Разработка и применение лекарственных средств на основе ароксиалканкарбоновой кислоты при болезнях животных, вызываемых условно патогенной микрофлорой

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

РОССИЙСКАЯ АКАДЕМИЯ СЕЛЬСКОХОЗЯЙСТВЕННЫХ НАУК

СИБИРСКОЕ ОТДЕЛЕНИЕ

ИНСТИТУТ ЭКСПЕРИМЕНТАЛЬНОЙ ВЕТЕРИНАРИИ СИБИРИ

И ДАЛЬНЕГО ВОСТОКА

16.00.03 - Ветеринарная микробиология, вирусология, эпизоотология,

микология с микотоксикологией и иммунология

16.00.04 - ветеринарная фармакология с токсикологией

Автореферат диссертации на соискание ученой степени

доктора ветеринарных наук

Разработка и применение лекарственных средств на основе ароксиалканкарбоновой кислоты при болезнях животных, вызываемых условно патогенной микрофлорой

РАСПУТИНА Ольга Викторовна

Новосибирск - 2007

Работа выполнена в ГНУ Институт экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока Сибирского отделения Российской академии сельскохозяйственных наук

Научный консультант:доктор ветеринарных наук,

Профессор Шкиль Николай Алексеевич

Официальные оппоненты: доктор ветеринарных наук,

профессор

Самоловов Андрей Артемович

(ГНУ ИЭВСиДВ СО Россельхозакадемии),

доктор биологических наук, профессор

Колесников Владимир Алексеевич

(ФГОУ ВПО Красноярский государственный агроуниверситет),

доктор ветеринарных наук,

профессор

Черных Валерий Георгиевич

(ГНУ НИИВВС СО Россельхозакадемии)

Ведущая организация: Государственное научное учреждение Краснодарский научно-исследовательский ветеринарный институт

Защита состоится «___» ________ 2007 г. в «___» ч. на заседании диссертационного совета Д.006.045.01 при ГНУ Институт экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока СО Россельхозакадемии по адресу: 630501, Новосибирская обл., Новосибирский р-н, п. Краснообск, СО Россельхозакадемии, ГНУ ИЭВСиДВ.

С диссертацией можно ознакомиться в ЦНСХБ СО Россельхозакадемии.

Автореферат разослан «___» _____________ 2007 г.

Ученый секретарь

диссертационного советаГ.М. Стеблева

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность проблемы. Одним из важнейших условий повышения рентабельности животноводческой отрасли сельского хозяйства, в том числе и молочного скотоводства, является высокий уровень воспроизводства стада, достичь который возможно при условии снижения заболеваемости коров-матерей и полученного приплода.

В среднем, по регионам России заболеваемость телят респираторными патологиями в 2005 году составила 25%, желудочно-кишечными - 36,9%, заболеваемость коров акушерско-гинекологической патологией - 19,2%, при следующих показателях терапевтической эффективности: болезни репродуктивных органов - 86,2%, мастит - 87,8%, болезни молодняка - 88,8% (В.М. Пахмутов с соавт., 2006). В некоторых регионах России наряду с возрастанием заболеваемости коров и телят снижается эффективность терапевтических мероприятий. Так, в Новосибирской области заболеваемость коров эндометритом с 2003 г. по 2006 г. возросла на 6,31%, а показатель терапевтической эффективности за этот же период сократился на 3,9% до (82,1%).

Указанные болезни носят факторный инфекционный характер и проявляются в виде ассоциативной инфекции с участием условно патогенной микрофлоры, вирусов, хламидий, микоплазм (П.М. Митрофанов, 1981; А.С. Ковалев, 1989; И.И. Фельдман, 1990; А.Л. Буланкин, 1996; Б.М. Авакаянц, 1997; У.А. Мищенко, 2002; Ш.А. Джамалутдинов с соавт., 2003; Н.А. Шкиль с соавт., 2003; Г.Н. Кузьмин, 2006; К.В. Леонов, 2006).

Развивающиеся патологические процессы характеризуются снижением локального и общего иммунного статуса животных, активацией свободнорадикальных механизмов и перекисного окисления липидов; развитием интоксикационных процессов (Томчук В.А. с соавт., 2003; В.И. Слободяник, 2005; А.Г. Нежданов, 2005; Н.И. Полянцев с соавт., 2006) и диктуют необходимость комплексного терапевтического подхода.

Комплексный подход лечения болезней у животных основан на применении комплекса или комплексных (комбинированных) лекарственных средств, которым, в силу их явных преимуществ, отдается предпочтение. Разработка и изучение комплексных препаратов впервые были проведены профессором Ю.Я. Дольниковым (1985, 1988) при создании «препаратов-комбитеров» серии стартина для лечения массовых желудочно-кишечных болезнях телят.

Следовательно, очевидна необходимость использования, наряду с широко распространенной антибиотикотерапией, лекарственных средств с иммуностимулирующим, антиоксидантным и антитоксическим эффектом. В особенности, это касается лечения новорожденных телят, которые потенциально подвержены развитию вторичного иммунодефицита (С.С. Абрамов, 1984; Я.Н. Глухов, 1989; Р.П. Пушкарев с соавт., 1991; А.Г. Нежданов с соавт., 2005; Ю.Н. Федоров, 2005).

Несмотря на значительные успехи ветеринарной фармации, выбор лекарственных средств с указанными свойствами ограничен, а их применение не обеспечивает должный лечебно-профилактический эффект.

Комплексные лекарственные средства необходимо разрабатывать с учетом механизмов патогенеза болезни. Компоненты препарата должны сочетать многосторонний фармакологический эффект и этиопатогенетическую направленность.

Указанными свойствами, в частности, обладает производное ароксиалканкарбоновой кислоты, аналог синтетического фитогормона - трис (2-оксиэтил) аммония орто-крезоксиацетат (ТОАОК), используемый в медицине при лечении вирусных и бактериальных инфекций (М.Г. Воронков с соавт., 1976, 1996, П.Д. Шабанов с соавт., 2006). В ветеринарии указанное лекарственное средство имеет ограниченное применение (Т.М. Свиридова с соавт., 1989).

Таким образом, создание лекарственных средств на основе ароксиалканкарбоновой кислоты в комбинации с другими активнодействующими веществами, например, антимикробными, позволит расширить их терапевтическую эффективность, усилить этиопатогенетическую направленность и спектр применения при болезнях у коров и телят.

Цель исследований. Разработать комплексные лекарственные средства на основе ароксиалканкарбоновой кислоты, научно обосновать схемы их применения при патологиях, вызываемых условно патогенной микрофлорой (послеродовой гнойно-катаральный эндометрит и мастит у коров, респираторные, желудочно-кишечные болезни у телят).

