Вплив інозитолів на розвиток оксидативного стресу у шкірі тварин різної статі з метаболічно асоційованою стеатотичною хворобою печінки

Размещено на http://www.allbest.ru/

Вплив інозитолів на розвиток оксидативного стресу у шкірі тварин різної статі з метаболічно асоційованою стеатотичною хворобою печінки

Сопель Олеся Вікторівна аспірант кафедри патологічної фізіології, Тернопільський національний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України

Денефіль Ольга Володимирівна доктор медичних наук, професор, завідувач кафедри патологічної фізіології, Тернопільський національний медичний університет імені І.Я. Горбачевського МОЗ України

Анотація

Із зростанням ожиріння та цукрового діабету 2 типу у людей, поширеність метаболічно асоційованої або неалкогольної жирової хвороби печінки (МАЖХП) зростає в усьому світі. Поширеність її складає приблизно 25%. Оскільки відмічають порушення цілісності клітин, запалення, доцільним є послідкувати механізми, що спричинюють такі зміни. Серед таких процесів є пероксидне окиснення ліпідів. Для лікування МАЖХП ефективними є інозитоли. У літературі є мало даних щодо статевого аспекту проблем змін у інших органах, крім печінки, при МАЖХП. Тому вивчення механізму розвитку змін у шкірі у статевому аспекті при МАЖХП є важливим.

Мета. Визначити особливості змін вмісту продуктів пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантів у гомогенатах шкіри щурів різної статі із експериментально змодельованою метаболічно асоційованою жировою хворобою печінки (МАЖХП) та вплив ізоформ інозитолу на їх вміст.

Методи. Досліди виконано на 144 білих щурах різної статі, на час виведення з експерименту їм було 7,5-8 місяців. Тварин розділено на 9 груп: 1 - контроль, 2 - міо-інозитол (МІ), 3 - D-chiro інозитом (ПІ), 4 - МАЖХП 4 місяці, 5 - МАЖХП 4 місяці+ МІ 2 останні місяці, 6 - МАЖХП 4 місяці+ПІ 2 останні місяці. МАЖХП викликали даванням 20% розчину фруктози (Фр) замість пиття протягом 4 місяців. Інозитоли вводили інтрагастрально (МІ - 400 мг/кг маси, DI - 30 мг/кг маси) через 2 місяці з початку моделювання МАСХП. У гомогенатах шкіри визначали вміст продуктів ПОЛ: дієнових і трієнових кон'югатів (ДК, ТК), основ Шиффа (ОШ), ТБК-активних продуктів (ТБК-ап), супероксиддисмутазну і каталазну активність (СОД, Кат). Результати. Виявлено зростання ДК, ТК, ОШ, ТБК-ап у самців і самиць із МАЖХП. Тривале споживання фруктози спричинило більше накопичення ДК і ТК у самців, а ОШ і ТБК-ап - у самиць. Зросли СОД і Кат. МІ і ПІ викликав достовірне зниження продуктів ПОЛ, СОД і Кат у самців і самиць. СОД була вищою, порівняно з контролем, а Кат - меншою. Висновки. 1. При експериментально змодельованій метаболічно асоційованій жировій хворобі печінки руйнуються фосфоліпідний бішар клітинних мембран шкіри, про що свідчить накопичення продуктів пероксидного окиснення ліпідів. Тривале споживання фруктози спричинює більше накопичення первинних продуктів ПОЛ у самців, а вторинних і кінцевих - у самиць. Зростає і антиоксидантна активність. 2. Корегування або лікування змодельованої метаболічно асоційованої жирової хвороби печінки міо-інозитолом і D-chiro-інозитолом при 4-місячному вживанні фруктози, викликає зниження продуктів ПОЛ та антиоксидантної активності у самців і самиць. Супероксиддисмутазна активність залишається вищою, порівняно з контролем, а каталазна знижується нижче контрольних значень.

