Тигециклин-индуцированная коагулопатия - наименее известный побочный эффект тигециклина

Размещено на http://www.allbest.ru/

Фаронова А.С., студент; Давыдова Я.А., студент; Аникеева А.А., студент

Аннотация

Введение

Тигециклин (ТГК) является первым глицилциклиновым антибактериальным препаратом, который ингибирует трансляцию белка в бактериях путем связывания с 30 S субъединицей рибосомы и блокирования проникновения молекул аминоацил-тРНК в А-участок рибосомы. Было показано, что ТГК проявляет широкий спектр активности против аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий, особенно в отношении бактерий с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ) (например, метициллин - резистентного Staphylococcus aureus и ванкомицин- резистентного Enterococcus). Тигециклин также обладает хорошей антибактериальной активностью в отношении Acinetobacter baumannii in vitro и in vivo [1-3]. Большинство пациентов отделения реанимации и интенсивной терапии (ОРИТ) имеют осложненные состояния, множественные основные заболевания, иммуносупрессию, склонны к более частым инвазивным вмешательствам и нуждаются в антимикробных препаратах широкого спектра действия. В совокупности эти факторы делают пациентов ОРИТ предрасположенными к внутрибольничным МЛУ - инфекциям.

Тигециклин хорошо переносится, имеет минимальное лекарственное взаимодействие и не требует коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью, что делает его подходящим для пациентов с тяжелыми клиническими инфекциями. Однако побочные реакции на тигециклин хорошо известны; тошнота и рвота [4-7] являются наиболее распространенными. Сообщения о коагулопатии, вызванной тигециклином, постепенно увеличиваются.

Коагулопатия, вызванная тигециклином, относится к состоянию, при котором способность крови к свертыванию нарушена; это происходит после того, как тигециклин использовался в течение нескольких часов или дней. При отсутствии других факторов это состояние может проявляться удлинением показателей свертывания или снижением уровня фибриногена и числа тромбоцитов. Кровотечение также может произойти, но редко. На сегодняшний день несколько исследований изучали роль тигециклина в нарушениях свертывания крови.

Цель: Целью данной работы является рассмотрение характеристик, причин, возможных механизмов и методов лечения коагулопатии, вызванной тигециклином.

Стратегия поиска

Мы провели поиск литературы с использованием баз данных PubMed, Ovid, Embase и ISI Web of Knowledge до 5 ноября 2022 года. Поиск литературы проводился с использованием следующих поисковых терминов: тигециклин, коагуляция, коагулопатия, фибриногенопения и побочные эффекты.

Выбор исследования и извлечение данных

Мы нашли несколько исследований коагулопатии, вызванной тигециклином, и большинство из них представляли собой отчеты о случаях и ретроспективные исследования. Таким образом, критериями включения были исследования, связанные с коагулопатией, вызванной тигециклином, опубликованные на различных языках. Критериями исключения были нерелевантные и неопубликованные статьи, а также статьи, в которых не указывались дозировка, продолжительность и параметры коагуляции. Извлеченные статьи были отобраны и классифицированы двумя исследователями независимо друг от друга путем чтения заголовков и аннотаций. Далее были просмотрены полные тексты статей. Была создана база данных и собрана информация о характеристиках пациентов (например, возраст, пол и национальность), использование лекарств, побочные реакции, коагулопатия и прогноз.

Полученные результаты

Всего было найдено 770 релевантных статей; мы нашли 17 статей о коагулопатии, вызванной тигециклином, включая 13 сообщений о случаях и 4 ретроспективных исследования. Возраст пациентов колебался от 42 до 90 (61 ± 17) лет, из них 8 мужчин и 5 женщин. Период исследования: 2010-2022 годы. Мы проанализировали в общей сложности 184 пациента.

В этих статьях тигециклин в основном применялся для лечения МЛУ A. baumannii, метициллин-резистентного Staphylococcus wameri, Proteus mirabilis и Klebsiella pneumoniae. Только пять случаев [9, 10, 15, 18, 23] включали монотерапию тигециклином; большинство пациентов принимали комбинации антибиотиков и/или противовирусных препаратов, включая цефоперазон, сульбактам, имипенем-циластатин натрия гидрат, каспофунгин, ванкомицин, пиперациллин, сульбактам, волконазол и линезолид.

