Экспериментальная тревожная депрессия и серотонергическая система мозга

Поскольку однократное введение агонистов не влияло на поведение жертв Т20 в поведенческих тестах, но изменяло поведение контрольных мышей и, в меньшей степени, жертв Т10, можно сделать вывод о снижении чувствительности 5-HT1A рецепторов по мере развития тревожно-депрессивного состояния у животных.

Полученные биохимические и фармакологические данные подтверждают гипотезу [Кудрявцева, Бакштановская, 1988; Kudryavtseva et al., 1995] о динамических изменениях в активности серотонергической системы мозга в процессе развития тревожной депрессии у самцов мышей: установлены изменения чувствительности рецепторного звена вслед за нарушениями метаболических показателей. Однако, учитывая процессы, происходящие в гипоталамусе, нельзя говорить однозначно о тотальной гипоактивности или гиперактивности серотонергической системы. Все определяется структурой мозга, вовлеченной в процесс формирования патологии и стадией ее развития. Параметры, отражающие активность системы, не обязательно только градуально повышаются (гипоталамус) или снижаются (гиппокамп), они также, в одной структуре, могут быть повышенными на одной стадии (Т10) и сниженными на другой (Т20), как это показано в миндалине.

Таким образом, хронический социальный стресс у мышей, вызванный опытом поражений в межсамцовых конфронтациях, приводит к развитию тревожной депрессии. Однако, этот метод не подходит к самкам мышей, поскольку они не агрессивны, за исключением беременных и лактирующих особей. Учитывая, что у людей «женская» депрессия встречается в 2 раза чаще «мужской» [Weissman, Paykel, 1974; Williams et al., 1995; Kornstein et al., 2000b; Piccinelli, Wilkinson, 2000; Kessler et al., 2003], естественным образом возник интерес к возможному созданию модели экспериментальной тревожной депрессии у самок. Для этого была проведена предварительная поисковая работа по выбору этиологического фактора [Августинович и др., 2001; Августинович, Коваленко, 2004а], вызывающего патологические изменения в поведении самок мышей, аналогичные тем, что были получены у самцов. Наиболее перспективным оказалось длительное психоэмоциональное воздействие (ПЭВ), подразумевающее перманентное проживание самок в «агрессивной среде», а именно через перфорированную перегородку в клетке с агрессивным самцом, который ежедневно вступал в конфронтации с подсаживаемым к нему другим самцом. После такого воздействия у самок мышей изменялось поведение в тесте ПКЛ, свидетельствующее о развитии состояния тревожности (Таблица 4).

Таблица 4. Параметры поведения самок в тестах после длительного ПЭВ.

Примечание: * p<0.05; ** p<0.01; *** p<0.001 - по сравнению с контролем. U-критерий.

Кроме этого снижались исследовательская и двигательная активности в тесте ОП и болевая чувствительность, оцениваемая в тесте «горячая площадка», а также увеличилось время пассивного плавания в тесте Порсолта (Таблица 4), что свидетельствовало о развитии у них депрессивности.

На фоне длительного ПЭВ установлено ослабление интереса самок мышей к событиям, происходящим за перегородкой. Так в начале ПЭВ самки проявляли интерес к самцу за перегородкой (Рис. 14), однако через месяц (5-ое измерение) этот интерес достоверно снижался по сравнению с исходным уровнем (1-ое измерение): уменьшались число подходов к перегородке и длительность нахождения возле нее. Интерес к самой межсамцовой конфронтации у самок, оцениваемый по числу и длительности нахождения возле перегородки, также снизился, но позднее, приблизительно через 2 месяца после начала эксперимента.

Рис. 14. Поведения самок мышей в тесте «перегородка» после длительного ПЭВ.

Кроме того, после ПЭВ у самок были обнаружены нарушения полового/социального распознавания: они не различали интактных самцов от интактных самок, агрессивных самцов и жертв (Рис. 15). В отличие от них у контрольных мышей менялось число и/или длительность нахождения возле перегородки, за которой находились интактные самка или самец, агрессор или жертва.

Рис. 15. Поведение самок мышей линии в тесте на половое/социальное распознавание после длительного ПЭВ.

Примечание: белые столбцы - контрольные самки; черные столбцы - самки после ПЭВ.

* p<0.05; ** p<0.01 - по сравнению с тем же параметром у контрольных самок;

Для контрольных самок: # p<0.05; ### p<0.001- по сравнению с реакцией на интактного самца; $$ p<0.01 - по сравнению с реакцией на агрессора; U-критерий.