Ключові слова: шкіра, пероксидне окиснення ліпідів, антиоксиданти, метаболічно асоційована жирова хвороба печінки, стеатогепатоз, корекція, інозитол, стать. шкіра пероксидне окиснення ліпід

Sopel Olesya Viktorivna a post-graduate student of the Pathological Physiology Department, Ivan Horbachevsky Ternopil National Medical University, Ministry of Health of Ukraine

Denefil Olha Volodymyrivna, Doctor of Medicine, Professor, Head of the Pathological Physiology Department, Ivan Horbachevsky Ternopil National Medical University, Ministry of Health of Ukraine

CHANGES OF OXIDATIVELY MODIFIED PROTEINS IN THE EYES OF ANIMALS OF DIFFERENT SEXES WITH METABOLIC ASSOCIATED STEATOTIC LIVER DISEASE AND THE CORRECTIVE EFFECT OF INOSITOL' ON IT

Abstract. With the rise of obesity and type 2 diabetes in humans, the prevalence of metabolically associated or nonalcoholic fatty liver disease (MAFLD) is increasing worldwide. Its prevalence is approximately 25%. Since the violation of cell integrity and inflammation are noted, it is advisable to follow the mechanisms causing such changes. Among such processes is the peroxide oxidation of lipids. Inositols are effective for the treatment of MAFLD. In the literature, there is little data on the sexual aspect of the problems of changes in other organs, except the liver, in the case of MAFLD. Therefore, it is important to study the mechanism of the development of skin changes in the sexual aspect at MAFLD. Purpose. To determine the features of changes in the content of lipid peroxidation products (LPO) and antioxidants in skin homogenates of rats of different sexes with experimentally simulated metabolic associated fatty liver disease (MAFLD) and the influence of inositol isoforms on their content. Methods. Experiments were performed on 144 white rats of different sexes, they were 7.5-8 months old at the time of withdrawal from the experiment. The animals were divided into 9 groups: 1 - control, 2 - myoinositol (MI), 3 - D-chiro inositol (DI), 4 - MAFLD 4 months, 5 - MAFLD 4 months + MI 2 last months, 6 - MAFLD 4 months+DI 2 last months. MAFLD was induced by giving 20% fructose solution instead of drinking for 4 months. Inositols were administered intragastrically (MI - 400 mg/kg of weight, DI - 30 mg/kg of weight) 2 months after the beginning of the simulation of MAFLD. The content of lipid products in skin homogenates was determined: diene and triene conjugates (DC, TC), Schiffs bases (SB), TBA-active products (TBA-ap), superoxide dismutase and catalase activity (SOD, Cat). The results. An increase in DC, TC, SB, TBA-ap in males and females with MAFLD was revealed. Long-term consumption of fructose caused more accumulation of DC and TC in males, and SH and ТВФ-фр in females. SOD and Cat increased. MI and DI caused a significant decrease of the LPO, SOD and Cat in males and females. SOD was higher compared to the control, and Cat was lower. Conclusions. 1. In experimentally modeled metabolic associated fatty liver disease, the phospholipid bilayer of cell membranes is destroyed by the skin, which is evidenced by the accumulation of lipid peroxidation products. Long-term consumption of fructose causes more accumulation of primary LPO products in males, and secondary and final products in females. Antioxidant activity also increases. 2. Correction or treatment of simulated metabolically associated fatty liver disease with myo-inositol and D-chiro-inositol during 4 months of fructose consumption causes a decrease in LPO products and antioxidant activity in males and females. Superoxide dismutase activity remains higher compared to control, and catalase decreases below control values.

Keywords: skin, lipid peroxidation, antioxidants, metabolically associated fatty liver disease, steatohepatosis, correction, inositol, sex.