Задачи исследований:

Теоретически и экспериментально обосновать терапевтический подход к созданию комплексных лекарственных средств на основе ароксиалканкарбоновой кислоты при акушерско-гинекологических патологиях у коров и постнатальных болезнях у телят.

Разработать комплексные лекарственные средства на основе ароксиалканкарбоновой кислоты и изучить их фармако-токсикологические свойства. лекарственный корова ароксиалканкарбоновый патогенный

Определить лечебно-профилактическую эффективность препаратов при послеродовом гнойно-катаральном эндометрите и мастите у коров.

Изучить лечебно-профилактическую эффективность препаратов при респираторных и желудочно-кишечных болезнях у телят.

Научная новизна работы. Экспериментально и теоретически обоснована необходимость разработки комплексных лекарственных средств на основе ароксиалканкарбоновой кислоты для лечения послеродового эндометрита и мастита у коров, желудочно-кишечных и респираторных болезней у телят постнатального периода.

Установлено, что при указанных заболеваниях коров и телят наблюдается развитие вторичного иммунодефицита, характеризующегося снижением показателей бактерицидной, лизоцимной и фагоцитарной активности.

Впервые установлено, что в организме больных послеродовым эндометритом коров нарушается оксидативный гомеостаз в сторону увеличения прооксидантного потенциала и развития окислительного стресса. Выявлены общие закономерности этиопатогенеза при послеродовом эндометрите, мастите у коров, желудочно-кишечных и респираторных болезнях у телят, характеризующиеся активизацией условно патогенной микрофлоры, свободнорадикальных механизмов и уровня перекисного окисления липидов, снижением факторов локальной и общей резистентности организма, интоксикацией.

С учетом вышеизложенного, было разработано три комплексных лекарственных средства на основе ароксиалканкарбоновой кислоты, обладающие высокой эффективностью при послеродовом эндометрите, мастите, желудочно-кишечных и респираторных болезнях телят и способы их применения. Разработан способ лечения послеродового гнойно-катарального эндометрита (патент РФ № 2210363 от 20.08.2003 г.), препарат гинодиксин и способ его применения для лечения послеродового гнойно-катарального эндометрита и мастита у коров (патент РФ № 2287329 от 20.11.2006 г.), препарат биостил и способ его применения для стимуляции роста и развития животных (патент РФ № 2282973 от 10.09.2006).

Изучены основные фармако-токсикологические свойства разработанных комплексных лекарственных средств: параметры острой, субхронической и хронической токсичности, аллергенные и сенсибилизирующие свойства, местнораздражающее действие на слизистые оболочки. Установлено, что разработанные препараты относятся к малотоксичным соединениям, не обладают кумулятивным эффектом, аллергенными и сенсибилизирующими свойствами, не оказывают отрицательного влияния на воспроизводительную функцию животных.

Изучена фармакокинетика и влияние разработанных лекарственных препаратов на морфологические и биохимические показатели крови, неспецифическую резистентность организма. Лекарственные препараты обладают прямым антиоксидантным действием, обусловленным их компонентным составом, в частности, производным ароксиалканкарбоновой кислоты.

Установлено ингибирующее влияние препаратов на процессы перекисного окисления липидов у больных послеродовым эндометритом коров.

Изучено антимикробное действие лекарственных средств в отношении референтных штаммов и полевых культур, выделенных при послеродовом эндометрите и мастите у коров.

Определена лечебно-профилактическая эффективность разработанных препаратов при послеродовом гнойно-катаральном эндометрите, мастите у коров, желудочно-кишечных и респираторных болезнях телят.

Теоретическая и практическая значимость.

Результаты проведенных исследований вносят существенный теоретический и практический вклад в усовершенствование лечебно-профилактических мероприятий при послеродовых заболеваниях у коров и постнатальных болезней телят с участием условно патогенной микрофлоры. Разработана и утверждена Советом по ветеринарным препаратам Департамента ветеринарии Минсельхоза РФ научно-техническая документация на ветеринарное лекарственное средство оксилат (ТУ 9336-002-16923913-00 от 23 мая 2000 г.; изменение №1 к ТУ 9336-002-16923913-00 от 13 ноября 2001 г.; Наставление № 13-5-2/2053 от 14 июня 2000 г).

Разработана нормативно-техническая документация на препарат гинодиксин, которая прошла экспертизу в ФГУ «ВГНКИ» и находится на регистрации в Россельхознадзоре МСХ РФ.

Разработанная нормативно-техническая документация на биостил, находится на экспертных испытаниях в ФГУ «ВГНКИ».

По результатам исследований подготовлены три методические рекомендации, которые утверждены подсекцией «Инфекционная патология животных в регионе Сибири и Дальнего Востока» отделения ветеринарной медицины Россельхозакадемии (протокол № 14 от 17.06.2004 г.; протокол № 3 от 14.09.2006 г) и ученым советом ГНУ НИИ аграрных проблем Хакасии (протокол № 9 от 18.07.2005 г.).

Апробация работы. Материалы диссертационной работы доложены и обсуждены на заседаниях Ученого Совета ГНУ ИЭВСиДВ(2003 - 2006), Всероссийской конференции «Новые фармакологические средства для животноводства и ветеринарии» (Краснодар, 2001), 5-й Международной конференции «Научное обеспечение АПК Сибири, Монголии, Казахстана, Беларуси и Башкортостана» (Абакан, 2002), Международной научной конференции «Актуальные проблемы болезней молодняка в современных условиях» (Воронеж, 2002), 1-ом международном ветеринарном конгрессе (Казахстан, Алматы, 2002), Международной научной конференции «Актуальные проблемы ветеринарной медицины и интенсивного животноводства» (Беларусь, Витебск, 2002), Международной конференции «Современные проблемы и достижения аграрной науки в животноводстве и растениеводстве» (Барнаул, 2003), 6-й Международной конференции «Аграрная наука Сибири, Монголии, Казахстана и Башкортостана - сельскому хозяйству» (Павлодар, 2003), ХV Международной конференции «Новые фармакологические средства в ветеринарии» (Санкт-Петербург, 2003), Международной конференции «Актуальные проблемы ветеринарной медицины и биологии» (Оренбург, 2003), Международной конференции «Проблемы сельскохозяйственного производства на современном этапе и пути их решения» (Белгород, 2003), 7-й Международной научно-практической конференции «Сельскохозяйственная наука АПК Сибири, Монголии, Казахстана и Кыргыстана» (Новосибирск, 2004), Всероссийской конференции «Лекарственные средства для животных и корма» (Москва, 2005), Сибирской международной конференции «Актуальные вопросы ветеринарной медицины» (Новосибирск, 2004), Международной конференции «Современные проблемы эпизоотологии» (Краснообск, 2004), Международном симпозиуме «Научные основы обеспечения защиты животных от экотоксикантов, радионуклидов и возбудителей опасных инфекционных заболеваний» (Казань, 2006), 6-й Сибирской ветеринарной конференции «Актуальные проблемы ветеринарной медицины» (Новосибирск, 2006), Международной научно-практической конференции «Актуальные проблемы ветеринарии в современных условиях» (Краснодар, 2006), Международном научно-практическом конгрессе «Актуальные вопросы ветеринарной медицины» (Санкт-Петербург, 2006), межрегиональных конференциях (Новосибирск, 2000; Барнаул, 2001; Якутск, 2001; Кемерово, 2003).

