Нейротрофические факторы: роль при нейродегенеративных заболеваниях

Размещено на http://www.allbest.ru/

Марийский государственный университет

Медицинский институт Марийский государственный университет

Нейротрофические факторы: роль при нейродегенеративных заболеваниях

Хаидбаев И., студент 6 курс,

Максумов М.Ф., студент 6 курс

Куликова О.В., студент

6 курс, Медицинский институт

Россия, г. Йошкар-Ола

Аннотация

Цель статьи заключается в изучении влияний нейротрофических факторов на развитие нейродегенеративных заболеваний.

Ключевые слова: структура нейротрофических факторов, механизм действия, характеристика.

Annotation

The purpose of the article is to study the affects of neurotrophic factors on the development of neurodegenerative diseases.

Key words: structure of neurotrophic factors, mechanism of action, characteristics.

Нейротрофические факторы - семейство регуляторных белков, синтезируемых нейронами и клетками глии. Обеспечивают рост, развитие и жизнеспособность нервной ткани, а также им принадлежит особая роль в поддержании свойств нейропластичности. В состав семейства нейтрофинов входят: фактор роста нервов (NGF), мозговой фактор роста (brain derived neurotrophic factor - BDNF), нейротрофин-3 (ЭТ-3),нейротрофин-6 (NT-6) и нейротрофин-4/5 (NT4/5), а также подсемейство глиального фактора (glial cell derived neurotrophic factor - GDNF) и подсемейство цилиарного фактора (ciliary neurotrophic factor - CNTF). [2]

BDNF - белковый димер с молекулярной массой 27,2 кДа. BDNF взаимодействует с двумя типами рецепторов: низкоафинным рецептором к NGF (low-affinity nerve growth factor receptor, LNGFR), или p75, и высокоаффинным тирозинкиназным рецептором В -TrkB. Взаимодействие с р75 характерно для всех представителей семейства нейтрофинов. При связывании нейтрофина с низкоаффиным рецептором р75 запускаются механизмы, активирующие транскрипционный ядерный фактор каппа -В (nuclear factor-кВ, NF-kB), стресс_активируемые протеинкиназы (Jun-киназы) и реакцию сфингомиелинового гидролиза. NF -kB участвует в регуляции экспрессии генов клеточного цикла, иммунного ответа, программируемой клеточной гибели (апоптоза), а реакции сфингомиелинового гидролиза и Jun_киназы активируют транскрипцию генов раннего ответа с -fos и с-jun, инициирующие апоптоз. [5]

Высокоаффинный тирозинкиназный рецептор TrkB может экспрессироваться в нескольких вариантах. Первый -TrkB-FL (TrkB full- length) представлен наиболее полной последовательностью, содержащей в своей структуре внутриклеточный тирозинкиназный домен. Второй вариант экспрессии характеризуется двумя укороченными формами рецептора TrkB, не обладающими тирозинкиназной активностью -TrkB-T1 (TrkB truncated-1) и TrkB-T2 (TrkB truncated-2). Многие исследователи утверждают, что основные функции, выполняемые BDNF, осуществляются при связывании белка с рецептором TrkB-FL. В результате взаимодействия BDNF с TrkB-FL происходит активация трех внутриклеточных сигнальных каскадов через: PLC-сигнальный механизм, малый ГТФ-связывающий белок Ras/митоген- активированную протеинкиназу (Ras/MAPK), фосфоинозитол-3-киназу/АЙ киназу (или proteinkinase B, РКВ) (PI3/Akt). [5]

В результате активации Ras/МАРК-сигнального пути происходит фосфорилирование цАМФ_зависимого транскрипционного фактора. Показано, что Ras/MAPK сигнальный механизм участвует в поддержании выживания нейронов и росте аксонов, а при совместном действии с PI-3- сигнальным механизмом изменяет актиновую и микротубулиновую динамику, снижает активность ветвления дендритов. BDNF оказывает регуляторное действие на дофаминергическую, холинергическую, норадренергическую и серотонинергическую системы, однако самое значительное влияние данный НТФ оказывает на глутаматергические нейроны, имеющих важное значение в генезе нейродегенеративных заболеваний. С помощью BDNF регулируется баланс возбуждающих (глутамат) и тормозных (ГАМК) медиаторных реакций в мозге. Блокада глутаматергического звена и/или стимуляция ГАМК ведет к быстрому снижению уровня мРНК нейротрофина. Таким образом, BDNF модулирует постсинаптическое торможение ГАМК-ергической нейротрансмиссии. Нарушение этого соотношения, эксцессивный рилизинг глутамата и развитие экзайтотоксичности является одним из начальных звеньев любого повреждения мозга. [5]

NT-3 и NT-4. Эти нейротрофические факторы поддерживают различные популяции нейронов в центральной и периферической нервной системе. NT - это секретируемые белки, выявляемые в кровотоке, которые способны подавать отдельным клеткам сигналы на выживание, дифференцировку или рост. Нейротропины действуют, предотвращая инициацию апоптоза в нейроне. Они также индуцируют дифференцировку клеток - предшественников, что способствует образованию нейронов. [1]