Постановка проблеми

Із зростанням ожиріння та цукрового діабету 2 типу у людей, поширеність метаболічно асоційованої або неалкогольної жирової хвороби печінки (МАЖХП) зростає в усьому світі [1, 2]. Поширеність її складає приблизно 25% [3]. Вона характеризується надмірним відкладенням ліпідів у печінці (стеатоз) за відсутності надмірного вживання алкоголю або інших причин. Спектр МАЖХП варіює від простого стеатозу до неалкогольного стеатогепатиту, фіброзу, цирозу з його ускладненнями (декомпенсація та/або гепатоцелюлярна карцинома) [3].

Незважаючи на значні досягнення дослідження їх патогенезу та лікування все ще є потреба в пошуку ефективніших методів лікування асоційованих із МАЖХП захворювань інших органів.

Аналіз останніх досліджень і публікацій

МАЖХП є печінковим проявом метаболічного синдрому. Велика кількість даних пов'язує МАЖХП з абдомінальним ожирінням. З клінічної точки зору, повне розуміння механізмів, що лежать в основі розвитку МАЖХП, є надзвичайно важливим для лікування печінкових і позапечінкових ускладнень МАЖХП [4]. Загальновизнано, що розвиток МАЖХП є багатофакторним процесом. Крім ожиріння та цукрового діабету 2 типу, які є двома важливими факторами, зазвичай пов'язаними з МАЖХП, екологічні та генетичні фактори, а також кишкова мікробіота, відіграють роль у виникненні та прогресуванні МАЖХП [5]. Патофізіологічні механізми, що призводять до захворювання, так і клінічні прояви дуже неоднорідні. Порушення регуляції ліпідного гомеостазу в гепатоцитах призводить до утворення токсичних ліпідів, які призводять до дисфункції органел, сприяючи запаленню, гепатоцелюлярному пошкодженню та загибелі клітин [6]. З'ясування шляхів, що ведуть до пошкодження клітин, викликаного ліпотоксичністю, може призвести до розробки нових ліків.

Часто у хворих з МАЖХП є висипи на шкірі.

Оскільки відмічено порушення цілісності клітин, запалення, доцільним є послідкувати механізми, що спричинюють такі зміни. Серед них є пероксидне окиснення ліпідів, про що відмічено у літературних джерелах [8]. Для лікування МАЖХП ефективними є інозитоли [9]. У літературі є мало даних щодо статевого аспекту проблем змін у інших органах, крім печінки, при МАЖХП. Тому вивчення механізму розвитку змін у шкірі у статевому аспекті при МАЖХП є важливим.

Мета статті

Визначити особливості змін вмісту продуктів пероксид- ного окиснення ліпідів (ПОЛ) і антиоксидантів у гомогенатах шкіри щурів різної статі із експериментально змодельованою метаболічно асоційованою жировою хворобою печінки (МАЖХП) та вплив ізоформ інозитолу на їх вміст.

Матеріали і методи

Дослідження виконано на 72 білих щурах-самцях і 72 самицях лінії Вістар, яких утримували в одному приміщенні на стандартних раціоні та режимі віварію. Тварин поділили на 6 груп, по 24 щури у кожній. Розподіл представлено у таблиці 1.

Талиця 1

Розподіл експериментальних тварин, використаних в дослідах

Експериментальний стеатогепатоз викликали шляхом давання тваринам 4, 5 і 6 груп замість пиття протягом 4 місяців 20 % розчин фруктози [10]. Через

2 місяці від початку моделювання метаболічно асоційованої жирової хвороби печінки (експериментального стеатогепатозу) вводили інтрагастрально протягом 2 місяців порошок міо-інозитолу (фірма “Sandoz”), розведений на воді, з розрахунку 400 мг/кг маси тварини (3 група тварин) і D-chiro-інозитол

3 перерахунку на інозитол 30 мг/кг маси тварини (4 група тварин) [11]. Розвиток експериментального стеатогепатозу підтвердили морфологічно.

Евтаназію щурів у всіх експериментах проводили шляхом тотального кровопускання з серця після попереднього тіопентало-натрієвого наркозу (60 мг-кг^-1 маси тіла тварини внутрішньоочеревенно).