Публикация результатов исследований. По теме диссертации опубликовано 41 научная работа, в том числе 7 статей в ведущих научных журналах, рекомендованных ВАК Минобразования РФ («Ветеринария», «Молочное и мясное скотоводство», «Сибирский вестник сельскохозяйственной науки», «Ветеринарная патология»).

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 300 страницах текста, состоит из введения, обзора литературы, собственных исследований, обсуждения результатов исследований, выводов, практических предложений, списка литературы и приложения. Работа иллюстрирована 81 таблицей и 10 рисунками. Список литературы включает 606 наименований, из них 507 отечественных и 99 зарубежных авторов.

Внедрение результатов исследований. Разработаны и внедрены в производство 3 комплексных лекарственных средства. По результатам исследований подготовлены три методические рекомендации, которые утверждены подсекцией «Инфекционная патология животных в регионе Сибири и Дальнего Востока» отделения ветеринарной медицины Россельхозакадемии (протокол № 14 от 17.06.2004 г.; протокол № 3 от 14.09.2006 г) и ученым советом ГНУ НИИ аграрных проблем Хакасии (протокол № 9 от 18.07.2005 г.).

Основные материалы диссертационной работы используются в учебном процессе при подготовке ветеринарных врачей в ИВМ НГАУ.

Основные положения, выносимые на защиту.

1. Теоретическое и экспериментальное обоснование терапевтического подхода к созданию комплексных лекарственных средств на основе ароксиалканкарбоновой кислоты при акушерско-гинекологических патологиях у коров и постнатальных болезнях у телят.

2. Результаты разработки и изучения фармако-токсикологических свойств комплексных лекарственных средств на основе ароксиалканкарбоновой кислоты.

Лечебно-профилактическая эффективность препаратов при послеродовом гнойно-катаральном эндометрите и мастите у коров.

Лечебно-профилактическая эффективность препаратов при респираторных и желудочно-кишечных болезнях у телят.

Автор выражает глубокую признательность и благодарность научному консультанту профессору Н.А. Шкилю, руководству ЗАО «Росветфарм» в лице М.Н. Дольниковой и Н.А. Дровосекова, кандидату ветеринарных наук, старшему научному сотруднику ГНУ ИЭВСиДВ М.Н. Шадриной за консультационную, методическую и практическую помощь в проведении исследований.

СОБСТВЕННЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

Методы исследований и объем работы.

Комплекс экспериментально-клинических исследований, положенный в основу диссертации, выполнен в 1996-2006 гг. на базе ГНУ Института экспериментальной ветеринарии Сибири и Дальнего Востока СО Россельхозакадемии, ЗАО «Росветфарм» и хозяйствах региона Сибири.

Часть исследований вошли в планы ГНУ ИЭВСиДВ на 2003-2005 гг. по заданию «08.05. Теоретически обосновать и разработать экологически безопасную систему профилактики и лечения желудочно-кишечных болезней животных с использованием ветеринарных препаратов, полученных из местного сырья».

Для изучения распространения заболеваний среди крупного рогатого скота в Новосибирской области проводили анализ отчетной документации Управления ветеринарии Новосибирской области.

Научно-исследовательская работа включала в себя теоретические и экспериментальные изыскания по разработке и внедрению комплексных лекарственных средств на основе ароксиалканкарбоновой кислоты (синтетического аналога фитогормона), определению их фармако-токсикологических свойств и оценке терапевтической эффективности при болезнях крупного рогатого скота, вызываемых условно патогенной микрофлорой (мастит, послеродовой эндометрит, желудочно-кишечные и респираторные болезни телят).

Антимикробную активность гинодиксина определяли методом серийных разведений в соответствии с «Методическими указаниями по определению чувствительности к антибиотикам возбудителей инфекционных болезней сельскохозяйственных животных», утвержденными ГУВ МСХ СССР 30 октября 1971 г.

Рабочие разведения гинодиксина готовили путем последовательных двукратных разведений в 2 мл мясопептонного бульона (МПБ) с последующим определением минимальной бактериостатической (МБсК) и минимальной бактерицидной (МБцК) концентраций. Параллельно проводили оценку терапевтической эффективности полученных различных МБсК и дифференцирующую концентрацию клинической чувствительности / устойчивости референтных штаммов, полевых культур и их ассоциаций к гинодиксину (А.П. Красильников, А.А. Адарченко, 1992 г.),

Условно патогенную микрофлору, выделенную от больных коров и телят, дифференцировали в элективных средах. Морфологические, культуральные и биохимические свойства изучали по общепринятым методикам. Идентификацию проводили, используя «Определитель бактерий Берджи» (1997).

При определении токсикологических параметров разработанных препаратов руководствовались «Методическими указаниями по определению токсических свойств препаратов, применяемых в ветеринарии и животноводстве» (Л.П. Маланин, А.П. Морозов, А.С. Селиванова, 1988). Токсические свойства препаратов определяли по результатам исследований острой, субхронической и хронической токсичности, изучения общего влияния на клиническое состояние животных (белых мышей, белых крыс, коров, телят), раздражающего действия (морские свинки, кролики). ЛД50, ЛД16, ЛД84 рассчитывали по методу Кербера (1950) и Г.Н. Першина (1950). Сенсибилизирующие и аллергенные свойства препаратов изучали на морских свинках, местнораздражающее действие (на слизистые оболочки и паренхиму вымени) - на кроликах и коровах. Для изучения влияния препаратов на воспроизводительную функцию животных использовали белых мышей. В процессе опытов проводили необходимые лабораторные исследования (гематологические, биохимические, иммунологические, патоморфологические).

