Ось "микробиота-кишечник-мозг" и ее терапевтическое применение при нейродегенеративных заболеваниях

Размещено на http://www.allbest.ru/

Ось «микробиота-кишечник-мозг» и ее терапевтическое применение при нейродегенеративных заболеваниях

Медоева М.А., Епхиев А.А.

Аннотация

В работе представлены современные знания о механизмах, регулирующих ось микробиота-кишечник-мозг при нейродегенеративных заболеваниях, с особым упором на взаимодействие между микробиомом кишечника и глиальными клетками (микроглией, астроцитами и олигодендроцитами).

Ключевые слова: микробиом, кишечник, глия, нейродегенеративные заболевания.

Abstract

Medoeva M.A., Ephiev A.A.

MICROBIOTA-GUT-BRAIN AXIS AND ITS THERAPEUTIC USE IN NEURODEGENERATIVE DISEASES

Paper presents current knowledge about the mechanisms regulating the microbiotagut-brain axis in neurodegenerative diseases, with special emphasis on the interaction between the gut microbiome and glial cells (microglia, astrocytes and oligodendrocytes).

Keywords: microbiome, intestine, glia, neurodegenerative diseases.

Желудочно-кишечный тракт (ЖКТ) человека населен самым разнообразным микробным сообществом в организме человека, включая бактерии, грибы, вирусы и археи. В кишечнике человека идентифицировано около 2000 видов бактерий, и, по оценкам, кишечная микробиота содержит в 150 раз больше генов, чем геном человека. Огромный генетический и метаболический потенциал кишечного микробиома лежит в основе его повсеместного распространения почти во всех аспектах биологии человека, включая поддержание здоровья, развитие, старение и заболевания.

Известные биологические функции микробиома кишечника взрослого включают регуляцию сбора питательных веществ из рациона,13 регуляцию иммунитета и аутоиммунитета, поддержание целостности кишечного барьера, обмен холестерина, трансформация желчных кислот (ЖК), продукция антимикробных пептидов и метаболизм лекарств. Недавние исследования показали, что микробиом кишечника человека является основным детерминантом метаболома (полный набор низкомолекулярных метаболитов) плазмы, потенциально играя более доминирующую роль, чем генетика [1,2,3]. Примечательно, что дисбиоз признан одним из 12 обновленных признаков старения, еще раз подчеркивая важность микробиома.

Накопилось много данных, выявляющих двунаправленную связь между микробиомом кишечника и центральной нервной системой (ЦНС), называемую «осью микробиота-кишечник-мозг». Хотя кишечник и мозг анатомически разделены, существует несколько путей, по которым кишечная микробиота связывается с ЦНС. К ним относятся модуляция иммунной системы, блуждающего нерва, кишечной нервной системы (ENS), нейроэндокринной системы и системы кровообращения посредством выработки нейроактивных веществ, метаболитов и гормонов. Исследования показали, что микробиота кишечника способна продуцировать или стимулировать выработку нейротрансмиттеров, включая серотонин, дофамин и у-аминомасляную кислоту (ГАМК).

Растет признание роли кишечного микробиома в нейродегенеративных заболеваниях. Примечательно, что ранние изменения микробиома были обнаружены у пациентов с доклинической болезнью Альцгеймера (БА) и продромальной болезнью Паркинсона (БП). Более того, исследования на животных моделях предоставили убедительные доказательства того, что измененный микробиом кишечника стимулирует патогенез нейродегенеративных заболеваний, в первую очередь посредством модуляции функций и активации микроглии. Активация микроглии и нейровоспаление являются патологическими признаками нейродегенеративных заболеваний. Ось микробиота-кишечник-мозг представляет собой важный регулятор глиальных функций, что делает её действенной мишенью для воздействия на развитие и прогрессирование нейродегенеративных заболеваний.

Микроглия -- это первичные клетки врожденного иммунитета ЦНС, составляющие почти 10% клеток ЦНС. Хотя раньше ошибочно считалось, что клетки микроглиома никак не связаны с нарушениями ЦНС, оказалось, что они выполняют разнообразные, зависимые от контекста, ифункци , занимающие центральное место в развитии ЦНС, гомеостазе и заболеваниях. В гомеостатических условиях микроглия способствует регуляции многочисленных физиологических функций, включая нейрогенез, ангиогенез, поддержание целостности ГЭБ, синаптическую обрезку и ремоделирование, синаптическую передача, здоровье миелина, а также фагоцитоз и удаление апоптотических нейронов и клеточного мусора. Микроглия оперативно реагирует на различные изменения окружающей среды в ЦНС, вызывая широкий спектр клеточных альтераций для восстановления гомеостаза.

Взаимодействие между микроглией и микробиотой кишечника начинается в раннем возрасте. Ряд исследований, проведённых на мышах, показали, что в гомеостатических условиях микробиом кишечника отвечает за регулирование созревания и активации микроглии посредством высвобождения короткоцепочечных жирных кислот (SCFA) [4,5]. Также исследования показали, что помимо регуляции гомеостаза микроглии, метаболиты, полученные из микробиоты кишечника, также играют решающую роль в запуске гибели микроглиальных клеток. Во время старения повышенный уровень кишечного микробного метаболита изоамиламина (I) пересекает ГЭБ и индуцирует апоптоз микроглии путем активации S100. Передача кальций-связывающего белка S100A8.