Проводили морфологічно забір шкіри, з якої готували 10 % гомогенати, де визначали вміст продуктів ПОЛ: дієнових і трієнових кон'югатів (ДК, ТК), основ Шиффа (ОШ), ТБК-активних продуктів (ТБК-ап), супероксиддисму- тазну і каталазну активність (СОД, Кат) [12].

Усі експерименти проводили у першій половині дня в спеціально відведеному приміщенні при температурі 18-22 ^оС, відносній вологості 4060 % і освітленості 250 лк. Досліди виконано з дотриманням основних положень GLP (1981 р.), правил проведення робіт з використанням експериментальних тварин (2002 р.), норм Конвенції Ради Європи про охорону хребетних тварин, що використовуються для досліджень та інших наукових цілей (Страсбург, 18.03.1986 р.), Директиви ЄЕС № 609 від 24.11.1986 р. і наказу МОЗ України № 281 від 01.11.2000 р., Закону України “Про захист тварин від жорстокого поводження” (14.03.2006 р.), етичного кодексу ученого України (2009 р.), Біоетичної експертизи доклінічних та інших наукових досліджень, що використовуються на тваринах (Київ, 2006 р.), Рекомендації Міжнародного Комітету Редакторів Медичних Журналів (ICMJE), Директиви Європейського Союзу 2010/10/63Е4. Комісією з біоетики Тернопільського національного медичного університету імені І. Я. Горбачевського МОЗ України (протокол № 72 від 06 січня 2024 р.) порушень етичних норм при проведенні науково- дослідної роботи не виявлено.

Одержані експериментальні дані статистично обробляли методами варіаційної статистики. Статистичну обробку цифрових даних здійснювали за допомогою програмного забезпечення програми BioStat, AnalystSoft Inc. (ліцензійна версія комп'ютерної програми BioStat, AnalystSoft Inc., версія 6 (США)). Обрахунки проводили за допомогою непараметричних методів - критерію Крускала-Уоліса та непараметричного варіанту критерію Ньюмена- Кейлса, визначали середнє арифметичне (М), стандартну похибку середнього арифметичного (о). Відмінність між середніми арифметичними величинами вважали достовірною при значенні р < 0,05.

Виклад основного матеріалу

У контрольної групи тварин у самців, порівняно з самицями, відмічено статистично достовірно вищі показники ДК на 16,5 % (р<0,001) (табл. 2).

Міо-інозитол призвів до зростання вмісту у самців ТК 16,1 % (р<0,001) і ТБК-дп на 9,1 % (р<0,01), у самиць - ТК на 9,2 % (р<0,01). У самців, порівняно з самицями, відмічено більші на 21,0 % (р<0,001) показники ДК, на 4,0 % (р<0,05) - ТК, на 12,4 % (р<0,001) - ТБК-дп.

D-chiro-інозитол не спричинив достовірного збільшення продуктів ПОЛ у щурів обох статей. У самців, порівняно з самицями, відмічено більші на 13,6 % (р<0,001) показники ДК, на 9,0 % (р<0,01) - ТБК-дп. Порівняно з показниками, отриманими після введення міо-інозитолу, у самців були меншими показнки ТК на 8,4 % (р<0,01).

Одержані результати свідчили, що 4-місячне споживання фруктози щурами активувало процеси пероксидного окиснення ліпідів (ПОЛ) у шкірі самців і самиць. Причому вираженіші зміни з накопиченням первинних продуктів ПОЛ відмічено у самців. Так, ДК у самців збільшилися у 12,7 раза (p<0,001), у самиць - у 4,1 раза (p<0,001); ТК зросли у самців у 10,6 раза (p<0,001), у самиць - у 5,9 раза (p<0,001). Зміни вторинних та кінцевих продуктів ПОЛ мали діаметрально протилежний характер: ОШ накопичилися у самців на 63,6 % (p<0,001), у самиць - зросли у 3,9 раза (p<0,001); ТБК-ап у самців підвищилися у 4,7 раза (p<0,001), у самиць - у 5,3 раза (p<0,001). При МАЖХП показники ДК у самців перевищували дані у самиць на 73,2 % (p<0,001), ТК - на 43,4 % (p<0,001), що вказувало на більше руйнування ліпідів клітинних мембран. ОШ були вищі у самиць, порівняно з самцями, у 2,5 раза (p<0,001), а ТБК-активні продукти - на 4,7 % (p<0,05). Такі даня вказували на знешкодження вторинних продуктів ПОЛ у самиць, але кінцеві продукти не виводилися зі шкіри, що могло свідчити про порушення не тільки ліпідного бішару, але й про зміни білкових структур, функціонування мікроциркуля- торного русла та лімфодренажної системи.