Для проведения исследований по изучению токсичности разработанных препаратов было использовано 385 белых нелинейных мышей с массой тела 18-21 г, 68 белых нелинейных крыс с массой тела 150-200 г, 32 морские свинки с массой тела 400-500 г, 48 кроликов с массой тела 2-2,5 кг. Для изучения действия повышенных доз препаратов на сельскохозяйственных животных использовано 20 клинически здоровых коров и 25 телят черно-пестрой голштинизированной породы 1- 5 дневного возраста.

Испытание терапевтической эффективности лекарственных средств осуществляли при субклиническом и клинических формах мастита, послеродовом гнойно-катаральном эндометрите у коров, постнатальных болезней у телят согласно разработанным схемам. Для проведения экспериментов животных формировали по принципу аналогов в опытные и контрольные группы. При лечении животных контрольных групп применяли традиционные лекарственные средства в соответствии с действующими инструкциями

До постановки на опыт и после его окончания проводили гематологические исследования. Определение эритроцитов, гемоглобина, лейкоцитов проводили общепринятыми методами; биохимических показателей сыворотки крови - на автоматическом многофункциональном спектроанализаторе «Infrapid-61» (Венгрия) в соответствии с методическими рекомендациями ГНУ ИЭВСиДВ (2002). Полученные данные обрабатывали при помощи программы-приложения на РС АТ в лаборатории лейкозов ГНУ ИЭВСиДВ СО РАСХН. В некоторых случаях для определения биохимических показателей использовали следующие методы: рефрактометрический (общий белок), нефелометрический (альбумины), цветную реакцию Яффе (креатинин), диацетилмонооксимовый (мочевина), Райтмана-Френкеля (АСТ, АЛТ).

Динамику показателей неспецифической резистентности больных животных изучали до введения лекарственных средств и в различные сроки после окончания их применения. Исследования бактерицидной и лизоцимной активности сыворотки крови проводили нефелометрическим методом (С.И. Плященко, В.Т. Сидоров, 1979) или на автоматическом многофункциональном спектроанализаторе «Infrapid-61». Показатели функциональной активности нейирофилов (фагоцитарная активность, фагоцитарное число, фагоцитарный индекс) определяли по методике С.И. Плященко, В.Т. Сидорова (1985).

Перекисное окисление липидов (ПОЛ), антиоксидантную активность организма (АОА) и влияние на них разработанных препаратов и их компонентов, оценивали по концентрации малонового диальдегида и а-токоферола в сыворотке крови белых мышей методом Y.Yagi (1976) по реакции с тиобарбитуровой кислотой и методом высокоэффективной жидкостной хроматографии (S.D. Cuesta, C.M. Castro, 1986; H. Takeda, et al., 1996; G.N. Noll, 1996).

Оценку прооксидантной (ПОА) и антикосидантной активности (АОА) сыворотки крови больных эндометритом коров, проводили до лечения и после окончания курса терапии. ПОА сыворотки крови определялась по методу Д.Н. Маянского с соавт. (1996). Оценку АОА проводили хемилюминесцентым методом по методике Клебанова Г.И. с соавт. (1999) по степени торможения ХЛ тестируемыми образцами сыворотки крови в системе Hb+Н2О2+люминол. Для более детального изучения взаимодействия про- и антиоксидантной систем рассчитывали коэффициент их соотношения (КС) по следующей формуле: КС = ПОА / АОА.

Для установления дозо-зависимого антиоксидантного эффекта препараты тестировали in vitro. Для оценки ПОА и АОА препаратов в кюветы для хемилюминесцентного анализа (вместо сыворотки крови) добавляли препарат в следующих концентрациях: 100%, 75%, 50%, 25% и 10%.

Вышеуказанные исследования проводились в лаборатории патофизиологии Института клинической и экспериментальной медицины Сибирского отделения Академии медицинских наук.

Фармакокинетику препаратов изучали в различные сроки после их введения по содержанию активнодействующих веществ в биологических жидкостях (крови, моче, молоке), используя спектрофотометрический метод. Подготовку проб для анализа осуществляли общепринятыми методами, описанными в работах Падейской Е.Н. с соавт. (1974, 1978), Шуклина В.П. с соавт. (2006г.).

Производственные испытания лечебной эффективности изучаемых препаратов проведены в хозяйствах Новосибирской, Кемеровской, Томской области и Алтайского края.

Испытание оксилата проведено на поголовье 3554 коров, больных послеродовым гнойно-катаральным эндометритом Опытных коров лечили оксилатом в соответствии с разработанным наставлением, контрольных - согласно «Методических указаний по диагностике, лечению, профилактике акушерско-гинекологических болезней и ветеринарному контролю за воспроизводительной функцией коров» (МСХ СССР, 1985).

Испытание гинодиксина проведено на поголовье 1539 коров, больных послеродовым гнойно-катаральным эндометритом и различными формами мастита (1957гол.). Опытных животных лечили гинодиксином в соответствии с разработанной инструкцией по применению, контрольных - в соответствии с «Методическими указаниями по диагностике, лечению, профилактике акушерско-гинекологических болезней и ветеринарному контролю за воспроизводительной функцией коров» (МСХ СССР, 1985) и «Рекомендациями по борьбе с маститом коров» (МСХ СССР, 1985).

Биостил испытан на 2133 телятах с профилактической и лечебной целью при респираторной и желудочно-кишечной патологиях, обусловленных условно патогенной микрофлорой. Опытным телятам применяли биостил в соответствии с разработанной инструкцией, контрольных животных лечили по традиционной схеме, принятой в хозяйстве. Биостил применяли с целью повышения мясной продуктивности и сохранности бычков - откормочников. Опытным животным (14 гол.) биостил вводили в корм в соответствии с разработанной нами инструкцией, контрольные содержались на обычном рационе (14 гол.) и с добавлением в основной рацион премиксов (14 гол.).

Экономическую эффективность применения разработанных лекарственных средств определяли по «Методике определения экономической эффективности ветеринарных мероприятий», утвержденной Департаментом ветеринарии Минсельхозпрода России 21 февраля 1997 г.

Все полученные цифровые материалы обработаны методами математической статистики, принятыми в биологии и медицине (Г.Ф. Лакин, 1990). Статистическая обработка отдельных материалов осуществлялась с помощью лицензированных пакетов прикладных программ «Statistica 5.0» и «Microsoft Exel 7.0» на PC Pentium-IV.

Промышленное производство разработанных лекарственных средств организовано в ЗАО «Росветфарм» в соответствии с документацией, утвержденной Департаментом ветеринарии МСХ РФ и Россельхознадзором.

