Біохімія нервової тканини

Біла і сіра речовина мозку різниться за концентрацією, та розподілом в ній індивідуальних ліпідів. Біла речовина вміщує менше води, значно більше ліпідів і протеоліпідів. Біла речовина вміщує в 3 рази більше ліпідів, ніж сіра речовина (15,6 і 5,9 відповідно) на сиру вагу і майже в 2 рази більше ліпідів при перерахунку на суху вагу. Біла речовина багата галактоліпідами і відносно бідна фосфоліпідами (в білій речовині галактоліпідів 25-30%, а в сірій - 5-10%) - це відмінність сірої від білої речовини. Фосфоліпіди в білій речовині складають трохи менше половини всіх ліпідів, в сірій речовині - 2/3 загальної кількості ліпідів. Сіра речовина в 10 разів багаче гангіліозидами ніж біла речовина. Ліпідний склад білої речовини головного мозку ближче до мієліну, чим сірої речовини, яка містить менше типових мієлінових ліпідів (цереброзидів, сульфатидів, фосфатидилетаноламіна).

Олігодендроглія і мієлін найбільш збагачені цереброзидами, а нейрони і астроглія мають більш високий вміст фосфоліпідів, що свідчить про значну різницю ліпідного складу плазматичних мембран і мієліну.

Фосфатидилінозитоли, які представлені в нервовій тканині, приймають участь в реалізації гуморальних впливів на нейрони.

Специфічними ліпідними компонентами мієліну є цереброзиди і сульфоцереброзиди. Виявлено високий вміст в мієліні холестерину (20-25%) і фосфоліпідів (40%) від сумарного вмісту ліпідів, в тому числі плазмалогенів, доля яких в мієліні складає більше 90% від їх кількості в цілому мозку.

Фосфатидилінозитоли, які представлені в нервовій тканині, приймають участь в реалізації гуморальних впливів на клітини нервової системи.

Вміст, розподіл і співвідношення окремих класів ліпідів значно змінюється в процесі розвитку і диференціювання головного мозку. Найбільш інтенсивно вони протікають в ранньому постнатальному періоді.

Сфінголіпіди, в особливості вуглеводні похідні, гангліозиди і цереброзиди визивають великий інтерес дослідників внаслідок їх особливої ролі в процесах комунікації нервової клітини з оточуючим середовищем. Головною функцією сфінголіпідів є їх участь в передачі сигналів із зовнішньої поверхні клітини в її внутрішній простір. Структура молекули сфінголіпідів і їх локалізація відповідає цій функції: сфінголіпіди складаються із ліпофільної і гідрофільної частин.

Гангліозиди вміщують N-ацетилнейрамінову кислоту, яка завдяки своєму негативному заряду має властивості зв'язувати іони металів і інші ліганди. Ці властивості пояснюють їх роль у функціонуванні рецепторів медіаторів, гормонів та інших біологічно активних речовин. Гангліозиди приймають участь в забезпеченні міжклітинних зв'язків. Відомо близько 10 порушень гліколіпідного метаболізму, які призводять до розвитку захворювань накопичення ліпідів (ліпідозів). Ці захворювання не виліковуються і призводять до ранньої смерті. Ліпідози обумовлені дефектами ферментів катаболізму гліколіпідів.

До ліпідозів відносяться хвороби Гоше, Німана-Піка, Фабрі, Тея-Сакса та ін.

Хвороба Тея-Сакса. Симптоми цієї хвороби заключаються в тому, що розвиток новонародженої дитини протікає нормально тільки до 6-ти місячного віку, а потім з'являються порушення опорно-рухомої системи і психічні розлади, що веде до судом, сліпоти і смерті (на протязі перших 3-х років). Зовнішньою ознакою даного захворювання є вишнево-червона пляма на мережі ока (симптом вишневої кісточки). Молекулярну основу розвитку цієї хвороби складає накопичення в мозку хворих значної концентрації гангліозида Gм2 (так званого гангліозида Тея-Сакса), відщеплення від якого N-ацетилгалактозаміна становиться неможливим із-за дефекта ферменту гексамінідази А. Хвороба Тея-Сакса пов'язана з аутосомно-рецесивною мутацією, властивій одному із трьохсот жителів США, серед єврейського населення вона зустрічається в 10 разів частіше.

Хвороба Гоше. Симптоми хвороби заключаються в гепато- та спленомегалії, болях в стегнових кістках і хребті. Спостерігається прогресуючий остеопороз хребта, а в кістковому мозку з'являються великі ліпідвміщуючі клітини, розвивається анемія. На протязі перших двох років життя можлива смерть. При цій хворобі збільшується кількість глюкоцереброзида із-за низької активності або дефекту фермента глюкоцереброзид-в-глюкозидази. Ця хвороба має генетичне походження і є аутосомно-рецесивною. У гетерозиготних носіїв гена хвороба не проявляється.

Хвороба Німана-Піка. Клінічна картина цього захворювання характеризується гепато- та спленомегалією, прогресуючим вираженим пошкодженням мозку. Смерть наступає на протязі двох років життя. Молекулярною основою хвороби є накопичення сфінгомієліна. Дефектний фермент - сфінгомієліназа, яка розщеплює сфінгомієлін на церамід і фосфорилхолін. Хвороба Німана-Піка є аутосомно-рецесивною, гетерозиготні носії дефектного гена не хворіють.

Хвороба Фабрі. Симптоми у чоловіків виражені значно сильніше, ніж у жінок. Вони проявляються у відчутті печії рук і ніг, посилених нездатністю до потовиділення, атеросклерозі судин і порушенні функції нирок. Смерть наступає до п'ятидесяти років життя, в основному від ниркової недостатності. Молекулярною основою цієї хвороби є накопичення тригексозида цераміду, як наслідок дефекту ферменту б-галактозидази, необхідного для відщеплення кінцевого залишку галактози. Ця хвороба має аутосомно-рецесивне походження.

Мієлін представляє собою багатошарову систему, яка служить своєрідною ізоляцією центральних і периферийних нервових волокон. Біла речовина мозку у вищіх організмів більше чим на 50% складається із мієліну, тому порушення в утворенні мієліну в онтогенезі або зміна в його структурі нервової системи призводить до важких невропатій. Мієлін покриває аксон товстою оболонкою, запобігає електричним контактам між нервовими волокнами в щільно запакованому пучку нервів. Ізоляційні властивості оболонки забезпечуються високим, в порівнянні з іншими мембранами, вмістом ліпідів. За рахунок мієлінізації в волокнах порівняного діаметра досягається значне підсилення передачі сигналу (в 5-10 разів). Швидкість проведення імпульсу зростає з підвищенням діаметру.

