Связь амилоида-бета и тау-белка с патологическими состояниями

Размещено на http://www.allbest.ru/

Связь амилоида-бета и тау-белка с патологическими состояниями

Валяев А.В., Савченко Д.В., Пономаренко Ю.А. Павлова В.А.

Аннотация

Предполагается, что агрегация бета-амилоидного пептида и нарушение регуляции тау-белка играют ключевую роль в патогенезе болезни Альцгеймера и считаются основными патологическими признаками этого разрушительного заболевания. Физиологически эти два белка производятся и экспрессируются в нормальном человеческом организме, однако в патологических условиях аномальная экспрессия, посттрансляционные модификации, конформационные изменения могут сделать эти белки склонными к агрегации, запуская специфические каскады, связанные с заболеванием. Недавние исследования показали связь между аберрантным поведением белков бета-амилоида и тау и различными неврологическими заболеваниями, такими как болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона. Кроме того, эти белки связаны с раком, черепно -мозговыми травмами и диабетом, которые являются основными причинами заболеваемости и смертности. В этой статье мы рассматриваем связь между бета-амилоидом и тау-белками и спектром нарушений.

Ключевые слова: амилоид-бета; тау-белок; нейродегенерация; рак; сахарный диабет; травматическое повреждение мозга.

Annotation

The aggregation of amyloid-beta peptide and tau protein dysregulation are implicated to play key roles in Alzheimer's disease pathogenesis and are considered the main pathological hallmarks of this devastating disease. Physiologically, these two proteins are produced and expressed within the normal human body. However, under pathological conditions, abnormal expression, post- translational modifications, conformational changes, and truncation can make these proteins prone to aggregation, triggering specific disease-related cascades. Recent studies have indicated associations between aberrant behavior of amyloid-beta and tau proteins and various neurological diseases, such as Alzheimer's disease, Parkinson's disease, and amyotrophic lateral sclerosis, as well as retinal neurodegenerative diseases like Glaucoma and age-related macular degeneration. Additionally, these proteins have been linked to cardiovascular disease, cancer, traumatic brain injury, and diabetes, which are all leading causes of morbidity and mortality. In this comprehensive review, we provide an overview of the connections between amyloid-beta and tau proteins and a spectrum of disorders.

Key words: amyloid-beta; tau-protein; neurodegeneration; cancer; diabetes; traumatic brain injury.

Введение

Внеклеточные амилоидные бляшки или старческие бляшки, состоящие из бета-амилоидаи внутриклеточных нейрофибриллярных клубков (НФТ), содержащих фосфорилированный тау-белок, известны как основные патологические признаки болезни Альцгеймера (БА) с начала 1900-х годов, когда Алоис Альцгеймер впервые опубликовал свою историческую работу. Трактат, который официально представил это заболевание [1]. Хотя сенильные бляшки и НФТ являются общепризнанными патологическими признаками БА, наличие одного или обоих из них также сообщалось и при других заболеваниях. В этом обзоре мы рассматриваем физиологические роли белков бета-амилоида и тау, механизмов, лежащих в основе их накопления, и патогенеза заболеваний, включая рак, диабет, болезнь Паркинсона (БП), черепно-мозговая травма (ЧМТ).

Образование и агрегация амилоида-Р

Ав относится к пептидам с 36-43 аминокислотами, которые происходят из белка-предшественника амилоида-0 (A0PP, APP), APP представляет собой однопроходной трансмембранный гликопротеин, экспрессирующийся во многих тканях, особенно в мозге, как в нейрональных, так и в ненейрональных клетках [2].

APP расположен на хромосоме 21q21.3 и принадлежит к более крупному семейству генов человека, в котором гены имеют схожую структуру и обрабатываются одинаковым образом; однако последовательность A0, которая участвует в сенильных бляшках, специфична для APP [3]. амилоидный пептид альцгеймер неврологический

Дифференциальный сплайсинг мРНК экзонов 7 и 8 приводит к экспрессии трех изоформ, включая изоформу из 695 аминокислот, которая является основной изоформой в мозге, и изоформы из 751 и 770 аминокислот, которые в основном экспрессируются в периферических клетках и тромбоцитах. АРР сначала расщепляется а- или 0-секретазой, которая запускает два разных пути, названных неамилоидогенным и амилоидогенным путями соответственно [4].

При неамилоидогенном пути расщепление у-секретазой приводит к образованию аминоконцевого фрагмента, называемого секретируемым APP а (sAPP а), и карбоксиконцевых фрагментов длиной 83 аминокислоты (CTF83 или C83), затем CTF83 подвергается расщеплению у-секретазой; однако в амилоидогенном пути расщепление 0-секретазойвысвобождает аминоконцевой фрагмент, называемый секретируемым APP0 (sAPP0), и карбокситерминальный фрагмент из 99 аминокислот. Генерируемый A0 содержит 39-43 аминокислоты, но A0 с 40аминокислотами встречается относительно чаще, тогда как A0 42 является преобладающим белковым компонентом в сенильных бляшках, вероятно, из-за более быстрой агрегации A0-42 по сравнению с A0-4O и может быть более токсичным [5]. Несколько факторов, включая старение, воспаление, почечную дисфункцию, ишемию, генетический полиморфизм и лекарства, увеличивают отложение A0 в тканях за счет увеличения выработки АРР или за счет снижения клиренса и деградации A0 [6]. Образование сенильных бляшек представляет собой четырехэтапный процесс, включающий (1) первичное зародышеобразование, при котором мономеры A0 взаимодействуют с молекулами друг друга (липидами, альфа-синуклеином) и образуют небольшие растворимые агрегаты, также называемые олигомерами, которые высокотоксичны и, как предполагается, играют главную роль при клеточной и тканевой токсичности; (2) удлинение, на этом этапе мономеры A0 добавляются к существующим растворимым агрегатам и увеличивают длину агрегатов; (3) вторичное зародышеобразование, существующие агрегаты вызывают образование новых небольших растворимых агрегатов; (4) фрагментация, при которой образовавшиеся фибриллы распадаются на несколько фибрилл [7]. Старческие бляшки наблюдались при нескольких заболеваниях, как упоминалось ранее, особенно в головном мозге пациентов с БА, однако эти бляшки также наблюдались у некоторых когнитивно нормальных пожилых людей [8].

