10. Эндокринная теория язвенной болезни. Некоторые гормоны обладают способностью повышать кислотность желудочного сока по следующей цепочке: стресс, адреналин, АКТГ, глюкокортикоиды, повышение секреции желудочного сока, язва (например, одним из компонентов триады селье при стрессе является изъязвление слизистой желудочно-кишечного тракта).

11. В последнее время вновь выдвигается гипотеза о патогенетической роли инфекций в возникновении язвы, а именно Helicobacter pylori и роли инфекционно-воспалительного процесса в формировании язвы. Остается, однако, неизвестным, выполняют они пусковую роль или только сопутствуют язве (см. Ниже).

Определенную этиологическую роль играют

· Наследственность. При отягощенной наследственности количество париетальных гландулоцитов, вырабатывающих соляную кислоту, в 1,5 раза больше, чем у здоровых, что вызывает усиление секреции соляной кислоты.

· Предрасполагающими факторами являются также погрешности в питании, алкоголь, курение, острые блюда, повышенный прием солей калия.

· Не исключается роль аутоиммунной агрессии.

· Снижение щелочного компонента в желудочном соке.

· Уменьшение содержания муцина, который, обладая щелочными свойствами, как бы выстилает слизистую изнутри гелеобразным барьером.

В зависимости от локализации выделяют три типа язвы желудка.

1. Язва малой кривизны тела желудка (характерно гипоацидное состояние).

2 сочетание язвы малой кривизны с язвой или рубцово-язвенной деформацией луковицы двенадцатиперстной кишки (характерно гиперацидное состояние).

3. Язва препилорического и пилорического отделов (характерно нормоацидное и гиперацидное состояния).

Патогенез. В патогенезе язвенной болезни основное значение имеет нарушение равновесия между повреждающими и защитными факторами, т.е. Факторами агрессии и защиты (так называемые «весы шея», таблица 7). К факторам агрессии относят: (1) гиперплазию обкладочных клеток, (2) повышение секреции и кислотности желудочного сока, (3) усиление пептической активности (вследствие избыточной продукции пепсиногенов), (4) усиление моторики желудочно-кишечного тракта, (5) гиперплазию фундального отдела слизистой желудка, (6) ваготонию, (7) поступление из дуоденум лизолецитина и желчных кислот, (8) травматизацию слизистой оболочки желудка.

Уменьшение защитных свойств обусловлено: (1) снижением продукции слизи, (2) замедлением процессов физиологической регенерации поверхностного эпителия (в норме от 2 до 6 дней), (3) локальным нарушением кровообращения, (4) снижением нервной трофики, (5) угнетением секреции бикарбонатов, (6) ограничением синтеза простагландинов

Таблица 7 Агрессивные (ульцерогенные) и защитные (протективные) факторы в формировании язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки

С 1856 года стало известно, что прослойка слизи заключает в себя желудочный сок подобно «непроницаемой фарфоровой вазе». Желудочная слизь, или муцин, вырабатывается добавочными клетками слизистой оболочки - мукоцитами. В норме слизь представляет собой гель, содержащей кислые и нейтральные гликопротеины и гликозаминогликаны. Именно муцин является границей между клетками слизистой и содержимым желудка. Слизь обладает обволакивающим действием, препятствуя механическим повреждениям оболочек желудка компонентами химуса. Секреция желудочной слизи происходит непрерывно. Стимулирующее влияние на выработку муцина оказывают возбуждение адрено- и холинорецепторов, а также простагландины.

Таким образом, желудочная слизь вместе с бикарбонатами, секретируемыми эпителиальными клетками, принимает участие в формировании защитного слизистого барьера, который поддерживает определенный градиент ph между просветом желудка и его слизистой оболочкой. Муцин задерживает ионы водорода, поступающие из желудочного химуса.

Повреждение барьерной функции слизистой оболочки желудка может происходить по-разному - механически, химически, биологически и т.п. Нарушение целостности слизистого барьера может быть связано с локальным ограничением синтеза простагландинов под действием многих лекарственных препаратов (например, аспирина, нестероидных противовоспалительных средств и т.п.). Напротив, прием синтетических аналогов простагландинов, обладающих цитопротективными свойствами или повышающих желудочное слизеобразование, предотвращает развитие поражения стенки желудка. К тому же, уменьшение продукции эндогенных простагландинов (ПГ I₂, Е₁, Е₂) приводит к снижению кровотока в слизистой желудка и замедлению регенерации эпителия, что способствует беспрепятственному действию агрессивных факторов.

В отличие от желудка, при язве луковицы двенадцатиперстной кишки главными являются такие факторы, как повышенное образование соляной кислоты и пепсина.

Роль Helicobacter pylori. Бактерии были обнаружены в 1983 году Б. Маршаллом и Дж. Уорреном. Патогенное действие микроорганизмов связывают с многочисленными синтезируемыми ими протеолитическими ферментами (уреазы, протеазы, фосфолипазы) и цитотоксинами (p120-128 и p87 kD). Все они повреждают защитный слизистый слой, способствуют развитию альтерации и экссудации с высвобождением медиаторов воспаления: интерлейкинов, фактора некроза опухоли, лизосомальных энзимов и других БАВ и агрессивных продуктов. Helicobacter pylori обнаруживается у 70-80% больных хроническим гастритом и язвой желудка и 95% пациентов с язвой луковицы двенадцатиперстной кишки. При наличии микроба рецидив язвенной болезни у 70% наступает в среднем через один год, а, если бацилла не обнаруживается, рецидива не наступает даже по прошествии многих лет.

Роль нарушения гастродуоденальной моторики. Ослабление тонуса и снижение перистальтики желудка приводят к застою кислого желудочного содержимого и более продолжительному его контакту со слизистой желудка. Длительное растяжение и перерастяжение антрального отдела сопровождается усилением инкреции гастрина, стимулирующего дальнейшую секрецию соляной кислоты. Пролонгирующее действие хлористо-водородной кислоты на слизистую оболочку способствует язвообразованию.

