Синтетические аналоги природных олигопептидов и их использование в ветеринарной медицине

Рис. 9. Сравнительная характеристика и динамика влияния олигопептидов на выносливость белых мышей

Бег на тредбане. Неоген при дозе 100,0 мкг/кг повышает выносливость животных на 40,3 %.

Седатин уже в дозе 1,0 мкг/кг повышал на 17,4 % выносливость мышей к истощающему бегу. Увеличение дозы до 10,0 мкг/кг сопровождалось резким повышением активности пентапептида.Разница между опытом и контролем составила 62,5 %. Однако дальнейшее увеличение дозы седатина до 100,0 мкг/кг практически привело к нейтрализации эффекта, а в дозе 1000,0 мкг/кг применение препарата сопровождалось снижением выносливости по сравнению с контролем на 28,2 %.

Статическая нагрузка. Устойчивочть к статической нагрузке оценивали по продолжительности удерживания мыши на веритикальном стержне.

При применении неогена наблюдается дозозависимый эффект: с увеличением дозы от 1,0 до 1000,0 мкг/кг выносливость мышей повышается от 5,2 до 59,1 %.

Седатин в дозе 1,0 мкг/кг способствует повышению выносливости на 27,7%. Увеличение дозы до 10,0 и 100,0 мкг/кг усиливает этот эффект. Опытные животные удерживаются на стержне по сравнению с контрольными на 60,4 и 68,0 % соответственно дольше, чем мыши контрольной группы.

Химические нагрузки и интоксикации

Рис. 10. Динамика гипергликемии у крыс при адреналиновой нагрузке на фоне применения неогена и седатина

Адреналиновая нагрузка. Введение адреналина в течение первого часа способствует повышению уровня глюкозы в крови более чем на 40,0 %. Затем он достаточно резко снижается к 3-му часу и далее приходит к исходному. Пептиды в дозах 10,0-100,0 мкг/кг практически предупреждают адреналиновую гипергликемию. Степень и динамика их действия зависит от препарата и его дозы (рис.10). Дальнейшее увеличение дозы олигопетидов не сопровождается повышением его эффективности.

Атропиновая нагрузка. Животных через 1 час после введения препаратов животных через 1 час после введения препаратов подвергли иммобилизации. После успокоения у каждой крысы подсчитали частоту дыхания и вводили подкожно 1,0 мл 1% раствора атропина. Через 0,5; 1,0; 3,0 и 6,0 часов считали количество дыхательных движений. Опыты показали, что тимоген и неоген в диапазоне доз от 1,0 до 1 000,0 мкг/кг не оказали влияния на частоту дыхательных движений. Седатин в дозах 10,0 и 100,0 мкг/кг проявил выраженное успокаивающее действие на организм крыс, о чем свидетельствовало снижение частоты дыхательных движений на 11,5 - 19,8% по сравнению с контролем

Рис. 11. Влияние олигопептидов на динамику гибели мышей при интоксикации ООК

Интоксикация окисленной олеиновой кислотой. Неоген и седатин проявляют защитное действие при острой интоксикации ООК. Применение этих олигопептидов в дозах 10,0-100,0 мкг/кг несколько увеличивает выживаемость и сокращает смертность животных (рис.11).

Интоксикация мединалом (мединаловый сон). Действие пептидов в зависимости от дозы характеризуется увеличением про должительности латентного периода на 15,0-30%, уменьшение продолжительности сна на 20,0-50,0%, снижением количества животных, находящихся в состоянии сна в единицу времени на 30,0-40,0% при введении 0,3 мл 1,0 % раствора мединала на 20,0 г массы.

ДОУМГ-интоксикация. При введении ДОУМГ в дозе 140,0 мг/кг однократно внутрибрюшинно (ЛД50) наиболее эффективными оказались неоген в дозе 10,0 мкг/кг и седатин в дозе 100,0 мкг/кг, применение которых снижает смертность на 20%.

Влияние синтетических олигопептидов на метаболический статус животных

Резорбтивное действие

При однократном применении в дозе 10,0-100,0 мкг/кг олигопептиды не оказывают существенного влияния на содержание общего белка, мочевины, активность АсАТ, АлАТ в сыворотке крови, морфологческий состав крови и показатели, характеризующие гуморальное звено иммунитет.

Многократное применение изучаемых синтетических олигопептидов вызывает изменения показателей обменных процессов и гуморального иммунитета. Седатин в дозе 100,0 мкг/кг вызывает повышение уровня общего белка в сыворотке крови на 27,0% по сравнению с контролем, активность АсАТ снижается на 21,0%, содержание мочевины в крови - на 18,0%. При этом возрастает на 25,0% уровень общих липидов, на 59,0% - триглицеридов, на 26,0% - холестерола в сыворотке крови, снижается на 36,0%, уровень билирубина и на 19,0% глюкозы (табл. 9).

Таблица 9. Резорбтивное действие пептидов при многократном применении в дозе 100 мкг/кг

Показатели	Контроль	Препарат
		Тимоген	Неоген	Седатин
Общий белок, г/л	62,4±2,9	65,9±4,1	67,0±3,0	79,2±3,4*
АлАТ, ед./л	79,7±3,3	75,2±3,0	75,5±3,2	73,3±2,6
АсАТ, ед./л	128,4±5,2	107,4±3,3	110,4±4,1	101,3±3,0*
-липопротеиды, мг%	82,2±3,8	90,2±4,1	90,7±5,0	75,2±2,0
Г-6-ФДГ, мМ/лмин	3,75±0,15	3,08±0,09	3,02±0,07	4,14±0,23
ЛДГ, мМ/минмг	505,2±40,9	412,4±30,8	405,1±31,3	512,9±41,1
Общие липиды, г/л	12,6±0,9	13,5±0,6	14,4±0,7	15,8±0,9*
Триглицериды, мМ/л	0,80±0,02	0,92±0,03*	1,12±0,04*	1,27±0,04*
НЭЖК, мМ/л	301,8±15,6	329,1±19,9	338,8±16,5	344,4±18,7
Холестерол, мМ/л	1,63±0,14	1,94±0,18	1,99±0,16	2,05±0,19
Мочевина, мМ/л	4,81±0,12	4,31±0,22	4,15±0,11*	3,96±0,12*
Креатинин, мМ/л	27,7±0,9	22,1±0,5	20,8±0,3	24,9±0,8
Билирубин, мМ/л	3,6±0,20	3,0±0,12	2,8±0,12*	2,3±0,14*
Глюкоза, мМ/л	7,2±0,50	6,1±0,20	6,0±0,21	5,8±0,10
Лактат, мМ/л	4,8±0,16	4,9±0,29	6,3±0,41	5,6±0,39
Пируват, мкМ/л	1160±99	1212±86	919±33	902±31
ЩФ, ед./л	635,2±40,9	592,9±31,7	588,1±27,0	609,8±34,5

* - Р < 0,05-0,001 по сравнению с контролем

Под влиянием тимогена и неогена в дозе 100,0 мкг/кг отмечено достоверное повышение на 40,0% уровня триглицеридов и снижение на 22,0% содержания в сыворотке крови билирубина.

