Размещено на http://www.allbest.ru/

5

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени

Моделирование многостадийного разрушения и гибели на основе пересечений границ случайными процессами

Специальность: 05.13.18 - математическое моделирование, численные методы и комплексы программ

кандидата физико-математических наук

Пчелкина Юлия Жиганшевна

Ульяновск-2007

Работа выполнена на кафедре прикладной математики в государственном образовательном учреждении высшего профессионального образования Ульяновский государственный университет

Научный руководитель: доктор физико-математических наук, профессор Бутов Александр Александрович

Официальные оппоненты: доктор физико-математических наук, профессор Учайкин Владимир Васильевич

кандидат физико-математических наук,доцентЧунаева Марианна Сергеевна

Ведущая организация: ФНПЦ ОАО НПО « Марс»

Защита состоится 27 июня 2007 г. в 15.00 часов на заседании диссертационного совета Д 212.278.02 при Ульяновском государственном университете по адресу: Ульяновск, Университетская набережная, 106, ауд. 703.

С диссертацией можно ознакомиться в библиотеке Ульяновского государственного университета и на сайте http://www.uni.ulsu.ru.

Отзывы по данной работе просим направлять по адресу:

432000, г. Ульяновск, ул. Л. Толстого, 42, УлГУ, УНИ.

Автореферат разослан «____» 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного совета Веревкин А.Б.

биологический имитационный злокачественный

Общая характеристика работы

Актуальность темы

Значительную роль при исследовании медико-биологических процессов играет математическое и имитационное моделирование (см., например, Н. Бейли Бейли Н. Математика в биологии и медицине. - М.:«Мир», 1970, 327с., Н. Винер Винер Н. Кибернетика или управление и связь в животном и машине. - М.: Советское радио - 1958., В.Н. Дильман Дильман В.Н. Четыре модели медицины. Л.: «Медицина» - 1987., Г.Р. Иваницкий Иваницкий Г.Р., Кринский В.И., Сельков Е.Е. Математическая биофизика клетки. - М.: «Наука», 1978, 308с., Г.И. Козинец Козинец Г.И. Физиологические системы организма человека, основные показатели. - М.: «Триада-Х», 2000, 336 с., Г.И. Марчук Марчук Г.И., Белых Л.Н. Математические модели в иммунологии и медицине // Сб. статей 1982 - 1985 гг. - 1986. - 310 с., Ю.И. Петунин Петунин Ю.И. Приложение теории случайных процессов в биологии и медицине - М. 1981., Г.Ю. Ризниченко Ризниченко Г.Ю., Рубин А.Б. Математические модели биологических продукционных процессов // Издательство Московского университета, 1993, 302с., Ю.М. Романовский Романовский Ю.М., Степанова Н.В., Чернавский Д.С. Математическое моделирование в биофизике - М:Наука, 1975, 344 с.).

Особое внимание уделяется патологическим явлениям, математическое и имитационное моделирование которых позволяет улучшать методы диагностики и лечения, устанавливать прогнозы заболеваний, и тем самым влиять как на возникновение и развитие заболеваний, так и на увеличение продолжительности жизни.

Авторы большинства работ, посвященных построению математических моделей биохимических процессов, используют при описании объектов термины обыкновенных дифференциальных уравнений или методы многомерной статистики. Однако детерминистский подход не всегда удается адекватно применить при моделировании биологических процессов и при анализе их временных характеристик. Любой организм представляет собой совокупность множества подсистем, зависящих друг от друга и от случайных внешних факторов. Аналитическое исследование биологических процессов организма часто является невозможным. Наиболее эффективным в этом случае будет использование стохастических имитационных моделей. Исследования процессов с характеристиками, изменяющимися в случайные моменты времени, представлены во многих работах (см., например, A.A. Butov Butov А.А., Volkov M.A., Anisimov V.N., Sehl M.E., Yashin A.I. A model of accelerated aging induced by 5-bromodeoxyuridine // Biogerontology 3 (3), 2002, 175-182., А.А. Бутов Бутов А.А., Johnson T., Cypser J., Волков М.А., Sehl M., Yashin A., Санников И.А. Эффект хормезиса и истощения в экспериментах теплового стресса с червями nematode Caenorhabditis elegans: модель баланса между повреждениями клеток и уровнями HSP // Experimental Gerontology, вып. 37 (1), Elsevier Sciense, 2001, 57-66., А.Н. Ширяев Ширяев А.Н. Об оптимальных методах в задачах скорейшего обнаружения. // Теория вероятностей и ее применение.-М.:ТВП, т. 8, в. 1, 1963, с. 26-51., А.Н. Ширяев Ширяев А.Н. Статистический последовательный анализ. - М.: Наука, 1976. 272 с. и др.).