С другой стороны, дискоординация моторной функции двенадцатиперстной кишки и желудка на фоне слабости гастродуоденального сфинктера привратника проявляется дуоденогастральным рефлюксом - забросом дуоденального химуса в желудок. В дуоденальном соке содержатся желчные кислоты и лизолецитин, который образуется из холелецитина под влиянием панкреатической фосфолипазы. Оба вещества обладают способностью лизировать клеточные мембраны, разрушать слизистый барьер, увеличивая в 10-12 раз ретродиффузию водородных ионов, образовывать сначала эрозии и далее язвы. Лизолецитин и желчные кислоты повреждают клетки слизистой желудка, тем не менее, язва образуется только при участии и в присутствии соляной кислоты и пепсина. Этим объясняется формирование язвы при гипоацидном состоянии, когда значимо повреждается слизистый барьер желудка.

В развитии язвы луковицы двенадцатиперстной кишки первостепенное значение имеют агрессивные факторы - соляная кислота и пепсин. У пациентов с язвой луковицы дуоденум по сравнению со здоровыми резко увеличивается количество обкладочных клеток. Активность этих клеток значительно выше. Поэтому не происходит адекватного торможения секреции гастрина в условиях гиперсекреции соляной кислоты, иными словами, прием пищи вызывает избыточную и продолжительную секрецию гастрина. Ваготомия не нормализует и даже не уменьшает секрецию соляной кислоты и гастрина.

Кроме того, у таких пациентов нарушается адекватное соотношение между двигательной и секреторной функциями - помимо гиперсекреции регистрируется усиленная сократительная активность и ускоренное опорожнение желудка. Поступление кислого желудочного химуса в дуоденум не останавливает и даже не замедляет процесса эвакуации из желудка, как это имеет место у здоровых. Укорочение времени пребывания химуса в желудке не приводит к оптимальной нейтрализации хлористо-водородной кислоты буферными компонентами сока двенадцатиперстной кишки. Поэтому в дуоденум попадает кислое содержимое, обладающее агрессивными свойствами в отношении слизистой кишки. При этом количество бикарбонатов, секретируемых поджелудочной железой и слизистой кишки, снижено. К тому же, избыток соляной кислоты и вызываемый им прогрессирующий дуоденит обусловливает появление в двенадцатиперстной кишке участков желудочной метаплазии - перестройке эпителия слизистой дуоденум по желудочному типу, которые быстро заселяются helicobacter pylori. В дальнейшем при неблагоприятном течении, особенно при наличии дополнительных факторов (наследственной предрасположенности, первая группа крови, курение, нервно-психические стрессы и т.п.), в участках метаплазированной слизистой оболочки формируется язвенный дефект.

В формировании язвы желудка и двенадцатиперстной кишки большое значение придается гастроинтестинальным гормонам. Клиницисты давно заметили, что часто повторяющееся психо-эмоциональные перенапряжения (отрицательные эмоции, конфликтные ситуации, депрессивные состояния и т.п.) Ведут к нарушениям нервно-трофических влияний, местным расстройствам кровообращения, воспалительным процессам не зависимо от участия Helicobacter pylori. На фоне этих явлений ярко проявляются местные действия гастроинтестинальных гормонов, в первую очередь, гастрина (вырабатывается g-клетками желудка и других пищеварительных органов). Хорошо известно, что гастрины выделяется в двух формах: «большой» (пептид, содержащий 34 аминокислотных остатка) и «малый» (содержит 17 аминоктслот) гастрины. Скорость секреции соляной кислоты под влиянием гастрина, особенно G₁₇, может возрастать в 8 раз. Основными стимуляторами высвобождения гастрина являются: (1) жировые и белковые компоненты химуса, (2) механическое растяжение антрального отдела желудка, (3) повышение кислотности желудочного сока, (4) повышение тонуса блуждающего нерва, (5) адренергическая стимуляция.

Гастрин оказывает на желудочно-кишечный тракт секреторное, трофическое и моторное влияния. Отсюда повышенное образование гастрина, например, опухолью из G-клеток, которые его продуцируют, ведет к гиперплазии обкладочных клеток, повышенной выработке соляной кислоты и пепсиногенов, ускоренной активации пепсиногенов и перехода их в пепсины, повышению чувствительности париетальных клеток к другим стимуляторам секреции - гистамину, ацетилхолину, импульсации по секреторным волокнам блуждающего нерва.

Гиперплазия G-клеток и гиперпродукция гастрина могут носить (1) врожденный характер, могут быть результатом (2) опухолевого роста из G-клеток поджелудочной железы - синдром Золлингера-Эллисона; возможна (3) неопухолевая гипергастринемия и гиперхлоргидрия - псевдосиндром Золлингера-Эллисона. Отметим, что гипергастринемия у больных язвенной болезни желудка и 12-перстной кишки встречается в 60% случаев и даже больше.

Другим фактором стимуляции продукции гастрина является бомбезин, который оказывает прямое стимулирующее действие не только на выработку гастрина и соляной кислоты, но и на синтез ингибитора образования гастрина - вазоактивного интестинального полипептида. Таким образом, роль факторов агрессии - высокий уровень базальной и стимулируемой секреции соляной кислоты и пепсиногенов под действием гастрина, бомбезина, гистамина, ацетилхолина, глюкокортикоидов и других гуморальных факторов хорошо укладывается в одно из конечных звеньев патогенеза язвы.

Экспериментальные подходы в моделировании язвы

Сразу же отметим, что моделей воспроизведения язвы желудка и 12-перстной кишки много, но ни одна из них полностью не соответствует язвенной болезни человека, в патогенезе которой важнейшую роль играют нервные, гуморальные и гормональные механизмы. В разработанных моделях воспроизводятся обычно одно или несколько звеньев патогенеза. В зависимости от метода воспроизведения заболевания все экспериментальные модели условно делят на 4 группы:

· Язвы, возникающие вследствие воздействия на те или иные структуры нервной системы;

· Гормональные экспериментальные язвы;

· Фармакологические экспериментальные язвы;

· Язвы, получаемые путем воздействия на местные механизмы формирования язвы.