Тау-протеин

Тау представляет собой белок, ассоциированный с микротрубочками (МТ), который участвует в сборке и стабилизации МТ, а также является ключевым игроком в защите ДНК и РНК. Тау кодируется геном тау- ассоциированного белка микротрубочек, расположенным на хромосоме 17q21 и содержащим 16 экзонов. Альтернативный сплайсинг экзонов 2, 3 и 10 приводит к образованию шести различных изоформ Тау-белка, которые можно разделить на две группы, в зависимости от того, имеют ли они три или четыре карбокси-концевых повторяющихся домена, связывающих микротрубочки [9]. Все эти шесть изоформ могут быть обнаружены в мозге и в основном экспрессируются нейронами и в некоторой степени астроцитами и олигодендроцитами [10]. Тау взаимодействует с С-концом тубулина и усиливает их сборку в МТ, которые участвуют в формировании и стабильности цитоскелета нейронов, аксональном транспорте, росте нейритов и делении клеток. Физиологически тау представляет собой растворимый и развернутый белок; однако при патологических состояниях он становится нерастворимым и агрегируется в парные спиральные нити и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки. На способность связывания МТ и защиту ДНК тау-белка влияют мутации его гена, конформационные изменения и посттрансляционные модификации (ПТМ), в частности фосфорилирование. Белок тау подвергается нескольким ПTM, включая фосфорилирование, ацетилирование, усечение, нитрование, гликирование, гликозилирование и убиквитинирование; однако фосфорилирование тау- белка, являющегося наиболее распространенным ПTM, было более изучено и предложено в качестве ключевого ПTM в патологической агрегации тау.

Тау-белок имеет около 85 сериновых (S), треониновых (T) и тирозиновых (Y) участков потенциального фосфорилирования. Фосфорилирование тау в определенных участках необходимо для его нормального функционирования, однако аномальное фосфорилирование или гиперфосфорилирование запускает его преобразование в форму, которая играет патологическую роль. Считается, что на аномальное фосфорилирование и образование токсичного тау влияют несколько белков, таких как пептидилпролил-цис/транс-изомераза, NIMA-взаимодействующий, родственный белок теплового шока 70, белок теплового шока 90, иммунофилины FKBP51 и FKBP52. а-синуклеин (а-Syn) или взаимодействующий с актином белок PACSIN1 [11].

Патологическая роль тау-белка была исследована при нескольких заболеваниях, включая нейродегенеративные заболевания головного мозга, БП, рак и ЧМТ. Однако более широко оно изучалось при изучении группы нейродегенеративных заболеваний, называемых таупатиями. Эти нарушения гистопатологически характеризуются наличием агрегатов тау-белка в нейронах или глиальных клетках, или в тех и других. Таупатии делятся на две группы: первичные и вторичные таупатии. При первичных тауопатиях тау является основным фактором, способствующим нейродегенеративному процессу, такому как болезнь Пика, прогрессирующий супрануклеарный паралич и хроническая травматическая энцефалопатия (ХТЭ), однако при вторичных таупатиях агрегация тау не является основной причиной нейродегенерации. Было высказано предположение, что токсичные формы белка тау распространяются от клетки к клетке подобно приону, однако было показано, что прионоподобное распространение тау-белка требует спаривания изоформ между инфицирующим прионом и клетками-реципиентами, и даже агрегаты тау от пациентов с БА и ХТЭ, которые имеют две изоформы (3R и 4R), не инфицируют существенно ни 3R-, ни 4R-экспрессирующие клетки [12]

Рак

Рак является второй по значимости причиной смертности в мире, из-за которой в 2020 году погибло около 10 миллионов человек (Sung et al., 2021). Сообщается, что APP, APLP2 и гамма-синуклеин сверхэкспрессируются при раке желудочно-кишечного тракта, молочной железы, простаты и легких [13]

Повышенная экспрессия АРР наблюдалась у клеточных линий рака молочной железы человека, особенно у тех, у которых был более высокий метастатический потенциал, более того, было показано, что уровень АРР связан с развитием опухоли. Соответственно, линии раковых клеток с нокдауном APP показали снижение способности к росту, миграции и инвазии клеток за счет модуляции сигнального пути инсулиноподобного фактора роста 1/AKT и, следовательно, передачи сигналов AKT/FOXO, а также увеличения апоптоза и чувствительностик химиотерапевтическим агентам. Однако есть также сообщения, указывающие на интактные уровни АКТ и р-АКТ после подавления АРР в клетках рака мочевого пузыря, а также на значительное снижение уровней RAS, RAF и фосфорилированной митоген-активируемой протеинкиназы.

Кроме того, было показано, что присутствие АРР в клеточных линиях рака простаты человека обусловлено медью, поскольку уровни ионов этого металла повышались в некоторых раковых тканях. APP смягчает индуцированное медью ингибирование роста, возможно, за счет механизма, опосредованного его медь-связывающим доменом, расположенным во внеклеточном домене E1, и фосфорилированием остатков тирозина в цитозольном домене [14]. В связи с этим было показано, что АРР играет ключевую роль в устойчивости рака печени к 5-фторурацилу (5-ФУ), важному противораковому препарату; уровень АРР в клетках рака печени повышался после обработки 5-ФУ, а клеточные линии, сверхэкспрессирующие АРР, были устойчивы к 5-ФУ. Они показали снижение апоптоза, возможно, за счет увеличения экспрессии двух генов-супрессоров апоптоза, таких как Bcl-2 и Bcl-xl, и подавления генов митохондриальных путей апоптоза, в то время как клетки, нокдаун APP, были более чувствительны к 5- ФУ с более высокой скоростью апоптоза по сравнению с контрольными клетками [15].