Ліпіди вміщують до 70-85% сухої маси мієліну. В порівнянні з іншими плазматичними мембранами, в мієліні вміст ліпідів в два рази вищий. Ліпідів, специфічних для мієліну, не існує. Тільки кардіоліпін характерний для мітохондріальної мембрани. Всі інші ліпіди мієліну зустрічаються і в інших плазматичних мембранах. Слід відмітити високий вміст цереброзидів і низький вміст ганліозидів і фосфоліпідів.

Мієлін достатньо дегідратована структура, в ньому біля 40% води (немієлінізована частина білої речовини містить 80% води). Твердий залишок мієліна в середньому складає 70-80% ліпідів і 20-30% білка. Ліпіди мієліна містять 25-28% холестерину, 27-30% галактосфінголіпідів, 40-45% - фосфоліпідів.

Специфічними компонентами мієліну є цереброзиди, сульфатиди, протеоліпіди. Сфінгомієлін і плазмалогени - переважні компоненти мієліна, холестерин і фосфатидилсерин - основні мієлінові ліпіди, фосфатидилхолін - немієліновий ліпід. Із ліпідів, які є в мозку, в мієліні немає тільки кардіоліпінів. Не існує таких мієлінових ліпідів, які б не були знайдені в інших субклітинних фракціях мозку.

Доведено, що поліфосфоінозитиди мозку локалізовані виключно в мієліні і мають статус маркера мієліна. Ці ліпіди характеризуються високою швидкістю обміну, тоді як відмінна риса мієліна - його низька метаболічна активність. Для мієліна характерний низький рівень гангліозидів, вони складають 40-50 мкг N-ацетилнейрамінової кислоти на 100 мг мієліну (біля 0,15% від загальних ліпідів).

головний мозок метаболізм нейромедіатор фобія

2. Енергетичний обмін в головному мозку

2.1 Значення аеробного окислення глюкози в енергозабезпеченні мозку

При поглибленому вивченні діяльності мозку виявлено, що процеси, які лежать в основі специфічних функцій для нервової тканини, протікають із значними енергетичними затратами. Наявність тісного зв'язку між окислювальними процесами і функціональною активністю нервової тканини дозволило сформулювати принципово важливе положення про те, що інтенсивність енергетичного обміну є одним із провідних факторів, які лімітують діяльність мозку.

Одним із важливіших показників, що характеризують інтенсивність енергетичного обміну, є швидкість дихання. Показано, що інтенсивність дихання головного мозку займає провідне місце серед інших органів і тканин. Головний мозок складає не більше 2% від маси тіла та використовує до 20-25% кисню, який надходить до організму. У новонароджених на дихання головного мозку використовується до 50% кисню від його загальної кількості, що поступає в організм. Максимальна інтенсивність дихання встановлена в сірій речовині головного мозку. За швидкістю поглинання кисню відділи мозку можна розташувати в такій спадаючій послідовності: мозочок і проміжний мозок > середній і продовгуватий мозок > спинний мозок. Периферийні нерви використовують лише біля 3% того кисню, який потребує ЦНС. Значно інтенсивніше протікають окислювальні процеси в нейронах ніж в нейрогліальних клітинах.

Поряд з високою швидкістю дихання для мозку характерним є інтенсивне поглинання глюкози крові. Жоден орган не поглинає глюкозу крові з такою швидкістю і в такій кількості як мозок, і ні для однієї тканини організму не відзначається такої гострої потреби в цьому субстраті окислення для підтримки нормального функціонального стану. Головним мозком використовується до 70% глюкози, яка синтезується у печінці та потрапляє з продуктами харчування. Розрахунки показують, що біля 85-90% глюкози, яка використовується мозком дорослої людини, повністю окислюється до СО₂ і Н₂О. Біля 5% витрачається в реакціях гліколізу з утворенням молочної кислоти і лише 5-7% в інших реакціях (синтез глікогена, церамідної частини гліколіпідів і глікопротеїнів, нейротрансмітерів). Запаси глюкози в мозку дуже малі в порівнянні з високою швидкістю окислення, що потребує постійного її притока із крові. При зменшенні рівня глюкози в крові печінка, нирки, м'язи для підтримки енергетичного балансу і збереження функціональної активності здатні окислювати цілий ряд інших субстратів (амінокислоти, лактат, жирні кислоти, кетонові тіла). Головний мозок в цих умовах продовжує засвоювати значну кількість глюкози і кисню. При зниженні концентрації глюкози в крові менше критичної величини (тяжка гіпоглікемія) значно падає використання мозковою тканиною як глюкози, так і кисню та розвивається коматозний стан зі втратою свідомості. Спостереження вказують на дуже обмежену здатність головного мозку компенсувати зменшення надходження глюкози за рахунок окислення інших енергетичних субстратів. Основною причиною цього є низька проникність гематоенцефалічного бар'єру (ГЕБ) для інших субстратів. При гіпоглікемії або підвищеному використанні глюкози, наприклад в умовах дефіциту кисню, судомах, інтенсивної мозкової або м'язової діяльності швидкість перенесення глюкози через ГЕБ може обмежувати початкові етапи її метаболізму. Рівень глікогену, як можливого енергетичного джерела, в головному мозку дуже незначний. Лише до 7-10% енергетичних потреб головного мозку покривається за рахунок розщеплення глікогену. Цей субстрат має важливе значення при екстремальних станах, коли зменшується надходження в мозок глюкози крові. В якості додаткових енергетичних субстратів нейрональні і гліальні клітини можуть використовувати, в першу чергу, глутамат та аспарат. Окислення вільних жирних кислот і кетонових тіл в мозку можливе в ранній постнатальний період. Запаси вуглеводів в нервовій тканині незначні і не здатні забезпечити енергетичні потреби нормально функціонуючого головного мозку на протязі довгого часу. Ця обставина обмежує здатність мозку використовувати інші субстрати окислення і лежить в основі характерної для нервової тканини залежності від постійного надходження глюкози із крові.