Первая группа. Язва может возникнуть в соответствии с принципами кортико-висцеральной патологии (сшибка, невроз), либо при раздражающих воздействиях на гипоталамус (металлическим электродом, по Бурденко, стеклянными шариками, по Сперанскому, раздражающим электродом, по Богачу, и другими способами). У мелких экспериментальных животных язву можно воспроизвести при насильственном обездвиживании или, наоборот, вызывая непрерывную принудительную двигательную активность - плавание, бег на тредбане и т.п.

Вторая группа. Гормональные язвы можно вызвать путем парентерального введения стероидных гормонов в суточной дозе 3-5 мг на протяжении 3-4 дней.

Третья группа. Фармакологические язвы воспроизводятся применением стимуляторов секреции соляной кислоты: пентогастрина, гистамина (парентерально), ацетилсалициловой кислоты (внутрижелудочно), различных холиномиметиков - веществ, повышающих тонус блуждающего нерва (пилокарпин и другие), раздражение самого блуждающего нерва (стимуляция гистаминовых рецепторов h₂-группы).

Четвертая группа. Повреждение слизистой оболочки желудка физическими (горячая вода и другие), химическими факторами (кротоновое масло и т.п.), расстройствами кровообращения (нарушения баланса между процессами агрессии и защиты), наложение лигатуры на привратник (нарушение трофики и кровообращения), введение специфической гастроцитотоксической сыворотки и т.п.

Небезынтересно отметить, что клинически к гастродуоденальным язвам относят эрозивно-язвенные поражения, вызванные приемом аспирина и других нестероидных противовоспалительных препаратов. Ведущую роль в их формировании играет снижение цитопротективных свойств слизистой оболочки желудка, которое возникает в результате угнетения синтеза простагландинов под влиянием этих лекарственных средств. Упомянем также «стрессовые язвы», которые возникают у пациентов, находящихся в критических состояниях (травмы, ожоги, полостные операции, трансплантации органов и т.п.). Их развитию способствуют нарушения микроциркуляции в слизистой оболочке желудка, возникающие под действием стрессовых гормонов.

Нарушение пищеварения в тонкой кишке

Главной функцией тонкой кишки является окончательное переваривание компонентов химуса, поступающих из желудка, и всасывание необходимых организму нутриентов, электролитов, воды, формирование остаточных веществ. Это возможно при условии продвижения химуса с адекватной скоростью, которая обеспечивает эффективное внутриполостное, пристеночное и внутриклеточное пищеварение.

Нарушение экзокринной функции поджелудочной железы. В двенадцатиперстную кишку поступает сок поджелудочной железы, желчь, собственно кишечный сок. Центральным органом пищеварения считается поджелудочная железа. Экзокринная функция поджелудочной железы включает в себя выработку пищеварительных ферментов в ацинозных клетках, а также секрецию воды и электролитов (преимущественно бикарбонатов), осуществляемую главным образом эпителиальными клетками панкреатических протоков. Жидкая часть секрета, содержащая HCO₃^-, обеспечивает транспорт панкреатических ферментов в двенадцатиперстную кишку, защищает их от расщепления соляной кислотой желудочного сока, обеспечивая при pH 7-8 их оптимальную активность. Снижение выработки панкреатических бикарбонатов (например, при хроническом панкреатите) приводит, кроме того, к ацидификации (закислению) дуоденального содержимого, способствуя тем самым развитию язвенных поражений - так называемых панкреатогенных язв. Общий объем панкреатической секреции достигает 2,5 л в сутки.

В поджелудочной железе вырабатывается большое число разных ферментов, необходимых для переваривания белков, жиров и углеводов. Так, протеазы (трипсин, химотрипсин, эластаза, карбоксипептидаза, калликреин) расщепляют белки на олиголептиды; липолитические ферменты (липаза, колипаза, фосфолипаза А₂ и карбоксилэстергидролаза) эмульгируют капельки жира в присутствии желчных кислот и расщепляют триглицериды на моноглицериды и жирные кислоты; амилаза участвует в переваривании крахмала и гликогена, превращая эти углеводы в ди- и олигосахариды.

Стимуляторами секреции в химическую фазу являются секретин, холецистокинин-панкреозимин, гастрин, бомбезин, субстанция Р, серотонин, инсулин, соли желчных кислот. Ингибиторами секреции являются ВИП, ЖИП, глюкагон, панкреатический полипептид - ПП, соматостатин, энкефалин

В межпищеварительный период уровень инициальной секреции панкреатических ферментов, а также воды и электролитов очень невелик, составляя соответственно 10 и 1-2 % от их максимально возможной продукции. Пищеварительная секреция поджелудочной железы включает в себя несколько фаз.

Цефалическая фаза инициируется представлениями о пище, ее видом, запахом и вкусом. Возбуждающие влияния анализаторов, имеющих отношение к пищеварению, реализуются через ветви блуждающего нерва и приводит к значительному увеличению секреции бикарбонатов и умеренному повышению выработки панкреатических ферментов.

Желудочная фаза включается через ваго-вагальные рефлексы в ответ на растяжение химусом фундального и антрального отделов желудка, приводящее к освобождению ацетилхолина и секретина и последующему значительному увеличению продукции панкреатических ферментов и очень умеренному повышению секреции бикарбонатов.

Интестинальная (тонкокишечная) фаза панкреатической секреции наиболее значима. В физиологических условиях она сопровождается повышением кровотока в поджелудочной железе и выработкой панкреатического секрета с очень высоким содержанием ферментов. Выраженное стимулирующее действие на секрецию поджелудочной железы (в большей степени - панкреатических ферментов, в меньшей - бикарбонатов) оказывают продукты расщепления жиров, в частности, жирные кислоты. Этот эффект опосредуется через высвобождение секретина, ацетилхолина и холецистокинина. Соляная кислота, попадая в двенадцатиперстную кишку, приводит к ацидификации дуоденального содержимого, вследствие чего включается ваго-вагальный энтеропанкреатический рефлекс с последующим высвобождением ацетилхолина и секретина, способствующих выраженному повышению секреции бикарбонатов и умеренному увеличению выработки панкреатических ферментов. Наконец, пептиды, аминокислоты, также вызывая ваго-вагальный рефлекс и при их приеме в большом количестве повышая освобождение холецистокинина, приводят к значительному увеличению выработки панкреатических ферментов, весьма умеренному возрастанию секреции панкреатических бикарбонатов

Нарушение регуляции различных фаз панкреатической секреции (например, усиленная стимуляция внешнесекреторной функции поджелудочной железы ацетилхолином, соляной кислотой, холецистокинином и панкреозимином) может приводить к развитию повреждения паренхимы поджелудочной железы. Это, в частности, находит свое отражение при воспроизведении различных экспериментальных моделей острого панкреатита у животных. Однако конкретное значение указанных нарушений в развитии заболеваний поджелудочной железы у человека остается еще недостаточно изученным.