Для повнішої картини виявлених змін ми проаналізували зміни активності антиоксидантних ферментів (табл. 3). У контрольних самців СОД становила (0,577 ± 0,008) пит.од./г і при МАЖХП підвищилася до (1,434 ± 0,022) пит.од./г, тобто у 2,5 раза (p<0,001). Каталазна активність у інтактного контролю становила (1,506 ± 0,173) мкат/кг і підвищилася до (1,552 ± 0,055) мкат/кг, тобто не достовірно. У інтактних самиць СОД становила (0,584 ± 0,008) пит.од./г і при стеатогепатозі вона зросла до (1,447 ± 0,021) пит.од./г, тобто у 2,5 раза (p<0,001). Каталазна активність у інтактних самиць дорівнювала (1,819 ± 0,188) мкат/кг і підвищилася до (2,797 ± 0,100) мкат/кг, тобто на 53,8 % (p<0,001). Отже, якщо у контролі СОД не відрізнялася у самців і самиць, то каталазна активність була вищою у самиць на 20,8 % (p<0,001), при МАЖХП СОД теж достовірно не відрізнялася, а каталазна активність у самиць перевищувала значення такої у самців на 80,2 % (p<0,001).

імінп вмісту продуктів пер оксидного скиснемня ліпідів у гомогенаті шкіри щурів (М ± о. п=12)

Таблиця 3

Зміни антиоксидантної активності у гомогенаті шкіри щурів (M ± о, n=12)

Таблиця 4.4 - Зміни супероксиддисмутазної і каталазної активності в очах щурів різної статі із метаболічно асоційованою стеатотичною хворобою печінки при дії ізоформ інозитолу (M ± о, n=12)

При продовженні споживання фруктози і використанні стереоізомерів інозитолу виявлено їх однаковий позитивний профілактичний ефект. Так, міо- інозитол спричинив менше накопичення продуктів ПОЛ, порівняно з групою, в якій його не використовували. У самців різниця значень ДК становила 69,3 % (p<0,001), ТК - 35,9 % (p<0,001), ОШ - 36,9 % (p<0,001), ТБК-ап - 49,3 % (p<0,001). У самиць при вживанні міо-інозитолу також відмічено менше накопичення продуктів ПОЛ, але це не стосувалося ТК, оскільки вони достовірно не змінилися. Різниця ж у вмісті ДК становила 21,6 % (p<0,001), ОШ - 73,7 % (p<0,001), ТБК-ап - 50,3 % (p<0,001).

Проаналізовані показники антиоксидантної системи показали зниження СОД і Кат активності, що очевидно є доцільним в умовах зниження ПОЛ, тобто меншої продукції вільних радикалів. Так, у самців із МАЖХП, яким давали міо-інозитол, СОД достовірно знизилася порівняно з групою не лікованих тварин на 14,2 % (p<0,001), Кат - на 22,7 % (p<0,001). У самиць, яким давали міо-інозитол, СОД достовірно знизилася, порівняно з групою не лікованих тварин, на 17,2 % (p<0,001), каталазна активність - на 57,1 % (p<0,001).