Значення аеробного окислення глюкози

Першим етапом на шляху включення вільної D-глюкози, яка поступає в мозок із крові в різні метаболічні перетворення, є реакція фосфорилювання. Вона каталізується гексокіназою - ГК (АТФ: D-глюкоза-6-фосфотрансфераза). Для регуляції енергетичного метаболізму в головному мозку гексокіназна реакція має особливе значення, тому що є основним постачальником глюкозо-6-фосфата (90-95%), який необхідний для подальших його перетворень. В печінці, серці, скелетних м'язах, нирках джерелом більшої частини глюкозо-6-фосфата є реакції глюконеогенеза або розщеплення глікогена.

Гексокіназна ракція є домінуючим шляхом поповнення пула метаболітів гліколізу в мозку і контролює швидкість його енергетичного обміну. На відміну від інших тканин, в мозку основна частина (до 80%) гексокінази зосереджена не в цитоплазмі, а в мітохондріях. Із чотирьох відомих ізоферментів гексокінази - ГК (І), ГК (ІІ), ГК (ІІІ), ГК (ІV) в мозку зустрічаються лише перші два, причому на долю ГК І приходиться понад 90% сумарної активності. Для ГКІ і ГКІІ найбільше виражена здатність зв'язуватися із зовнішньою мітохондріальною мембраною. Зв'язування гексокінази - зворотний процес, на співвідношення між зв'язаною і солюбілізованою формами ферменту впливає ряд факторів: відношення АТФ/АДФ, концентрація неорганічного фосфата, глюкозо-6-фосфата, а також рівень вільних жирних кислот. Накопичення в клітинах АТФ і підвищення відношення АТФ/АДФ призводить до підсилення солюбілізації гексокінази, що призводить до гальмування швидкості фосфорилювання глюкози і активності гліколізу. При зменшенні рівня АТФ в клітинах зростає фосфорилювання і швидкість гліколізу. Кількість зв'язаного фермента зростає при підвищенні гліколізу, тоді як при інгібуванні гліколізу зростає доля солюбілізованої форми гексокінази. Швидкі взаємопереходи солюбілізованої і зв'язаної з мітохондріями гексокінази забезпечують значну активність ферменту, дозволяють стрімко змінювати швидкість фосфорилювання глюкози при порушенні енергетичного балансу мозку без зміни швидкості синтезу ферменту. Цей механізм контролю активності гексокінази реагує на відхилення таких показників енергетичного обміну, як відношення АТФ/АДФ, рівень неорганічного фосфату і глюкозо-6-фосфата, який використовується в декількох метаболічних шляхах: гліколізі, пентозофосфатному шляху (ПФШ), синтезі глікогену. Інтенсивність використання глюкозо-6-фосфата в тому чи іншому метаболічному шляху визначається співвідношенням активності ферментів, які конкурують за глюкозо-6-фосфат. Переважне використання глюкозо-6-фосфата в реакціях гліколізу з наступним окисленням в ЦТК домінує над іншими шляхами перетворення цього субстрату в мозку і є характерною рисою енергетичного метаболізму. Це обумовлено значним підвищенням активності фосфогексоізомерази і фосфофруктокінази над активністю інших ферментів, які конкурують за спільний субстрат.

Відносна роль мінорних шляхів метаболізму глюкозо-6-фосфата помітно змінюється в мозку з віком, перш за все, це відноситься до ПФШ. Активність ферментів глюкозо-6-фосфатдегідрогенази і 6-фосфоглюконатдегідрогенази в головному мозку у молодому віці в 1,5-2 рази вища ніж у дорослих. Більш висока активність ферментів знайдена і для неокислювального етапу ПФШ: трансальдолази, транскетолази, фосфопентоізомерази. Після закінчення процесів мієлінізації і проліферації нервової тканини інтенсивність ПФШ в мозку помітно знижується. Навпаки, в ряду інших тканин, де активно протікають процеси ліпогенеза (печінка, жирова тканина, коркова речовина наднирників), відносна доля ПФШ серед реакцій метаболізму глюкозо-6-фосфату поступово підвищується. Порівняння активності ферментів ПФШ в різних типах клітин головного мозку дорослої людини свідчать про те, що в нейроглії ПФШ є більш суттєвим, тоді як в нейронах домінує аеробний гліколіз, який поєднаний з наступними реакціями цикла трикарбонових кислот.

Основна маса глюкозо-6-фосфату використовується в реакціях аеробного гліколізу. Важливим етапом контроля швидкості гліколізу є фосфофруктокіназна реакція. Активність фосфофруктокінази (ФФК) в головному мозку помітно нижче інших ферментів гліколіза, в силу чого ця реакція може лімітувати швидкість гліколізу. ФФК представляє собою алостеричний фермент, активність якого пригнічується АТФ і цитратом, а стимулюється АДФ. Дія цих основних регуляторних факторів доповнюється іншими: АМФ і неорганічний фосфат знімають інгібуючу дію АТФ. Аналогічним чином впливає продукт реакції - фруктозодифосфат, який утворюється внаслідок фосфорилювання фруктозо-6-фосфату. Зростання відношення АТФ/АДФ як алостеричних ефекторів і компонентів цикла фосфорилювання і дефосфорилювання фермента, призводить до зниження фосфофруктокіназної активності, а зменшення відношення АТФ/АДФ, навпроти підвищує швидкість реакції. Цей механізм регуляції є ведучим в системі багаточисельного контролю над активністю ФФК в головному мозку. Необхідно підкреслити, що відношення АТФ/АДФ одночасно з фосфофруктокіназою контролює і активність гексокінази, причому напрямок змін - стимуляція або інгібування - однакова для обох кіназ. Це дало підставу У. Лаурі і співавторам розглядати гексокіназу і ФФК в мозку як єдиний функціональний комплекс.

Подвійний контроль над активністю важливіших ферментів гліколізу з боку компонентів енергетичного обміну є характерною особливістю головного мозку. Наявність синхронної регуляції одним і тим же фактором активності двох ведучих ферментів гліколізу дозволяє швидко і ефективно змінювати швидкість окислення глюкози в клітинах головного мозку в залежності від зміни енергетичного балансу.

Кінцеві етапи гліколізу в головному мозку, які протікають за реакціями утворення фруктозо-1,6-дифосфату, каталізуются ферментами, активність яких достатньо висока (в 5-10 разів активніше гексокінази і ФФК). Тому, наступні етапи перетворення фосфотріоз не лімітують загальну швидкість аеробного гліколізу в мозковій тканині. Термінальним продуктом аеробного окислення глюкози є піровиноградна кислота (піруват), основні шляхи метаболізму якої приведені на рисунку 8.