Патофизиологические механизмы развития острого панкреатита. В физиологических условиях существуют защитные механизмы, предохраняющие поджелудочную железу от самопереваривания образующимися в ней ферментами. Это, прежде всего, выработка панкреатических протеаз в виде проферментов, которые активируются энтерокиназой только в двенадцатиперстной кишке. Плотные контакты апикальных частей ацинозных клеток между собой препятствуют рефлюксу пищеварительных ферментов в межклеточные пространства. Лизосомы ацинозных клеток также надежно защищены от возможного воздействия на них панкреатических ферментов. Наконец, ингибиторы панкреатической секреции, действующие по принципу обратной связи, предупреждают избыточную выработку пищеварительных ферментов поджелудочной железой.

Нарушение функции поджелудочной железы может быть связано со следующими механизмами

1. Снижение или полное прекращение отделения секрета поджелудочной железы (панкреатическая ахилия).

2. Снижение или отсутствие ферментов, либо снижение их активности (отсутствие или снижение активности энтерокиназы, ограничение поступления желчи и т.д.).

3. Нарушение регуляторных процессов, особенно на действие гастроинтестинальных гормонов. Этиологическими факторами могут быть:

1. Закупорка протока железы камнем.

2. Рубец.

3. Опухоль.

4. Дискинезия.

5. Воспалительное сужение или облитерация.

6. Заболевания самой поджелудочной железы (травмы, кровоизлияния, атрофия ацинозной ткани).

7. Изменение функции блуждающего нерва - именно блуждающий нерв является секреторным нервом поджелудочной железы.

Последствия снижения или прекращения секреции поджелудочной железы сопровождаются резким нарушением пищеварения в кишечнике, особенно страдает пищеварение жира, так как липазы синтезируется меньше по сравнению с другими ферментами. Не усваивается до 80 % жира, который выделяется с калом - стеаторея. Не переваривается определенное количество белков (25-40%) - креаторея, так как жиры обволакивают белковые молекулы. В дальнейшем начинается их гниение и брожение. Страдает расщепление углеводов - в кале обнаруживается много зёрен крахмала (амилорея).

Острый панкреатит представляет собой острое воспаление поджелудочной железы, в основе которого лежит массивный аутолиз ацинозных клеток и которое характеризуется типичными клиническими проявлениями, а также повышением содержания панкреатических ферментов в крови и моче.

Частой причиной острого панкреатита служит желчекаменная болезнь (40 %). В таких случаях билиарный панкреатит развивается вследствие повышения давления в панкреатических протоках при прохождении конкремента через большой дуоденальный сосочек. Определенную роль играет также рефлюкс в панкреатические протоки желчи и дуоденального содержимого. У 30% больных возникновение острого панкреатита обусловливается приемом алкоголя, который, стимулируя секрецию ферментов поджелудочной железы, одновременно вызывает спазм сфинктера Одди, способствуя, таким образом, повышению давления в панкреатических протоках. Значительно реже острый панкреатит развивается в результате травм, операций, некоторых диагностических манипуляций: эндоскопическая ретроградная холангиопанкреатография, гиперлипидемия и ряда других заболеваний.

Возникающая в результате различных причин гипертензия главного панкреатического протока приводит к разрыву мелких панкреатических протоков и выделению панкреатического секрета в паренхиму поджелудочной железы с последующей активацией панкреатических ферментов и самоперевариванием паренхимы поджелудочной железы. Ключевую роль в этих процессах играет преждевременное образование трипсина, который в дальнейшем активирует другие проферменты поджелудочной железы. Активация фосфолипазы А₂ способствует превращению лецитина, входящего в состав клеточных мембран, в лизолецитин, оказывающий токсическое действие. Кроме того, трипсин обеспечивает превращение проэластазы в эластазу, калликреиногена - в калликреин с последующим образованием кининов (брадикинина), протромбина - в тромбин. Активация указанных вазоактивных веществ ведет в дальнейшем к развитию выраженных системных микроциркуляторных расстройств. Важную роль в развитии острого панкреатита играют также лизосомальные гидролазы ацинозных клеток, активирующие при их высвобождении панкреатические ферменты. Комплекс нарушений, возникающих при наиболее тяжелой форме острого панкреатита - панкреонекрозе, ведет к возникновению тяжелых осложнений.

Центральное место в цепочке развертывающихся событий занимает экссудация плазмы в ретроперитонеальное пространство (за короткое время в нем может скопиться до 8 л жидкости). В результате потери жидкости возникает гиповолемический шок, ведущий в свою очередь к развитию острой почечной недостаточности. Одновременно с жидкостью теряются альбумины и электролиты (в частности, кальций). Накапливающиеся в крови в результате панкреонекроза токсины вызывают интерстициальный отек легких с последующим нарастанием явлений острой дыхательной недостаточности (респираторный дистресс-синдром взрослых). Прогрессированию данного осложнения способствует и фосфолипаза А₂, обладающая способностью снижать активность сурфактанта.

Интоксикация и гипоксия обусловливают развитие энцефалопатии. Появление рвоты и паралитической кишечной непроходимости вследствие токсемии и гипокалиемии утяжеляют гиповолемию. Дефицит инсулина приводит к появлению гипергликемии. При снижении фибринолиза и активации тромбопластических факторов создаются условия для возникновения синдрома диссеминированного внутрисосудистого свертывания. Присоединение инфекции, чаще вызываемой грамотрицательных бактериями, ведет к развитию септических осложнений, значительно ухудшающих прогноз. Летальные исходы, частота которых при остром некротизирующем панкреатите достигает 30%, бывают чаще всего обусловлены системными осложнениями заболевания (гиповолемический шок, острая почечная недостаточность) или же развитием перитонита.