РЕЗУЛЬТАТЫ ИССЛЕДОВАНИЙ

Экспериментальное и теоретическое обоснование терапевтического подхода к созданию комплексных лекарственных средств на основе ароксиалканкарбоновой кислоты при акушерско-гинекологических патологиях у коров и постнатальных болезнях у телят

Анализ данных ветеринарной отчетности по форме 2-Вет, представленных Управлением ветеринарии Новосибирской области за 2002-2005 гг., указывает на широкое распространение массовых заболеваний среди репродуктивного стада и молодняка.

Высокий показатель заболеваемости среди молодняка крупного рогатого скота (74,17-80,52%) имел тенденцию возрастания к 2005 г. (6,16%). Заболеваемость органов пищеварения за анализируемый период составила 30,57-36,31% и сократилась к 2005 г. на 5,53%, органов дыхания - 41,45-47,45% с тенденцией сокращения на 7,93%. Падеж молодняка по причине болезней органов пищеварения сократился к 2005 г. на 27,74%, органов дыхания - 26,65%; вынужденный убой - 40,24%, и 29,72% соответственно.

Заболеваемость репродуктивной системы у коров за 4-х летний период существенно не изменяется и находится в пределах 8,5-11,7% с тенденцией снижения (на 27,1%) к 2005 г. Отмечается резкое сокращение падежа, обусловленного данной патологией. За анализируемый период он снизился на 45,28% или в 1,8 раза. В противоположность этому в 2005 г. в 9,1 раза возросло количество вынужденно убитых животных по сравнению с 2002 г. Этот факт можно, очевидно, объяснить тем, что возрастает количество патологий репродуктивной системы, трудно подддающихся лечению вследствие хронизации процесса или недостаточной эффективности используемых лекарственных препаратов.

Наши исследования показали, что заболеваемость коров послеродовым эндометритом достигает 36,36-90%. Количество коров, многократно осеменяемых и оплодотворяющихся только после третьего-восьмого осеменения, составляет 8,63% - 70,99%.

Установлено, что заболевание коров эндометритом и неадекватное лечение, сопровождается хронизацией патологического процесса с развитием субклинического эндометрита, многочисленными неплодотворными осеменениями (от 3 до 7), рецидивами в послеродовом периоде.

При изучении этиологии данных заболеваний, мы пришли к выводу, о том, что условно патогенная микрофлора играет определенную роль в развитии патологии репродуктивной системы у коров и постнатальных болезней у телят.

При бактериологическом исследовании маточно-влагалищных выделений 36 коров больных послеродовым эндометритом, выделили различную микрофлору, среди которой преобладали стрептококки, диплококки, стафилококки, эшерихии (табл. 1).

Таблица 1 - Микробиоценоз маточно-влагалищных выделений коров, больных послеродовым гнойно-катаральным эндометритом

Микроорганизмы	Частота выявления у больных коров
	Абсолютное число	%
Streptococcus	22	61,11
Staphylococcus	12	33,33
Diplococcus	15	41,67
Escherichia	7	19,44
Proteus	5	13,89
Bacillus subtillis	7	19,44
Yersinia	6	16,67
Micrococcus	5	13,89
Кlebssiellа	1	2,78
Nocardia	1	2,78
Fungi (Candida, Aspergillus, Mucor)	4	11,11
Chlamidia метод световой микроскопии ПЦР	11 (из 22) 4 (из 8)	50 50
Мycoplasma	6 (из 11)	54,54

Данные таблицы свидетельствуют о преимущественном выделении стрептококков, диплококков и стафилококков. Реже высеваются культуры эшерихий, протея, Вacillus subtillis, йерсений, микрококки. Роль йерсений в развитии эндометрита у коров почти не изучена. В наших исследованиях культуры йерсений были изолированы от 16,67% коров, больных эндометритом.

Во всех случаях изолировали ассоциации микроорганизмов, состоящие из 2-8 монокультур. Сочетание хламидий со стрептококками и диплококками встречалось наиболее часто - 100% и 80% случаев соответственно. Ассоциации микоплазм и хламидий выявляли в 50% проб. В сыворотках крови у 37,5% коров обнаружены антитела к микоплазмам рода M.bovihrinis, M.bovigenitalium, M.alcalescens в титрах 1:80, 1:160.

Патогенность была выражена в ассоциациях стафилококки, диплококки, эшерихии, протей. Монокультуры йерсений, Bacillus subtillis были апатогенны для белых мышей.

При исследовании методом ПЦР 152 проб клинического материала от быков, больных коров и телят было установлено, что уровень инфицирования хламидиями коров, больных гинекологическими болезнями, в исследованных хозяйствах составляет 38,89 - 80%, телят 37,04 - 40%.

При бактериологическом анализе 21 пробы молока коров, больных клиническими формами мастита (серозный, серозно-катаральный), выделяли условно патогенную микрофлору, представленную различными ассоциациями, в которых преобладали диплококки (100%), стрептококки (85,71%), стафиллококки (71,43%), Bacilus subtillis (35,71%), клостридии (28,57%), кишечная палочка, йерсении (21,43%), арканобактерии, коринебактерии, грибы рода Candida (7,14%).

Преимущественно изолировали следующие ассоциации:

- клостридии, коринебактерии, стрептококки, стафилококки, диплококки, Bacillus subtillis;

- стрептококки, стафилококки, диплококки;

- стафилококки, диплококки, эшерихии, клостридии, йерсении;

- стрептококки, стафилококки, диплококки, лактобациллы, Bacillus subtillis.

Выделенная микрофлора была высоко чувствительна к мастисану-А, тетрациклину, мастициду, гинодиксину. Ассоциация культур стрептококки, стафилококки проявляла чувствительность к большинству антибактериальных препаратов. К тетрациклину, неомицину, гентамицину была проявлена чувствительность только в двух случаях. Установлена слабая чувствительность выделенных культур к эритромицину. Все выделенные ассоциации не были патогенными для белых мышей.

При бактериологическом исследовании биологического материала от телят с признаками поражения желудочно-кишечного тракта, которое проводили с целью изучения фонового микробиологического пейзажа, были выделены патогенная кишечная палочка, протей и кокковая микрофлора (стрепто-, стафилококки, диплококк).

Анализ результатов, полученных при изучении иммунологического профиля животных, больных факторными инфекциями, показал, что у большинства животных отмечается снижение лизоцимной (ЛАСК), бактерицидной (БАСК) и фагоцитарной активности (ФАН) сыворотки крови (табл. 2).