Выявлена заметное повышение под влиянием неогена комплементарной (на 28,0%) и бактерицидной (на 30,0%) активности сыворотки крови.

Препараты не оказывали заметного влияния на морфологические показатели крови.

Влиянием синтетических олигопептидов на пероксидное окисление липидов и систему антиоксидантной защиты организма

Влияние тимогена и неогена на систему ПОЛ-АОЗ при «оксидативном» стрессе, вызванным ДОУМГ-интоксикацией.

Динамика показателей системы ПОЛ-АОЗ при профилактическом применении тимогена и неогена. Установлено, что развитие ДОУМГ-инток-сикации у крыс сопровождается существенной активизацией процессов пероксидации липидов, о чём свидетельствует достоверное увеличение концентрации первичных и вторичных продуктов ПОЛ в крови (табл. 10) и печени.

Таблица 10. Содержание продуктов ПОЛ в крови крыс при введении ДОУМГ на фоне применения тимогена

Показатели	После введения ДОУМГ, через
	3 суток
	Интактные	Контроль	Тимоген
МДА, мкМ/л	1,20±0,030	1,56±0,040+	1,27±0,108*
ДК, отн.ед.опт.пл./мл	0,30±0,007	0,35±0,012+	0,31±0,004*
Кетодиены, отн.ед.опт.пл./мл	0,15±0,005	0,18±0,004+	0,16±0,003*
ОШ, отн.ед.опт.пл./мл	0,019±0,002	0,022±0,002	0,019±0,002
	6 суток
МДА, мкМ/л	1,22±0,027	1,66±0,063+	1,28±0,031*
ДК, отн.ед.опт.пл./мл	0,28±0,011	0,35±0,005+	0,30±0,006*
Кетодиены, отн.ед.опт.пл./мл	0,13±0,007	0,17±0,004+	0,14±0,012*
ОШ, отн.ед.опт.пл./мл	0,019±0,002	0,024±0,002	0,021±0,001
	9 суток
МДА, мкМ/л	1,21±0,024	1,50±0,035+	1,24±0,076*
ДК, отн.ед.опт.пл./мл	0,27±0,010	0,30±0,015	0,27±0,005*
Кетодиены, отн.ед.опт.пл./мл	0,15±0,009	0,15±0,014	0,14±0,007
ОШ, отн.ед.опт.пл./мл	0,023±0,002	0,040±0,003+	0,029±0,002*

+ - Р < 0,05-0,001 по сравнению с интактыми; * - Р < 0,05-0,001 по сравнению с контролем

Концентрация МДА в крови на 3, 6 и 9 сутки после инъекции ДОУМГ увеличивалась на 24,0-36,1%, в печени - на 28,0-41,2%, диеновых конъюгатов в крови - на 16,7-25,0%, а кетодиенов - на 20,0-30,8%. Наиболее выраженные изменения в интенсивности процессов ПОЛ наблюдали на 3-6 сутки.

Концентрация первичных, вторичных и конечных продуктов ПОЛ в крови крыс, которым применяли тимоген на протяжении всего периода исследования достоверно не отличалась от показателей у здоровых животных, а в печени уровень МДА был ниже на 7,5-12,8% по сравнению с животными контрольной группы.

Концентрация витамина Е в сыворотке крови у крыс контрольной группы при ДОУМГ-интоксикации снижалась на 8,4-22,7%, а у крыс, получавших тимоген, к концу исследования было выше, чем у контрольных на 8,1% (табл.11).

Таблица 11. Состояние неферментативного звена антиоксидантной системы при введении ДОУМГ на фоне применения тимогена

Показатели	Группы
	Интактные	Контроль	Опыт
	3 суток после введения ДОУМГ
Витамин Е, мкМ/л	6,59±0,11	5,92±0,01+	6,29±0,16*
Общие тиолы, мМ/л	11,21±0,37	9,24±0,34+	9,83±0,70
Небелковые тиолы, мМ/л	2,83±0,16	2,68±0,13	2,90±0,21
	6 суток после введения ДОУМГ
Витамин Е, мкМ/л	6,63±0,16	6,07±0,07+	6,10±0,08+
Общие тиолы, мМ/л	11,69±0,73	7,07±0,54	10,51±5,84*
Небелковые тиолы, мМ/л	2,78±0,11	2,41±0,11+	2,78±0,16
	9 суток после введения ДОУМГ
Витамин Е, мкМ/л	6,55±0,23	5,06±0,09+	5,47±0,11*+
Общие тиолы, мМ/л	11,3±0,40	10,08±0,64	11,58±0,83
Небелковые тиолы, мМ/л	2,68±0,25	3,00±0,14	2,65±0,25

+ - Р < 0,05-0,001 по сравнению с интактными; * - Р < 0,05-0,001 по сравнению с контролем

Развитие «оксидативного стресса» у контрольных крыс сопровождалось достоверным снижением уровня в крови общих тиолов на 3-и и 6-е сутки на 17,6 и 39,5%, соответственно, за счёт белковых SH-групп. Активность ГПО в крови крыс контрольной группы при ДОУМГ-интоксикации снижалась на 5,5 - 12,3%, а в печени на 18,7-31,6%, на фоне повышения активности ГР. В группе животных, которым применяли тимоген на 3-и сутки активность ГПО была достоверно выше по сравнению с контролем на 6,8 %. В печени у подопытных крыс через 3-9 суток после введения ДОУМГ активность ГПО была более высокая по сравнению с животным контрольной группы на 17,3-43,5%. Активность ГР в крови на 3 и 9 сутки исследования достоверно не отличались от контроля, а на 6-е сутки была ниже на 9,4%.