Патофизиологические механизмы развития хронического панкреатита. Хронический панкреатит представляет собой хроническое воспаление поджелудочной железы, сопровождающееся развитием фиброза, снижением ее экзо- и эндокринных функций. Главной причиной возникновения хронического панкреатита (в 75% случаев) служит злоупотребление алкоголем. Ежедневный прием 40-80 г алкоголя в пересчете чистый спирт в течение 10 лет может способствовать развитию хронического панкреатита. Второй по частоте причиной хронического панкреатита является желчекаменная болезнь. К редким формам заболевания относятся хронический тропический панкреатит, распространенный преимущественно в Индии, Индонезии, странах Центральной Африки и обловленный недостаточным питанием, а также наследственный хронический панкреатит, передающийся по аутосомно-доминантному типу встречающийся главным образом в детском и юношеском возрасте.

Злоупотребление алкоголем повышает уровень белка и снижает содержание воды и бикарбонатов в панкреатическом секрете, что вызывает его сгущение и образование в мелких протоках поджелудочной железы белковых преципитатов с их последующей кальцификацией. Возникающая обструкция панкреатических протоков приводит к нарушению оттока секрета, расширению протоков, воспалительным изменениям с развитием атрофии ацинусов и склероза паренхимы поджелудочной железы.

Кроме того, алкоголь оказывает и прямое повреждающее действие на ацинозные клетки и эпителий панкреатических протоков, что отчасти связано с отсутствием в поджелудочной железе фермента алкогольдегидрогеназы, разрушающей этиловый спирт. В настоящее время определенная роль в развитии кальцифицирующей формы хронического панкреатита придается снижению уровня литостатина - белка, вырабатывающегося в поджелудочной железе и препятствующего образованию белковых преципитатов. На месте участков некроза паренхимы, а также в результате расширения панкреатических протоков могут образовываться псевдокисты, способные в ряде случаев (обычно при их значительном размере) приводить к различным осложнениям (кровотечение, разрывы, абсцедирование и другие). Кроме того, наличие хронического панкреатита повышает риск развития рака поджелудочной железы.

Выраженный фиброз паренхимы поджелудочной железы и сформировавшиеся псевдокисты могут обусловить возникновение экзокринной и эндокринной панкреатической недостаточности. При этом в наибольшей степени страдает переваривание липидов, что способствует возникновению диареи с высоким (более 7 г в сутки) содержанием нейтрального жира в кале (стеаторея). Стеаторея не относится к ранним проявлениям внешнесекреторной панкреатической недостаточности и развивается лишь в тех случаях, когда в поджелудочной железе остается менее 10% функционирующих клеток. Выраженная стеаторея может привести к значительной потере массы тела. Повышение давления в панкреатических протоках, а также вовлечение в воспалительный процесс нервных окончаний, иннервирующих поджелудочную железу, являются причиной появления упорной опоясывающей боли в животе. Нарушение оттока желчи, возникающее при сдавлении общего желчного протока увеличенной и уплотненной вследствие фиброза головкой поджелудочной железы, может сопровождаться желтухой.

Расстройства углеводного обмена также являются поздним симптомом хронического панкреатита и возникают только при утрате более 80% островковых клеток поджелудочной железы. В отличие от первичного сахарного диабета эти нарушения углеводного обмена, как правило, не бывают тяжелыми.

Нарушение секреции в тонкой кишке.

Тонкая кишка выполняет секреторную, моторную всасывательную и экскреторную функции. Длина тонкой кишки равна 6-7 метрам. Она представлена двенадцатиперстной (25-30 см), тощей (около 2,5 м) и подвздошной кишкой (около 4 м). Благодаря ворсинкам, поверхность каждой из которых достигает 20-40 мм², площадь тонкой кишки увеличивается в 10 раз. На каждой ворсинке имеется огромное количество микроворсинок - до 500 миллионов на мм², поэтому всасывательная поверхность кишки увеличивается в 40 раз, достигая суммарного значения 80 м².

Секреторная функция двенадцатиперстной кишки выражена слабо. Секрет тощей и подвздошной кишок содержит не менее двух десятков ферментов: энтерокиназа, пептидаза, дипептидаза, трипептидаза, нуклеаза, липаза, фосфолипаза, амилаза, сахараза, лактаза. В естественных условиях они фиксированы на гликокаликсе, осуществляя пристеночное пищеварение. pH сока - 7,4-8,4. Гликокаликс представляет собой буферную систему, обеспечивающую абсорбцию пищеварительных ферментов из просвета кишечника и веществ, образовавшихся в кишечном химусе при гидролизе его компонентов. Гликокаликс выполняет также барьерную функцию, защищая энтероциты от механических и химических компонентов химуса, инактивирует микроорганизмы и связывает антигенные структуры. Скорость обмена гликокаликса высока - период его полураспада составляет 18-24 ч. Часть адсорбированных на его поверхности панкреатических ферментов подвергается обратному всасыванию и возвращению в поджелудочную железу.

Нарушение полостного пищеварения в тонкой кишке в большей мере зависит от избытка или дефицита внешнесекреторной деятельности поджелудочной железы и печени, однако могут наблюдаться и типовые изменения секреции собственных желез. К таким типовым патологическим процессам относят гипосекрецию и гиперсекрецию.

Гиперсекреция. Гиперсекреция может быть связана с избыточным образованием интестинальных пептидов и нейропептидов, которые активируют секреторные энтероциты, например, при випоме, глюкагономе, мастоцитозе и т.п. Главным проявлением гиперсекреции тонкой кишки является диарея (понос). Механизм возникновения диареи может быть связан

· С избыточной секрецией соков в верхних отделах пищеварительного тракта, превышающей абсорбционные возможности кишечника,

· Подавление секреции слизистой верхних отделов кишечника, ведущее к нарушению всасывания,

· Блокада всасывания воды и электролитов или повышение их секреции в кишечнике.