В клетках рака простаты повышенный уровень АРР был связан с повышенной пролиферацией и миграцией, возможно, за счет увеличения экспрессии генов металлопротеиназ (ММП), таких как ADAM10 и ADAM17, и генов, связанных с эпителиально-мезенхимальным переходом (EMT), включая VIM и ЗКЛІЗ.Интересно, что ADAM10 и ADAM17 действуют как у - секретазы для APP, а повышенная экспрессия этих металлопротеиназ была обнаружена при некоторых видах рака, таких как рак молочной железы.

Сообщалось, что повышенная экспрессия ADAM10 и sAPPa связана с наихудшим исходом при непросветном раке молочной железы. Более того, аналогичные функциональные эффекты наблюдались при снижении уровня APP или ADAM10. Интересно, что нокдаун ADAM10 приводил к уменьшению миграции клеток, которая была сохранена за счет добавления sAPPa, но не APP, что указывает на ключевую роль ADAM10 в токсичности, опосредованной APP [16]. Кроме того, было показано, что высокая экспрессия ADAM17 связана с более низкой выживаемостью пациентов с раком молочной железы, а блокирование этого фермента приводит к снижению пролиферации клеток рака молочной железы.

В клетках карциномы носоглотки ингибирование экспрессии АРР также приводило к снижению регуляции передачи сигналов МАРК и впоследствии к снижению экспрессии генов ЕМТ, что приводило к снижению жизнеспособности, миграции и инвазии клеток.

В клетках рака поджелудочной железы блокирование активности в - секретазы приводит к снижению роста и жизнеспособности, однако не влияет на нетрансформированную линию клеток поджелудочной железы [17]. Сообщалось о накоплении как внеклеточного, так и внутриклеточного A0 в клетках глиомы человека [18]. Более того, уровни A0 40 и A0 42 в плазме оказались значительно выше при нескольких типах рака, включая рак пищевода, колоректальный рак, рак печени и рак легких, по сравнению с нормальным контролем, хотя они были немного ниже, чем в образцах с БА. Соответственно, у пациентов с БА с онкологическим анамнезом не наблюдалось различий по сравнению с пациентами с БА без какого-либо рака в анамнезе, но у пациентов с раковым анамнезом наблюдался значительно более низкий уровень парных спиральных нитей по сравнению с контрольными субъектами.

Все большее число эпидемиологических исследований указывает как на положительную, так и на отрицательную связь уровня тау-белка с риском развития и прогрессирования некоторых видов рака. Было показано, что рак низкой степени злокачественности и в некоторой степени эстроген - негативные и высокодифференцированные опухоли положительно связаны с более длительным средним временем до прогрессирования опухоли и общей выживаемостью. Однако, в отличие от рака молочной железы, было показано, что уровень тау-белка отрицательно связан с общей выживаемостью у больных эпителиальным раком яичников и раком предстательной железы [19]. Более того, экспрессия тау-белка также влияет на реакцию на химиотерапевтическиеагенты, нацеленные на микротрубочки, такие как таксаны, группа препаратов, которые ингибируют деполимеризацию микротрубочек путем связывания с в-субъединицей гетеродимера тубулина, что приводит к нарушению динамики микротрубочек и тем самым ингибирует процесс деление клеток;

Сообщалось, что высокие уровни тау-белка отрицательно влияют на реакцию на лекарства у пациентов с различными типами рака, включая рак яичников, желудка, предстательной железы, молочной железы и немелкоклеточный рак легких. Исследования in vitro показали, что таксаны имеют тот же участок связывания с тубулином, что и тау-белок, следовательно тау-белок препятствует связыванию таксанов с тубулином, и показало, что присутствие тау-белка снижает связывание паклитаксела, входящего в состав таксановых агентов, и индуцируемую паклитакселом полимеризацию МТ [20].

Тау и АРР имеют две конформации, включающие транс- и цисконформацию, при этом транс-конформация функциональна и «здорова» и способствует их нормальным функциям, тогда как цис-конформация является патогенной, образующейся в стрессовых условиях после фосфорилирования, являясь дисфункциональной и склонной к агрегации. Конформационное преобразование между цис и транс опосредовано ферментом Pin1, активность которого снижается при болезни Альцгеймера [21].