Активность каталазы в крови у крыс контрольной группы повышалась до 39,5±0,72 мМ Н2О2/лмин, а в печени до 50,5±0,64 мМ Н2О2/гмин, что было достоверно выше, чем у интактных животных на 20,4 и 28,2%, соответственно. Однократное введение тимогена предотвращало повышение активности каталазы.

Достоверные изменения активности СОД у животных в контрольной группе наблюдали на 6-е сутки исследования. В опытной группе активность фермента не отличалась от интактных животных на протяжении всего исследования, а на 6-е сутки была достоверно ниже, чем в контроле на 16,2%.

Снизилась антирадикальная активность (АРА) крови у крыс в контрольной группы при ДОУМГ-интоксикации. На 6-е и 9-е сутки она была ниже, чем у интактных животных на 19,2 и 34,7%, соответственно. У крыс опытной группы отсутствовала разница в АРА крови по сравнению с интактными животными, но она была выше по сравнению с контрольными на 21,8 и 46,4%, соответственно.

Уровень МДА в крови у животных, которым применяли неоген на 9-й день опыта был ниже 49,0% по сравнению с контрольными (табл. 12).

Таблица 12. Влияние неогена на показатели системы ПОЛ-АОЗ при ДОУМГ-интоксикации

Группа	Активность	МДА
	ГПО	КАТ	ГР
На 3-и сутки после введения ДОУМГ
Интактные	34,0±3,00	29,1±0,15	163,0±6,00	1,64±0,05
Контроль	31,4±3,02	28,0±0,58	109,6±6,06+	2,07±0,08+
Опыт	35,0±1,80	44,0±4,50+*	107,5±4,43+*	1,94±0,05+*
На 10-е сутки после введения ДОУМГ
Интактные	30,2±1,18	45,0±0,60	170,6±1,33	1,72±0,19
Контроль	26,4±1,61	35,7±0,37+	165,0±3,00	2,69±0,17+
Опыт	30,8±0,40*	41,0±0,58*	142,0±5,19+*	1,65±0,07*

*-Р<0,05-0,001 по сравнению с контролем; +-Р<0,05-0,001 по сравнению с интактными.

Этот пептид вызывал изменения в системе глутатионзависимых ферментов. Так, активность ГПО в группе, получавшей неоген на 3-й день опыта была выше, чем в контроле на 11,5%, на 9-й день - на 16,7%. Активность ГР при применении неогена, напротив, снижалась на 13,9% (9-й день). Применение пептида потенцировало на 57,1% активность каталазы.

Динамика показателей системы ПОЛ-АОЗ при введении тимогена после ДОУМГ-интоксикации. В опытной группе на 3-и сутки исследования отсутствовали достоверные различия содержания МДА в крови и печени. На 6-е сутки уровень МДА в крови оставался ниже на 12,6% по сравнению с контролем, но превышал на 71,6% соответствующий показатель интактных животных. В дальнейшем происходило повышение уровня МДА до значений в контрольной группе с последующим снижением и отсутствием различий с контрольными животными, за исключением оснований Шиффа, содержание которых в крови опытных животных на 6-е и 9-е сутки было ниже по сравнению с контролем в 1,8 и 1,5 раза, соответственно.

Изменялась и динамика активности антиоксидантных ферментов. Повышение активности ГПО происходило в течение всего периода опыта, на 6,1 - 19,2% в крови; в печени на 3-и сутки после введения ДОУМГ (через 24 часа после введения тимогена) - на 14,4% по сравнению с контролем.

Изменения активности ГР у опытных животных характеризовалось первоначально более низкими цифрами. На 3-и сутки на 23,0% по сравнению с контролем (различия с интактной группой отсутствовали) с последующим подъёмом и выравниванием с показателями в контрольной группе. Активность ГР в печени была ниже на 3-и и 6-е сутки по сравнению с контролем на 18,5 и 18,0%, соответственно.

В опытной группе на 3-и сутки отсутствовали достоверные различия в активности СОД по сравнению с интактными животными. Активность фермента в крови у опытных крыс была ниже на 21,0%, чем в контроле. На 6-е и 9-е сутки различий по активности СОД между контрольной и опытной группами не установлено.

Таким образом, однократное введение тимогена и неогена после ДОУМГ так же, как и предварительное введение олигопептидов перед введением ДОУМГ вызывало позитивный сдвиг в балансе свободнорадикальных реакций. Это проявлялось наиболее ярко через 72 часа после введения ДОУМГ и через 24 часа после введения пептида и характеризовалось отсутствием различий по уровню продуктов ПОЛ в крови и печени, показателей не ферментативного звена АОЗ, активности СОД и каталазы по сравнению с интактными животными; повышением активности ГПО в печени и крови и ГР в печени по отношению, как к опытным, так и к контрольным животным.

Влияние седатина на перекисное окисление липидов и состояние системы антиоксидантной защиты. Применение седатина в дозе 100,0 мкг/кг на 13,1 % повышает содержание липидов в крови. Одновременно с этим на 18,1 % увеличивается уровень неэтерифицированных жирных кислот, на 20,6 % - триглицеридов, на 18,0 % - холестерола и на 6,9 % - -липопротеи-дов. Это говорит о том, что седатин в большой дозе мобилизует липиды из жировых депо у интактных особей молодых крыс.

На фоне мобилизации обмена липидов седатин удерживает физиологический уровень процессов перекисного окисления липидов. Так, под его влиянием независимо от дозы уровень первичных продуктов ПОЛ не превышал уровень у интактных животных на 15,0 %, а конечных - 10,3 %. Оценка соотношения начальных и конечных продуктов пероксидации липидов дает несколько противоречивые данные (рис. 12)

Рис. 12. Соотношение продуктов пероксидации липидов при многократном применении седатина

Малая доза седатина (1,0 мкг/кг) оказывает некоторое гасящее действие на процессы ПОЛ. Увеличение дозы олигопептида снижает образование первичных продуктов ПОЛ и существенно увеличивает уровень конечных. Так, если соотношение кетодиенов к диеновым конъюгатам уменьшается по сравнению с контролем на 29,3 % под влиянием седатина в дозе 1,0 мкг/кг, то отношение оснований Шиффа к кетодиенам под влиянием препарата в дозе 100,0 мкг/кг возрастает на 25,2 %.

С увеличением дозы препарата уровень глутатиона в крови возрастает и превышает контроль в дозе 100 мкг/кг на 37,3 % (табл.13).