Кровотечение (5 из 13 случаев) было наиболее тяжелым побочным эффектом и включало экхимоз [15, 20, 22], ректальное кровотечение [9] и кровавый стул [11]. Один пациент принял уменьшенную дозу, а другой принял дозу, превышающую рекомендуемую.

Обсуждение

В нескольких исследованиях изучалась коагулопатия, вызванная тигециклином. Тигециклин-индуцированная коагулопатия проявляется преимущественно прогрессирующим ухудшением гипокоагуляции крови и характеризуется медленно прогрессирующим ухудшением показателей свертывания крови. Аномальные параметры коагуляции обычно включают удлинение протромбинового времени и активированного частичного тромбопластинового времени, повышенное международное нормализованное отношение и сниженный уровень фибриногена с тромбоцитопенией или без нее. Наиболее тяжелым нежелательным явлением, вызванным тигециклином, является кровотечение (например, кровавый стул и подкожные экхимозы).

Тигециклин в основном метаболизируется в печени и вместе со своими метаболитами выделяется с желчью. Печень играет важную роль в коагуляции путем синтеза факторов свертывания крови [25, 26]. Острые или хронические заболевания печени могут вызывать нарушения свертывания крови. Плазменный клиренс тигециклина снижался на 25% и 55% при умеренной и тяжелой печеночной недостаточности соответственно. Таким образом, рекомендуемая поддерживающая доза [27] при тяжелой печеночной недостаточности составляет 25 мг, в то время как для пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью коррекции дозы не требуется. В отчетах о случаях у двух пациентов была печеночная недостаточность до применения тигециклина, а у одного пациента после применения тигециклина были изменены уровни печеночных ферментов. Один пациент [9] имел аутоиммунный цирроз и функцию печени класса C по Чайлд -Пью, но не имел изменений уровня ферментов печени во время терапии тигециклином, и у них наблюдались множественные ректальные кровотечения. У одного пациента [22] с нарушением функции печени легкой степени не было изменений уровня печеночных ферментов, у него развились очаговые экхимозы и кровотечения на фоне приема тигециклина.

У одного пациента [10] не было заболеваний печени, но после приема тигециклина повысились уровни трансаминаз и общего билирубина. Функция печени остальных 10 пациентов не была нарушена во время лечения тигециклином, но у 3 развились кровотечения [11, 15, 20], все из которых принимали рекомендуемую дозу. Что касается ретроспективных исследований, Routsi и соавт. [12] сообщили, что уровень билирубина существенно не изменился, в то время как Zhang и соавт. [13] и Ленг и соавт. [24] показали, что во время терапии не было изменений уровней аланинаминотрансферазы (АЛТ), аспартатаминотрансферазы и креатинина (Кр). Однако Сан и соавт. [16] обнаружили, что у 33 из 59 пациентов был повышен уровень АЛТ или общего билирубина.

На основании вышеизложенного мы сделали вывод, что коагулопатия, вызванная тигециклином, может быть результатом влияния на синтез факторов свертывания крови. Тигециклин может влиять на уровни печеночных ферментов и/или билирубина, а также на синтез факторов свертывания крови, однако уровни факторов свертывания крови невозможно оценить с помощью рутинных тестов. Также FDA сообщает, что тигециклин может ингибировать синтез витамина К, уничтожая микрофлору кишечника, что приводит к витамин К-зависимой коагулопатии, или может напрямую влиять на каскад свертывания крови. Однако сообщается, что добавление витамина К не улучшает параметры свертываемости, но они после инфузии продуктов крови. Эти результаты позволяют предположить, что индуцированная тигециклином коагулопатия не связана с изменением желудочно-кишечной флоры или синтеза витамина К.

Почти все пациенты в истории болезни имели острую или хроническую болезнь почек, но не ухудшали функцию почек после введения тигециклина. В небольшом исследовании Zhang и соавт. [13] после применения тигециклина не было изменений уровня креатинина. Кроме того, дозу не нужно было корректировать у пациентов с нарушением функции почек или находящихся на гемодиализе [27, 28]. Кроме того, клиренс тигециклина у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью снижался на 20%, а кривая концентрация-время увеличивалась примерно на 30%. Таким образом, тигециклин может не влиять на функцию почек, но снижение его клиренса продлевает продолжительность действия препарата, увеличивая риск индуцированной тигециклином коагулопатии.