Сахарный діабет

Сообщалось, что в 2019 году СД затронул463 миллиона человек во всем мире, а к 2045 году, по оценкам, их число достигнет 700 миллионов. СД также входит в десятку основных причин смерти и является основной причиной слепоты, почечной недостаточности, сердечных приступов, инсультов и ампутации нижних конечностей. Диабет -- это заболевание, характеризующееся недостатком инсулина и резистентностью к его метаболическим эффектам, при этом гипергликемия приводит к хроническому повреждению многих систем органов. У пациентов с диабетом наблюдается снижение когнитивных функций, а также изменения в мозге, аналогичные тем, которые наблюдаются при болезни Альцгеймера, и повышенная распространенность болезни Альцгеймера (почти 65%) отмечается у пациентов с диабетом, особенно у пациентов с сахарным диабетом 2 типа (СД2). БА и СД имеют много общих факторов риска и патологических изменений, таких как повышенный уровень холестерина, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, воспаление и резистентность к инсулину, которые составляют основной механизм СД2, что привело к появлению нового термина для БА, названного: диабет 3 типа [22]. Повышенные уровни ЛР 40 (28%) и ЛР 42 (37%) в плазме также наблюдались у лиц с СД2 [21, с. 66]. Нарушение регуляции инсулина может влиять как на выработку, так и на деградацию ЛР и приводить к увеличению внеклеточных уровней ЛР за счет повышения активности Р-секретазы и уменьшения высвобождения фермента, расщепляющего инсулин (IDE; один из основных ферментов, расщепляющих ЛР), во внеклеточноепространство посредством ингибирования пути Р13К-Лк1, активация которого способствует неамилоидогенному процессингу ЛРР, кроме того, инсулин конкурентно ингибирует деградацию ЛР посредством IDE [23]. И наоборот, показано, что экспрессия IDE снижается на DM2, а размер бляшек ЛР обратно коррелирует с активностью IDE, поэтому снижение уровней IDE при диабете было предложено в качестве потенциального триггера накопления ЛР и снижения когнитивных функций у пациентов с диабетом и с БА. Было показано, что олигомеры ЛР вызывают существенную потерю поверхностных инсулиновых рецепторов нейронов (IR) в культуре нейронов гиппокампа, что может способствовать состоянию резистентности к инсулину и, в свою очередь, резистентность к инсулину увеличивает выработку и отложение ЛР в кровеносных сосудах головного мозга, что приводит к усилению патологии БА [24].

Интересно, что раннее интраназальное введение инсулина было предложено в качестве терапевтического варианта улучшения памяти и когнитивных функций у людей с легкими когнитивными нарушениями или ранней стадией болезни Альцгеймера. Однако недавний отчет той же группы не подтвердил их предыдущие выводы [25]. Предполагаемый механизм благотворного воздействия инсулина на симптомы БА заключается в уменьшении образования Л0.

Интересно, что накопление инсулина в виде олигомеров наблюдалось в мозге пациентов с болезнью Альцгеймера с агрегациями hp-tau. Кроме того, накопление инсулина не зависело от того, был ли у пациента СД или нет, что указывает на то, что уровни инсулина в периферическом мозге и мозге регулируются независимо.Выявленные общие факторы риска и патологические изменения, такие как аполипопротеин Е4, повышенный уровень холестерина, окислительный стресс, митохондриальная дисфункция, воспаление и резистентность к инсулину, дают представление о сложном взаимодействии между СД и БА. Кроме того, наблюдаемое увеличение уровней Лр 40 , Лв 42 и p-tau в плазме у лиц с СД предполагает потенциальную роль этих белков в развитии и прогрессировании обоих состояний.

Болезнь Паркинсона

БП является вторым по распространенности нейродегенеративным заболеванием головного мозга после БА. В 2016 году во всем мире около 6,1 миллиона человек страдали болезнью Паркинсона [26]. Патологически характеризуется прогрессирующей гибелью дофаминергических нейронов в компактной части черной субстанции и образованием телец Леви (ТЛ). Существует множество доказательств, связывающих a-Syn и тау с болезнью Паркинсона. Ген МАРТ (тау-белок) и SNCA (альфа-синуклеин) были идентифицированы как гены риска БП в нескольких полногеномных ассоциативных исследованиях [27]. Мутации тау-белка могут приводить кпаркинсонизму и на мышиной модели В соответствии с идеей о том, что эти два белка взаимодействуют, мутации в SNCA Л53Т у людей вызывают обострение тау-патологии [28].

Бляшки Лв были обнаружены у пациентов с БП наряду с типичным отложением ТЛ, и сообщалось о прямой связи между этими двумя патологическими белками [29]. Анализ посмертного мозга пациентов с БП и деменцией выявил три патологических типа БП, включая (1) преобладающую синуклеинопатию; (2) Преобладающая синуклеинопатия с бляшками Лв и минимальная кортикальная таупатия или ее отсутствие; (3) Синуклеинопатия и бляшки Лв и, по крайней мере, умеренные неокортикальные агрегации тау. Это исследование также показало, что отложение Лв и синуклеинопатия, но не таупатия, являются основными факторами, способствующими развитию БП, и было показано, что накопление Лв связано с плохой выживаемостью у пациентов с БП и деменцией [30]. Ранние экспериментальные исследования показали, что a-Syn и Лв оказывают различные и конвергентные патогенные эффекты на функцию мозга на модели трансгенной мышиной болезни

Альцгеймера с ТЛ. [31]. Дальнейшие исследования in vitro показали, что Ав, особенно Ав 42, даже в низкой концентрации, может способствовать внутринейрональному накоплению a-Syn, но a-Syn не влияет на общий уровень Ав или образование бляшек. Эти результаты былиподтверждены при посмертном анализе мозга при БП, который показал более высокое присутствие ТЛ и повышенный уровень нерастворимого a-Syn в мозге с отложениями Ав по сравнению с мозгом без отложений Ав, а также предположил, что Ав усиливает развитие поражения у больных БП. Кроме того, дальнейшие исследования показали, что белки Ав, a-Syn и тау могут синергически взаимодействовать, способствуя их взаимному накоплению [32].

Таким образом, исследования показали значительную связь между белками Ав, тау и a-Syn, которые синергически способствуют патогенезу БП и БА. Интересно, что метаанализ, проведенный в 2017 году, показывает снижение уровня Ав 42 в спинномозговой жидкости при БП с когнитивными нарушениями [33]. Это согласуется с более поздними исследованиями и предполагает, что это происходит потому, что Ав 42 может быть изолирован от спинномозговой жидкости из-за повышенного внутриклеточного накопления Ав 42 [34].

Трансплантация клеток стала потенциальным методом лечения БП. Интересно, что p-tau и внутриклеточные нейрофибриллярные клубки наблюдались в трансплантированных клетках в период от 18 месяцев до 21 года после трансплантации [35]. Присутствие токсичного тау в здоровых трансплантированных клетках, возможно, связано с прионоподобным размножением [36]. a-Syn накапливается и образует фибриллярные агрегаты при БП, которые играют ключевую роль в патогенезе БП.