Таблица 13. Влияние седатина на глутатионовое звено антиоксидантной защиты

Показатели	Контроль	Седатин, мкг/кг
		1,0	10,0	100,0
Глутатион восстановленный	1,10±0,06	1,23±0,09	1,44±0,11*	1,51±0,08*
Глутатионпероксидаза	39,1±2,32	41,4±2,11	46,8±3,41	50,7±3,788
Глутатионредуктаза	305,9±20,1	299,4±20,3	317,8±23,7	336,9±30,7
Отношение ГР/ГПО	7,82	7,23	6,79	6,64

* - Р < 0,05 по сравнению с контролем

Повышается и активность обоих ферментов глутатионового звена АОС. При этом седатин способствует в большой степени активации ГПО в сравнении с ГР. В дозе 100,0 мкг/кг по сравнению с контролем активность ГПО увеличивается на 29,7%, а ГР- на 10,1 %. В целом прослеживается активизация глутатионового звена защиты липидов от пероксидации.

Гомеостаз глюкозы в организме при применении синтетических олигопептидов в условиях функциональных нагрузок

Влияние тимогена на динамику гликемии при ДОУМГ-инток-сикации. Уровень глюкозы в крови у интактных крыс колебался в от 4,1±0,16 до 5,3±0,13 мМ/л. У 100% контрольных животных, которым вводили ДОУМГ (аллоксан) дозе 130,0 мг/кг, отмечали гипергликемию. Концентрация глюкозы в крови достигала 10,9-11,4 мМ/л, что достоверно выше показателей здоровых животных на 113,7-137,5% (рис. 13).

Высокий уровень гликемии удерживался до 7-8 суток с некоторой тенденцией к снижению.

Рис. 13. Влияние предварительного введения тимогена на уровень глюкозы в крови крыс

Наиболее высокой концентрации глюкозы в крови соответствовала выраженная глюкозурия, выявленная у всех контрольных крыс и достигавшая 6,0 мМ/л мочи.

Предварительное подкожное введение тимогена в дозе 10,0 мкг/кг, обеспечивало снижение на 83,8% степени проявления признаков гипергликемии, а также более ранняя (на 4-5 суток) нормализация уровня глюкозы в крови.

Введение ДОУМГ в дозе 150,0 мг/кг сопровождалось повышении-ем концентрации глюкозы в крови крыс более, чем в 3 раза.Высокий уровень гипергликемии (15,5-17,0 мМ/л) удерживался до 7 дня. На 13-е сутки он составил 6,9±0,42 мМ/л, что было достоверно выше на 43,8% по сравнению со здоровыми животными. В период со 2 по 7 сутки высокий уровень глюкозы в крови у животных контрольной группы сопровождался глюкозурией, которая превышала 6,0 мМ/л.

Введение тимогена спустя 12 часов после ДОУМГ привело к снижению уровня глюкозы почти в 1,4 раза, по сравнению с контрольным. Динамика гликемии в опытной группе характеризовалась снижением уровня глюкозы к 3 суткам на 35,2%. Гликемия была ниже, чем в контроле на 18,3-51,2%. Начиная с 11-х суток, содержание глюкозы в крови у опытных животных достоверно не отличалось от уровня у интактных.

Введение пептида через 48 часов после ДОУМГ характеризовалось сходными, но менее выраженными эффектами. Через 24 часа (3 сут. наблюдения) после инъекции тимогена концентрация глюкозы снизилась на 35,8%, через 48 часов - на 42,6%, что было ниже, чем в контроле на 37,8 и 45,7%, соответственно. В дальнейшем уровень гликемии в данной опытной группе продолжал постепенно снижаться, но на 11-е сутки наблюдения он оставался достоверно выше, чем у интактных животных на 27,5%.

Глюкозурия у животных опытных групп после введения препарата была отмечена на протяжении только 1-3 суток и не превышала 6,0 мМ/л.

Влияние неогена на динамику гликемии при экспериментальной ДОУМГ-интоксикации. У интактных крыс-самок уровень глюкозы колебался в пределах от 4,80,15 до 5,30,20 мМ/л. Введение ДОУМГ привело к резкой (в 2,8 раза) гипергликемии уже на 2-е сутки. Максимум повышения произошел на 3-и сутки (в 5 раз). Затем концентрация глюкозы в крови значительно снижалась, но продолжала держаться на повышенном, в 2,8-3,8 раза, уровне.

Профилактическое введение неогена изменило картину гипергликемии, вызванную введением ДОУМГ. Максимум повышения (в 2,6 раза) уровня глюкозы в крови наблюдали на 4-е сутки. Это было ниже, чем в контроле в 1,9 раза. В дальнейшем, концентрация глюкозы в крови опытных крыс снижалась, оставаясь выше, чем у интактных животных в 2,0-2,3 раза, но ниже, чем у контрольных в 1,2- 1,4 раза.

У самцов максимум гипергликемии наблюдали через 1 сутки, а не через двое, как у контрольных животных. Уровень глюкозы увеличился в 1,47 раза по сравнению с исходным и был на 75,5% ниже, чем в контрольной группе. Затем уровень гипергликемии постепенно снижался и на 5-е сутки содержание глюкозы в крови опытных животных достоверно не отличалось от интактных. Содержание глюкозы у контрольных самцов превышало уровень у подопытных в 1,63 раза. С 7-го по 11-й день наблюдений по содержанию глюкозы в крови подопытные животных достоверно не отличались от интактных.

Рис.14. Динамика уровня глюкозы в крови крыс-самцов при лечении ДОУМГ-интоксикации неогеном

У интактных крыс-самцов на протяжении периода наблюдений содержание глюкозы в крови колебалось от 4,40,16 до 5,00,23 мМ/л (рис. 14). Введение ДОУМГ сопровождалось резкой гипергликемией. Уровень глюкозы на 3-е сутки увеличился в 3,6 раза, на 4-е он снизился на 11,3%. Затем на 5-е сутки отмечался новый пик гипергликемии (в 3,5 раза) по сравнению с интактными животными. Разница контрольных с интактными животными составила: на 6-е сутки увеличение в 3,6; на 7-е - в 3,9; на 8-е - в 3,4 раза. Максимальный подъем уровня глюкозы по сравнению с исходным (в 3,7 раза) наблюдали на 5-е и 7-е сутки.