Анализ влагалищных мазков в течение пяти последовательных дней у самок после ПЭВ выявил нарушение полового цикла в сторону удлинения фазы диэструса (4-5 дней). Показано, что частота нарушений менструального цикла достигает 70% и более у пациенток с различными эмоционально-аффективными расстройствами, в том числе и депрессией, и эти нарушения сопровождаются нарушением полового влечения и фригидностью у женщин [Филатова, Вейн, 2000].

Полученные факты свидетельствуют о том, что используемое в работе длительное ПЭВ вызывает у самок мышей, как и у самцов в условиях межсамцовых конфронтаций, развитие выраженной тревожно-депрессивной патологии.

ЗАКЛЮЧЕНИЕ

Проведенное комплексное исследование показало, что у мышей линии С57BL/6J в условиях хронического действия негативных факторов социальной природы формируется патология, которая обнаруживает сходство с симптоматикой тревожной депрессии у людей. У самцов, испытывающих каждодневное поражение в межсамцовых агрессивных взаимодействиях, и у самок, подвергнутых длительному содержанию в «агрессивной среде», развивается выраженная тревожность. Тревожность проявляется во многих тестах и даже при отсутствии видимых угрожающих стимулов (в домашней клетке). Помещение высоко тревожных мышей в относительно комфортные условия содержания, где отсутствуют факторы, обусловившие развитие патологии, не снижает высокого уровня тревожности. Тревожность предшествует развитию депрессивного состояния у животных, обнаруживаемому на конечных стадиях формирования патологии, которое сохраняется, по крайней мере, 2 недели после прекращения действия социального стресса. Помимо этого, длительный социальный стресс снижает коммуникативность мышей и вызывает избегание социальных контактов. У мышей наблюдается общий поведенческий дефицит: снижение двигательной и исследовательской активности во всех тестах, увеличение неподвижности и пассивных форм защитного поведения, а также позы индифферентности («носом в угол») во время социальных взаимодействий.

У тревожно-депрессивных особей обнаружено развитие ангедонии, основного признака данной патологии у людей согласно МКБ-10 [1992]. Кроме того, показано, что социальный стресс обуславливает снижение болевой чувствительности, как у самцов, так и у самок мышей. Установленные ранее сниженные уровни тестостерона, повышенное содержание кортикостерона, иммунная недостаточность, дистрофические изменения в слизистой желудка и потеря веса у самцов мышей, испытавших негативное влияние длительного социального стресса, отражают вегетативные нарушения, наблюдаемые у больных.

Фармакологические результаты, представленные в работе, доказывают наличие тревожно-депрессивного состояния у животных. Антидепрессанты, широко используемые в клинической практике, флуоксетин и тианептин, при хроническом введении оказывают протекторное (тианептин), либо «лечебное» (флуоксетин) влияние на состояние животных. Анксиолитические вещества, к числу которых относятся агонисты 5-НТ1А рецепторов, эффективны при превентивном введении тревожно-депрессивным животным. В связи с этим использование модели тревожной депрессии позволяет расширить поиски возможных путей скрининга психотропных препаратов, с учетом известных механизмов действия применяемых веществ и стадии развиваемого патологического состояния у животных.

Исследования показателей серотонергической активности в мозге (5-НТ, 5-ГИУК, активности ТПГ и МАО А, 5-НТ1А рецепторы) на разных стадиях развития экспериментальной депрессии свидетельствуют о динамических изменениях. На начальных этапах (Т3) формирования тревожной депрессии наблюдаются сдвиги в уровнях 5-НТ и 5-ГИУК в телах серотониновых нейронов (средний мозг) и в областях синаптических окончаний (гипоталамус, миндалина). В целом, можно говорить об активации серотонергической системы на этой стадии. На стадии формирования (Т10) активность системы остается повышенной в гипоталамусе, но сниженной в других структурах мозга, что может объясняться изменениями в активности ферментов ТПГ и МАО А. На более поздних этапах реагируют рецепторы, например, 5-HT1A, в ответ на сдвиги метаболических показателей, обнаруженные на предыдущих стадиях. Таким образом, характер динамических изменений в активности серотонергической системы обусловлен длительностью действия социального стресса и структурой мозга. Понимание динамического характера изменения нейрохимической активности мозга предполагает и разный характер лечения развивающейся патологии в зависимости от стадии болезни.

Таким образом, тревожно-депрессивные состояния, формируемые у самцов и самок под влияние длительных психоэмоциональных воздействий социальной природы удовлетворяют основным критериям [McKinney, Bunney, 1969] сходства с аналогичной патологией у людей: этиологии, чувствительности к анксиолитикам и антидепрессантам, симптоматики, а также изменений серотонергической активности мозга.