Таблица 2 - Показатели естественной резистентности и антиокислительной активности сыворотки крови у больных животных

Показатель	Возрастная группа
	коровы	телята
	здоровые	больные эндометритом	здоровые	с симптома-ми диареи	с симптомами респираторно- го заболевания
ЛАСК, %	49,42±1,26*	46,21±1,01*	47,87±0,68**	34,91±1,12**	35,14±0,63**
БАСК %	104,45±1,23**	87,15±1,13	11,86±0,21*	9,77±0,34*	9,45±0,17*
ФАН, %	49,42±2,56**	37,61±2,08	44,23±1,98*	36,17±2,08*	34,21±1,64*
АОА, отн. ед.	33,4±2,15**	11,63±1,92	-	-	-
ПОА ,отн. ед.	278,3±14,2***	1501,90±346,51	-	-	-
ПОА/АОА(КС)	8,3±1,12	172,34±30,46

У коров, больных послеродовым гнойно-катаральным эндометритом, ЛАСК понижена на 6,5%, БАСК на 16,56%, ФАН на 23,9% по сравнению со здоровыми.

Прооксидантная активность сыворотки крови (ПОА) у них была в 5,4 раза выше, чем в контроле (P<0,001). В то же время антиоксидантная активность (АОА) сыворотки крови этой группы животных достоверно снижалась в 2,18 раза, а показатель КС был значительно выше (в 20,8 раза), чем у здоровых коров (Р<0,001).

Показатели естественной резистентности снижаются также у телят, больных диареей и респираторной патологией: ЛАСК на 27,1 и 26,59%, БАСК на 17,62 и 20,32%, ФАН - на 18,22 и 22,65% соответственно.

Полученные нами данные, совпадают с результатами исследований отечественных ученых, указывающих на снижение уровня локальной и общей резистентности организма при послеродовом гнойно-катаральном эндометрите, мастите коров и постнатальных болезнях телят (Г.Г. Скрипченко, Н.Б. Беляева, 1989; В.И. Слободяник, 2005; А.Н. Турченко, 2001; В.И. Михалев с соавт., 2002; А.В. Андреева, 2003; П.М. Бондарчук, 2005; А.Г. Нежданов с соавт., 2005).

В.И. Слободяник (1995, 2005), В.А. Томчук, Д.А. Мельничук (2003) установили, что при заболеваниях желудочно-кишечного тракта у телят и мастите у коров развивается выраженный окислительный стресс.

При остром течении указанных заболеваний у коров и телят наблюдается высокий уровень интоксикации организма, источниками которой являются продукты разложения патологически измененной ткани воспалительного очага и эндотоксинов, вырабатываемых в процессе жизнедеятельности условно патогенной микрофлоры (В.В. Субботин с соавт., 2001; А.С. Кашин с соавт., 2003; В. Иванов с соавт., 2004; Ю.Н. Федоров, 2005; В.А. Мищенко с соавт., 2006; В.И. Мозжерин с соавт., 2006; Н.И. Полянцев с соавт., 2006).

Указывая на взаимосвязь между постнатальными болезнями телят, послеродовым эндометритом и маститом коров, Г.В. Зверева (1956), Т.А. Томов (1958), В.И. Рубцов (2006) отмечают, что в 10-30% случаев послеродовой эндометрит является не только причиной мастита, но и снижения молочной продуктивности, санитарного качества молока и возникновения желудочно-кишечных болезней у телят. Коровы, переболевшие в раннем возрасте диареей, имеют пониженную оплодотворяемость и молочную продуктивность, а телята от таких коров рождаются с признаками врожденной гипотрофии и низкой жизнеспособности (В.В. Субботин, М.А. Сидоров, 2001; Ю.Н. Федоров, 2005).

Таким образом, на основании результатов исследований отечественных ученых и полученных данных, установлено, что массовые заболевания у коров и телят, которые регистрируются в соответствующие физиологические периоды, являющиеся критическими для данной группы животных (у коров послеродовой период, у телят - ранний постнатальный), имеют общие этиопатогенетические особенности, отраженные на рис. 1.

Массовый характер болезней, наличие общих этиологических и патогенетических закономерностей в их развитии, основывают необходимость разработки лекарственных средств, сочетающих антимикробное, противовоспалительное, антитоксическое действие, стимулирующих резистентность и антиоксидантную активность организма.

При конструировании препаратов с указанными свойствами в качестве активнодействующего вещества нами использовано химическое соединение трис (2-оксиэтил)аммония орто-крезоксиацетат (ТОАОК), относящееся к производным ароксиалканкарбоновых кислот, химическому классу - триэтаноламины. В медицинской практике соединение применяется в качестве иммуностимулирующего и адаптогенного средства, способного стимулировать клеточный, гуморальный иммунитет (М.Г. Воронков с соавт., 1996). Препарат обладает сочетанными гемо- и иммунопоэзмодулирующими свойствами, выраженным антитоксическим, антиоксидантным и гепатопротекторным действиями, стимулирует половую и репродуктивную активность (М.Г. Воронков с соавт., 1976, 1996, П.Д. Шабанов с соавт., 2006). Препарат относится к малотоксичным соединениям, не оказывает побочных эффектов, хорошо переносится организмом. В ветеринарии применяется для повышения репродуктивной активности, стимуляции роста и развития животных (Т.М. Свиридова, В.И. Горохова, Л.В. Ефремова, 1989).

Нарушение условий кормления и содержания, снижение естественной резистентности организма, активизация условно патогенной микрофлоры, инфекционные заболевания

Разработанные нами лекарственные средства представляют собой многокомпонентные комплексные растворы, включающие трис (2-оксиэтил)аммония орто-крезоксиацетат и, в зависимости от направленности, антибактериальные или иммуностимулирующие компоненты.

Наши научные исследования по разработке средств и способов лечения болезней, вызываемых условно патогенной микрофлорой (эндометриты, мастит, болезни телят постнатального периода) явились продолжением научных работ профессора Ю.Я. Дольникова.

Лекарственное средство оксилат для лечения послеродового гнойно-катарального эндометрита у коров

Изучение параметров токсичности оксилата

Оксилат представляет собой стерильную, прозрачную жидкость светло-желтого цвета со слабым специфическим запахом. В состав препарата входят ортокрезоксиацетат /2-оксиэтил/ аммония-аммониевая соль ортокрезоксиуксусной кислоты, стимуляторы обмена веществ и резистентности организма, местный антисептик и вода. Препарат применяется для лечения послеродового гнойно-катарального эндометрита коров подкожно или в параректальную клетчатку в дозе 10-15 мл/ гол. 1 раз в день в течение 4 - 5 дней.

Результаты опытов показали, что однократное введение оксилата внутрь в дозах 15 мг/кг -1500 мг/кг не сопровождается отклонениями в клиническом состоянии мышей. В течение опыта они охотно поедали корм, сохраняли нормальную подвижность и ничем не отличались от группы контрольных животных.