Введение неогена спустя 6 часов после ДОУМГ существенно изменило динамику концентрации глюкозы в крови крыс. Подъем её уровня наблюдали только в течение первых двух суток. Он максимально вырос в 2,6 раза, что ниже, чем у контрольных животных в 1,5 раза. С 3-х суток отмечали постепенное синусоидальное падение уровня глюкозы. На 5-й день уровень глюкозы у опытных крыс, спустя 6 часов после прооксиданта, был в 2,3 раза больше, чем у интактных животных, но в 1,5 раза меньше, чем в контроле. На 7-й день в 2,5 раза больше и в 1,5 раза меньше соответственно. На 8-й день наблюдения уровень глюкозы в крови опытных крыс данной группы в 1,8 раза был выше, чем у интактных животных, но во столько же раз ниже, чем у контрольных.

Влияние неогена на динамику гликемии при проведении глюкозо-толерантного теста (ГТТ) на фоне ДОУМГ-интоксикации. У интактных крыс-самцов через 60 минут после глюкозной нагрузки уровень глюкозы в крови поднялся на 53,3%, а через 120 минут составил 95,6% от исходного.

Введение ДОУМГ привело к изменениям характера гликемии при проведении функциональной пробы. Через 60 минут уровень глюкозы в крови животных поднялся на 162,7%, что в 3,1 раза выше, чем у интактных крыс, а через 120 минут составил 202,0% от исходного.

При профилактическом применении неогена уровень глюкозы через 60 минут после нагрузки повысился на 129,5%, что больше, чем у интактных крыс на 76,2%, но достоверно ниже по сравнению с животными контрольной группы на 33,2%. Через 120 минут уровень гликемии у животных составил 111,4% от исходного, что выше в 1,2 раза по отношению к интакту и ниже в 2,1 раза по отношению к контролю.

У интактных крыс-самок через 60 минут уровень глюкозы крови поднялся на 45,9 %, а через 120 минут составил 100,0 % от исходного.

У контрольных животных через 60 минут подъем глюкозы составил 122,0 %, что в 2,65 раза больше по сравнению с интактными животными. Через 120 минут гликемия составила 135,0 % от исходного уровня (в 1,23 раза больше, чем у интактных животных).

Введение неогена как через 6, так и через 48 часов после ДОУМГ привело к значительному изменению показателей при проведении ГТТ.

Введение неогена спустя 6 часов после ДОУМГ через 60 минут способствовало повышению уровня глюкозы на 25,8 %, что меньше как по сравнению с контролем, так и по сравнению с интактом (в 4,73 и 1,78 раза соответственно) (рис. 15).

Рис.15. Динамика глюкозы крови при проведении ГТТ на 21-е сутки после введения ДОУМГ

Через 120 минут уровень гликемии составил 117,2 % от исходного. Это на 17,2 % больше, чем у интактных животных, на 17,8 % меньше по сравнению с контролем.

На фоне введения неогена спустя 48 часов после ДОУМГ при проведении функциональной пробы через 60 минут уровень глюкозы в крови крыс поднялся на 32,7 %, что меньше по сравнению с контролем в 3,73; а интактными - в 1,4 раза. Через 120 минут уровень глюкозы в крови у животных этой группы составляет 117,3 от исходного, что на 17,3 % меньше по сравнению с контролем.

Общетоксическое действие ДОУМГ характеризуется ухудшением общего состояния животных, полиурией, снижением массы тела животных, гипергликемией и нарушением толерантности к глюкозе. Изучаемые олигопептиды проявляют защитное и нормализующее действие на гомеостаз глюкозы при интоксикациях и нагрузках.

Разработка показаний к применению синтетических олигопептидов для повышения резистентности и улучшения продуктивности животных

Результаты экспериментальных исследований показали, что изучаемые синтетические олигопептиды проявляют неспецифическое валеопозитивное действие на организм при изменяющихся условиях и неблагоприятных воздействиях внешней среды.

В продуктивном животноводстве ежедневно возникают различные стрессовые ситуации. Все они ведут к снижению общей и специфической резистентности, количества и качества продукции. Повышаются заболеваемость маточного поголовья и молодняка, его падеж. Учитывая это представляло интерес провести разработку показаний к применению синтетических аналогов природных олигопептидов в ветеринарии.

Тимоген и неоген

Опыты на крупном рогатом скоте. Установлено, что тимоген оказывает выраженное потенцирующее действие на стресс-протекторное действие фумаровой кислоты при транспортном стрессе (табл.14).

Таблица 14. Профилактическая эффективность комплексного применения тимогена и фумаровой кислоты при транспортном стрессе телят

Показатели	Группы
	Контроль	Фумаровая кислота	Тимоген	Фумаровая кислота + тимоген
Заболело всего	15	8	10	6
В том числе с синдромами: - респираторным	4	4	3	4
- диарейным	7	3	5	2
- обоими	4	1	2	0
Пало	1	0	0	0
Средняя продолжительность лечения, дней	7	5	5	3
Среднесуточный прирост массы тела, г	660	780	665	810

Профилактическое применение обоих препаратов способствовало уменьшению заболеваемости по сравнению с контролем в 2,5 раза. Был предотвращён падёж. Количество животных с диарейным синдромом уменьшилось в 3,5 раза. Животные легче переболевали и на 22,7% интенсивнее росли.

Полученные результаты показывают возможность использования тимогена как одного, но особенно в комплексе со специфическим протектором для профилактики отрицательных последствий, в частности, транспортного стресса телят.

Опыты на свиньях. Первый опыт проведён на супоросных свиноматках в хозяйстве, где постоянно регистрировался колибактериоз у поросят. Подобрали 27 свиноматок за 2 недели до опороса и распределили в три равные группы. Животных первой группы вакцинировали вакциной против колибактериоза из местных штаммов. Животным второй группы в течение пяти дней вводили внутримышечно неоген по одному разу в день в дозе 10,0 мкг/кг. Свиноматкам третьей группы вводили одновременно вакцину и неоген.

Установлено, что вакцинация супоросных свиноматок уменьшала возникновение колибактериоза у поросят-сосунов. Если без вакцинации свиноматок переболевает до 100% молодняка и гибель, несмотря на лечение, достигает 40%, то применение вакцины уменьшает это в 2 раза.

Применение только одного неогена по сравнению с вакциной способствовало уменьшению заболеваемости поросят на 20%. Вакцинация вместе с неогеном практически полностью предотвращает возникновение колибактериоза у поросят. Так, в группе с вакцинацией среди родившихся живыми слабых было 8,7%, с неогеном - 10,5%, вакцинация +неоген - 7,4%. Заболело, соответственно, 17,5%, 21,3% и 3,7%. В группе, где применяли вакцинацию+неоген падежа не было, поросята легче переболевали при аналогичном лечении. К 30-ти дневному возрасту, они весили на 8,6% больше своих сверстников.