1) У самцов мышей линии С57BL/6J, обладающих повышенным уровнем наследственно-обусловленной базовой тревожности, в условиях хронического социального стресса развивается выраженная тревожность, которая предшествует формированию депрессии. Тревожно-депрессивное состояние у мышей носит устойчивый характер и сопровождается изменениями в социальном и индивидуальном поведении, снижением исследовательской и двигательной активности, коммуникативности, болевой чувствительности и проявлением ангедонии.

2) При формировании тревожно-депрессивного состояния у мышей происходят динамические изменения активности серотонергической системы в мозге на уровне синтеза, катаболизма и рецепции 5-НТ. Начальная стадия сопровождается увеличением активности медиаторной системы в среднем мозге, гипоталамусе и миндалине. На стадии формирования патологии происходит преимущественно снижение активности серотонергической системы. На стадии выраженной тревожной депрессии наблюдается гипофункция серотонергической системы, в первую очередь, в гиппокампе и миндалине.

3) В процессе развития тревожно-депрессивного состояния у мышей происходит снижение фармакологической чувствительности 5-HT1A рецепторов.

4) Хроническое превентивное введение анксиолитиков ипсапирона и буспирона на фоне социального стресса снижает тревожность у мышей.

5) Атипичный антидепрессант тианептин снижает депрессивность при превентивном способе введения, а флуоксетин из группы СИОЗС оказывает выраженный антидепрессивный эффект при «лечебном» введении тревожно-депрессивным животным.

6) У самок мышей линии C57BL/6J в условиях длительного психоэмоционального воздействия формируется патологическое состояние, которое характеризуется выраженной тревожностью, снижением исследовательской и двигательной активности, коммуникативности и болевой чувствительности, нарушениями эстрального цикла, полового/социального распознавания, развитием депрессивности.

7) Тревожно-депрессивное состояние, формирующееся у самцов мышей линии C57BL/6J в условиях хронического социального стресса, является аналогом тревожной депрессии у людей и может служить адекватной моделью, удовлетворяющей всем критериям сходства: этиологии, чувствительности к анксиолитикам и антидепрессантам, симптоматики, а также изменений серотонергической активности мозга.

СПИСОК ОПУБЛИКОВАННЫХ РАБОТ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Kudryavtseva N.N., Bakshtanovskaya I.V., Avgustinovich D.F., Koryakina L.A., Serova L.I., Wishnivetskaya G.B., Kaledin V.I., Popova N.A., Ilnitskaya S.I., Kolesnikova L.A., Amstislavskaya T.G., Gorbach O.V., Lipina T.V., Shigantsov S.N., Madorskaya I.A., Denisova T.P. Social defeats, depression and anxiety: an experimental model. Monograph. Novosibirsk: Institute of Cytology and Genetics, 1995. - 48 P.

2. Кудрявцева Н.Н., Липина Т.В., Вишнивецкая Г.Б., Августинович Д.Ф. Участие С1А и С2 рецепторов серотонина в формировании различного уровня тревожности у самцов мышей под влиянием опыта социальных побед и поражений // Журн. высш. нерв. деят. - 1996. - Т. 46, № 2. - С. 370-377.

3. Кудрявцева Н.Н., Амстиславская Т.Г., Августинович Д.Ф., Бакштановская И.В., Липина Т.В., Горбач О.В., Корякина Л.А. Влияние повторного опыта побед и поражений в социальных конфликтах на состояние серотонергической системы головного мозга самцов мышей // Журн. высш. нерв. деят. - 1996. - Т. 46, № 6. - С. 1088-1096.

4. Кудрявцева Н.Н., Бакштановская И.В., Августинович Д.Ф. Влияние повторного опыта агрессии в ежедневных конфронтациях на индивидуальное и социальное поведение самцов мышей // Журн. высш. нерв. деят. - 1997. - Т. 47, № 1. - С. 86-97.

5. Avgustinovich D.F., Gorbach O.V., Kudryavtseva N.N. Comparative analysis of anxiety-like behavior in partition and plus-maze tests after agonistic interactions in mice // Physiol. Behav. - 1997. - V. 61, № 1. - P. 37-43.

6. Кудрявцева Н.Н., Амстиславская Т.Г., Липина Т.В., Августинович Д.Ф. Изменение активности триптофангидроксилазы мозга в процессе формирования агрессивного типа поведения у самцов мышей // Докл. АН. - 1997. - Т. 357, № 3. - С. 424-426.

