Нейробиология мигрени

Keywords: migraine, pathophysiology, CGR, hypothalamus.

функциональный анатомия патофизиология ген мигрень

Тригеминоваскулярная система и ядра ствола мозга. Тригеминоваскулярная система состоит из периферических аксонов тройничного ганглия, которые иннервируют оболочки головного мозга и внутричерепные кровеносные сосуды на периферии, и сходятся центрально в тригеминоцервикальном комплексе (TCC), состоящем из спинного ядра тройничного нерва и верхнего шейного отдела спинного мозга. Нейроны второго порядка восходят от ТСС к таламокортикальным нейронам и далее проецируются на ключевые ядра в промежуточном мозге и стволе, такие как голубое пятно (LC), околоводопроводное серое вещество (PAG) и ядра гипоталамуса. Считается, что активация тригеминоваскулярных болевых путей опосредует часть характеристик мигренозной боли посредством высвобождения нейропептидов, таких как кальцитонин ген-связанный пептид (CGRP) и пептид активирующий аденилатциклазу гипофиза (PACAP), на уровне твердой мозговой оболочки [1]. CGRP широко экспрессируется как в периферических, так и в центральных нейронах и обладает мощными сосудорасширяющими свойствами. Он также оказывает регуляторное действие на нейроны второго и третьего порядка, что, по-видимому, лежит в основе его модулирующей роли в центральных болевых механизмах. Повышение уровня CGRP у больных мигренью было связано со снижением нисходящих тормозных механизмов, что в свою очередь, может привести к предрасположенности к мигрени через сенсибилизацию многочисленных центральных нейронных цепей [2].

Markowitz S. и др в 1987 году предполагали, что генератором мигренозной боли является нейрогенное воспаление на периферии, хотя эта роль была пересмотрена в основном в связи с тем, что блокаторы экстравазации белков плазмы не помогли вылечить мигрень в клинических испытаниях May A. et al., 2001. Хотя активация тройничного нерва с сопутствующим нейрогенным воспалением продолжает обсуждаться, прямые доказательства наличия дурального воспалительного компонента при мигрени отсутствуют. Как описано выше, мигрень связана со спектром сенсорных дисфункций, носящих циклический характер, во время которого фаза головной боли представляет собой плато тригеминальной ноцицептивной активации. Согласно одной из гипотез, периферические тригеминоваскулярные нейроны сенсибилизируются, а затем сенсибилизируют нейроны второго порядка в хвостатом ядре тройничного нерва и верхнем шейном отделе спинного мозга, а также проецируются рострально на ядра таламуса и ключевые области среднего мозга, ствола мозга и области промежуточного мозга [3]. Исследования Messina R. и др. от 2022 года достоверно подтверждают раннее участие ствола мозга в ноцицептивной фазе мигрени; однако становится все более очевидным, что начало приступа мигрени связано с внутренней дисфункцией мозга в более центральных областях, таких как гипоталамус, и, возможно, с внешними факторами. Способствует ли центральная дисфункция, очень четко проявляющаяся в продромальной фазе, центральной сенсибилизации, остается интригующей областью изучения.

Роль областей ствола мозга, таких как PAG и дорсолатеральный мост, в развитии мигрени хорошо известна благодаря обсервационным и нейровизуализационным исследованиям, а также животным моделям мигрени, показывающим, что ствол мозга выступает в качестве движущей силы изменений активности коры во время мигрени. Действительно, такие ядра, как LC, ростральный вентральный продолговатый мозг, верхнее слюноотделительное и клиновидное ядро являются ключевыми в модуляции тригеминоваскулярной передачи боли и вегетативных реакций при мигрени и представляют собой место действия триптанов, производных спорыньи и новых антагонистов рецепторов CGRP. Кроме того, прямая и непрямая активация парабрахиального ядра тройничным нервом может объяснить, почему головная и лицевая боль настолько интенсивна по сравнению с нецефальной болью, тогда как восходящие тройнично-парабрахиально-лимбические связи, особенно с миндалевидным телом, могут объяснить аффективно-мотивационные аспекты мигрени и даже нарушения аппетита и вкуса [4]. Связывая предварительную фазу и начало боли, нейроны в вентральном тегментальном парабрахиально-пигментированном ядре (VTAPBP) могут модулировать тригеминоцервикальный ноцицептивный трафик у крыс. Эти эффекты можно наблюдать при посредничестве глутамата, наматриптана (агонист 5HTib/id рецепторов), PACAP и дофамина D2/3 [5]. Учитывая роль VTAPBP в гедонистическом питании и влияние глюкозы на тригеминоцервикальную ноцицептивную передачу [6], можно предположить вероятные пути объяснения широко обсуждаемых проблем, связанных с пищевыми триггерами [7]. Можно было бы переосмыслить некоторые триггеры с точки зрения поведения, возникающего в результате активации центральной нервной системы в продормальной фазе, с очень разными выводами относительно причины и следствия. Наконец, центральная сенсибилизация тригеминоваскулярной системы, особенно хвостатого ядра тройничного нерва, играет важную роль в развитии хронической мигрени, возможно, под влиянием высвобождения цитокинов и повышенной астроцитарной активации, согласно Edvinsson L. и др., 2019.