Статистично достовірної різниці між досліджуваними показниками у самців і самиць не виявлено, що вказувало на однаковий захисний вплив міо- інозитолу. Незважаючи на це, продовження ведення нездорового способу життя, навіть при використанні лікарських засобів, не спричинило відновлення процесів ПОЛ до рівня інтактного контролю. Так, ДК залишалися вищими у самців у 3,9 раза (p<0,001), у самиць - у 4,7 раза (p<0,001); ТК, відповідно, у 6,8 раза (p<0,001) і 6,9 раза (p<0,001), ТБК-активні продукти - у 2,4 раза (p<0,001) і 2,6 раза (p<0,001). Значення ОШ не відрізнялися від показників інтактного контролю тільки у самців, а у самиць були достовірно вищими, але тільки на 3,9 % (p<0,05). Тобто накопичення кінцевих продуктів ПОЛ не відбувалося. Очевидно, цьому сприяла як ендогенна антиоксидантна система, оскільки СОД у самців перевищувала значення контролю у 2,1 раза (p<0,001), у самиць - у 2,0 рази (p<0,001), але каталазна активність була меншою, відповідно, на 20,4 % (p<0,001) і на 34,0 % (p<0,001), так і сам міо- інозитол, який проявляє антиоксидантні властивості.

D-chiro-інозитол також спричинив менше накопичення продуктів ПОЛ, порівняно з групою, якій його не використовували. У самців різниця значень ДК становила 68,9 % (p<0,001), ТК - 35,8 % (p<0,001), ОШ - 35,8 % (p<0,001), ТБК-активних продуктів - 48,4 % (p<0,001). У самиць D-chiro-інозитол також призвів до меншого накопичення тільки кінцевих продуктів ПОЛ. Так, різниця у ДК становила 17,9 % (p<0,001), ОШ - 74,3 % (p<0,001), ТБК-ап - 50,0 % (p<0,001). Проаналізовані показники антиоксидантної системи, як і при застосуванні міо-інозитолу, показали зниження СОД і Кат активності. Так, у самців, яким давали D-chiro-інозитол, СОД достовірно знизилася порівянно з групою не лікованих тварин на 19,0 % (p<0,001), Кат - на 22,8 % (p<0,001). У самиць, яким давали D-chiro-інозитол, СОД становила (1,216 ± 0,025) пит.од./г, тобто достовірно знизилася порівняно з групою не лікованих тварин на 17,2 % (p<0,001), Кат - на 56,3 % (p<0,001). Враховуючи результати значень ПОЛ, можна думати, що досліджувані нами представники антиоксидантної системи є потужнішими у самиць.

Статистично достовірної різниці між досліджуваними показниками у самців і самиць не виявлено, що вказувало на однаковий захисний вплив міо- інозитолу. Незважаючи на це, продовження ведення нездорового способу життя, навіть при використанні лікарських засобів, не спричинило відновлення процесів ПОЛ до рівня інтактного контролю. Так, ДК залишалися вищими у самців у 4,0 раза (p<0,001), у самиць - у 4,7 раза (p<0,001); ТК, відповідно, у 6,7 раза (p<0,001) і 6,7 раза (p<0,001), ТБК-ап - у 2,4 раза (p<0,001) і 2,6 раза (p<0,001). Значення ОШ не відрізнялися від показників інтактного контролю ні у самців, ні у самиць. Тобто, як і при використанні міо- інозитолу, накопичення кінцевих продуктів ПОЛ не відбувалося. Очевидно, цьому також сприяла як досліджувана нами ендогенна ланка антиоксидантної системи, оскільки СОД у самців перевищувала значення контролю у 2,0 рази (p<0,001), у самиць - у 2,1 раза (p<0,001), але Кат була меншою, відповідно, на 15,1 % (p<0,001) і на 32,3 % (p<0,001), так і сам інозитол, який проявляє антиоксидантні властивості.

Якщо у групах 5 і 6 груп ні у самців, ні у самиць при дослідженні показників ПОЛ не виявлено статистично достовірної різниці, то вона відмічена при дослідженні антиоксидантної активності. Так, у самців у 6 групі Кат була вищою на 6,6 % (p<0,01), а у саммиць СОД виявилася вищою на 1,5 % (p<0,05), а Кат - на 1,8 % (p<0,05).