Травматическое повреждение мозга

ЧМТ, «тихая эпидемия», становится все более признанной глобальной проблемой здравоохранения, которая, по оценкам, ежегодно затрагивает около 69 миллионов человек во всем мире [37] .ЧМТ подразделяется на два типа: очаговая ЧМТ, которая затрагивает только определенную область, например, эпидуральную или субдуральную гематому и паренхиматозные ушибы, и диффузная ЧМТ, которая поражает более распространенные области с травматическим аксональным повреждением и диффузным отеком мозга [38]. ЧМТ не изолирована от одного события и имеет долгосрочные последствия. Множественные сотрясения мозга или даже одна ЧМТ средней и тяжелой степени повышают риск развития ряда нейродегенеративных заболеваний, включая БА и БП, в раннем возрасте [39]. В настоящее время не существует эффективных методов лечения ЧМТ или деменции, связанной с ЧМТ. Хотя основные механизмы связи ЧМТ с нейродегенеративными заболеваниями оставались неясными, о наличии hp-tau, агрегатов тау и Лв сообщалось в мозге через несколько месяцев после ЧМТ.

Сообщалось о повышенных уровнях Лв и его агрегации как о последствиях ЧМТ, и предполагается, что они являются основным фактором нейродегенерации и снижения когнитивных функций [40]. Кроме того, в исследованиях на животных сообщалось о повышенном уровне ВЛСЕ1 и у- секретазы после ЧМТ, что было предложено в качестве двух терапевтических целей для лечения ЧМТ [41]. Сообщалось, что около 30% людей после тяжелой ЧМТ с продолжительностью жизни от четырех часов до 2,5 лет демонстрируют отложение Лв, и что наличие накопления Лв после ЧМТ увеличивается с возрастом [42]. Эти результаты также наблюдались в другом исследовании, которое показало наличие внутриклеточные нейрофибриллярные клубки и бляшек Лв в головном мозге при единичных случаях ЧМТ от умеренной до тяжелой степени через 1-47 лет [43]. Однако, в отличие от этих результатов, сообщалось о наличии бляшек Лв в краткосрочных случаях после ЧМТ, но не у долгосрочных выживших (до 3 лет), что позволяет предположить, что повышенный уровень неприлизина после ЧМТ может быть причиной снижение уровня бляшек Лв [44]. Снижение уровня бляшек Лв также наблюдалось у старых бляшкообразующих трансгенных мышей ЛРР через 16 недель после ЧМТ, что указывает на то, что патология бляшек может быть обратимой [45]. Хотя большинство исследований на животных показали, что уровень Лв первоначально повышался после ЧМТ как краткосрочный эффект, но со временем исчезал и не является долгосрочным эффектом. Есть некоторые сообщения, указывающие на повышенное накопление Лв как долгосрочное последствие после ЧМТ. Например, на нетрансгенной крысиной модели ЧМТ наблюдалось наличие бляшек Лв в поврежденных аксонах без повышенной экспрессии гена ЛРР даже через 1 год [46], а также повышенные уровни Лв, ВЛСЕ, пресенилин-1 и каспаза-3 в опухших аксонах нетрансгенной свиной модели ЧМТ через 6 месяцев [47]. Расхождение в этих результатах может быть связано с исследованиями, проведенными на разных моделях ЧМТ.Связь ЧМТ с таупатиями была предложена в нескольких исследованиях. Было показано, что единичный случай тяжелой травмы головного мозга вызывает широко распространенную патологию гиперфосфорилированного тау у людей, выживших более года после травмы [48]. Аналогичные результаты наблюдались также у мышей с единственной тяжелой тау-патологией, вызванной ЧМТ, которая отражала позднюю тау-патологию после ЧМТ у людей. Дальнейшие анализы показали, что индуцированная тау-токсичность может распространяться от места повреждения на другие области мозга, а также инъекция токсичного тау от мышей TBI мышам дикого типа может вызывать патологию тау, дефицит памяти и синаптические изменения, что указывает на прионоподобное поведение тау-белка [49]. Сравнение протеома лобной коры при диффузной и очаговой ЧМТ выявило значительно более высокий уровень белков, участвующих в нейродегенерации, таких как тау- белок, в случаях диффузной ЧМТ по сравнению со случаями очаговой ЧМТ, однако не было обнаружено различий в уровне Л0 40 и Л0 42 между двумя типами ЧМТ [50]. Результаты этого исследования показали, что даже единичная ЧМТ может вызвать долговременную прогрессирующую тау- патологию и последующую нейродегенерацию, особенно при наличии диффузного аксонального повреждения. В связи с этим исследования американских футболистов, боксеров и борцов, неоднократно подвергавшихся легкой ЧМТ, показали повышенный уровень hp-tau, внутриклеточные нейрофибриллярные клубки и когнитивные нарушения, а также развитие ХТЭ [51]. Более того, было показано, что уровни тау-белка в сыворотке положительно связаны с тяжестью повреждения на крысиной модели диффузного аксонального повреждения, что позволяет предположить, что это потенциальный диагностический биомаркер для оценки тяжести диффузного аксонального повреждения на ранней стадии [52].

Сообщается о двух конформационных формах фосфорилированного тау по Thr 231 , включая транс-р-тау, которая является физиологической конформацией, и цис-р-тау как токсичную форму, которая более физиологична, но преобразуется в транс-р-tau с помощью Pinl. При ЧМТ снижение активности Pinl приводит к повышению уровня цис-р-тау, который появляется до олигомеризации и агрегации тау, что приводит к нарушению сети аксональных микротрубочек и митохондриального транспорта. Эта токсичная форма может распространяться на другие нейроны и вызывать апоптоз, приводящий к нейродегенерации и когнитивным нарушениям, но ситуацию можно относительно улучшить при использовании цис-р-тау- антитела [53]. Таким образом, результаты этих исследований показали, что цис-р-тау способствует как краткосрочным, так и долгосрочным последствиям ЧМТ, которые можно эффективно нейтрализовать лечением цис-р-тау- антителами.