Интересно, что, как показали нейрофизиологические и нейровизуализационные исследования, активация ствола мозга наиболее выражена в течение 24 часов, предшествующих началу головной боли, и снижается во время приступа.

Гипоталамус. Теории, объясняющие мигрень как циклическое расстройство сенсорного порога, подчеркивают важность гипоталамуса как центрального проводника боли, а также совокупности предшествующих симптомов, таких как зевота, жажда и полиурия, которые могут предшествовать фазе боли и переходить в нее. Функциональная нейровизуализация, проведенная во время спонтанных и вызванных нитроглицерином приступов, подтвердила роль гипоталамуса в возникновении мигрени в исследовании May A. и др. от 2019 года. Нарушенная связь гипоталамуса и ствола мозга со спинальными ядрами тройничного нерва и дорсальным ростральным отделом моста была обнаружена в продромальной фазе мигрени в течение 48 часов, предшествующих появлению боли в работах Schulte L.H. и May A. в 2016 и 2019 году соответственно. Позитронно-эмиссионная томография (ПЭТ) также ранее выявила активацию гипоталамуса как во время спонтанной мигренозной головной боли в работе Denuelle M. et al. (2007), так и в продромальной фазе по данным Maniyar F.H. et al. (2014). Недавние исследования функциональной визуализации показали, что изменения связи гипоталамуса со спинным тройничным ядром и областями коры обусловлены развитием хронической мигрени [8].

Механизм, с помощью которого гипоталамус может стать «гиперактивным» при мигрени, приводя к сенситизации тригеминальных ноцицепторов, остается неясным. Анатомически гипоталамус имеет прямые и непрямые связи с таламусом, тригеминоваскулярной системой, симпатическими и парасимпатическими нейронами ствола мозга, влияя на ноцицептивную и вегетативную регуляцию при мигрени. Стресс, который, как считается, является распространенным триггером мигрени, может активировать каппа-опиоидный рецептор на тубероинфундибулярных дофаминергических нейронах и привести к увеличению количества циркулирующего пролактина, вызывающего сенситизацию тригеминальных афферентов, особенно у женщин [9]. Кроме того, в гипоталамусе есть хемочувствительные нейроны, которые могут выявлять метаболические изменения в мозге и на периферии. Экзогенные стимулы, приводящие к изменению гомеостаза и этого внутреннего биоритма, могут, таким образом, «подтолкнуть» мозг к приступу мигрени через активацию гипоталамуса.

Таламус. Таламус играет важную роль в сенсорной обработке, получая входные сигналы от экстракраниальной части кожи и твердой мозговой оболочки от тригеминоваскулярных нейронов второго порядка и проецируя их на области коры головного мозга, участвующие в вегетативных, аффективных и когнитивных функциях - все это частично объясняет сложность симптомов мигрени [10]. На таламокортикальную синхронизацию влияет сеть нейромедиаторов и нейропептидов в стволе мозга (глутамат, серотонин и норадреналин), ретикуло-таламических областях (у-аминомасляная кислота - ГАМК) и ядрах гипоталамуса (дофамин, гистамин, орексин и меланин - содержащий гормон). Имеются многочисленные клинические и доклинические данные, свидетельствующие о том, что таламус играет ключевую роль в развитии центральной сенситизации, фотофобии и аллодинии при мигрени.

Структурные нейровизуализационные исследования показали различия в объеме ядер таламуса с микроструктурными аномалиями [11,12]. Однако в недавнем крупном исследовании с участием пациенток с аурой такие изменения не наблюдались [13]. Функциональные МРТ-исследования также показали важные изменения в таламусе как во время, так и вне приступов. При мигрени без ауры связь между таламусом и областями, модулирующими боль, нарушается во время иктальной фазы [14]. Аномальные низкочастотные осцилляции в динамических таламокортикальных сетях связаны с межприступной фазой, а изменения в пульвинарной активности позволяют отличить больных мигренью от контрольной группы [15,16]. Другое недавнее исследование показало, что у пациентов с эпизодической и хронической мигренью наблюдается большая активация восходящих тригеминальных соматосенсорных путей и меньшая активация нисходящих цепей модуляции боли. Это может указывать на дисфункцию нисходящей системы модуляции боли в межприступный период и усиление ноцицептивной обработки у пациентов с мигренью, опосредованное таламусом и, возможно, способствующее центральной сенситизации.