Висновки

1. При експериментально змодельованій метаболічно асоційованій жировій хворобі печінки руйнуються фосфоліпідний бішар клітинних мембран шкіри, про що свідчить накопичення продуктів пероксидного окиснення ліпідів. Тривале споживання фруктози спричинює більше накопичення первинних продуктів ПОЛ у самців, а вторинних і кінцевих - у самиць. Зростає і антиоксидантна активність.

2. Корегування або лікування змодельованої метаболічно асоційованої жирової хвороби печінки міо-інозитолом і D-chiro-інозитолом при 4-місячному вживанні фруктози, викликає зниження продуктів ПОЛ та антиоксидантної активності у самців і самиць. Супероксиддисмутазна активність залишається вищою, порівняно з контролем, а каталазна знижується нижче контрольних значень.

Перспективи подальших досліджень. У подальшому буде проведено морфологічне дослідження шкіри щурів із експериментально змодельованою метаболічно асоційованою жировою хворобою печінки.

Література:

1. Li, W., & Yu, L. (2024). Role and therapeutic perspectives of extracellular vesicles derived from liver and adipose tissue in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol, 52(1), 355-369. doi: 10.1080/21691401.2024.2360008.

2. Geng, Y., Faber, K.N., De Meijer, V.E., Blokzijl, H., & Moshage, H. (2021). How does hepatic lipid accumulation lead to lipotoxicity in non-Alcoholic fatty liver disease? Hepato. Int., 15(1), 21-35. doi: 10.1007/s12072-020-10121-2.

3. Friedman, S.L., Neuschwander-Tetri, B.A., Rinella, M., Sanyal, A.J. (2018). Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat. Med, 24(7), 908-922. doi: 10.1038/ s41591-018-0104-9.

4. Targher, G., Lonardo, A., & Byrne, C.D. (2018). Nonalcoholic fatty liver disease and chronic vascular complications of diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol, 14(2), 99-114. doi: 10.1038/nrendo.2017.173.

5. Schoeler, M., Caesar, R. (2019). Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev. Endocr. Metab. Disord, 20(4), 461-472. doi: 10.1007/s11154-019-09512-0

6. Ekstedt. M., Hagstrom, H., Nasr, P., Fredrikson, M., Stal, P., Kechagias, S., et al. (2015). Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology, 61(5), 1547-1554. doi: 10.1002/hep.27368.

7. Reddy, P., Mahajan, R., Mehta, H., De, D., Bhatia, A., Kumar, R., et al. (2024). Increased prevalence of metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease in children with atopic dermatitis: A case-control study from northern India. Pediatr. Dermatol., 41(3), 421-427. doi: 10.1111/pde.15502.

8. Wang, J., Jiang, Y., Jin, L., Qian, C., Zuo, W., Lin, J. et al. (2024). Alantolactone attenuates high-fat diet-induced inflammation and oxidative stress in non-alcoholic fatty liver disease. Nutr. Diabetes, 14(1), 41. doi: 10.1038/s41387-024-00300-7.

9. Rostami, S., Arefhosseini, S., Tutunchi, H., Khoshbaten, M., & Ebrahimi-Mameghani, M. (2023). Does myo-inositol supplementation influence oxidative stress biomarkers in patients with non-alcoholic fatty liver disease? Food Sci. Nutr., 12(2), 1279-1289. doi: 10.1002/fsn3.3842.