7. Августинович Д.Ф., Липина Т.В., Алексеенко О.В., Амстиславская Т.Г., Кудрявцева Н.Н. Особенности функциональной активности серотонергической системы мозга в проявлении естественной и патологической тревожности у мышей: влияние генотипа // Журн. высш. нерв. деят. - 1998. - Т. 48, № 2. - С. 331-341.

8. Kudryavtseva N.N., Avgustinovich D.F. Behavioural and physiological markers of experimental depression induced by social conflicts (DISC) // Aggress. Behav. - 1998. - V.24. - P. 271-286.

9. Августинович Д.Ф., Липина Т.В., Молодцова Г.Ф., Алексеенко О.В., Корякина Л.А., Амстиславская Т.Г., Кудрявцева Н.Н. Изменение активности триптофангидроксилазы и моноаминоксидазы А в процессе развития экспериментальной депрессии, индуцированной социальными конфронтациями // Докл. АН. - 1998. - Т. 363, № 3. - С. 405-408.

10. Августинович Д.Ф., Липина Т.В., Бондарь Н.П., Кудрявцева Н.Н. Особенности проявления наследственно-обусловленной тревожности у самцов мышей линий С57BL/6J и CBA/Lac // Журн. высш. нерв. деят. - 1999. - Т. 49, № 6. - С. 1008-1017.

11. Avgustinovich D.F., Lipina T.V., Alekseyenko O.V., Kudryavtseva N.N. Changes in brain serotonergic activity in anxious losers // Biog. Amine. - 1999. - V. 15, № 4. - P. 395-404.

12. Августинович Д.Ф., Корякина Л.А. Выявление параметров тревожности у мышей линий C57BL/6J, CBA/Lac и BALB/c под влиянием агониста серотониновых рецепторов С1А // Журн. высш. нерв. деят. - 2000. - Т. 50, № 1. - С. 95-102.

13. Avgustinovich D.F., Lipina T.V., Bondar N.P., Alekseyenko O.V., Kudryavtseva N.N. Features of genetically defined anxiety in mice // Behav. Genet. - 2000. - V. 30, № 2. - P. 101-109.

14. Августинович Д.Ф., Липина Т.В., Кудрявцева Н.Н. Особенности реакции серотонергической системы мозга на социальный стресс разной длительности у самцов мышей линий C57BL/6J и CBA/Lac // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2001. - Т. 87, № 4. - С. 532-542.

15. Avgustinovich D.F., Alekseyenko O.V., Tenditnik M.V. Fighting among C57BL/6J mice and its implications for [3H]8-hydroxy-N,N-dipropyl-2-aminotetralin binding in various brain regions // Neurosci. Lett. - 2001. - V. 305, № 3. - P. 189-192.

16. Бородин Ю.И., Августинович Д.Ф., Тендитник М.В., Рачковская Л.Н., Шурлыгина А.В., Труфакин В.А. Влияние энтеросорбента ноолита на поведение и серотониновые (1А) рецепторы мозга у мышей // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2001. - Т. 131, № 5. - С. 583-586.

17. Августинович Д.Ф., Людвина Н.А., Долгов В.В., Алексеенко О.В. Влияние длительного рестрикционного стресса на поведение самок мышей инбредных линий C57BL/6J и CBA/Lac. Дисперсионный и кластерный анализы // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2001. - Т. 87, № 9. - С. 1268-1282.

18. Августинович Д.Ф., Алексеенко О.В. Эффект агониста 1А-серотониновых рецепторов ипсапирона на поведение мышей, испытавших поражения в межсамцовых конфронтациях // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2001. - Т. 132, № 11. - С. 592-595. Переведена в Bulletin of Experimental Biology and Medicine. 2001. 132(5):1121-1124.

19. Avgustinovich D.F., Alekseyenko O.V., Koryakina L.A. Effects of chronic treatment with ipsapirone and buspirone on the C57BL/6J strain mice under social stress // Life Sci. - 2003. - V. 72, № 13. - P. 1437-1444.

20. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г. Изменение биохимических показателей крови мышей в процессе развития экспериментальной депрессии // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2003. - Т. 135, № 4. - С. 406-409.

21. Августинович Д.Ф. Тревожность самок, вызванная длительным психоэмоциональным воздействием // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2003. - Т. 89, № 7. - С. 858-867. Переведена в Neurosci. Behav. Physiol. 2005. 35(2):193-199.

22. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л., Сорокина И.В., Толстикова Т.Г., Толстиков А.Г. Этологическое исследование эффектов флуоглизина в условиях хронического социального стресса у мышей // Бюлл. эксп. биол. мед. - 2004. - Т. 137, № 1. - С. 99-103.

23. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л. Длительное индивидуальное содержание самок мышей C57BL/6J вызывает тревожность // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2004. - Т 90, № 3. - С. 351-360.

24. Кудрявцева Н.Н., Филипенко М.Л., Бакштановская И.В., Августинович Д.Ф., Алексеенко О.В., Бейлина А.Г. Изменение экспрессии моноаминергических генов под влиянием повторного опыта агонистических взаимодействий: от поведения к гену // Генетика. - 2004. - Т. 40, № 6. - С. 732-748.

25. Августинович Д.Ф., Алексеенко О.В., Бакштановская И.В., Корякина Л.А., Липина Т.В., Тендитник М.В., Бондарь Н.П., Коваленко И.Л., Кудрявцева Н.Н. Динамические изменения серотонергической и дофаминергической активности мозга в процессе развития тревожной депрессии: экспериментальное исследование (обзор) // Усп. физиол. наук. - 2004. - Т. 35, № 4. - С. 19-40.

26. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л., Кудрявцева Н.Н. Модель тревожной депрессии: персистентность патологии поведения // Росс. физиол. журн. им. И.М. Сеченова. - 2004. - Т. 90, № 10. - С. 1235-1245. Переведена в Neurosci. Behav. Physiol. 2005. 35(9):917-924.

27. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л. Формирование патологии поведения у самок мышей линии С57BL/6J под влиянием длительного психоэмоционального воздействия // Росс. физиол. журнал. им. И.М. Сеченова. - 2004. - Т. 90, № 11. - С. 1324-1336. Переведена в Neurosci. Behav. Physiol. 2005. 35(9):959-967.

28. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л., Бондарь Н.П. Выбор «контроля» в экспериментальных исследованиях социальных взаимодействий у мышей // Росс. физиол. журн. им И.М. Сеченова. - 2005. - Т. 91, № 12. - С. 1454-1468.

29. Кудрявцева Н.Н., Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л., Бондарь Н.П. Развитие ангедонии под влиянием негативного опыта социальных взаимодействий у самцов мышей // Росс. физиол. журн. им И.М. Сеченова. - 2006. - Т. 92, № 3. - С. 351-361.

30. Августинович Д.Ф., Коваленко И.Л., Корякина Л.А. Влияние однократного жесткого стресса на поведение самцов и самок мышей линий CBA/Lac и C57BL/6J // Росс. физиол. журн. им И.М. Сеченова. - 2006. - Т. 92, № 5. - С. 567-577. Переведена в Neurosci. Behav. Physiol. 2007. 37(7):731-737.

31. Kalueff A.V., Avgustinovich D.F., Kudryavtseva N.N., Murphy D.L. BDNF in anxiety and depression // Science. - 2006. - V. 312, № 5780. - P. 1598-1599.

32. Кудрявцева Н.Н., Августинович Д.Ф. Молекулярные механизмы социального поведения: комментарии к статье Berton et al., 2006 // Нейронауки. - 2006. - № 4, № 6. - P. 33-35.

33. Kudryavtseva N.N., Avgustinovich D.F., Bakshtanovskaya I.V., Koryakina L.A., Alekseyenko O.V., Lipina T.V., Bondar N.P. Experimental studies of hereditary predisposition to the development of depression // A. Kalueff. Animal Models of Biological Psychiatry. Nova Science Publishers, Inc., 2006. - Chapter 5. - P. 75-95.

34. Кудрявцева Н.Н., Августинович Д.Ф., Бондарь Н.П., Тендитник М.В., Коваленко И.Л., Корякина Л.А. Экспериментальный подход к скринингу психотропных препаратов в условиях, приближенных к клиническим // Нейронауки. - 2007. - № 1(9). - С. 5-18.

35. Коваленко И.Л., Августинович Д.Ф., Толстикова Т.Г. Эффекты однократного и хронического введения флуоксетина у тревожно-депрессивных самцов и самок мышей // Росс. физиол. журн. им И.М. Сеченова. - 2007. - Т. 93, № 12. - С. 1401-1412.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

5-HT - серотонин

5-ГИУК - 5-гидроксииндолуксусная кислота

ЗР - закрытые рукава

МАО А - моноаминоксидаза А

ОП - открытое поле

ОР - открытые рукава

ПКЛ - приподнятый крестообразный лабиринт

ПП - принудительное плавание, тест Порсолта

ПЭВ - психоэмоциональное воздействие

ТПГ - триптофангидроксилаза

BALB - мыши линии BALB/c

C57 - мыши линии C57BL/6J

CBA - мыши линии CBA/Lac

Размещено на Allbest.ru