Обработка тригеминоваскулярной ноцицептивной информации в таламусе может выступать в качестве мишени для лечения, и действительно, было показано, что некоторые методы лечения мигрени, включая триптаны, профилактические средства и неинвазивную нейромодуляцию, регулируют активность таламокортикальной системы.

Кора головного мозга. Роль коры головного мозга при мигрени первоначально была связана с феноменом ауры и ее специфическими симптомами. Считается, что аура вызывается кортикальной распространяющейся депрессией (КРД), что было косвенно подтверждено у людей с помощью функциональной нейровизуализации [17]. И хотя КРД может активировать тригеминоваскулярную систему у животных [18], возможно, через CGRP - опосредованные механизмы [19], она вряд ли способствует возникновению головной боли и возможно, является эпифеноменом мигрени [20].

Независимо от КРД, кора головного мозга все больше вовлекается в развитие мигрени, и в действительности у пациентов было зарегистрировано множество изменений в структуре и функции ключевых областей коры, связанных с обработкой боли, как в иктальный, так и в межприступный период в исследовании Messina R., Filippi M. et al., 2018. Во время фазы головной боли кортикальные сети демонстрируют функциональные изменения; это отражает когнитивные, болевые и эмоциональные симптомы мигрени [21]. Исследования пациентов с аурой неизменно показывают различия в структуре мозга, функциональной связности, возбудимости коры и модуляции боли в зрительных путях. Вовлечение затылочной коры, в частности, может объяснить множество визуальных симптомов, связанных с мигренью, от чувствительности к свету до визуальной ауры и визуального снега. Менструальная мигрень недавно была связана со структурными и функциональными изменениями связей в правом переднем поясе [22] - области, участвующей в когнитивной обработке боли и ранее связанной с биологией мигрени [23]. Однако данные нейровизуализационных исследований иногда были неубедительными, например в работе Sheng L. и др. (2020), а мета-регрессионный анализ Chen Z.H. и др. (2022) не позволил выявить изменения, характерные именно для мигрени, что свидетельствует о необходимости дальнейших исследований по данной теме.

Следует отметить, что связь между гиперинтенсивностью белого вещества (ГБВ) и мигренью давно обсуждается, особенно при мигрени с аурой. Недавно была выявлена связь между наличием юкстакортикальных участков ГБВ в лобной доле с возрастом пациента и длительностью заболевания [24]. ГБВ также была связана с тошнотой, рвотой, головокружением и интенсивностью боли во время приступов.

Дисфункциональные корковые механизмы и, в частности, таламокортикальная дизритмия также были связаны с механизмом, лежащим в основе отсутствия адаптации, характерного для мигрени [25]; при этом повторные сенсорные стимулы вызывают не снижение, а постепенное увеличение амплитуды сенсорных реакций, как показали данные работ Ambrosini A. и др., Afra J. и др. Отсутствие адаптации, измеренное для различных сенсорных модальностей, обычно происходит в безболезненный период и возвращается во время иктальной фазы или при учащении приступов [26].

Наконец, крупные исследования общегеномной ассоциации (GWAS) выявили разновидности генов предрасположенности у пациентов с мигренью, в основном связанные с глутаматэргической нейротрансмиссией, что может привести к аномальной возбудимости коры и изменению пластичности [27], о чем свидетельствуют многочисленные исследования магнитно-резонансной спектроскопии, проведенные в течение многих лет [28]. Учитывая сложность, возникшую в ходе работы над GWAS, в котором каждое изменение оказывает столь скромное влияние на общий фенотип, можно задуматься о том, появятся ли в ближайшем будущем клинически полезные генетические изменения, которые окажут влияние на регуляцию и лечение.

Заключение

Последние два десятилетия стали невероятно интересным периодом для клиницистов и исследователей, интересующихся мигренью, поскольку они стали свидетелями быстрого роста числа исследований, которые привели к более глубокому пониманию нейробиологии этого расстройства. Если раньше больные мигренью страдали от состояния, которое часто игнорировалось и не получало должного лечения, то теперь им предлагаются новые методы лечения, которые все больше и больше учитывают их потребности и коренным образом меняют подход к этому заболеванию.