Результаты второго этапа опыта, где были использованы дозы, превышающие максимальную дозу первого этапа опыта в 2 - 4,5 раза, указали на отсутствие резко выраженных признаков токсикоза, приводящих к гибели опытных животных. У мышей был сохранен аппетит, двигательная активность и норковый рефлекс соответствовали норме. На основании вышеизложенного, оксилат в дозах 15 - 7000 мг/кг массы тела животных при однократном введении внутрь не вызывает явлений токсикоза у опытных животных и, в соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» относится к малотоксичным соединениям IV класса опасности. Многократное подкожное введение оксилата в дозе превышающей среднюю терапевтическую дозу для коров в 15 раз (150 мг/кг массы тела) не вызывало явлений токсикоза и не влияло на антитоксическую функцию печени. Медикаментозный сон белых мышей на фоне оксилата характеризовался как нормальный и соответствовал 59,0 1,87 мин.

При изучении аллергизирующих свойств оксилата у опытных животных не отмечали патологической реакции со стороны кожи и подкожной клетчатки. Не выявлено инфильтратов и очагов изъязвлений на участках аппликации оксилата. Физиологический раствор натрия хлорида резорбировался в течение 56 - 57 мин.

Влияние оксилата на микробиоценоз и цитологический состав

маточно-влагалищного экссудата коров, больных послеродовым гнойно-катаральным эндометритом

Результаты исследований показали, что острая стадия послеродового гнойно-катарального эндометрита коров сопровождается увеличением размеров матки, снижением ее эластичности, наличием флюктуации и обильными выделениями слизисто-гнойного характера с преобладанием в цитологическом составе гранулоцитов (табл.3).

Микробный пейзаж маточно-влагалищного экссудата коров характеризовался, в основном, тремя-шестью видами условно-патогенных бактерий. Патогенные изоляты обнаружены в 30% проб. Они были представлены стафилококками, стрептококками и протеем. Степень патогенности была выше в ассоциациях, чем в монокультурах.

Таблица 3 - Цитологический состав влагалищной слизи коров до и после лечения оксилатом

Группа	Цитограмма
	Эпителиаль- ные клетки	Макрофаги	Лимфоциты	Нейтрофилы
				П	Ю	С
опытная	25,040,25 88,02,64**	9,800,1 2,0	20,060,5 0	4,350,01 1,0	0 0	40,750,12 9,01,43**
контрольная	20,330,6 16,340,8	11,330,12 9,260,1	21,330,32 18,330,81**	5,670,18 6,811,06	0 0	42,02,06 49,253,41

В числителе показатели до лечения, в знаменателе - на девятый день опыта ** - p<0,01 по сравнению с контролем

После введения оксилата у большинства коров (80,95%) опытной группы отмечено уменьшение размеров матки, восстановление ее ригидности, резкое увеличение влагалищных выделений на пятый - шестой дни опыта и постепенное их уменьшение к восьмому дню. На девятый день опыта лохии имели вид прозрачных тяжей, выделялись в незначительном количестве. В цитограмме преобладали эпителиальные клетки.

В контрольной группе коров клинические симптомы сохранялись в течение 12 дней. Положительная динамика отмечена на 15-ый день. Она характеризовалась восстановлением размеров матки, изменением характера и цитологического состава лохий в 88% случаев.

Бактериологическими исследованиями, проведенными через три дня после терапии оксилатом, установлено значительное уменьшение числа колоний культур в посевах влагалищной слизи коров опытной и контрольной групп. Исключением являются колонии Proteus vulgaris, количество которых у коров контрольной группы к концу опыта не снизилось.

Таким образом, применение оксилата в качестве терапевтического средства при гнойно-катаральном эндометрите коров, стимулирует репаративные процессы в слизистой оболочке родовых путей, способствует нормализации цитологической картины влагалищного мазка и микробиоценоза влагалища.

Фармакокинетика препарата оксилат

Проведенные исследования показали, что через два часа после однократного введения оксилата в терапевтической дозе концентрация активнодействующего вещества - трис (2-оксиэтил) аммония орто-крезоксиацетата (ТОАОК) в сыворотке крови составляет 0,79 - 1,93 мкг/мл, через 6 часов она снижается на 25%, через 24 часов - на 53%. Спустя 48 часов ТОАОК в сыворотке крови не обнаруживается.

Концентрация ТОАОК в моче через 2 часа после однократного введения оксилата составляет 0,91 - 1,61 мкг/мл, через 6 часов увеличивается на 44%; через 24 и 36 часов снижается до 0,79 - 1,21 мкг/мл и 0,19 - 0,43 мкг/мл соответственно. Спустя 48 часа ТОАОК в моче не обнаруживается.

Анализ проб сыворотки крови и мочи после двух- и пятикратного введения оксилата показывает, что препарат не обладает способностью кумулироваться в организме: значения концентраций ТОАОК в пробах через 2, 6, 12, 24, 36 и 48 часов после последнего введения, сопоставимы с аналогичными данными после однократного ведения.

Терапевтическая эффективность оксилата и его влияние на клиническое состояние, гематологический профиль, естественную резистентность больных послеродовым эндометритом коров

В опыте находилось 168 коров черно-пестрой породы, живой массой 345-360 кг, в возрасте 4-6 лет со средней молочной продуктивностью 3900 кг. Коровам с диагнозом послеродовой эндометрит применяли оксилат в виде подкожных инъекций или в параректальную клетчатку в дозе 15 мл/гол. ежедневно, в течение 5 дней. Контрольным животным-аналогам (20 коров) вводили левотетрасульфин внутриматочно, согласно инструкции по применению препарата.

У больных коров регистрировали увеличение размеров матки, снижение эластичности и флюктуацию её тканей. Из влагалища обильно выделялась слизь с примесью гноя. После применения оксилата у большинства животных (80,95%) отмечали уменьшение размеров матки, восстановление её ригидности, резкое увеличение влагалищных выделений на 5-6-й дни опыта и постепенное уменьшение к 8-му дню. Через 9 дней лохии имели вид прозрачных тяжей. В контрольной группе у животных клинические признаки болезни сохранялись в течение 12 дней. Положительную динамику отмечали на 15 день опыта. Она характеризовалась восстановлением размеров матки и изменением характера лохий в 88% случаев. В опытной группе на 8-12-й день опыта выздоровело 94,54% коров (сервис-период 39,533,61 дней), в контрольной на 15-16-й день - 80% (сервис-период - 63,844,65 дней).