Коагулопатия возникала после применения тигециклина отдельно или в комбинации с другим средством. Кроме того, связь тигециклина с коагулопатией зависит от времени и дозы: чем выше доза или дольше курс, тем тяжелее коагулопатия [8, 9, 10, 11, 18, 19, 20, 23]. Коагулопатия может развиться через 1-39 дней после введения тигециклина. Наконец, продолжительность терапии тигециклином > 14 дней была фактором риска индуцированной тигециклином коагулопатии [16].

Добавление витамина К [8, 9, 15, 18, 22] не устраняет коагулопатию, в то время как аномальные показатели обычно восстанавливаются в течение 10 дней после отмены тигециклина. Кроме того, инфузия плазмы, факторов крови, фибриногена и криопреципитата может временно корректировать или улучшать нарушения коагуляции. Таким образом, когда уровень фибриногена снижается до < 1,2 г/л, следует рассмотреть вопрос о введении факторов свертывания крови [13]. Как только происходит кровотечение, наилучшей реакцией является прекращение использования тигециклина и введение препаратов крови.

Этот обзор имеет несколько ограничений. Во-первых, он был основан на обзоре литературы, в результате которого было найдено несколько статей, и, возможно, он был подвержен предвзятости публикации. Во-вторых, данные могут быть неполными и поэтому непригодными для глубокого анализа. В-третьих, из-за отсутствия фундаментальных исследований и крупномасштабных исследований механизмы коагулопатии, вызванной тигециклином, неясны.

Вывод

В заключение, тигециклин может вызывать коагулопатию, но механизмы этого неясны; возможные причины включают изменение синтеза факторов свертывания крови. Кроме того, тигециклин может незначительно повредить печень и почки. Однако у пациентов с нарушением функции печени и почек клиренс препарата может удлиняться, а площадь под кривой зависимости концентрации в крови от времени увеличивается, что приводит к повышению концентрации препарата. Поэтому мы рекомендуем корректировать дозировку пациентам с нарушением функции печени и почек. Во время лечения тигециклином следует контролировать функцию свертывания крови, обычные параметры крови и скрытую кровь в кале. Если кровотечения нет, но курс тигециклина > 2 нед и уровень фибриногена < 1,2 г/л, рекомендуется вводить факторы свертывания крови и продолжать контролировать функцию свертывания крови. При появлении застоя крови и крови в стуле прием тигециклина следует немедленно прекратить.

коагулопатия тигециклин кровь антибактериальный

Использованные источники

1. Boucher H.W., Wennersten C.B., Eliopoulos G.M. In vitro activities of the glycylcycline GAR-936 against gram-positive bacteria. Antimicrob Agents Chemother. 2000;44(8):2225-9.

2. Edlund C., Nord C.E. In-vitro susceptibility of anaerobic bacteria to GAR-936, a new glycylcycline. Clin Microbiol Infect. 2000;6(3):159-63.

3. Liu Y., Pu Z., Zhao M. Successful treatment of extensively drug-resistant Acinetobacter baumannii ventriculitis with intravenous plus intraventricular tigecycline--a case report. Antimicrob Agents Chemother. 2018;62:e01625-18.

4. Gilson M., Moachon L., Jeanne L., Dumaine V., Eyrolle L., Morand P., et al. Acute pancreatitis related to tigecycline: case report and review of the literature. Scand J Infect Dis. 2008;40(8):681-3.

5. Bonilla M.F., Avery R.K., Rehm S.J., Neuner E.A., Isada C.M., van Duin D., et al. Extreme alkaline phosphatase elevation associated with tigecycline. J Antimicrob Chemother. 2011;66(4):952-3.

6. Prot-Labarthe S., Youdaren R., Benkerrou M., Basmaci R., Lorrot M. Pediatric acute pancreatitis related to tigecycline. Pediatr Infect Dis J. 2010;29(9):890-1.

7. Hung W.Y., Kogelman L., Volpe G., Iafrati M., Davidson L. Tigecycline-induced acute pancreatitis: case report and literature review. Int J Antimicrob Agents. 2009;34(5):486-9.

8. Pieringer H., Schmekal B., Biesenbach G., Pohanka E. Severe coagulation disorder with hypofibrinogenemia associated with the use of tigecycline. Ann Hematol. 2010;89(10):1063-4.