Эти данные подтверждают представление о том, что ЧМТ может инициировать нейродегенеративные процессы, напоминающие те, которые наблюдаются при БА. Накопление белков Л0 и тау, наряду с их патологическими последствиями, предполагает сложное взаимодействие между ЧМТ, агрегацией белков и нейродегенерацией. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы разгадать сложные механизмы, лежащие в основе этих процессов, которые могут проложить путь к разработке целевых вмешательств и улучшенных стратегий лечения людей с ЧМТ, снижая риск долгосрочного снижения когнитивных функций и нейродегенеративных заболеваний.

Заключение

Лр и тау-белок являются общепризнанными патогенными факторами ряда нейродегенеративных заболеваний, особенно при БА; однако все больше данных указывает на присутствие этих факторов при других заболеваниях и обеспечивает молекулярные механизмы, лежащие в основе их агрегации и патогенеза. Однако исследования роли этих патологических факторов в других заболеваниях ограничены. Причины изменения экспрессии и модификации белков при этих заболеваниях многофакторны и могут варьироваться в зависимости от конкретного состояния. Одним из возможных объяснений является то, что белки Лв и тау участвуют в различных клеточных процессах, помимо их роли в нейродегенерации. Они участвуют в сигнальных путях, синаптической функции и пластичности нейронов, а их нарушение регуляции может способствовать патологическим процессам при различных заболеваниях. Например, при диабете эти белки могут способствовать повреждению нейронов и когнитивным нарушениям, связанным с этим заболеванием. Наличие изменений белков Лв и тау может указывать на потенциальное участие нейродегенеративных механизмов, но их присутствие само по себе не является специфичным. Однако эти белки могут играть решающую роль в клеточной дисфункции и способствовать прогрессированию патологии, специфичной для каждого состояния.

Большинство исследований сосредоточено на изменении уровней белка Лв и тау, а также фосфорилировании белка тау при заболевании; однако ацетилирование и усечение, также играют решающую роль. Более того, конформационные изменения, включая транс- и цис-конформацию, могут вызывать различные уровни токсичности, которая недостаточно изучена при этих заболеваниях.

Что касается их потенциала в качестве диагностических и терапевтических биомаркеров, необходимы дальнейшие исследования. Хотя Лв и тау широко изучались в контексте БА, их использование в качестве биомаркеров при других заболеваниях все еще изучается. Важно учитывать специфичность и чувствительность этих биомаркеров в различных условиях, а также их корреляцию с прогрессированием заболевания и реакцией на лечение. Использование Лв и тау в качестве диагностических и терапевтических маркеров при ненейродегенеративных заболеваниях может

потребовать индивидуальных подходов и всесторонней оценки для установления их клинической полезности. Наряду с Л0 и белком тау, вышестоящие регуляторы этих факторов, такие как передача сигналов mTOR и Pin1, были предложены в качестве других потенциальных терапевтических мишеней для замедления или предотвращения прогрессирования заболевания и облегчения симптомов заболевания. В целом, наличие изменений белков Л0 и тау при заболеваниях, выходящих за рамки БА, предполагает общие механизмы и потенциальный вклад в патогенез. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы раскрыть конкретную роль этих белков в различных условиях, оценить их диагностическую ценность и изучить их потенциал в качестве терапевтических мишеней.

Библиографический список

1. Abyadeh M, Meyfour A, Gupta V, Zabet Moghaddam M, Fitzhenry MJ, Shahbazian S, Hosseini Salekdeh G, Mirzaei M. (2020). Recent advances of functional proteomics in gastrointestinal cancers-a path towards the identification of candidate diagnostic prognostic and therapeutic molecular biomarkers. Int J Mol Sci 21:8532.

2. Abyadeh M, Gupta V, Chitranshi N, Gupta V, Wu Y, Saks D, Wander Wall R, Fitzhenry MJ, Basavarajappa D, You Y. (2021). Mitochondrial dysfunction in Alzheimer's disease-a proteomics perspective. Expert Rev Proteomics 18:295-304.

3. Abyadeh M, Tofigh N, Hosseinian S, Hasan M, Amirkhani A, Fitzhenry MJ, Gupta V, Chitranshi N, Salekdeh GH, Haynes PA. (2022). Key genes and biochemical networks in various brain regions affected in Alzheimer's disease. Cells 11:987.

4. Abyadeh M, Yadav V, Kaya A. (2023a). Common molecular signatures between coronavirus infection and Alzheimer's disease reveal targets for drug development. bioRxiv

5. Abyadeh M, Gupta V, Paulo JA, Sheriff S, Shadfar S, Fitzhenry M, Amirkhani A, Gupta V, Salekdeh GH, Haynes PA, Graham SL, Mirzaei M. (2023b). Apolipoprotein sin brain and retinal neurodegenerative diseases. Aging Dis 14:1311-1330.

6. Acosta SA, Tajiri N, Sanberg PR, Kaneko Y, Borlongan CV. (2017). Increased amyloid precursor protein and tau expression manifests as key secondary cell death in chronic traumatic brain injury. J Cell Physiol 232:665-677.

7. Albayram O, Kondo A, Mannix R, Smith C, Tsai CY, Li C, Herbert MK, Qiu J, Monuteaux M, Driver J. (2017). Cis P-tau is induced in clinical and preclinical brain injury and contributes to post-injury sequelae. Nat Commun 8:1000.

8. Allison K, Patel D, Alabi O. (2020). Epidemiology of glaucoma:the past present and predictions for the future. Cureus 12:e11686.