GDNF - белковая молекула, которая содержит цистеиновый «узел» и характеризуется двумя длинными сигнальными последовательностями, образованными парами антипараллельных в-нитей. Процесс созревания включает гликозилирование белка и образование гомодимера за счет ковалентных дисульфидных связей. GDNF синтезируется в виде белка - предшественника -- pro-GDNF. Определены две формы незрелого пептида: (a)pro-GDNF и (b)pro-GDNF, однако их роль в настоящее время не определена. В человеческом мозге обнаружены дополнительные изоформы белка, одна из которых характерна для пациентов с болезнью Альцгеймера GDNF был впервые выделен из глиальных клеток среднего мозга крысы в 1993 году и охарактеризован как фактор выживания эмбриональных дофаминер-гических нейронов в культуре. Семейство GDNF состоит из четырех членов: глиальный нейротрофический фактор, нейротурин, артемин и перзефин. Все они играют важную роль в поддержании жизнеспособности, пролиферации, дифференцировки и миграции популяций нейронов. [4]

Нейротурин (neurturin, NRTN) примерно на 42% гомологичен последовательности зрелого GDNF. Доказано влияние NRTN на выживаемость дофаминергических нейронов как in vitro, так и in vivo. Несмотря на гомологию и способность связываться с рецепторами той же группы, биологические эффекты NRTN отличаются от GDNF - опосредованных эффектов. [4]

Перзефин (persephin, PSPN) примерно на 40% идентичен GDNF и NRTN. Как и все другие члены семейства GDNF, он поддерживает жизнедеятельность многих, в том числе дофаминергических, нейронов мозга, мотонейронов и базальных холинергических нейронов переднего мозга. [3]

Артемин (artemin, ARTN) -- самый отдаленный член семейства GDNF, он на 36% гомологичен GDNF. Показано, что артемин способствует поддержанию выживания сенсорных и симпатических нейронов в культуре. Он способен предотвратить нейропатические боли, морфологические и нейрохимические изменения в мозге животных. Однако экспрессия данного члена семейства ограничена периодом эмбрионального развития.[4]

Наиболее хорошо изученный сигнальный путь лигандов семейства GDNF (GFL) осуществляется посредством рецепторного комплекса, который включает молекулу GFRa и RET рецептор тирозин киназы. RET активизируется только после того, как GFL присоединяется к рецептору семейства GDNFa (GFRa), который заякоривается в цитоплазматической мембране через гликозилфосфатидилинозитол (GPI). Благодаря GPI -якорю GFRa рецепторы локализуются в липидных рафтах на цитоплазматической мембране клетки. В результате ращепления посредством неизвестной фосфолипазы или протеазы возможно образование растворимой формы GFRa. Свободный GFRal потенцитует сигналинг, способствует выживанию и дифференцировке нейронов посредством нового механизма вовлечения c -Ret в липидные рафты (участки плазматической мембраны, обогащенные гликосфинголипидами и холестерином).[3]

Человеческий CNTF представляет собой одноцепочный полипептид из 200 аминокислотных остатков с молекулярным весом 22,7 кДа. Функционально CNTF показал активность как фактор выживания и дифференцировки клеток нервной системы. Последующие исследования in vitro показали стимулирующую активность по отношению к нейронам сенсорных (заднекорешковых) ганглиев, мотонейронам и симпатическим нейронам. Высокие концентрации CNTF могут индуцировать апоптоз. Ряд авторов предполагают, что CNTF также играет роль в дифференцировке глиальных клеток. [1] нейротрофический белок периферический нервный

Таким образом, нейротрофические факторы обеспечивают рост, развитие и дифференцировку нейронов. Они играют важную роль в развитии нейродегенеративных заболеваний. Исследуя уровень нейтрофинов, можно определить степень прогрессирования заболевания, а также оценить адекватность терапии. В будущем, вероятно, нейротрофические факторы смогут применяться для лечения нейродегенеративных заболеваний. [2]

Список литературы

1. Клюшников С.А. Нейродегенеративные заболевания и регуляторные пептиды. С.А. Клюшников, И.А. Вереютина, С.Н. Иллариошкин 2017 г. с.41 [сайт].

2. Соколова М.Г. Нейротрофические факторы. Перспективы применения в клинической неврологии. Соколова М.Г., Т.М. Алексеева, С.В. Лобзин, В.С. Демешонок, О.А. Никишина, Н.В. Ульянова 2014 г. с.75 [сайт].

3. Павлова Г.В. Глиальный нейротрофический фактор GDNF - строение, функции и использование в терапии. Г.В. Павлова. 2018 г. C.9,33 [сайт].

4. Фоминова У.Н. Нейротрофический фактор головного мозга: структура и взаимодействие с рецепторами. У.Н. Фоминова, О.И. Гурина, И.И. Шепелева, Т.Н. Попова, З.И. Кекелидзе, В.П. Чехонин, 2018 г. c. 65 [сайт].

5. Сахарнова Т.А. Нейротрофический фактор головного мозга (BDNF) и его роль в функционировании центральной нервной системы. Т.А.

6. Сахарнова, М.В. Ведунова, И.В. Мухина 2012 г. [сайт].

Размещено на Allbest.ru