Чаще всего избыточная секреция наблюдается при опухолях, растущих из клеток, которые продуцируют известные гастроинтестинальные гормоны. Например, постоянная патологическая стимуляция секреции желудочного сока, желчи и секрета поджелудочной железы (объем секрета увеличивается в 3-5 раз) происходит под влиянием гастрина, вырабатываемого клетками гастриномы (синдром Золлингера-Эллисона). Ведущий симптом - постоянные поносы.

Випома, опухоль из клеток, секретирующих вазоинтестинальный ингибирующий полипептид, тормозит секрецию желудка, но стимулирует секрецию кишечного сока. Клинически она проявляется тяжелыми секреторными диареями с потерями жидкости, превышающими 3 л в сутки.

При системном мастоцитозе гиперсекреция связана со стимуляцией выработки желудочного сока гистамином, что обусловливает развитие выраженной секреторной диареи (более 1,5 л/сутки).

Диарея может наблюдаться даже в период лечебного голодания. При глютеновой энтеропатии (целиакия) апикальные клетки слизистой оболочки тонкой кишки повреждаются продуктами недостаточного расщепления глютена, в том числе и низкомолекулярными кислыми полипептидами. Процесс реабсорбции резко замедляется. Секретирующие базальные клетки сохраняют свою функциональную активность, что приводит к смещению динамического равновесия в тонкой кишке в сторону секреции.

Нормальная кишечная секреция может сочетаться со снижением всасывания в тонкой кишке после резекции кишки вследствие ускоренного транспорта химуса при тиреотоксикозе, медуллярном раке щитовидной железы, карциноидном синдроме, сахарном диабете, осмотической диарее (соли магния, лактулоза, дефицит дисахаридаз, воспалительных заболеваниях кишечника).

Гипосекреция в тонкой кишке возникает в результате выраженных структурно-функциональных изменений ее слизистой оболочки. Этому в определенной степени способствуют врожденные и приобретенные нарушения энтероцитов, снижение их регенераторной активности, развитие дисбактериоза кишечника.

Синдром резецированной тонкой кишки

Любое хирургическое вмешательство на тонкой кишке изменяет ее моторику и скорость транзита содержимого. Двигательные расстройства всегда влекут за собой функциональные нарушения и, соответственно, появление диареи.

при резекции проксимальной части двенадцатиперстной кишки удаляется тонкокишечный водитель ритма, в результате чего снижается частота сокращения. Более существенные изменения функции тонкой кишки при резекции или наложении обходного гастроэнтероанастомоза связаны с выключением рецепторной зоны двенадцатиперстной кишки, хеморецепторы которой реагируют на кислотность, осмолярность, содержание жирных кислот и триптофана в химусе. Именно эти рецепторы обеспечивают систему отрицательной обратной связи и регулируют эвакуаторную функцию желудка. В постоперационном периоде эта функция утрачивается, и эвакуация химуса из желудка ускоряется. Происходит растяжение тонкой кишки, усиление ее двигательной активности и ускорение продвижения химуса по кишечнику (демпинг-синдром).

После наложения гастроэнтероанастомоза возможен заброс кислого содержимого в желудок с последующим изъязвлением слизистой желудка и непроходимостью приводящей или отводящей петли тонкой кишки. Несинхронное появление в кишечнике желудочного химуса, панкреатического сока и желчи существенно нарушает гидролиз липидов и абсорбцию жирных кислот.

Частичная резекция тощей кишки сопровождается умеренным снижением пейсмекерной активности ниже наложения анастомоза, при этом транспортная функция не страдает.

Напротив, тотальная или субтотальная резекция тощей кишки создает условия для быстрого транзита химуса по кишечнику («интестинальный спринт»). Развивается синдром мальабсорбции, нарушается водно-электролитный гомеостаз, клинически проявляющийся диареей и снижением массы тела.

Таким образом, характер функциональных нарушений в тонкой кишке и механизмы их компенсации зависят от локализации хирургического вмешательства.

Резекция тощей кишки переносится больными значительно легче, чем аналогичные по объему оперативные вмешательства на подвздошной кишке, так как при еюнальном дефекте в компенсаторный процесс включается подвздошная кишка. Напротив, резекция подвздошной кишки на протяжении даже менее 60 см (снижение абсорбции желчных кислот наступает уже при резекции кишки длиной 20 см) сопровождается не только ограничением поверхности всасывания, но и отсутствием реабсорбции конъюгированных желчных кислот. Желчные кислоты стимулируют секрецию в просвет кишки воды и электролитов, возникает диарея. При удалении 100 см подвздошной кишки в организме развивается выраженный дефицит желчных кислот. Нерасщепленные жиры поступают в толстую кишку, где они под влиянием ферментов микрофлоры превращаются в гидроксилированные жирные кислоты, вызывающие диарею.

Кроме желчных кислот, в подвздошной кишке всасывается витамин в₁₂, однако его дефицит развивается медленно. Более существенно расстройство обмена кальция из-за потери его и желчных кислот с каловыми массами. Нарушение абсорбции витамина d усугубляет дефицит кальция и параллельно с гипокальциемией развивается гипомагниемия. Выраженность дефицита кальция определяет всасывание оксалатов в толстой кишке. Возникает оксалатемия, оксалатурия и осмотический диурез, способствуя образованию в почках оксалатных камней.

Клинически синдром резецированной кишки характеризуется фазным течением. Первая острая фаза - быстрая потеря воды (до 10-12 л в сутки) и электролитов. Вторая фаза адаптации начинается с переходом больного на пероральное питание. Компенсаторные реакции резецированной кишки включаются медленно (в среднем в течение 24 месяца), проявляются гипертрофией и гиперплазией клеток кишечной стенки, в последующем - увеличением количества ворсинок и крипт. Резервные возможности тонкой кишки значительны. После резекции 75% тонкой кишки вне фазы пищеварения диспепсических расстройств обычно не наблюдается, а после резекции 65% кишки ее оставшаяся часть сохраняет способность адекватной пищеварительной секреции.