Цитоплазматичний піруват за допомогою протон-залежної транспортної системи легко транспортується через мітохондріальні мембрани. Що стосується реакцій утворення пірувата із амінокислот серину, гліцину, треоніну, аланіну, цистеїну, цистину, то вони найбільш інтенсивно здійснюються в цитоплазмі клітин печінці і нирок. В головному мозку вони відіграють дуже малу роль в поповненні пула пірувата із-за низької активності ферментів і низької проникності ГЕБ для цих амінокислот. Три реакції зв'язують піруват з ЦТК: піруватдегідрогеназна, піруваткарбоксилазна, і НАДФ- малатдегідрогеназна. Якщо дві перші протікають виключно в мітохондріях, то реакція, яку каталізує НАДФ- малатдегідрогеназа ( так званий «малік- ензим» ) протікає як у мітохондріях, так і у цитоплазмі. Основним шляхом включення вуглецевого скелета пірувату в ЦТК служить піруватдегідрогеназна реакція. Велике значення має реакція карбоксилювання пірувата, піруваткарбоксилазна реакція.

Аланінамінотрансферазна реакція протікає в мітохондріальному і цитоплазматичному компартментах клітини. В зв'язку з тим, що активність відповідного ферменту невелика, ця реакція має відносно незначну роль в метаболізмі пірувата в мозку.

Серед кінцевих етапів гліколіза і реакцій, в яких приймає участь піруват, суттєве значення представляє лактатдегідрогеназна реакція. Переважна доля лактатдегідрогенази (ЛДГ) в більшості тканин зв'язана з цитоплазмою. Однак, в головному мозку до 10% від загальної лактатдегідрогеназної активності клітин виявляються в мітохондріях. В інших тканинах мітохондріальної ЛДГ значно менше: в печінці (< 1%). Лактатдегідрогеназна реакція служить основним шляхом метаболізму молочної кислоти і тому цю речовину можна розглядати як резервний фонд пірувата.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок. 8 Шляхи метаболізму піровиноградної кислоти (піруват - ацетил - КОА - домінуючий шлях утилізації пірувата в мозку) 1- аланінамінотрансфераза; 2 - лактатдегідрогеназа; 3. НАДФ - малатдегідрогеназа («малік-ензим»); 4 - піруватдегідрогеназний комплекс; 5 піруваткарбоксилаза.

Висока активність ЛДГ, легка зворотність цієї окислювально-відновлювальної реакції визначають її важливу роль в підтримці стану піримідинових нуклеотидів в клітині і забезпеченні динамічної рівноваги в системі піруват лактат. Специфічна для мозку локалізація ЛДГ не тільки в цитоплазмі, але і в мітохондріях дає можливість ефективного використання лактату і пірувату в наступних перетвореннях в мітохондріях.

В мітохондріях головного мозку основним поставником ацетил- КоА для окислення його в ЦТК є реакція окислювального декарбоксилування піровиноградної кислоти під впливом піруватдегідрогеназного (ПДГ) комплекса. В головному мозку дорослих до 80-90% пірувата підлягає окислювальному декарбоксилуванню з послідуючим окисленням утвореного ацетил-КоА в ЦТК (рис. 9). Важливим є те, що в мітохондріях головного мозку при самих різноманітних впливах зберігається домінування піруватдегідрогеназної реакції над іншими шляхами метаболізму пірувату, яка здійснює введення цього метаболіта в ЦТК і відіграє в головному мозку важливу роль.

Регуляція активності складного мультиензимного ПДГ комплекса здійснюється за допомогою механізму ковалентної хімічної модифікації ферменту. Цей механізм включає АТФ-залежне фосфорилювання за допомогою кінази - ПДГ, яке призводить до утворення неактивного комплекса і дефосфорилювання, яке здійснюється специфічною фосфатазою та призводить до утворення активної форми ПДГ комплексу. Реакціям фосфорилювання - дефосфорилювання підлягає тільки один із компонентів ПДГ - комплексу: піруватдекарбоксилаза. Активація ПДГ - комплексу стимулюється високими концентраціями іонів MgІ⁺ і низькими - СаІ⁺. Інактивація ПДГ - комплексу підсилюється в присутності високих концентраціях АТФ і іонів MgІ⁺ та знижується при зростанні рівню АДФ, який конкурує в реакції з АТФ. Тому, важливим фактором в регуляції ПДГ - комплексу є внутрішньомітохондріальні співвідношення АТФ/АДФ.

Значний внесок в регуляцію швидкості окислювального декарбоксилування пірувата вносить зміна концентрації кінцевих продуктів реакції - ацетил-КоА і АДФ, накопичення яких в мітохондріях веде до гальмування ПДГ - реакції. Окислювальне декарбоксилування пірувату контролюється, зміною співвідношення АТФ/АДФ і НАД⁺/НАДН в мітохондріях.

Основним шляхом введення субстратів окислення в ЦТК в головному мозку служить утворення ацетил - КоА в ПДГ - реакції. Додатковими джерелами поповнення пула метаболітів ЦТК можуть бути дикарбонові амінокислоти, в той час як кетонові тіла і вільні жирні кислоти інтенсивно окислюються тільки в мозку дорослої людини.

Проміжні компоненти ЦТК для різноманітних синтезів в мозку на відміну від інших тканин використовуються в незначній кількості. Інтенсивність потоку метаболітів через ЦТК в головному мозку прямопропорційна використанню кисню тканиною. До найбільш повільних етапів, які можуть лімітувати швидкість потоку субстратів через цикл ЦТК в мозку, як і в інших тканинах, відносяться реакції синтезу і окислення цитрата. Цитратсинтазна реакція контролюється двома факторами: концентрацією АТФ і оксалоацетата.

Рисунок 9. Цикл трикарбонових кислот і поєднані реакції

Цитратсинтазна реакція є не тільки важливим етапом ЦТК, але і компонентом системи утворення ацетилхоліну в холінергічних нейронах. Разом з ПДГ і цитратліазою вона забезпечує постачання ацетил - КоА для біосинтезу нейротрансмітера. Незначні зміни активності фермента, які ще не визивають змін в енергетичному обміні, призводять до суттєвого порушення в синтезі ацетилхоліну і блокують холінергічну передачу.