Учитывая высокую активность препарата в отношении системы органов кроветворения, представилось перспективным оценить его профилактическую активность при алиментарной анемии новорожденных поросят отдельно и в сочетании с препаратом - ферроглюкином (ФГ) проведен опыт на поросятах, полученных от 4-х свиноматок украинской белой породы опоросившихся в один день и имевших одинаковые приплоды Поросятам первой свиноматки согласно инструкции вводили ферроглюкин-100. Новорожденным второй группы со 2-го дня жизни на протяжении 10 дней через сутки (5 инъекций) применяли внутримышечно раствор неогена из расчёта 10,0 мкг/кг. Животным третьей свиноматки вводили оба препарата по описанным схемам, а четвёртой - дозу ферроглюкина уменьшили в два раза.

Установлено (табл. 15), что неоген по сравнению с ферроглюкином значительно слабее защищает новорожденных поросят от алиментарной анемии. Во второй группе (неоген) заболело 2 животных.

Таблица 15. Применение неогена для профилактики алиментарной анемии поросят

Показатели	ФГ	Неоген	ФГ + неоген	ФГ 50% + неоген
Количество поросят в группе	11	10	10	10
Заболело	0	2	0	0
Пало	0	0	0	0
Средняя масса тела в месячном возрасте, кг	6,1	5,9	6,2	6,4
Эритроциты, 1012/л	7,9±0,4	7,0±0,4	8,2±0,5	8,0±0,4
Гемоглобин, г/л	86,1±5,3	78,1±4,0	90,9±6,1	90,2±5,8
Гематокрит, %	28,3±1,0	23,8±1,0	35,4±1,2*	33,8±1,1*
Железо, мкг%	138,5±6,4	111,2±3,6	156,1±6,6*	150,9±4,1*

Прирост массы тела за месяц у них был ниже на 3,3% по сравнению с поросятами, которым применяли ферроглюкин.

Применение неогена вместе с ферроглюкином в рекомендуемой дозе способствовало повышению эффективности этого специфического антианемического средства. Так, масса тела поросят была выше на 1,6%, содержание эритроцитов в крови на 3,8%, гемоглобина - на 5,8%. Особенно было заметно увеличение содержания железа в крови. Оно возросло на 13,0%.

Наиболее заметно потенцирующее действие неогена проявилось при уменьшении дозы ферроглюкина на 50%. Масса тела у этих опытных поросят оказалась выше всех. Содержание эритроцитов, гемоглобина и гематокрит оказалось также выше, несмотря на уменьшение дозы ферроглюкина. При этом уровень железа был не существенно ниже, чем в предыдущей группе. Можно предположить, что неоген способствовал повышению усвояемости железа.

Следующий опыт проведен на 4-х группах (по 20 в каждой) поросят отъёмышей 31-32-дневного возраста Поросята первой группы служили контролем. Животные второй группы получали внутрь фумаровую кислоту (ФК) в дозе 100,0 мг/кг по одному разу в день в смеси с кормом в утреннее кормление на второй день после отъёма групповым способом в течение 10 дней. Молодняку третьей группы также с 2-го дня после отъёма индивидуально внутримышечно вводили стерильный раствор неогена в дозе 10,0 мкг/кг по 1 разу в сутки (5 инъекций). Поросятам четвёртой группы по схемам второй и третьей групп применяли и фумаровую кислоту и неоген, установлено (табл. 16), что препараты не проявили отрицательного влияния на поведение, аппетит, общее состояние.

Таблица 16. Стресс-корректорная активность неогена у поросят при отъёме

Показатели	Контроль	ФК	Неоген	ФК+неоген
Заболело	9	3	5	1
Пало	2	0	1	0
Среднесуточный прирост массы тела, г	230	270	250	300

В контроле заболело за месячный период наблюдений 45,0% поросят. Применение фумаровой кислоты способствовало уменьшению заболеваемости в 3 раза, неогена - на 44,4%, а комплекса препаратов - в 9 раз. Препараты облегчали течение стресса и обеспечили резкое уменьшение падежа. Наиболее эффективно было совместное применение фумаровой кислоты и неогена.

В целом, в разнонаправленных опытах в условиях технологического процесса получения, выращивания и использования животных показано соответствие результатов клинических испытаний экспериментальным данным. Тимоген и неоген являются перспективными препаратами для повышения резистентности и улучшения продуктивности крупного рогатого скота и свиней.

Седатин

Опыты на крупном рогатом скоте. Технология доращивания и откорма крупного рогатого скота предусматривает перевозки животных и неизбежное возникновение у них транспортного технологического стресса часто с последующей респираторной и желудочно-кишечной патологией.

С целью оценки стресс-корректорной активности седатина в хозяйстве - поставщике набрали 32 клинически здоровых телёнка 3-месячного возраста, которых раздели на две равные группы. Первая группа была контрольной. Телятам второй группы за 6, 3 дня и 2 часа перед перевозкой ввели подкожно по 1 разу в день раствор седатина в дозе 50,0 мкг/кг. Опыт проведёт в апреле-июне. Перевозку осуществляли в открытых грузовых автомобилях. После перевозки и размещения животных опытным телятам продолжили введение седатина по схеме 1, 3, 5, 7, 9-й день по одному разу в дозе 10,0 мкг/кг. Наблюдения за животными вели в течение 100 дней.

Исследования показали, что применение седатина не оказывает отрицательного влияния на общее состояние, поведение, аппетит телят. Перед перевозкой и после неё опытные животные выглядели более спокойными.

Заболеваемость в опытной группе была ниже по сравнению с контрольной почти в два раза. Телята хорошо поддавались лечению специфическими средствами и быстрее выздоравливали. В опытной группе падежа не было. В результате, молодняк, которому вводили перед транспортировкой и после неё седатин, лучше рос и развивался (рис. 16).

Рис.16. Влияние седатина на динамику массы тела телят при транспортном стрессе

При подборе групп масса тела животных контрольной и опытной групп практически не отличалась. Разница составила всего 1,3%. Телята контрольной группы в результате начальной стадии транспортного технологического стресса потеряли 5,6% массы тела, а опытные - в 2 раза меньше.