9. Anderson J, Hampton D, Patani R, Pryce G, Crowther R, Reynolds R, Franklin R, Giovannoni G, Compston D, Baker D. (2008). Abnormally phosphorylated tau is associated with neuronal and axonal loss in experimental autoimmune encephalomyelitis and multiple sclerosis. Brain 131:1736-1748.

10. Andriessen TM, Jacobs B, Vos PE. (2010). Clinical characteristics and pathophysiological mechanisms of focal and diffuse traumatic brain injury. J Cell Mol Med 14:2381-2392.

11. Antonarakis SE, Skotko BG, Rafii MS, Strydom A, Pape SE, Bianchi DW, Sherman SL, Reeves RH. (2020). Down syndrome. Nat Rev Dis Primers 6:9.

12. Arai T, Hasegawa M, Akiyama H, Ikeda K, Nonaka T, Mori H, Mann D, Tsuchiya K, Yoshida M, Hashizume Y, Oda T. (2006). TDP-43 is a component of ubiquitin-positive tau-negative inclusions in frontotemporal lobar degeneration and amyotrophic lateral sclerosis. Biochem Biophys Res Commun 351:602-611.

13. Arvanitakis Z, Wilson RS, Bienias JL, Evans DA, Bennett DA. (2004). Diabetes mellitus and risk of Alzheimer disease and decline in cognitive function. Arch Neurol 61:661-666.

14. Arya M, Sabrosa AS, Duker JS, Waheed NK. (2018). Choriocapillaris changes in dry age-related macular degeneration and geographic atrophy:a review. Eye Vis 5:22.

15. Ashok A, Singh N, Chaudhary S, Bellamkonda V, Kritikos AE, Wise AS, Rana N, McDonald D, Ayyagari R. (2020). Retinal degeneration and Alzheimer's disease:an evolving link. Int J Mol Sci 21:7290.

16. Attems J, Jellinger KA. (2014). The overlap between vascular disease and Alzheimer's disease-lessons from pathology. BMC Med 12:206.

17. Augutis K, Axelsson M, Portelius E, Brinkmalm G, Andreasson U, Gustavsson MK, Malmestrom C, Lycke J, Blennow K, Zetterberg H. (2013). Cerebrospinal fluid biomarkers of 0-amyloid metabolism in multiple sclerosis. Mult Scler 19:543-552.

18. Auriel E, Greenberg SM. (2012). The pathophysiology and clinical presentation of cerebral amyloid angiopathy. Curr Atheroscler Rep 14:343-350.

19. Ayaydin H, Kirmit A, Qelik H, Akaltun І, Koyuncu І, Ulgar §B. (2020). High serum levels of serum 100 beta protein neuron-specific enolase. Tau active caspase-3 M30 and M65 in children with autism spectrum disorders. Clin Psychopharmacol Neurosci 18:270-278.

20. Backstrom DC, Domellof ME, Linder J, Olsson B, Ohrfelt A, Trupp M, Zetterberg H, Blennow K, Forsgren L. (2015). Cerebrospinal fluid patterns and the risk of future dementia in early incident. Parkinson disease. JAMA Neurol 72:1175- 1182.

21. Bandmann O, Weiss KH, Kaler SG. (2015). Wilson's disease and other neurological copper disorders. Lancet Neurol 14:103-113.

22. Bao H, Liu Y, Zhang M, Chen Z, Zhang W, Ge Y, Kang D, Gao F, Shen Y. (2021). Increased 0-site APP cleaving enzyme 1-mediated insulin receptor cleavage in type 2 diabetes mellitus with cognitive impairment. Alzheimers Dement 17:1097-1108.

23. Baquero MT, Lostritto K, Gustavson MD, Bassi KA, Appia F, Camp RL, Molinaro AM, Harris LN, Rimm DL. (2011). Evaluation of prognostic and predictive value of microtubule associated protein tau in two independent cohorts. Breast Cancer Res 13:R85.

24. Barbier P, Zejneli O, Martinho M, Lasorsa A, Belle V, Smet-Nocca C, Tsvetkov PO, Devred F, Landrieu I. (2019). Role of tau as a microtubule-associated protein:structural and functional aspects. Front Aging Neurosci 11:204.

25. Baron-Mendoza I, Garcia O, Calvo-Ochoa E, Rebollar-Garcia JO, Garzon-Cortes D, Haro R, Gonzalez-Arenas A. (2018). Alterations in neuronal cytoskeletal and astrocytic proteins content in the brain of the autistic-like mouse strain C58/J. Neurosci Lett 682:32-38.

26. Barron MR, Gartlon J, Dawson LA, Atkinson PJ, Pardon MC. (2020). Increasing Tau 4R Tau levels exacerbates hippocampal Tau hyperphosphorylation in the hTau model of tauopathy but also Tau dephosphorylation following acute systemic inflammation. Front Immunol 11:293.

27. Bassil F, Brown HJ, Pattabhiraman S, Iwasyk JE, Maghames CM, Meymand ES, Cox TO, Riddle DM, Zhang B, Trojanowski JQ. (2020). Amyloidbeta (A (3) plaques promote seeding and spreading of alpha-synuclein and tau in a mouse model of Lewy body disorders with A^pathology. Neuron 105:260-275.

28. Bates GP, Dorsey R, Gusella JF, Hayden MR, Kay C, Leavitt BR, Nance M, Ross CA, Scahill RI, Wetzel R. (2015). Huntington disease. Nat Rev Dis Primers 1:15005.

29. Baudouin C, Kolko M, Melik-Parsadaniantz S, Messmer EM. (2020). Inflammation in Glaucoma:from the back to the front of the eye and beyond. Prog Retin Eye Res 83:100916.

30. Bauman M. (1994). Neuroanatomic observations of the brain in autism. In: The neurobiology of autism Bauman ML, Kemper TL:119-145 Baltimore Johns Hopkins University Press.