Поєднана регуляція початкових та лімітуючих етапів ЦТК і тісна залежність їх швидкості від співвідношення основних компонентів аденіннуклеотидної системи обумовлює існування в головному мозку більш жорсткої кореляції між інтенсивністю енергетичного обміну і швидкістю ЦТК. Ця характерна особливість дозволяє розглядати цитратсинтазу і НАД - ізоцитратдегідрогеназу у мітохондріях мозку як єдиний комплекс аналогічний ферментам гліколізу - гексокіназі і фосфофруктокіназі, активність якого в мозку значно вища, ніж в інших тканинах. Єдиний функціональний комплекс із двох ферментів - цитратсинтази і НАД - ізоцитратдегідрогенази забезпечує односпрямовану і синхронну зміну швидкостей найбільш повільних реакцій ЦТК в залежності від енергетичних потреб тканини і від співвідношення компонентів аденіннуклеотидної системи.

Поряд з універсальною для всіх тканин послідовністю реакцій на етапі б-кетоглутарат-сукцинат в мозку можливе шунтування з утворенням проміжного продукту - специфічного нейромедіатора г - аміномасляної кислоти. Найбільш інтенсивно ці реакції протікають в синаптичних терміналях ГАМК - ергічних нейронів.

Активність ферментів, які каталізують кінцеві етапи ЦТК: сукцинатдегідрогенази, фумарази, малатдегідрогенази в мозку, як і в інших тканинах, перевищує активність ферментів початкових стадій циклу і відповідно не обмежує загальну швидкість циклу. На відміну від інших дегідрогеназ ЦТК, сукцинатдегідрогеназа відноситься до флавінзалежних ферментів. Вона відіграє важливу роль в енергетичному метаболізмі при екстремальних станах, які супроводжуються порушеннями на піридиннуклеотидній ділянці дихального ланцюга (гіпоксія, опромінення). При гіпоксії, коли порушується співвідношення між окисленими і відновленими формами піридиннуклеотидів та в зв'язку з накопиченням НАДН можливе зворотнє перетворення кінцевих етапів ЦТК від оксалоацетату до сукцинату.

Дозрівання і кінцеве диференціювання головного мозку тварин супроводжується значною інтенсифікацією окислювальних реакцій, при цьому спостерігається інтенсифікація процессів утворення мітохондрій. Число мітохондрій в розрахунку на клітину у дорослих вдвоє більше, чим у новонароджених. З віком змінюється не тільки загальна кількість мітохондрій, але і локалізація їх в нервових клітинах. Більше мітохондрій зосереджується в областях синаптичних терміналей. Поряд із збільшенням кількості мітохондрій в головному мозку з віком, вміст основних компонентів дихального ланцюга (цитохромів і флавінпротеїнів) зростає приблизно вдвічі. Одним із найбільш важливих етапів у функціонуванні дихального ланцюга мітохондрій є передача електронів від цитохрому а₃ на кисень. Це найбільш повільна реакція серед окислювально - відновлювальних реакцій цитохромів. Швидкість цих перетворень компонентів дихального ланцюга значно перевищує швидкість реакцій дегідрування субстратів. Тому, дегідрогеназні реакції ЦТК визначають в кінцевому рахунку інтенсивність окислення енергетичних субстратів нервовою тканиною.

Головний мозок добре забезпечується кров'ю і має інтенсивний енергетичний обмін. Він складає біля 2% маси тіла і при спокійному стані організма утилізує близько 20-25% поглинутого кисню, 85-90% вільної глюкози, яка повністю окислюється до СО₂ і Н₂О в цитратному циклі і шляхом гликоліза. Найбільш інтенсивне використання глюкози і кисню здійснюється у філогенетично більш молодих відділах мозку, максимальна швидкість дихання виявлена в сірій речовині, менша - в білій і мінімальна в спинному мозку та периферийних нервах. Інтенсивність дихання нейронів вища, чим нейрогліальних клітин. Енергетичний метаболізм мозку помітно зростає в період постнатального онтогенезу та досягає максимальних значень ще до закінчення мієлінізації та завершення процесів диференціювання (зростаючи в 2-10 разів). В клітинах головного мозку практично єдиним джерелом енергії, яке повинне постійно потрапляти, є глюкоза. Тільки при тривалому голодуванні клітини починають використовувати додаткове джерело енергії - кетонові тіла. Запаси глікогена в клітинах головного мозку незначні. Жирні кислоти, які в плазмі крові транспортуються у вигляді комплексів з альбуміном, не досягають клітин головного мозку із-за гематоенцефалічного бар'єра. Амінокислоти не служать джерелом енергії для синтезу АТФ, оскільки в нейронах відсутній процес глюконеогенезу. В якості додаткових енергетичних джерел для нейрональних і гліальних клітин використовуються амінокислоти, в першу чергу - глутамат і аспартат. Ступінь використання в мозку додаткових енергетичних субстратів в значній мірі визначається проникністю для них гематоенцефалічного бар'єру, а також активністю ферментів їх метаболізма. Залежність головного мозку від глюкози означає, що різке падіння рівня глюкози в крові, наприклад, в умовах передозування інсуліна у діабетиків, може бути небезпечним для життя. В клітинах центральної нервової системи найбільш енергоємким процесом, який використовує до 40% АТФ, є функціонування транспортної Nа⁺/К⁺-АТФази клітинних мембран. Активний транспорт іонів Nа⁺ і К⁺ компенсує постійний потік іонів через канали. Крім того, АТФ використовується в багатьох біосинтетичних реакціях.

Висока швидкість використання головним мозком глюкози і кисню поєднана з інтенсивним утворенням макроергічних сполук. Серед багатих енергією речовин в мозку основна доля належить компонентам аденіннуклеотидної системи і креатинфосфату, в той час як трифосфати гуаніна, цитозина, уридина та інших, складають менше 10% від суми макроергів. В цілому, співвідношення аденінових нуклетидів в тканинах мозку і печінки приблизно однакові.

Основною складовою аденіннуклеотидного пула є АТФ в обох тканинах. Рівень АДФ і особливо АМФ в мозку значно нижчий, ніж у печінці. Розподіл основних макроергічних сполук у всіх відділах мозку приблизно однаковий.

Особливої уваги заслуговують накопичені в останнє десятиріччя дані про мінорний компонент аденіннуклеотидної системи - циклічний 3, 5- АМФ. Встановленно, що вміст цієї біологічно важливої сполуки (а також циклічного 3, 5-ГМФ) в головному мозку значно вищий, чим в багатьох інших тканинах. Для мозку характерна також і висока активність ферментів метаболізма циклічних нуклеотидів: дуже висока активність аденілатциклази і гуанілатциклази в синаптосомальних мембранах, це вказує на специфічну роль циклічних нуклеотидів у мозку. Вони приймають участь у забезпеченні синаптичної передачі.