Использование стохастических дифференциальных уравнений при разработке имитационной модели позволяет исследовать поведение биологических процессов в организме при воздействии на них случайных факторов. В связи с этим предложенные в данной работе математические и соответствующие им имитационные модели и алгоритмы их построения являются актуальными и имеют прикладное значение.

Цель работы

Целью работы является разработка новых методов моделирования и анализа поведения временных характеристик биологических процессов. Сопоставление или сравнение полученных моделей с уже существующими производится с помощью имитационной модели и построения оценок.

Методы исследования

Для математического и имитационного моделирования всех рассматриваемых биологических процессов в настоящей работе (наряду с широко известными) предлагается единообразный подход, основанный на том, что распределение случайных моментов возникает при пересечении различными случайными процессами некоторых границ. Данный подход отличается простотой в использовании и применяется при математическом и имитационном моделировании как взаимодействия процессов динамики веса и метаболизма у насекомых, так и канцерогенеза у млекопитающих. Кроме этого, все предложенные в работе модели объединяет то, что возникающие при пересечении границ распределения оказываются близкими к распределению Вейбулла.

Математические и имитационные модели разработаны в семимартингальных терминах, которые используются при формулировке и доказательстве теоретических результатов диссертационной работы (см., например, А.А. Бутов [Бутов А.А. Теорема для оценок вероятностей пересечения границы простым монотонным дифференцируемым процессом // Учёные записки УлГУ: Фундаментальные проблемы математики и механики: сб. статей. - Ульяновск: УлГУ, 2001, №10 (1), с. 21-25., Р.Ш. Липцер Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Статистика случайных процессов. - М.: Наука.1974., Р.Ш. Липцер Липцер Р.Ш., Ширяев А.Н. Теория мартингалов.-М.: Наука, 1986. и др.), и включают в себя описания в терминах диффузионных процессов. Выбор параметров моделей осуществляется исходя из известной информации о моделируемом объекте и на основе сопоставления финальных характеристик имитационной модели с экспериментальными.

Разработка имитационных моделей осуществлялась согласно этапам общей схемы моделирования (см., например, А.А. Самарский Самарский А.А., Михайлов А.П. Математическое моделирование: Идеи. Методы. Примеры. - М.: Наука. Физматлит - 1997 - 320 с.). Программы, реализующие данные модели разработаны в среде программирования Borland Delphi.

Достоверность результатов

Достоверность результатов обеспечивается строгостью постановок задач и математических методов их решения, а также экспериментальной проверкой адекватности полученных результатов.

Научная новизна

Все основные результаты настоящей диссертационной работы являются новыми. В частности, предложены новые имитационные и математические модели реальных биологических объектов, описанных в семимартингальных терминах. Методы моделирования многостадийного процесса возникновения и развития злокачественных новообразований также являются новыми.

Теоретическая и практическая значимость

Работа носит теоретический характер. Результаты и методы, изложенные в диссертации, могут быть использованы в дальнейших исследованиях в медицине и биологии. Практической и теоретической значимостью обладают представленные стохастические методы анализа и адекватного имитационного моделирования реальных биологических объектов. В частности, математическая и имитационная модель развития злокачественных новообразований у млекопитающих и стохастическая имитационная модель взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых. Комплекс программ, реализующий данные методы также имеет практическое применение.

Основные положения, выносимые на защиту

На защиту выносятся следующие основные положения:

1) Разработанные и адаптированные математическая и имитационная модели многостадийного процесса возникновения и развития злокачественных новообразований.

2) Теорема о натуральной шкале и следствие из нее.

3) Предельная теорема об аппроксимации функций распределения и следствие из нее.