Третья хроническая фаза характеризуется достаточной функциональной стабильностью (постоянный объем каловых масс). Клинически у больных имеются симптомы диареи, олигурии. Причина таких тяжелых нарушений водно-электролитного баланса заключается в том, что тощая кишка, в отличие от подвздошной, не чувствительна к минералкортикоидам. У таких пациентов нормальное питание не может компенсировать постоянную и длительную потерю воды и электролитов.

Восстановление оптимального баланса процессов всасывания и секреции можно достичь назначением адекватной диеты.

Энтеральная недостаточность может быть гастрогенного, гепатогенного, панкреатогенного, энтерогенного генеза. Нарушения функции тонкой кишки проявляются синдромами мальдигестии (недостаточное переваривание), мальабсорбции (недостаточное всасывание), энтеральной энтеропатии.

Синдром мальдигестии чаще всего связан с нарушениями внутриполостного, пристеночного и внутриклеточного пищеварения вследствие дефицита или снижения функциональной активности панкреатических и кишечных ферментов, желчи (гипохолия, ахолия). В основе синдрома мальдигестии лежат первичные и вторичные энзимопатии.

Нарушения секреторной функции тонкой кишки могут быть связаны с генетически обусловленным дефицитом одного из дигестивных ферментов. Возможны такие проявления дисахаридазной недостаточности, как дефицит лактазы (нарушения переваривания молочного сахара), сахаразы (нарушение расщепления сахарозы), изомальтазы (непереносимость крахмала и продуктов его расщепления), трегалазы (непереносимость грибов), энтерокиназы. Нарушение переваривания белка клейковины злаков - глютена в результате дефицита пептидаз (n-глютаминил-пептидаза, глютаминаза) лежит в основе тяжелого заболевания - глютеновая болезнь (целиакия, нетропическая спру). Клинически недостаточность перечисленных ферментов проявляется метеоризмом, болями в животе после приема соответствующей пищи, диарей. С каловыми массами теряется большое количество нутриентов (стеаторея, креаторея, амилорея).

Приобретенные ферментопатии наблюдаются при заболеваниях кишечника (хронический энтерит, болезнь крона, дивертикулез с дивертикулитом и другие), после резекции тонкой кишки, таких заболеваниях, как панкреатит, гепатит, цирроз печени, при приеме лекарственных препаратов (антибиотики, цитостатики и другие), облучении. Выработка и активность ферментов зависит от характера питания, поэтому алиментарный дефицит может проявиться ферментопатией. Так, дефицит в рационе витаминов, микроэлементов, несбалансированное питание (аминокислотный дисбаланс, нарушение соотношения между жирными кислотами, водо-растворимыми и жирорастворимыми витаминами, минеральными солями) может вызывать тяжелые нарушения процесса пищеварения.

Угнетение активности и синтеза ферментов может быть следствием токсического действия некоторых естественных компонент пищи или загрязняющими их чужеродными примесями. Так, в пищевых продуктах (бобовые, злаковые, яйца и другие) выявлены термонестабильные специфические белковые ингибиторы, которые образуют стойкие комплексы с дигестивными протеазами. Процесс переваривания и всасывания белков пищи нарушается.

В пищевых продуктах содержатся антивитамины, которые инактивируют или замещают витамины в структуре молекулы фермента, тем самым снижая или полностью подавляя их специфическую активность. Например, низкомолекулярные соединения ниацитин, ниациноген, выделенные из кукурузы, являются антагонистами никотиновой кислоты, линатин, полученный изо льна, - антагонистом пиридоксина. В мясе пресноводных рыб содержится фермент тиаминаза, разрушающий тиамин, в сырых яйцах - белок авидин, образующий в просвете кишки стойкий комплекс с биотином

Соли тяжелых металлов, пестициды, микотоксины (афлатоксины, трихотеценовые микотоксины и другие) реагируют с сульфгидрильными группами белковых молекул, подавляют биосинтез белка и угнетают ферментативную активность.

Нарушения преимущественно полостного пищеварения проявляются диспепсией. Диспепсия - расстройство пищеварения чаще функционального характера, связанное с некомпенсированным снижением секреторной функции желудка, поджелудочной железы, печени, кишечника. В зависимости от преобладания признаков нарушения пищеварения в различных отделах пищеварительного тракта выделяют желудочную, кишечную, панкреатогенную формы диспепсии. Существенную роль в ее возникновении играют нарушения двигательной функции пищеварительной трубки.

Развитие желудочной диспепсии связано с атрофическими процессами в слизистой желудка, сопровождающимися гипосекрецией (атрофический гастрит, декомпенсированный стеноз привратника, рак желудка). При исследовании желудочной секреции выявляют ахилию или ахлоргидрию. Для желудочной формы диспепсии характерны отсутствие аппетита, ощущения тяжести, распирания в эпигастральной области после еды, отрыжка воздухом, тухлым содержимым, тошнота, метеоризм, диарея.

Кишечная диспепсия является следствием воспалительных процессов в кишечнике, особенно в тонкой кишке, с сопутствующим холестатическим компонентом. В кале содержание аммиака повышено, а стеркобилина - снижено. С мочой экскреция индикана, билирубина и желчных кислот увеличивается, а уробилина - уменьшается. При копрологическом исследовании выявляют стеаторею кишечного типа с преобладанием жирных кислот и мылов, амилорею, креаторею. При рентгенологическом исследовании определяется ускоренный пассаж контраста по тонкой кишке. При кишечной диспепсии выражен метеоризм, урчание в кишечнике, неустойчивый стул с преобладанием поносов.

Панкреатогенная диспепсия связана с внешнесекреторной недостаточностью поджелудочной железы. При копрологическом исследовании выявляют стеаторею панкреатического типа с преобладанием нейтрального жира, амилорею, креаторею. Наиболее характерны для этой формы диспепсии такие симптомы, как анорексия, коликообразные боли в животе, обильные «панкреатогенные» поносы.