31. Bennett RE, Robbins AB, Hu M, Cao X, Betensky RA, Clark T, Das S, Hyman BT. (2018). Tau induces blood vessel abnormalities and angiogenesis- related gene expression in P301L transgenic mice and human Alzheimer's disease. Proc Natl Acad Sci U S A 115:E1289-1298.

32. Berisha F, Feke GT, Trempe CL, McMeel JW, Schepens CL. (2007). Retinal abnormalities in early Alzheimer's disease. Invest Ophthalmol Vis Sci 48:2285-2289.

33. Betrie AH, Ayton S, Bush AI, Angus JA, Lei P, Wright CE. (2017). Evidence of a cardiovascular function for microtubule-associated protein tau. J Alzheimers Dis 56:849-860.

34. Biffi A, Greenberg SM. (2011). Cerebral amyloid angiopathy:a systematic review. J Clin Neurol 7:1-9.

35. Bird SM, Sohrabi HR, Sutton TA, Weinborn M, Rainey-Smith SR, Brown B, Patterson L, Taddei K, Gupta V, Carruthers M. (2016). Cerebral amyloid- Paccumulation and deposition following traumatic brain injury--a narrative review and meta-analysis of animal studies. Neurosci Biobehav Rev 64:215-228.

36. Biron KE, Dickstein DL, Gopaul R, Jefferies WA. (2011). Amyloid triggers extensive cerebral angiogenesis causing blood brain barrier permeability and hypervascularity in Alzheimer's disease. PLoS One 6:e23789.

37. Blasko I, Beer R, Bigl M, Apelt J, Franz G, Rudzki D, Ransmayr G, Kampfl A, Schliebs R. (2004). Experimental traumatic brain injury in rats stimulates the expression production and activity of Alzheimer's disease 0-secretase (BACE- 1). J Neural Transm 111:523-536.

38. Blum D, Herrera F, Francelle L, Mendes T, Basquin M, Obriot H, Demeyer D, Sergeant N, Gerhardt E, Brouillet E. (2015). Mutant huntingtin alters Tau phosphorylation and subcellular distribution. Hum Mol Genet 24:76-85.

39. Bonda DJ, Lee HG, Camins A, Pallas M, Casadesus G, Smith MA, Zhu X. (2011). The sirtuin pathway in ageing and Alzheimer disease: mechanistic and therapeutic considerations. Lancet Neurol 10:275-279.

40. Bras JM, Singleton A. (2009). Genetic susceptibility in Parkinson's disease. Biochim Biophys Acta 1792:597-603.

41. Brettschneider J, Maier M, Arda S, Claus A, Sussmuth S, Kassubek J, Tumani H. (2005). Tau protein level in cerebrospinal fluid is increased in patients with early multiple sclerosis. Mult Scler 11:261-265.

42. Bruban J, Glotin AL, Dinet V, Chalour N, Sennlaub F, Jonet L, An N, Faussat AM, Mascarelli F. (2009). Amyloid-S(1-42) alters structure and function of retinal pigmented epithelial cells. Aging Cell 8:162-177.

43. Busciglio J, Pelsman A, Wong C, Pigino G, Yuan M, Mori H, Yankner BA. (2002). Altered metabolism of the amyloid ^precursor protein is associated with mitochondrial dysfunction in Down's syndrome. Neuron 33:677-688.

44. Calingasan NY, Chen J, Kiaei M, Beal MF. (2005). ^-amyloid 42 accumulation in the lumbar spinal cord motor neurons of amyotrophic lateral sclerosis patients. Neurobiol Dis 19:340-347.

45. Cameron DJ, Galvin C, Alkam T, Sidhu H, Ellison J, Luna S, Ethell DW. (2012). Alzheimer's-related peptide amyloid-splays a conserved role in angiogenesis. PLoS One 7:e39598.

46. Canton J, Neculai D, Grinstein S. (2013). Scavenger receptors in homeostasis and immunity. Nat Rev Immunol 13:621-634.

47. Cataldo AM, Peterhoff CM, Troncoso JC, Gomez-Isla T, Hyman BT, Nixon RA. (2000). Endocytic pathway abnormalities precede amyloid ^deposition in sporadic Alzheimer's disease and Down syndrome: differential effects of APOE genotype and presenilin mutations. Am J Pathol 157:277-286.

48. Chan JW, Chan NC, Sadun AA. (2021). Glaucoma as neurodegeneration in the brain. Eye Brain 13:21-28.

49. Charidimou A, Boulouis G, Pasi M, Auriel E, van Etten ES, Haley K, Ayres A, Schwab KM, Martinez-Ramirez S, Goldstein JN. (2017). MRI-visible perivascular spaces in cerebral amyloid angiopathy and hypertensive arteriopathy. Neurology 88:1157-1164.

50. Chatterjee S, Mudher A. (2018). Alzheimer's disease and type 2 diabetes:a critical assessment of the shared pathological traits. Front Neurosci 12:383.

51. Chen GF, Xu TH, Yan Y, Zhou YR, Jiang Y, Melcher K, Xu HE. (2017). Amyloid beta: structure biology and structure-based therapeutic development. Acta Pharmacol Sin 38:1205-1235.

52. Chen L, Bai Y, Zhao M, Jiang Y. (2016). TLR4 inhibitor attenuates amyloid-^-induced angiogenic and inflammatory factors in ARPE-19 cells: implications for age-related macular degeneration. Mol Med Rep 13:3249-3256.

53. Chen XH, Siman R, Iwata A, Meaney DF, Trojanowski JQ, Smith DH. (2004). Long-term accumulation of amyloid-S S-secretase presenilin-1 and caspase- 3 in damaged axons following brain trauma. Am J Pathol 165:357-371.

Размещено на Allbest.ru