Важливу роль в енергетичному метаболізмі мозку відіграє система креатин - креатинфосфат. Високий вміст креатина і його фосфорильованого субстрата (більше чим в 2 раза перевищує суму аденінових нуклеотидів), а також значна активність креатинфосфокінази дозволяють розглядати креатин - креатинфосфат, як систему стабілізації рівня макроергічних компонентів аденіннуклеотидного пула.

В головному мозку до 25-30% активності креатинфосфокінази пов'язано з мітохондріями, де вона локалізована на наружній мітохондріальній мембрані. Рівновага реакції, яка каталізується цим ферментом, здвинута в бік утворення креатинфосфата на відмінну від цитоплазматичної реакції, де вона здвинута в бік розщеплення креатинфосфата і утворення АТФ. Ці особливості дозволили судити, що разом з АТФ-АДФ- транслоказою, яка знаходиться на внутрішній мембрані мітохондрій, креатинфосфокіназа приймає участь в трансформації макроергічних сполук, а також в переміщенні їх із одного клітинного компартмента в інший.

Показано помітне прискорення витрат АТФ і креатинфосфата при збудженні - умовно-рефлекторному або визваному фармакологічними препаратами і протилежного уповільнення використання цих субстратів при гальмуванні або наркозі. Посилення енергозатрат в мозку спочатку зменшує рівень запасних енергетичних сполук - креатинфосфата і глікогена, і лише після вичерпання цих джерел починає швидко знижуватися рівень АТФ. В період відновлення рівень АТФ першим повертається до вихідних значень, а потім нормалізується вміст креатинфосфату і глікогену. Однією із основних функцій нервової тканини є передача імпульсів від одного нейрона до іншого. Необхідною умовою для проходження імпульсів по нервовому волокну є нерівномірний розподіл іонів Nа⁺ і К⁺ по різним сторонам клітинної мембрани. Підтримка іонної асиметрії і відновлення її після проходження нервового імпульсу пов'язано із значними енергетичними витратами. Перш за все, це відноситься до транспорту іонів Nа⁺ проти градієнта концентрації в момент переходу потенціалу дії в потенціал спокою, при цьому енергетичні витрати складають 40-55% від загальної кількості АТФ. Особливе значення в цьому процесі належить К⁺, Nа⁺- залежній АТФ-азі, активність якої помітно вища в головному мозку, чим в багатьох інших тканинах. Максимальна активність ферменту виявлена в корі великих півкуль, менша - в корі мозочка і таламусі, потім- в екстрапірамідальних ядрах, мінімальна активність знайдена в білій речовині. Активність К⁺, Nа⁺-АТФази значно зростає в процесі формування і заключного дозрівання мозку та має чіткий паралелізм з підвищенням енергетичних потреб. Основні структурні і метаболічні перебудови, значне підвищення енерговитрат пов'язані зі зміною функціональної активності нейрона - перехід від відносного спокою до збудження та зміна збудження гальмуванням. При чому встановлено, що гальмування нейрона характеризується більш швидкою активацією енергетичного обміну в порівнянні із збудженням.

До специфічних енергозалежних функцій нервової тканини відносяться також процеси зберігання і переробки інформації, яка потрапляє в головний мозок. Синтез специфічних білків і нейропептидів, компонентів ліпо- і глікопротеїнних комплексів, які приймають участь в реалізації окремих етапів зберігання і переробки інформації, в процесі консолідації тимчасових зв'язків потребує значних енергетичних витрат (10-20% загальної кількості АТФ). Процеси, пов'язані з виникненням довгострокового сліду пам'яті, найбільш виражені в регіонах синаптичних контактів, де спостерігається інтенсифікація синтезу специфічних білків і використання макроергічних субстратів. Велику роль в забезпеченні функціонування синапсів відіграють процеси фосфорилювання білків. Цикли фосфорилювання - дефосфорилювання білків виступають важливим регуляторним механізмом забезпечення пластичності на рівні нейронів та залежать від циклонуклеотидів. Зміна ступеня фосфорилювання білків, які приймають участь у функціонуванні синаптичних закінчень рецепторів, ферментів синтезу і метаболізму нейромедіаторів може суттєво впливати на функціонування синапса. Фосфорилювання специфічних білків є необхідним етапом синаптичної передачі і забезпечення виходу нейромедіаторів в синаптичну щілину. До енергозалежних процесів також відноситься і механізм зворотнього захоплення нейротрансмітера із синаптичної щілини. Енергозалежні процеси, які лежать в основі специфічних функцій нервової тканини, узагальнені в таблиці 2.

Таблиця 2

Специфічні функції нервової тканини

2.2 Зміни енергетичного обміну в умовах фізіологічного сну та наркозу

Газообмін головного мозку значно вищий за газообмін інших тканин, наприклад, він перевищує газообмін м'язової тканини майже в 20 разів. Інтенсивність дихання сірої речовини в 2 рази вища, ніж інтенсивність дихання білої речовини. Особливо інтенсивно використовують кисень клітини кори мозку і мозочку. Поглинання кисню головним мозком значно зменшується при наркозі та інтенсивність дихання мозку збільшується при зростанні функціональної активності. Основним субстратом дихання мозкової тканини є глюкоза - 90% якої окислюється до СО₂ та Н₂О при участі ЦТК. В фізіологічних умовах роль ПФШ в окисленні глюкози в мозковій тканині незначна, хоча цей шлях окислення глюкози притаманний усім клітинам мозку. Утворені в окислювальній фазі ПФШ відновлені форми НАДФ⁺ (НАДФН) використовуються для синтезу жирних кислот, стероїдів.

Розпад глікогену в мозковій тканині проходить шляхом фосфоролізу з участю системи цАМФ. В цілому, використання глікогену в мозку у порівнянні з глюкозою не відіграє суттєвої ролі в енергетичному відношенні, так як вміст глікогену в головному мозку невеликий. Поряд з аеробним метаболізмом вуглеводів мозкова тканина здатна до інтенсивного анаеробного гліколізу. Інтенсивність відновлення сполук, які збагачені енергією, в мозку дуже велика. Вміст АТФ та креатинфосфату в мозковій тканині характеризується значною стабільністю. У випадку порушення надходження кисню, мозок може проіснувати біля хвилини за рахунок резервів лабільних фосфатів. Порушення надходження кисню навіть на 10-15 хв. інгібує енергетику нервовоъ тканини, що в цілісному організмі виражається втратою свідомості. Це свідчить про те, що при кисневому голодуванні мозок може дуже обмежено отримувати енергію за рахунок процесів гліколізу. При інсуліновій комі порушуються процеси окислювального фосфорилювання в мозковій тканині, знижується концентрація АТФ та порушуються функції мозку. Збудження та наркоз швидко впливають на обмін лабільних фосфатів. В стані наркозу спостерігається пригнічення дихання, вміст АТФ і креатинфосфату підвищений, а рівень неорганічного фосфату знижений. Відповідно зменшується використання мозком енергетичних сполук, збагачених енергією.