Если животных контрольной группы в первой трети периода доращивания и откорма прибавили к исходной массе тела 13,3%, то бычки опытной группы -34,1% или в 2,6 раза больше. Во вторую треть технологического цикла разница несколько сократилась: 38,9% и 56,1%, соответственно или в 1,4 раза. Через 100 дней откорма контрольные животные прибавили к исходной массе тела 67,9%, а опытные - 85,1% или в 1,2 раза больше.

Опыты на свиньях. В опыте на поросятах (n=20) установлено, что седатин не повлиял отрицательно на общее состояние поросят до отъёма при его введении за 10 дней до отъёма от маток внутримышечно в дозе 10,0 мкг/кг пятикратно по 1 разу в день через день. На третий день после отъёма на фоне развития отъемного стресса у животных развивался диаррейный синдром, вызванный E.coli. Всех больных лечили внутримышечным введением дизпаркола согласно инструкции по применению.

Установлено, что применение седатина на 42,1% укорачивает продолжительность лечения поросят. Эффективность лечения дизпарколом повышается с 90,0 до 94,5% в группе с применением седатина до отъёма. В 1,7 раза, возрастает интенсивность роста поросят в острый период стресса, осложнённый заболеванием.

Опыты на пушных зверях. Пушное звероводство существенно нуждается в фармакологической коррекции процессов адаптации и уменьшения отрицательных последствий стресса.

Норки. В первом опыте на самках норок породы «Орхид» оценено влияние седатина на адаптационные, репродуктивные возможности и качество потомства у маток при введении раствора препарата за 15 дней до гона по одному разу в день через каждые 2 дня. В опытной и контрольной группах было по 30 самок. Опытным животным однократно подкожно вводили седатина из расчёта 10,0 мкг/кг.

Установлено, что применение седатина самкам перед гоном сопровождается повышением приспособляемости и улучшением качества потомства (табл. 17).

Таблица 17. Эффективность применения седатина норкам до гоном

Показатели	Группы
	Контроль	Седатин
Ощенилось самок, %	86,7	93,3
Количество щенят в среднем на 1 самку	6,2±0,3	7,1±0,3
Из них мёртворожденных, %	2,9	1,6
Выход щенят к отъёму на 1 самку	5,9±0,1	7,0±0,8
Падёж самок за период наблюдений, %	6,4	3,1

Так, по сравнению с контролем повысилось на 14,5% количество щенят, рожденных одной самкой. При этом количество мёртворожденных уменьшилось в 1,8 раза. Реальный выход щенят к отъему повысился на 18,6%. Снизился падёж самок в результате родового стресса в 2,1 раза.

Во втором опыте на таком же поголовье оценили адаптогенную стресс-корректорную активность седатина при его введении в дозе 10,0 мкг/кг однократно подкожно за 25-30 дней до начала щенения.

Установлено, что седатин и при родовом стрессе у пушных зверей оказывает выраженное адаптогенное действие. Применение препарата способствует повышению ощеняемость самок на 5,3%. Рождаемость норчат возрастает на 1,3%. Количество мёртворожденных щенков уменьшилось в 1,6 раза. Сохранность щенков к моменту отъёма возрастает на 16,4%. Падёж самок на фоне родового стресса уменьшился в более чем в 10 раз.

В третьем опыте было сформировано 2 группы самок по 20 особей в каждой. Самки опытной группы получали седатин в дозе 10,0 мкг/кг в течение 30 дней перед гоном по 1 разу в 5 дней и на протяжении 30 дней перед щенением. Дневную дозу седатина растворяли в 0,2-0,3 л воды, при обычной температуре, и перед утренним кормлением тщательно перемешивали с кормом.

Установлено, что в опытной группе плодовитость самок выше, чем в контрольной на 8,5%, в 2 раза снизилось количество холостых самок, на 27,1% увеличился выход щенят в среднем на основную самку. Отход щенков до регистрации был ниже в опытной группе и составил 7,7% против 17,0% в контроле.

В опыте по изучению влияния седатина на качество продукции норок установлено, что длительное применение седатина не оказало отрицательного влияния на общее состояние, поведение животных, аппетит. Уже через месяц после начала применения препарата подопытные животные весили на 20,0% больше, чем контрольные и шерсть у них внешне выглядела лучше, была более блестящей. При убое у подопытных норок по сравнению с контрольными площадь шкурок была на 0,5 дм2 больше, что составило 7,5%. Шкурок с большими дефектами (алопеции, следы самопогрызание и др.) оказалось меньше на 2,5%.

Песцы. В опыте на песцах установлено, что седатин, примененный по схеме опыта 3 на норках благоприятно влияет на оплодотворяемость самок песцов, течение беременности, процесс щенения и выживаемость новорожденных в первые дни жизни (табл. 18).

Таблица 18. Влияние седатина на воспроизводительные функции песцов

Показатели	Группы
	Контроль	Седатин
Количество самок	50	50
Пустых	-	-
Аборты	3	1
Всего без приплода	15	4
Благополучно ощенилось	35	46
Мёртворожденных щенков	22	21
Отход щенков до регистрации	84	70
Плодовитость	12,2±0,34	12,1±0,35
Зарегистрировано на благополучно самку	10,8±0,35	10,5±0,36
Зарегистрировано на основную самку	8,1±0,66	9,7±0,49

Хорьки. Опыт проведён на двух группах самок по 50 особей в каждой. Животные содержались и кормились одинаково. Опыт проведён по той же схеме, что и на норках.

Представленные в таблице 19 данные, полученные и на этом виде пушных зверей показывают, что седатин существенно улучшает воспроизводительную способность самок хорьков, повышает на 22,2% количество благополучно ощенившихся животных, в 1,8 раза снижается мёртворождаемость, улучшаются плодовитость самок и выход щенков как на благополучно ощенившуюся самку, так и на основную.

Таблица 19. Влияние седатина на воспроизводительную способность хорьков

Показатели	Группы
	Контроль	Седатин
Пустых	13	7
Всего без приплода	14	6
Благополучно ощенилось	36	44
Мёртворожденных щенков	18	10
Отход щенков до регистрации	16	10
Плодовитость	11,6±0,3	12,1±0,3
Выход на благополучно ощенившуюся самку	7,0±0,4	7,8±0,5
Выход на основную самку	5,8±0,37	6,3±0,58

Опыты на птице. Первый опыт проведён на 180 петушках кросса Ломан Браун 40-дневного возраста, разделённых по принципу парных аналогов на две равные группы. Птицам опытной группы внутримышечно вводили раствор седатина в дозе 10,0 мкг/кг по 1 разу в 10 дней в первый день десятидневки. Контрольным петушкам инъецировали соответствующий объём растворителя.