4) Корреляционная и стохастическая математические и имитационные модели, описывающие взаимодействие процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых.

Личный вклад

Постановка задач осуществлялась научным руководителем профессором Бутовым А.А. Доказательство всех теорем, разработка стохастических моделей и их компьютерное исследование, анализ полученных результатов и выводы из них выполнены автором самостоятельно.

Диссертационные исследования проводились при поддержке гранта РФФИ, проект № 06-01-00338.

Публикации

По теме диссертации опубликовано 8 работ, 4 из которых входят в список ВАК. Перечень публикаций размещен в конце автореферата.

Структура и объем работы

Диссертационная работа состоит из введения, трех глав, выводов и заключения, списка литературы из 106 наименований отечественных и зарубежных источников, а также приложений. Общий объем диссертации составляет 116 страниц.

Содержание работы

Глава 1, состоящая из двух параграфов, посвящена обзору и анализу известных способов построения математических моделей процессов возникновения и развития опухолей.

В Параграфе 1.1 рассматривается процесс канцерогенеза с биологической и медицинской точки зрения. Объясняется его многостадийность, описывается характер наступления и поведения стадий процесса. Приводится обоснование необходимости разработки математических и имитационных моделей процесса возникновения и развития злокачественных новообразований. Учитывая характер поведения рассматриваемого биологического процесса, в следующих параграфах предложены результаты математического и имитационного моделирования.

Параграф 1.2 посвящен обзору и анализу уже существующих на сегодняшний день моделей. Каждая из представленных моделей описывает процесс канцерогенеза в соответствии с определенной фазой развития опухоли. Выделяется три основных этапа: первый этап касается отношения внешнего воздействия канцерогенов на организм и внутреннего уровня канцерогена в организме, второй этап представляет собой динамические процессы токсического влияния канцерогена на преобразование нормальных ячеек в ячейки опухоли, и третий этап - рост опухоли, ее прогрессия. Для математического описания этапов канцерогенеза кроме детерминированных моделей используются и более актуальные стохастические модели. Наиболее распространенными являются модели восприимчивости к заражению, one-hit and multi-hit модели, многоступенчатая модель Армитейджа-Долла, модель со многими событиями (multi-event model) Мулгафкара, различные детерминированные модели роста опухоли Шермана, Портиера, Вон Берталанфи, модель роста опухоли Гомперца. В основе большинства известных на сегодня моделей лежит распределение Вейбулла:

. (1)

В качестве альтернативы к существующим моделям в Главе 2 представлены новые математическая и соответствующая ей имитационная модели многоступенчатого процесса возникновения и развития опухоли, основанная на функции распределения моментов пересечения некоторой границы случайным процессом. Сопоставление предлагаемой модели уже существующим (краткий обзор которых приведен в параграфе 1.2) основано на возникновении распределения Вейбулла при пересечении случайным процессом границы с помощью имитационной модели и построения оценок.

Параграф 2.1 посвящен описанию математической модели многоступенчатого процесса канцерогенеза. Модель построена в соответствии с биологическим описанием процесса и учитывает прохождение различных стадий формирования и развития злокачественной опухоли. В модели процесс трансформации состоит из () - так называемых «подпроцессов», которые описывают изменение функции риска для одной стадии (или для одного этапа) развития клетки злокачественной опухоли. Предполагается, что «подпроцессы» являются диффузионными со стохастическими дифференциалами

, , (2)

и каждая стадия трансформации описывается единообразно. Рассматриваться нормированная переменная для случая одной стадии трансформации:

, ,(3)

где - стандартный винеровский процесс (см., например, N. Wiener Wiener N. Differential Spaces // J. Math. Phus. Math. Inst. Tech. - 1923 - vol. 2 - pp. 131-174.), а

и .

Предполагается также, что траектории рассматриваемого процесса являются кусочно-непрерывными и совершают скачки в моменты , .

В соответствии с этими предположениями предложены различные методы нахождения функции распределения моментов прохождения рассматриваемым случайным процессом определенной границы. В ходе преобразований методом натуральной шкалы и замены времени была сформулирована и доказана следующая

Теорема1. Для процесса , удовлетворяющего уравнению (3) определим процесс , где монотонна, непрерывна и . Процесс будет являться локальным мартингалом тогда и только тогда, когда

, , (4)

где .