Недостаточность пристеночного пищеварения свойственна хроническим воспалительным, дистрофическим и склеротическим процессам в слизистой оболочке кишки. Структура ворсинок и микроворсинок изменяется, уменьшается их число на единицу площади, меняется ферментативный спектр, возникают расстройства кишечной перистальтики, нарушаются процессы переваривания и всасывания. Описанные изменения характерны для хронических энтеритов, болезни Уиппла, болезни Крона и других. Клиническая картина идентична той, которая наблюдается при кишечной диспепсии. Поэтому для уточнения характера изменений определяют активность ферментов (амилаза, липаза) в гомогенатах биоптатов слизистой оболочки тонкой кишки, полученных при аспирационной биопсии.

При нарушении пристеночного пищеварения в слизистой оболочке тонкой кишки уменьшается количество адсорбируемой амилазы, существенно снижается активность дисахаридаз (лактаза, инвертаза, мальтаза, изомальтаза и другие). После пероральной нагрузки соответствующим дисахаридом содержание его в крови не повышается.

Недостаточность внутриклеточного пищеварения - первичная или вторичная ферментопатия, связана с генетически обусловленной или приобретенной недостаточностью дисахаридаз. Первичная ферментопатия проявляется в раннем детском возрасте при введении в пищу непереносимого дисахарида. Вторичная недостаточность возникает вследствие хронического энтерита, глютеновой энтеропатии, экссудативной гипопротеинемической энтеропатии, неспецифического язвенного колита, вовлечения в патологический процесс тонкой кишки при вирусном гепатите и других заболеваниях. При этом в толстой кишке усиливаются процессы брожения дисахаридов, не подвергшихся расщеплению в тонкой кишке, и активация микрофлоры. Ведущим в клинической картине являются упорные поносы. В каловых массах содержится большое количество органических кислот.

Синдром мальабсорбции характеризуется расстройством всасывания в тонкой кишке одного или нескольких нутриентов с последующим нарушением обменных процессов в организме. Избирательная недостаточность только одного питательного вещества встречается крайне редко (первичные ферментопатии). Чаще нарушается всасывание ряда ингредиентов, что определяет разнообразную клиническую симптоматику, характерную для синдрома мальабсорбции.

Первичное нарушений всасывания обусловлено генетическим дефицитом транспортных белков, при этом нарушается всасывание моносахиридов (например, галактозы) и аминокислот (например, триптофана). Из первичных нарушений всасывания у взрослых чаще наблюдается непереносимость дисахаридов.

Вторичный синдром мальабсорбции связан с приобретенными изменениями структуры слизистой оболочки тонкой кишки, возникающими при заболеваниях кишки, болезнях других органов брюшной полости с вовлечением в процесс тонкой кишки, белковой недостаточности.

Возникновение синдрома мальабсорбции при острых и подострых процессах в тонкой кишке связано с нарушением переваривания и ускорением пассажа химуса по кишечнику. Для хронических процессов характерны дистрофические, атрофические и склеротические изменения эпителия и собственного слоя слизистой оболочки тонкой кишки, вследствие чего ингибируется всасывание. Взаимосвязь апикальной мембраны энтероцитов с гликокаликсом бокаловидных клеток, продуцирующих слизь, нарушается. Снижаются барьерная функция кишечной стенки, активность мембранных ферментов и транспортных белков. Наряду с этим нарушается процесс всасывания аминокислот.

Кишечная стенка становится проницаемой для тканевого белка, который расщепляется в тонкой кишке. Нарушение процессов дезаминирования и нейтрализации аммиака приводит к отрицательному азотистому балансу. Структурные изменения слизистой оболочки приводят к повышению пассивной проницаемости. Макромолекулы проникают в субэпителиальные ткани, где возникают функциональные повреждения межклеточных связей.

В просвете кишечника скапливаются продукты гидролитического расщепления, прежде всего, глюкоза и фруктоза. Они, будучи осмотически активными, задерживают воду в кишке и стимулируют ее секрецию. В просвете кишки создаются благоприятные условия для развития микрофлоры, что ведет к появлению дисбактериоза. Бактериальное обсеменение способствует преждевременной деконъюгации и всасыванию желчных кислот, в результате нарушается переваривание липидов.

Таким образом, общая всасывательная поверхность и всасывательная способность уменьшается. В организм в недостаточном количестве поступают продукты гидролиза белков, жиров, углеводов, электролиты, витамины. Нарушаются метаболические процессы. Развивается картина, идентичная алиментарной дистрофии. Тонкая кишка высоко чувствительна к белково-энергетическому дефициту в связи с ежедневными специфическими потерями питательных веществ. Процесс постоянного обновления кишечного эпителия интенсивный, так как срок жизни энтероцита равен 2-3 дням. Поэтому патологический процесс в тонкой кишке, возникающий при белковой недостаточности, идентичен таковому при заболеваниях тонкой кишки. Слизистая оболочка истончается, щеточная кайма теряет дисахаридазы. Нарушаются всасывание моносахаров и дисахаридов, переваривание и всасывание белков, время транспорта содержимого по кишке увеличивается. Происходит заселение бактериями верхних отделов тонкой кишки.

Дефицит пептидаз, транспортных белков приводит к дефициту аминокислот и развитию белкового голодания. Нарушение всасывания углеводов определяет дефицит в организме моно- и дисахаридов. Расстройство переваривания и всасывания жиров проявляется дефицитом жирорастворимых витаминов.

У пациентов с синдромом мальабсорбции имеется дефицит витаминов, микроэлементов. Нарушение абсорбции витаминов и нутриентов может быть связано не только с дефицитом транспортных систем. Оно зависит также от свойств принимаемой пищи. Так, нарушение всасывание жира возникает при избыточном поступлении с пищей солей кальция и магния.

Дефекты всасывания витамина b₁₂ связаны с первичным нарушением транспорта его в подвздошной кишке или с кишечным дисбактериозом. Снижение всасывания никотиновой кислоты отмечается при белковой недостаточности. При дефиците железа снижается всасывание ксилозы.

Ведущим в клинике синдрома мальабсорбции являются поносы в сочетании с нарушением всех видов обмена веществ - белкового, жирового, углеводного, витаминного, водно-электролитного. При прогрессировании процесса нарастает астенизация вплоть до кахексии, иногда возникают психические расстройства.