9. Rossitto G., Piano S., Rosi S., Simioni P., Angeli P. Life-threatening coagulopathy and hypofibrinogenaemia induced by tigecycline in a patient with advanced liver cirrhosis. Eur J Gastroenterol Hepatol. 2014;26:681 -4.

10. Sabanis N., Paschou E., Gavriilaki E., Kalaitzoglou A., Vasileiou S. Hypofibrinogenemia induced by tigecycline: a potentially life-threatening coagulation disorder. Infect Dis (Lond Engl). 2015;47(10):743 -6. [Article]

11. Zhang Q., Zhou J. Fibrinogenopenia caused by tigecycline: a case report. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2015;19(6):915--7.

12. Routsi C., Kokkoris S., Douka E., et al. High-dose tigecycline-associated alterations in coagulation parameters in critically ill patients with severe infections. Int J Antimicrob Agents. 2015;45(1):90-3.

13. Zhang Q., Zhou S., Zhou J. Tigecycline treatment causes a decrease in fibrinogen levels. Antimicrob Agents Chemother. 2015;59(3):1650-5.

14. Bourneau-Martin D., Crochette N., Drablier G., Lagarce L., Laine-Cessac P. Hypofibrinogenemia complicated by hemorrhagic shock following prolonged administration of high doses of tigecycline. In: 20th Annual Meeting of French Society of Pharmacology and Therapeutics, 37th Pharmacovigilance Meeting, 17th APNET Seminar, 14th CHU CIC Meeting. Fundamental and Clinical Pharmacology 2016;30(Suppl 1):29.

15. Zhong B., Peng F., Yang R.. Yisitijia huansuzhi pizhenjiyan zhongningxue gongnengzh angaiyili (Chinese). Chin J Hosp Pharm. 2016;36(18):1620

16. Sun L., Zhang B., Wu B., Zhang Q. Effects and related factors analysis of tigecycline on the level of plasma fibrinogen in the hospitalized patients. Adverse Drug Reactions J. 2017;19(1):31-6.

17. McMahan J., Moenster R.P. Tigecycline-induced coagulopathy. Am J Health Syst Pharm. 2017;74(3):130-4.

18. Giryes S., Azzam Z.S., Ismael-Badarneh R., Krivoy N., Berger G. Severe coagulation disorder and thrombocytopenia associated with tigecycline--case report and review of literature. Curr Drug Saf. 2017;12(1):7-9.

19. Wu X., Zhao P., Dong L., Zhang X. A case report of patient with severe acute cholangitis with tigecycline treatment causing coagulopathy and hypofibrinogenemia. Medicine. 2017;96(49):e9124.

20. Wu P., Wu C. Tigecycline-associated hypofibrinogenemia: a case report and review of the literature. IDCases. 2018;11:56-7.

21. Pan H., Dong L., Zhang X. Tijiahuansuzhiyiliningxuegongnzhangai (chinese). Pharm Clin Res. 2018;(03):233-4.

22. Dai W., Su D. Tijiahuansuzhiningxuegongnengyichangyilideyaoxuejianhu (chinese). Chin J Clin Rational Drug Use. 2018;(01): 132-3.

23. Yilmaz D.F., Yildirim H., Sen E.M. A lesser known side effect of tigecycline: hypofibrinogenemia. Turk J Haematol. 2018;35(1):83-4.

24. Leng B., Xue Y.C., Zhang W., et al. A retrospective analysis of the effect of tigecycline on coagulation function. Chem Pharm Bull. 2019;67(3):258-64.

25. Amitrano L., Guardascione M.A., Brancaccio V., Balzano A. Coagulation disorders in liver disease. Semin Liver Dis. 2002;22(1):83-96.

26. Heinz S., Braspenning J. Measurement of blood coagulation factor synthesis in cultures of human hepatocytes. Methods Mol Biol. 2015;1250:309-16.

27. Wyeth Pharmaceuticals Inc. ASOP. TYGACIL- tigecycline injection, powder, lyophilized, for solution. 2005; 17 Mar 2019.

28. Korth-Bradley J.M., Troy S.M., Matschke K., et al. Tigecycline pharmacokinetics in subjects with various degrees of renal function. J Clin Pharmacol. 2012;52(9):1379-87.

Размещено на Allbest.ru