Синегнойная палочка, продуцирующая карбапенемазу - новый вызов

Размещено на http://allbest.ru

Синегнойная палочка, продуцирующая карбапенемазу - новый вызов

Бабичев А.Н., Белокопытов А.С., Макеев М.Д., Фесенко А.В.

Аннотация

Устойчивая к карбапенемам синегнойная палочка (CR-PA) является основным патогеном, ассоциированный с оказанием медицинской помощи во всем мире. Подгруппа устойчивых к карбапенемам изолятов P. aeruginosa содержит карбапенемазы, однако из-за ограниченного скрининга, фактический процент неизвестен. Обнаружение продуцирующей карбапенемазу P. aeruginosa в клинической лаборатории - сложная задача. В статье будут рассмотрены стратегии тестирования, доступные для оптимизации терапии инфекций, вызванных P. aeruginosa.

Ключевые слова: Синегнойная палочка; карбапенемы; карбапенемаза; тесты на чувствительность к антибиотикам; бета-лактамаза; ингибиторы бета-лактамаз

Abstract

Carbapenem-resistant Pseudomonas coli (CR-PA) is a major pathogen associated with health care worldwide. A subset of carbapenem-resistant P. aeruginosa isolates contain carbapenemases, but due to limited screening, the actual percentage is unknown. Detection of carbapenemase-producing P. aeruginosa in the clinical laboratory is challenging. This article will discuss the testing strategies available to optimize therapy for infections caused by P. aeruginosa.

Keywords: Pseudomonas aeruginosa; carbapenems; carbapenemase; susceptibility testing; beta-lactamase; beta-lactamase inhibitor

Введение

Устойчивая к карбапенемам синегнойная палочка (CR-PA) является основным патогеном, ассоциированный с оказанием медицинской помощи во всем мире. [1-3]. В Соединенных Штатах P. aeruginosa является основной причиной пневмонии, связанной с искусственной вентиляцией легких (VAP) в больницах длительного пребывания и в стационарных отделениях и второй причиной по распространенности VAP в отделениях интенсивной терапии. Это также третья по распространенности причина инфекций мочевыводящих путей, связанных с катетеризацией [4]. В целом, в Соединенных Штатах 1030% изолятов P. aeruginosa устойчивых к карбапенемам [5,6], в то время как во всем мире этот процент значительно варьируется. Существует несколько ключевых механизмов резистентности к карбапенемам у P. aeruginosa. Первым механизмом является выведение лекарственного средства, которое опосредуется избыточной экспрессией эффлюксного насоса MexAB-OprM [7]. Это приводит к резистентности к большинству бета-лактамных препаратов, за исключением имипенема. Вторым механизмом является избыточная продукция бета-лактамазы AmpC и инактивация белка внешней мембраны OprD. Такое сочетание механизмов может вызывать резистентность практически ко всем антипсевдомональным бета-лактамам. Менее распространенным механизмом резистентности к карбапенемам среди изолятов P. aeruginosa, но, по-видимому, встречающимся все чаще, является выработка карбапенемаз [2,8,9]. Этот механизм резистентности к карбапенемам важен, поскольку он значительно изменяет эффективность обычно используемых противосудорожных средств, включая цефтазидим, цефепим, пиперациллин-тазобактам, а также недавно введенных комбинаций бета-лактам/ингибиторов бета-лактамазы, таких как цефтолозан-тазобактам, имипенем-релебактам и цефтазидим-авибактам. Детерминанты устойчивости к карбапенемам, переносимые P.aeruginosa, часто кодируются плазмидами типа IncP; интеграторами класса I и плазмидами, которые несут ген blaVIM; а также другими мобильными генетическими элементами, такими как те, которые связаны со вставочными последовательностями с общей областью (ISCRs), повышающими способность организма к распределению резистентности среди множества видов [10]. Кроме того, эти изоляты часто содержат дополнительные детерминанты резистентности, которые снижают клиническую эффективность фторхинолонов и аминогликозидов. Продуцирующие карбапенемазу P. aeruginosa (CP-PA) часто устойчивы ко всем этим терапевтическим вариантам, что делает вероятным исход неудачного лечения. CP-PA также ассоциируется с внутрибольничным распространением, что требует проведения мероприятий по профилактике инфекции [11].

Эпидемиология P. aeruginosa, продуцирующей карбапенемазу (CP- PA)