Содержание гемоглобина и эритроцитов у коров контрольной и опытной группы оставалось стабильным в течение всего периода наблюдений. После лечения оксилатом количество лейкоцитов увеличилось до 8,010,88х109/л (на 5,1%), а к 17-23 дню послеродового периода уменьшилось до 7,460,63х109/л. У коров контрольной группы количество лейкоцитов сократилось на 7,8%, и на 12,32% соответственно. Уровень общего белка после лечения оксилатом снижался на 7,66% (до 69,900,70 г/л), а к 17-23 дню послеродового периода повышался на 3,43% (до 78,303,0 г/л). В контрольной группе наблюдали обратную закономерность: снижение к концу опыта до 67,04,30 г/л (на 8,84%).

Щелочной резерв у коров опытной группы изменялся незначительно и к концу опыта не отличался от показателя в контрольной. Содержание кальция и фосфора в процессе эксперимента соответствовало нижней границе физиологической нормы и имело тенденцию к снижению на 17-23 дни послеродового периода. У животных опытной группы содержание кальция в сыворотке крови уменьшалось на 7,6%, фосфора на 8,5%; у коров контрольной группы - на 13,1% и 38,3% соответственно.

Уровень общих липидов находился в пределах физиологической нормы и характеризовался стабильностью среди опытных животных. Содержание холестерина у коров опытной и контрольной групп превышало физиологическую норму, но в опытной его уровень оставался стабильным в течение всего периода наблюдений, в контрольной к концу опыта возрастал на 16,18% (Р<0,05).

Содержание витаминов А, Е у всех животных до опыта было ниже физиологической нормы и к 17-23-му дню послеродового периода наблюдали дальнейшее его снижение в контрольной группе (витамина А на 14,8%, витамина Е на 47,3%). У коров опытной группы концентрация витамина Е к концу опыта уменьшалась на 13,6%, однако на 5 день после лечения оксилатом наблюдали кратковременное повышение его уровня до 7,441,16 мколь/л (Р<0,05). При этом содержание витамина А к 17-23-му дню послеродового периода увеличивалось на 19,7% (Р<0,05).

Фагоцитарная активность у коров опытной группы достоверно возрастала после лечения оксилатом на 20,53% и к концу опыта снижалась на 19,8%, но была выше, чем у коров контрольной группы (Р<0,05), где уровень данного показателя сохранял тенденцию к снижению в течение всего периода наблюдений. Фагоцитарный индекс возрастал после терапии в 1,6 раза (Р<0,05), к 17-23-му дню послеродового периода незначительно снижался, но был выше исходных значений (до начала лечения) на 23,4%. У коров контрольной группы данный показатель снижался на 16,4% и 21,1% (Р<0,05) в соответствующие периоды наблюдений.

Таким образом, применение оксилата способствует нормализации гематологических показателей, повышению активности клеточных факторов иммунитета, уровня общего белка, жирорастворимых витаминов (А, Е); стабилизации обмена холестерина и общих липидов. Эффективность лечения оксилатом составляет 94,64%, при этом срок выздоровления сокращается на 6,750,82 дней, а количество дней бесплодия уменьшается в 1,7 раза.

Результаты производственных испытаний оксилата при послеродовом гнойно-катаральном эндометрите у коров

Лечебную эффективность оксилата при послеродовом гнойно-катаральном эндометрите в производственных условиях определяли в 2000-2005 гг. на 1781 корове в 9 хозяйствах Новосибирской и Кемеровской областей. Результаты исследований представлены в таблице 4.

Таблица 4 - Терапевтическая эффективность оксилата при послеродовом гнойно-катаральном эндометрите у коров

Административная единица	Количество хозяйств	Подвергнуто лечению, гол.	Выздоровело, %
		контроль	опыт	контроль	опыт
Новосибирская область	8	988	1658	84,5±2,53	93,1±1,13
Кемеровская область	1	67	123	86,2±1,45	94,31±1,09
Итого	9	1055	1781	85,35±1,43	93,7±2,37

Проведенные испытания показали, что терапевтическая эффективность оксилата при послеродовом гнойно-катаральном эндометрите выше средств традиционной терапии на 8,35%.

Способ применения оксилата удобен, не требует больших затрат рабочего времени, не связан с функциональным состоянием шейки матки, препарат может вводиться при закрытом её канале.

Применение гинодиксина при послеродовом гнойно-катаральном

эндометрите и мастите у коров

Токсикологическая оценка гинодиксина

В состав препарата гинодиксин входят: 1,4-Ди-N-окись 2,3-бис (оксиметил) хиноксалин; ортокрезоксиацетат /2-оксиэтил/ аммония - аммониевая соль ортокрезоксиуксусной кислоты; органические растворители и вода. Препарат представляет собой стерильный, прозрачный раствор желто-зеленого цвета.

Гинодиксин применяли для лечения послеродового гнойно-катарального эндометрита; серозного, серозно-катарального и субклинического мастита у коров. Для лечения эндометрита препарат вводили внутриматочно, в дозе 100 мл/гол один раз в день в течение 4-5 дней. Для лечения мастита - интерцистернально, по 10 мл один раз в день в течение 2-4 дней после предварительной дезинфекции соска и сдаивания секрета.

При изучении токсикологических свойств гинодиксина были получены следующие данные: ЛД 50 при внутрибрюшинном введении для белых мышей - 47,5 мл/кг (475,0 мг/кг), ЛД16 - 34 мл/кг (340 мг/кг) массы тела. Препарат не токсичен для белых беспородных крыс при введении в желудок и внутрибрюшинно, в дозах, превышающих рекомендованную терапевтическую, в 41-86 раз.

В соответствии с ГОСТ 12.1.007-76 «Вредные вещества. Классификация и общие требования безопасности» гинодиксин относится к малотоксичным соединениям III класса опасности.

Гинодиксин не вызывает явлений токсикоза у белых крыс при многократном внутрибрюшинном введении в дозе, превышающей в 10 раз среднюю терапевтическую дозу для коров. Ежедневное, в течение 10 дней, внутриматочное введение максимальной терапевтической дозы препарата - 150 мл на корову, не вызывало изменений в клиническом состоянии животных и не отражалось на гематологических показателях. Проведенные опыты показали, что гинодиксин не оказывает раздражающего влияния на конъюнктиву, слизистую оболочку влагалища и ткани молочной железы экспериментальных животных. Установлено, что препарат не оказывает отрицательного влияния на репродуктивную функцию белых мышей на протяжении двух поколений.

Спектр антимикробного действия гинодиксина

Препарат обладает широким спектром антимикробного действия в отношении испытанных референтных штаммов микроорганизмов и полевых культур, выделенных при эндометрите и мастите коров. Минимальная бактериостатическая концентрация в отношении референтных штаммов культур составила

...