Навпроти, при подразненні інтенсивність дихання підвищується в 2-4 рази, рівень АТФ і креатинфосфату знижується, а кількість неорганічного фосфату підвищується. Ці зміни наступають незалежно від того, яким чином виникла стимуляція нервових процесів - електричне або хімічне подразнення.

З віком сума макроергічних сполук (АТФ + АДФ + Креатин-фосфата) змінюється не суттєво. Процеси біосинтезу і утилізації сполук, які збагачені енергією, в мозку тварин різних вікових груп добре врівноважені. По мірі формування та ускладнення структурних комплексів головного мозку і змін їх функціональної активності, підвищується інтенсивність енергетичного обміну. Функціональна діяльність головного мозку супроводжується витратою значної кількості енергетичних сполук. Експерименти, які провели Мак-Ільвейн і співавт., переконливо довели, що електричне подразнення призводить до швидкого зменшення вмісту АТФ та креатинфосфату. Характер змін рівня АТФ, креатинфосфату в динаміці вказує на роль системи креатин-креатинфосфат в стабілізації рівня АТФ. Паралельно зі зменшенням АТФ, креатинфосфату в зрізах головного мозку при електричному подразненні підвищується рівень неорганічного фосфату і швидкість поглинання кисню. Гальмування процесів використання АТФ і креатинфосфату спостерігається при наркозі.

Нормальний сон супроводжується розслабленням м'язів, зменшенням загального використання кисню, відновленням енергетичних резервів, що передбачає активізацію ПФШ та перебудову метаболічних процесів. Фізіологічний сон є яскравим прикладом процесів гальмування. Він представляє собою складний циклічний процес, в якому поряд із періодами розповсюдженого гальмування, спостерігається зниження біоелектричної активності і послаблення м'язового тонусу, так звана парадоксальна фаза сну. Ця фаза характеризується підвищенням кровообігу в головному мозку і значною активацією електричної збудливості кори. В умовах гальмування функцій нервової системи достатньо інтенсивно протікає обмін речовин, в тому числі метаболізм вуглеводів. Сон - активний процес, який потребує активації обміну речовин і підвищення постачання мозку енергією. Під час сну спостерігається підвищення процесів біоенергетики, про що свідчить зменшення в головному мозку вмісту молочної кислоти, достатньо високий рівень дихання і висока активність ферментів гліколізу, а також зростання кількості АТФ і креатинфосфату. В період сну підвищується процес знешкодження, зв'язування аміаку і зростає вміст глутаміна в мозку. В цей час достатньо інтенсивно протікає біосинтез ацетилхоліна. В період зимової сплячки в мозку тварин значно зростає вміст ГАМК, гліцина - речовин, які забезпечують процеси гальмування. Стан сну характеризується покращенням анаболічної активності нервової системи і, перш за все, інтенсивністю біосинтезу білка. Дослідження з використанням мічених атомів встановили, що в період сну підвищується інтенсивність інкорпорації амінокислот, особисто метіоніну. В клітинах мозку прискорюється біосинтез білків, особливо гістонів. В той же час спостерігається деяке зниження активності протеаз та накопичення РНК. Важливою особливістю біохімічних процесів в головному мозку в умовах сну є підвищення пластичних процесів, перш за все, біосинтезу білка і нуклеїнових кислот, які поєднані з активацією окислення та забезпечують енергією для біосинтезу.

3. Нейромедіатори і рецептори нейромедіаторів та фізіологічно активних сполук

Розвиток уявлень про хімічну медіацію нервових імпульсів почалось на початку XX століття внаслідок досліджень О. Льові, Дж. Елліота, Г. Дейла, які показали, що передача сигнала опосередковується вивільненням ацетилхоліна (АХ) або норадреналіна (НА) із нервових закінчень. До 50-х років минулого століття медіатори розділені на дві групи низькомолекулярних сполук, які зараз звуться «класичними», «традиційними» медіаторами: аміни (АХ), адреналін (А), НА, дофамін, серотонін) і амінокислоти (глутамат, аспартат, ГАМК, гліцин). У шестидесяті роки Дж. Бернсток відкрив третю групу медіаторів - пуринові нуклеотиди. У 1953 році Ф. Лембек видвинув припущення про медіаторну роль пептида - речовини Р, яка підвищувала скорочування ізольованої кишки і викликала тимчасову гіпотензію. Свою назву речовина Р отримала від слова «powder», оскільки вчені працювали з висушеними, у вигляді порошку, екстрактами тканин. В 70-80-і роки в різних відділах нервової системи були виявлені багаточисельні нейропептиди, які приймають участь в синаптичній передачі. Ці медіатори виступають як модулятори дії інших медіаторів. Відкриття медіаторів пептидної природи суттєво розширило уявлення про хімічну медіацію сигналів в нервовій системі. Зовсім нещодавно класичним прикладом хімічного синапсу вважався нервово-м'язовий, морфофункціональна організація якого забезпечує швидку, спрямовану передачу сигнала за «анатомічною» адресою. В системах за «хімічною адресою» специфічність передачі сигналу обумовлена ні локальним анатомічним зв'язком пре- і постсинаптичної структури, а наявністю спеціалізованих рецепторів до даного медіатора тільки на клітинах-мішенях, причому такий тип передачі сигнала може бути повільно дифузним. Особисто в передачі такого типа приймають участь багаточисельні нейропептиди з деякими класичними нейромедіаторами (моноамінами), які також можуть вивільнятися дистантно по відношенню до клітини-мішені.