Следствие из Теоремы1. Пусть для процесса , удовлетворяющего уравнению (3), где , определен процесс , где монотонна и непрерывна, с . Процесс является локальным мартингалом, если

, , (5)

где .

Кроме общего вида функции в параграфе 1 рассматриваются некоторые частные случаи, в последствии использованные в имитационной компьютерной модели.

Найденная функция распределения моментов пересечения границы процессом имеет вид

. (6)

В Параграфе 2.2 в качестве способов нахождения оценок функций распределения моментов пересечения границ для модели многостадийного процесса разрушения представлены предельная теорема и следствие из нее.

Теорема 2. Пусть функция распределения моментов ( - независимые, одинаково распределенные) пересечения границ случайным процессом задана как , с . Пусть также дифференцируема и . Тогда функция распределения моментов сходится равномерно к распределению Вейбулла:

, где . (7)

Следствие из Теоремы2. Пусть функция распределения моментов ( - независимые, одинаково распределенные) пересечения границ случайным процессом задана как , с . Пусть также дифференцируема и . Тогда для функции распределения моментов справедливо:

. (8)

Параграф 2.3 содержит дискретное описание построенной математической модели и вычислительного алгоритма имитационной модели, реализованной в виде комплекса программ, написанных на языке программирования Borland Delphi 7.0. Настройка параметров имитационной модели осуществляется на основе сопоставления результатов математического моделирования и экспериментальных данных. Эмпирические и модельные функции распределения аппроксимируются функцией распределения Вейбулла. Подбор параметров при аппроксимации осуществляется с помощью использования вероятностной метрики Леви-Прохорова.

Глава 3 состоит из четырех параграфов и посвящена изучению, анализу и математическому описанию взаимодействия процессов жизнедеятельности насекомых, а именно процессов динамики веса и уровня метаболизма на протяжении жизни особей кузнечиков. Следует отметить, что в настоящей главе на ряду с традиционными регрессионными и семимартингальными моделями применяется развиваемый в настоящей диссертации подход к моделированию методом приближения распределений моментов пересечения границ случайными процессами к распределению, близкому к распределению Вейбулла. Тем самым демонстрируется общность и применимость развиваемых методов в стохастическом имитационном моделировании.

В Параграфе 3.1 содержится описание эксперимента по изучению динамики веса и уровня метаболизма у насекомых. Имеющиеся реальные данные состоят из двух групп: низкогорные и высокогорные кузнечики. Соответствующие экспериментальные данные предоставил Marc Tatar. Кроме того, в параграфе 3.1. проведены некоторые предварительные преобразования, используемые далее при построении двух математических моделей.

Параграф 3.2 содержит математическое описание исследуемых процессов жизнедеятельности, представленных в параграфе 3.1. Предлагается простая линейная корреляционная модель, выбор параметров которой основан исключительно на результатах обработки известной статистической информации о моделируемом объекте. По результатам анализа поведения кривых изменения веса и уровня метаболизма, анализируемые процессы предлагается описывать уравнениями:

(9)

, (10)

где , , - независимые стандартные винеровские процессы. При определении неизвестных коэффициентов используются методы, в основе которых лежит анализ квадратичных вариаций.

В Параграфе 3.3 предложены более актуальная и эффективная стохастическая модель взаимодействия биологических процессов динамики веса и уровня метаболизма и их временных характеристик. Математическая модель, также как и в предыдущем параграфе основана на реальных данных и предварительных преобразованиях, представленных в параграфе 3.1 и разработана в семимартингальных терминах.

Модель взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых описывается диффузионными процессами со следующими стохастическими дифференциалами:

, с ,(11)

, с , (12)

, с , (13)

где - уровень метаболизма, - метаболически обусловленный уровень мощности и - вес особи, , , - независимые стандартные нормально распределенные случайные величины, , - стандартный винеровский процесс, а знак «+» в верхнем индексе означает положительную часть числа.