10. Костюк, О.А., Денефіль, О.В., & Головата Т.К. (2018). Зміни біохімічних показників у крові високо-та низькоемоційних щурів при етаноловому гепатозі. Медична та клінічна хімія, 20(3), 125-132. doi.org/10.11603/mcch.2410-681X.2018.v0.i3.957812

11. Bevilacqua, A., Dragotto, J., Giuliani, A., Bizzarri, M. & Bevilacqua, A. (2019). Myoinositol and D-chiro-inositol (40:1) reverse histological and functional features of polycystic ovary syndrome in a mouse model. J. Cell Physiol., 234, 9387-9398. doi: 10.1002/jcp.27623

12. Влізло, В.В., Федорук, Р.С., & Ратич, І.Б. (2012). Лабораторні методи досліджень у біології, тваринництві та ветеринарній медицині: довідник. Львів: СПОЛОМ.,

References:

1. Li, W., & Yu, L. (2024). Role and therapeutic perspectives of extracellular vesicles derived from liver and adipose tissue in metabolic dysfunction-associated steatotic liver disease. Artif. Cells Nanomed. Biotechnol., 52(1), 355-369.

2. Geng, Y., Faber, K.N., De Meijer, V.E., Blokzijl, H., & Moshage, H. (2021). How does hepatic lipid accumulation lead to lipotoxicity in non-Alcoholic fatty liver disease? Hepato. Int., 15(1), 21-35.

3. Friedman, S.L., Neuschwander-Tetri, B.A., Rinella, M., Sanyal, A.J. (2018). Mechanisms of NAFLD development and therapeutic strategies. Nat. Med, 24(7), 908-922.

4. Targher, G., Lonardo, A., & Byrne, C.D. (2018). Nonalcoholic fatty liver disease and chronic vascular complications of diabetes mellitus. Nat. Rev. Endocrinol, 14(2), 99-114.

5. Schoeler, M., Caesar, R. (2019). Dietary lipids, gut microbiota and lipid metabolism. Rev. Endocr. Metab. Disord., 20(4), 461-472.

6. Ekstedt. M., Hagstrom, H., Nasr, P., Fredrikson, M., Stal, P., Kechagias, S., et al. (2015). Fibrosis stage is the strongest predictor for disease-specific mortality in NAFLD after up to 33 years of follow-up. Hepatology, 61(5), 1547-1554.

7. Reddy, P., Mahajan, R., Mehta, H., De, D., Bhatia, A., Kumar, R., et al. (2024). Increased prevalence of metabolic syndrome and non-alcoholic fatty liver disease in children with atopic dermatitis: A case-control study from northern India. Pediatr. Dermatol., 41(3), 421-427.

8. Wang, J., Jiang, Y., Jin, L., Qian, C., Zuo, W., Lin, J. et al. (2024). Alantolactone attenuates high-fat diet-induced inflammation and oxidative stress in non-alcoholic fatty liver disease. Nutr. Diabetes., 14(1), 41.

9. Rostami, S., Arefhosseini, S., Tutunchi, H., Khoshbaten, M., & Ebrahimi-Mameghani, M. (2023). Does myo-inositol supplementation influence oxidative stress biomarkers in patients with non-alcoholic fatty liver disease? Food Sci. Nutr., 12(2), 1279-1289. doi: 10.1002/fsn3.3842.

10. Kostyuk, O.A., Denefil, O.V, & Holovata, T.K. (2018). Zminy biokhimichnykh pokaznykiv u krovi vysoko- ta nyzkoemotsijnykh shchuriv pry еtanolovomu hepatozi. [Changes in biochemical parameters in the blood of high- and low-emotional rats with ethanol hepatosis]. Medychna i klinichna khimija--Medical and clinical chemistry, 20(3), 125-132. [in Ukrainian].

11. Bevilacqua, A., Dragotto, J., Giuliani, A., Bizzarri, M. & Bevilacqua, A. (2019). Myoinositol and D-chiro-inositol (40:1) reverse histological and functional features of polycystic ovary syndrome in a mouse model. J. Cell Physiol., 234, 9387-9398.

12. Vlizlo, V.V., Fedoruk, R.S., & Ratych, I.B. (2012). Laboratorni metody doslijen u biolohiji ta veterenarnij medycyns: dovidnyk. Lviv: SPOLOM. [in Ukrainian].

Размещено на Allbest.ru