Старение является преобладающим фактором риска нейродегенеративных заболеваний в результате накопления нейропатологий в течение жизни. Примечательно, что микробиом кишечника долгожителей ассоциирован с «молодыми» признаками (истощение воспалительных патобионтов и обогащение полезных комменсалов), демонстрируя высокий уровень сходства с таковыми у молодых людей.

Тремя потенциальными точками вмешательства для регулирования оси микробиота-кишечник-мозг являются кишечный барьер, ГЭБ и мозговые оболочки. Нарушение целостности барьеров вызывает активацию глии и нейродегенерацию. Таким образом, восстановление целостности этих биологических барьеров является многообещающим средством противодействия дисфункциональным состояниям глии при нейродегенеративных заболеваниях. Среди биологических барьеров воздействие на кишечный барьер представляет собой наиболее многообещающий и простой подход, учитывая прямое взаимодействие между микробиотой кишечника и кишечным барьером. Кроме того, появляется все больше данных, свидетельствующих о том, что периферическая иммунная система может влиять на нейродегенеративные процессы непосредственно на периферии.

Изменения микробиома кишечника у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями побудили исследователей изучить клиническое применение терапии на основе микробиома, включая пребиотики, пробиотики и трансплантацию фекальной микробиоты (FMT).

По данным Международной научной ассоциации пробиотиков и пребиотиков (ISAPP), пробиотики определяются как «живые микроорганизмы, которые при введении в адекватных количествах приносят пользу для здоровья хозяина». Пребиотик определяется ISAPP как «субстрат, который избирательно используется микроорганизмами хозяина, принося пользу для здоровья». Пребиотики - это неперевариваемые вещества, которые избирательно стимулируют рост полезных бактерий для увеличения производства связанных метаболитов.

Проведенные исследования последовательно продемонстрировали благотворное влияние пробиотиков и пребиотиков на когнитивные функции на животных моделях [6,7]. Это объясняется их способностью повышать целостность кишечного барьера и ГЭБ, а также способствовать разрешению воспаления кишечника. Пробиотики и пребиотики оказываются эффективными в восстановлении полезной микробиоты кишечника и восстановлении метаболических функций, особенно видов, продуцирующих SCFAs, что приводит к повышенным уровням SCFAs. Уменьшение нарушений биологического барьера в сочетании со снижением системных уровней ЛПС ослабляет системное воспаление и активацию глии, что приводит к уменьшению патологии нейродегенеративных заболеваний. Кроме того, введение пробиотиков и пребиотиков, по-видимому, способствует восстановлению нейромедиаторных систем в моделях нейродегенеративных заболеваний.

Что касается FMT, это процедура переноса микробной экосистемы здорового донора в желудочнокишечный тракт реципиента с целью изменения микробиома кишечника реципиента и лечения заболеваний, связанных с дисбиозом кишечника. За последние годы FMT претерпела значительные изменения, превратившись из относительно грубой процедуры переноса свежего донорского стула в основной вариант лечения. Эта эволюция становится возможной благодаря разработке стандартизированных продуктов FMT с повышенным вниманием к их фармацевтическому составу, фармакокинетике, фармакодинамике и токсичности. Ключевым преимуществом FMT является способность переносить как благоприятные микробы, так и их сложную поддерживающую экосистему. Одной из новых разработок препаратов данного вида терапии является SER-109, который представляет собой пероральный микробиомный терапевтический препарат, вводимый в форме капсул, что устраняет необходимость в эндоскопических процедурах. Исследования, проведённые на мышах, показали, FMT как у здоровых контрольных мышей, так и у мышей дикого типа продемонстрировал многообещающие результаты в коррекции дисбиоза кишечника и облегчении нейродегенерации на моделях нейродегенеративных заболеваний на мышах-реципиентах [8]. Эти положительные результаты можно объяснить увеличением количества полезных микробов и повышением уровня полезных метаболитов, что приводит к восстановлению кишечного барьера и целостности ГЭБ. Следовательно, у мышей-реципиентов наблюдалось снижение системного воспаления, активации глии и нейровоспаления.

микробиота кишечник мозг нейродегенеративный

СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Chen, L. et al. Influence of the microbiome, diet and genetics on inter-individual variation in the human plasma metabolome. Nat. Med. 28, 2333-2343 (2022);

2. Visconti, A. et al. Interplay between the human gut microbiome and host metabolism. Nat. Commun. 10, 4505 (2019);

3. Diener, C. et al. Genome-microbiome interplay provides insight into the determinants of the human blood metabolome. Nat. Metab. 4, 1560-1572 (2022);

4. Erny, D. et al. Microbiota-derived acetate enables the metabolic fitness of the brain innate immune system during health and disease. Cell Metab. 33, 2260- 2276.e2267 (2021);

5. Erny, D. et al. Host microbiota constantly control maturation and function of microglia in the CNS. Nat. Neurosci. 18, 965-977 (2015);

6. Vandeputte, D. et al. Quantitative microbiome profiling links gut community variation to microbial load. Nature 551, 50^--511 (2017);

7. Llorens-Rico, V. et al. Benchmarking microbiome transformations favors experimental quantitative approaches to address compositionality and sampling depth biases. Nat. Commun. 12, 3562 (2021);

8. Sun, J. et al. F ecal microbiota transplantation alleviated Alzheimer's disease-like pathogenesis in APP/PS1 transgenic mice. Transl. Psychiatry 9, 189 (2019)

Размещено на Allbest.ru