Время гибели определено двумя моментами остановки:

, (14)

, (15)

В Параграфе 3.4 представлены основные методы разработки компьютерной имитационной модели и оцениваемых параметров, построенных в соответствии с математическими моделями, предложенными в параграфах 3.2 и 3.3 и на основе эмпирических данных, описанных в параграфе 3.1. Имитационные модели основаны на дискретном описании построенных математических моделей и представляют собой комплексы программ, реализованных в среде программирования Delphi 7.0. Подбор параметров имитационной модели осуществляется при сопоставлении результатов математического моделирования экспериментальным данным. Модельные функции распределения аппроксимируются функцией распределения Вейбулла, с помощью использования метрики Леви-Прохорова.

В выводах и заключении перечислены основные результаты диссертационной работы, подчеркнута их новизна и значимость.

В Приложениях представлены статистические экспериментальные данные и результаты моделирования.

Выводы

В диссертационной работе были разработаны и исследованы различные математические модели и способы анализа характеристик моделей для биологических процессов живых организмов. Математические модели разрабатывались в семимартингальных терминах. В соответствии с математическим описанием были разработаны имитационные модели, реализованные как комплекс компьютерных программ. В работе также проверялась адекватность предлагаемых математических и имитационных компьютерных моделей реальным статистическим данным.

При математическом и имитационном моделировании различных рассматриваемых в работе биологических процессов применялся единообразный подход, основанный на построении и анализе распределения случайных моментов, возникающего при пересечении случайными процессами границ. Возникшие в ходе моделирования функции распределения аппроксимировались функцией распределения Вейбулла.

Основные результаты, полученные в диссертационной работе:

1. Разработана и адаптирована стохастическая математическая модель многостадийного процесса разрушения и гибели на примере процесса возникновения, развития и роста злокачественных новообразований.

2. Сформулированы и доказаны теорема о натуральной шкале и следствие из нее.

3. Сформулирована и доказана теорема (и следствие из нее) об аппроксимации функций распределения.

4. Разработана и адаптирована стохастическая имитационная модель для многостадийного процесса канцерогенеза.

5. Разработаны и адаптированы линейная корреляционная и стохастическая семимартингальная математические и имитационные модели взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма насекомых.

Публикации автора по теме диссертации в журналах, входящих в список ВАК

1. Мусина (Пчелкина) Ю.Ж. Модель многостадийного процесса разрушения //Обозрение прикладной и промышленной математики, том 12, вып. 2, М.: ТВП, 2005г., стр. 443-444.

2. Мусина (Пчелкина) Ю.Ж. Корреляционные связи процессов изменения веса и метаболизма у высокогорных и низкогорных кузнечиков. Линейная и несемимартингальная модели //Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 13, вып. 3, М: ТВП, 2006г. стр. 526-527.

3. Мусина (Пчелкина) Ю.Ж. , Волков М.А. Стохастическая модель взаимодействия процессов динамики веса и уровня метаболизма живых организмов. //Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 13, вып. 3, М.: ТВП, 2006г. стр. 527.

4. Пчелкина Ю.Ж. Некоторые детерминированные и стохастические модели развития опухолей у мышей. //Обозрение прикладной и промышленной математики, т. 14, вып. 2, М.: ТВП, 2007г. стр. 337-339.

Публикации автора по теме диссертации в журналах, не входящих в список ВАК:

1. Мусина (Пчелкина) Ю.Ж. Математическая модель многостадийного процесса разрушения //Ученые записки УлГУ. Сер. Фундаментальные проблемы математики и механики. Вып. 1(14), 2004г, стр. 135-142.

2. Мусина (Пчелкина) Ю.Ж. Математическая модель многостадийного процесса разрушения и деформации на примере развития канцерогенеза //Международная конференция «Математическое моделирование физических, экономических, технических, социальных систем и процессов». - УлГУ, 2005, стр. 93-94.

3. Мусина (Пчелкина) Ю.Ж. Методы моделирования процессов образования и развития опухолей //VI Международная научно-практическая конференция «Моделирование. Теория, методы и средства», часть 4, Новочеркасск: ЮРГТУ, 2006г, стр. 24-29.

4. Мусина (Пчелкина) Ю.Ж. Различные модели процессов динамики и веса и метаболизма насекомых //VI Международная научно-практическая конференция «Моделирование. Теория, методы и средства», часть 4, Новочеркасск: ЮРГТУ, 2006г, стр. 4-6.

Размещено на Allbest.ru