Сообщалось, что изоляты P. aeruginosa содержат широкий спектр карбапенемаз во всем мире. Например, в Латинской Америке изоляты включают следующие виды карбапенемаз: KPC, GES, IMP, VIM, NDM и SPM. На Аравийском полуострове имеются VIM, IMP и NDM [8]. В Соединенных Штатах карбапенемазы у P. aeruginosa включают KPC, NDM, VIM и IMP [12,13]. К сожалению, некоторые фенотипические методы выявления карбапенемаз, которые используются во всем мире, такие как модифицированный тест Ходжа, демонстрируют либо низкую чувствительность или специфичность, что ставит под сомнение эпидемиологию этих организмов [14]. Приведенная выше проблема, а также отсутствие специальных тестов на выработку карбапенемазы среди CR-PA во всем мире позволяют предположить, что распространенность CP-PA может быть намного выше, чем считается. Разнообразие и растущая распространенность продуцентов карбапенемазы среди CR-PA недавно были отмечены в многонациональной программе эпиднадзора за синегнойной палочкой - ERACE [14]. Из 807 изолятов CR-PA, отобранных в течение 20192021 гг. из 17 центров в 12 странах, 33% были фенотипически положительными на карбапенемазу (с использованием метода mCIM), и из них 86% были генотипически положительными, причем наиболее распространенными были VIM и GES. На основании ранее опубликованных эпидемиологических данных ожидалось появление CR-PA на Ближнем Востоке. Также наблюдалась высокая распространенность и разнообразие продуцирующих карбапенемазу P. aeruginosa в европейских, южноамериканских и африканских странах. Более того, в медицинских центрах Соединенных Штатов (n = 5), в регионе, о котором известно, что он не отличается высокой распространенностью синегнойной палочки, CP-PA были выявлены в 3-30% случаев. Эти текущие глобальные данные свидетельствуют о том, что тестирование на карбапенемазу в CR-PA оправдано. Ключевой вопрос заключается в том, следует ли лабораториям проводить фенотипическое или генотипическое тестирование продукции бактериями карбапенемазы с помощью ПЦР на наличие специфических генов устойчивости к карбапенемам среди изолятов CR-PA, чтобы помочь программам управления антимикробными препаратами в выборе подходящей терапии псевдомонадных инфекций.

Тестирование продуцирующей карбапенемазу P. aeruginosa для содействия управлению антимикробными препаратами

В настоящее время, когда изолят CR-PA идентифицируется в клинической лаборатории во время первого раунда тестирования на чувствительность к противомикробным препаратам, многие учреждения проводят дополнительные тесты на чувствительность к цефтолозану/тазобактаму, цефтазидиму/авибактаму и/или имипенему/релебактаму с использованием автоматизированного тестирования на чувствительность к противомикробным препаратам (AST) методы, методы диффузии агара (т.е. градиентные диффузионные полоски) или дисковая диффузия для руководства терапией. Эти противомикробные средства обладают высокой активностью в отношении широкого спектра, хотя и не всех, CR-PA [15-17]. Однако не все лаборатории имеют доступ к панелям для тестирования чувствительности, полоскам или дискам для этих комбинаций бета-лактама/ингибиторов бета-лактамазы. Кроме того, тестирование градиентных диффузионных полосок и дисковых диффузионных тестов на эти новые противомикробные препараты требует еще 16-20 ч инкубации после получения первоначальных результатов теста на чувствительность, что может замедлить процесс принятия решения о назначении терапии. Более своевременные данные, такие как данные, полученные с помощью коммерческой ПЦР или иммунохроматографических тестов для исключения наиболее распространенных карбапенемаз, могут направить клиницистов к раннему применению цефтолозана/тазобактама, цефтазидима/авибактама и имипенема/релебактама, поскольку они высокоактивны в отношении CR-PA, не продуцирующих карбапенемазу. С другой стороны, обнаружение карбапенемаз, особенно металло-бета-лактамаз (например, IMP, NDM и VIM), укажет на необходимость рассмотрения цефидерокола [1,18] или комбинированной терапии, включающей азтреонам [19-21]

Как лаборатории должны проводить тестирование на CP-PA? Существует два подхода к тестированию, которые могли бы направлять усилия по управлению антимикробными препаратами и, таким образом, улучшать результаты лечения (рис. 1, варианты 1 и 2). Первый подход (вариант 1) заключается в тестировании колоний P. aeruginosa с помощью широкого фенотипического теста на карбапенемазу, такого как модифицированный метод инактивации карбапенема (mCIM) или тест CarbaNP [22,23]. Эти тесты показывают, присутствует ли в изоляте карбапенемаза или нет, но не указывают, к какому типу карбапенемаз это относится (т.е. серин в сравнении с металл-бета-лактамазой). Однако проведение второго mCIM-теста в присутствии EDTA (т.е. eCIM-теста) может дифференцировать сывороточные карбапенемазы (которые не ингибируются EDTA) от металлокарбапенемаз, что является ключевой информацией для выбора анти-псевдомонадной терапии. Альтернативно, если проводится только mCIM-тест и он положительный, для идентификации конкретных классов присутствующих карбапенемаз (например, KPC, VIM, IMP, VIM и OXA-48) может быть использован генотипический тест, либо ПЦР, либо иммунохроматографический тест) [24-26]. Было показано, что несколько коммерческих тестов являются точными для выявления карбапенемаз или генов устойчивости к карбапенемам, хотя стоимость тестов может варьироваться в зависимости от страны. Следует отметить, что тест mCIM может вызывать трудности с обнаружением некоторых карбапенемаз, таких как IMP [27,28], хотя недавнее исследование показало, что комбинация тестов mCIM и eCIM эффективна для обнаружения большинства других карбапенемаз в изолятах P. aeruginosa [29].

Рисунок 1. Варианты лабораторного скрининга для выявления продуцентов карбапенемазы среди карбапенем-резистентных P. aeruginosa.