Установлено, что случаев заболеваемости, падежа, выбраковки птицы ни в одной из групп не отмечено. Петушки опытной группы уже с первой недели отличались от контроля хорошим состоянием перьевого покрова, гребешков, активнее поедали корм. К 10-му дню средняя масса цыплят, получавших препарат, составила 282,2±9,19 г, что на 8,5% больше, чем в контроле (260,0±16,41 г). К 60-дневному возрасту масса тела петушков опытной группы достигла 511,4 г, а к 70-дневному - 629,6 г, соответственно, против 474,4 г и 602,6 г в контрольной группе. При этом установлено, что применение седатина обеспечило повышение среднесуточного прироста массы тела с 10,0±0,51 г до 11,2±0,32 г. Масса потрошеной тушки в подопытной группе составила 340,9±11,82 г, что на 10,1 г выше, чем в контроле (330,8 г).

Во втором опыте изучено влияние седатина на продуктивность кур-несушек линии Заря-17 380-дневного возраста. 270 несушек были разделены по принципу парных аналогов на две группы. Курам опытной группы вводили седатин по вышеописанной схеме. В течение 30 дней учитывали сохранность, продуктивность, наблюдали за состоянием птицы.

Установлено, что применение седатина внутримышечно вводили раствор седатина в дозе 10,0 мкг/кг по 1 разу в 10 дней в первый день десятидневки положительно влияет на их продуктивность в заключительной стадии яйценоскости. За период наблюдений средняя интенсивность яйцекладки несушек, получавших препарат, составила 53,1±1,1% при интенсивности яйцекладки в контрольной группе 48,1±0,8%.

На птицефабриках с напольным содержанием птицы часто наблюдается расклёв молодняка, который за 20-30 дней перед началом яйцекладки может достигать 20,0% поголовья.

Рис.17. Влияние седатина на расклёв молодок кур (% расклёва по пятидневкам)

С учётом этого в третьем опыте за 30 дней до начала яйцекладки в напольной клетке с 3000 молодок отобрали и изолировали 300 молодок, которым по 1 разу в 5 дней в течение 20 дней вводили внутримышечно раствор седатина в дозе 50,0 мкг/кг. Остальная птица служила контролем.

Установлено (рис. 17), что седатин оказывает выраженное профилактическое действие и существенно снижает расклев в период становления яйценоскости.

В целом, проведённые клинические исследования обосновывают возможность использования синтетических аналогов природных олигопептидов: тимогена, неогена и седатина в ветеринарии и животноводстве в качестве средств повышения резистентности и улучшения продуктивного здоровья.

Выводы

1. Синтетические ди-, три- и пентапептид тимоген, неоген и седатин обладают высокой биологической активностью. Они оказывают разнообразное влияние на свободно живущих одноклеточных - Paramecium caudatum, лабораторных животных - белых мышей, крыс, морских свинок, кроликов, собак и сельскохозяйственных продуктивных животных: крупный рогатый скот, свиней, кур, цыплят бройлеров, пушных зверей.

2. На P. caudatum синтетические олигопептиды в концентрациях до 1,0 мкг/мл в 1,2-2,1 раза способствуют повышению резистентности клеток к повреждающему воздействию. Препараты стимулируют деление клеток в экспоненциальной фазе роста в тех же концентрациях и в той же степени.

3. Синтетические аналоги природных олигопептидов тимоген, неоген и седатин в опытах на лабораторных животных, не проявили острой и хронической токсичности, местно-раздражающего, аллергенного, эмбриотоксического и тератогенного действия. У седатина обнаружена способность стимуляции роста шерсти и анаболического действия. Валеопозитивный эффект препаратов проявляется в лучшем протекании беременности, вынашивании и рождении более жизнеспособного потомства.

4. Тимоген, неоген и седатин обладают сложным органо-системным действием.

- тимоген и неоген не оказывают существенного влияния на безусловно-рефлекторную деятельность (норковый рефлекс у белых крыс) и снотворное действие этанола;

- под влиянием седатина прослеживается тенденция стимуляции отдельных когнитивных функций, а в дозе 100,0 мкг/кг - успокаивающее действие на психомоторную деятельность;

- синтетические олигопептиды в дозах от 1,0 до 100,0 мкг/кг не оказывают достоверного влияния на работу сердца, лёгких, почек, печени;

- седатин в дозе 100,0 мкг/кг замедляет эвакуацию содержимого желудка на 12,8% и на 27,6 и 19,4% соответственно заполнение тонкого кишечника и слепой кишки;

- седатин обладает выраженным анаболическим действием в дозах от 1,0 до 100,0 мкг/кг. За месячный период интенсивность роста молодых животных в опыте по сравнению с контролем возрастала до 52,0%. Такому эффекту способствовало как повышение поедаемости, так и усвояемости корма;

- тимоген и неоген, не влияя на гемопоэз у интактных животных, но проявляют выраженное защитное действие при его угнетении;

- неоген в дозе 10,0 мкг/кг на фоне иммунодепрессии в пределах 50,0% на примере Т-клеток селезёнки полностью восстанавливает иммуногенез.

5. На модели иммобилизационного стресса белых крыс установлено, что тимоген, неоген и седатин обладают стресс-корректорным действием, которое выражается:

- в тенденции проявления защитной активности у тимогена и неогена. Применение седатина в дозе 10,0 мкг/кг на 61,2% предупреждают стрессогенную потерю массы тела, а в дозе 100,0 - на 86,6%. При этом препараты не повлияли на состояние паренхиматозных органов;

- олигопептиды в зависимости от препарата и дозы на 13,0-43,0% способствовали предупреждению гипертрофии надпочечников при иммобилизационном стрессе при 47,0% их гипертрофии у контрольных животных. Наибольшее защитное действие проявил тимоген в дозе 10,0 мкг/кг;

- применение тимогена, неогена и седатина существенно, до 50,0%, предупреждает инволюцию иммунокомпетентных органов при иммобилизационном стрессе. Наибольшую активность проявляют седатин и неоген в дозе 100,0 мкг/кг;

- при иммобилизационном стрессе ульцерогенез в желудке у контрольных крыс достигает 90,0% степени поражения, интенсивность достигает 15 язв на животное, существенны обширность и глубина их. Изучаемые олигопептиды в 2,0 и более раз снижа...