Медіаторні сполуки поділяються на дві великі групи: нейромедіатори, які здійснюють передачу сигнала в синапси і нейромодулятори, які регулюють передачу сигнала. В нейроні може синтезуватися більше одного нейропептида, кожне пресинаптичне закінчення здатно вивільняти декілька медіаторів, поєднання яких може не бути однаковим для різних синапсів одного й того ж нейрона. Поняття «ергічності» нейрона і синапса можна сприймати лише як умовне. Терміни «холінергічний», «пуринергічний», «пептидергічний» доцільно використовувати тільки у випадку присутності в даному нейроні і вивільненні в синапси конкретного медіатора. Існує розподіл механізмів перетворення хімічного сигнала, а відповідно і розподіл рецепторів медіаторів на дві категорії - іонотропні (рецептори І класу) та метаботропні (рецептори ІІ класу). Іонотропні рецептори (так звані «канальні», швидкі), утворюють єдиний комплекс з іонофором. Зміна конформаціі рецептора, яку викликає медіатор, веде до відкриття іоних каналів на мембрані для Са²⁺, Na⁺ і К⁺ та швидкому суттєвому зрушенню провідниковості постсинаптичної мембрани (АХ, ГАМК, гліцин)

Метаботропні рецептори (повільні) здійснюють постсинаптичний ефект шляхом активаціі специфічних мембранних ферментів, які забезпечують утворення в мембрані або цитоплазмі постсинаптичної клітини вторинних посередників (цАМФ, цГМФ, фосфоінозитидна система, Са²⁺), які специфічно активують певні ферменти. При цьому запускаються каскади ферментативних процесів, які ведуть до ковалентної модіфікаціі (фосфорилюванню) мембранних або цитозольних білків. Такий тип діі реалізується повільніше, ніж іонотропний і супроводжується відносно незначними порушеннями провідниковості постсинаптичної мембрани (А, НА, глутамат, серотонін, нейропептиди).

Нейромедіаторна функція речовини в синапсі оцінюється наступними критеріями:

а) присутність медіатора в постсинаптичному нейроні і, як правило, нерівномірний розподіл медіатора в нервовій системі. В пресинаптичному нейроні повинні знаходитися молекули-предвісники медіатора, ферменти його синтеза або система специфічного транспорта. В синапсі повинні бути специфічні участки зв'язування медіатора;

б) вивільнення медіатора у відповідь на деполяризуючі стимули із пресинаптичних закінчень за допомогою Ca²⁺ - залежного екзоцитоза;

в) ідентичність ефектів медіатора і ендогенного нейромедіатора на клітини-мішені;

г) видалення медіатора із ділянки синапса, де повинні бути спеціалізовані системи його інактиваціі - ферменти деградаціі, система зворотнього поглинання пресинаптичним нейроном.

Нейромедіатор - це речовина, яка синтезується в нейроні та міститься в пресинаптичних закінченнях, вивільняється в синаптичну щілину у відповідь на нервовий імпульс і діє на спеціалізовані рецепторні ділянки постсинаптичної клітини, викликає зміну мембранного потенціала і (або) метаболізму клітини.

Нейромодулятори у порівнянні з нейромедіаторами характеризуються наступними критеріями:

а) нейромодулятори не мають самостійну фізіологічну дію, а лише модифікують ефект нейромедіатора;

б) дія нейромодуляторів має тонічний характер - повільний розвиток і велику тривалість дії (секунди, хвилини);

в) нейромодулятори не обов'язково мають синаптичне або нейронне походження, вони можуть вивільнятися, наприклад, із глії;

г) дія нейромодуляторів непоєднана з ефектом нейромедіатора і необов'язково ініціюється нервовими імпульсами;

д) мішенню нейромодуляторів може бути не тільки постсинаптична мембрана і рецептори.

Нейромодулятор діє на різні ділянки нейрону, причому його дія може бути і внутріклітинною. Таким чином, термін «нейромодулятор» є більш широким поняттям у порівнянні з терміном «нейромедіатор».

Розрізняють два основних вида нейромодуляції - пресинаптична і постсинаптична.

Пресинаптична модуляція - процес вивільнення багатьох нейромедіаторів модулюється завдяки ауторегуляції: вивільняємий нейромедіатор діє на власні пресинаптичні ауторецептори та зменшує наступне вивільнення (пресинаптичне гальмування) або підвищує вивільнення (пресинаптичне полегшення). В цій ситуації нейромедіатор одночасно здійснює і функцію нейромодулятора. Так, наприклад, пресинаптичні б-адренорецептори симпатичних нервових закінчень опосередковують гальмування секреції норадреналіну. Відомі пресинаптичні ауторецептори глутамата, серотоніна, дофаміна, ГАМК, гістаміна, адренорецептори, мускаринові холінорецептори. Крім того, існують пресинаптичні гетерорецептори, що чутливі до медіаторів, які вивільняються з інших нейронів. Прикладом цього можуть бути пресинаптичні мускаринові холінорецептори норадренергічних закінчень симпатичних нервів, які взаємодіють з ацетилхоліном та виділяються з парасимпатичних холінергічних аксонів.

Модуляція може проходити на рівні змін збудливості нервових закінчень, біосинтезу нейромедіаторів, входу СаІ⁺ в нервове закінчення і на інших етапах екзоцитоза.

Постсинаптична модуляція може мати характер ауторегуляції (позитивна або негативна), коли змінюється активність рецепторів за рахунок модифікації їх афінності або кількості, а також внаслідок змін, які поєднані з рецепторами систем внутріклітинних і внутрімембранних посередників. Постсинаптичні рецептори підлягають також гетерорегуляції внаслідок дії нейромодуляторних речовин.

3.1 Збуджувальні та гальмівні нейромедіатори

Ацетилхолін: попередником служить холін, який потрапляє з їжею.

Ацетилхолін (АХ) широко представлений в різних відділах нервової системи. Синтез та розщеплення АХ відбувається в холінергічних структурах центральної та периферийної нервової системи. Основна його кількість зосереджена в периферийних нервово-м'язових синапсах, рецептори яких відносяться до категорії нікотинових (н-холінорецептори) - рецептори, які збуджуються нікотином. В ЦНС ацетилхолін зосереджений переважно в базальних гангліях, таламусі та сірій речовині. Відповідні рецептори в мозку відносяться до мускаринових (м-холінорецептори) - рецептори, які збуджуються мускарином - токсином грибів. АХ в підкоркових структурах приймає участь в регуляції складних рухливих функцій. Пошкодження холінергічної інервації в структурах мозку супроводжуються порушенням складних рухливих функцій. Так, наприклад, при паркінсонізмі поряд з порушенням дофамінергічної трансмісії відмічається гіперактивність деяких холінергічних систем мозку. Порушення холінергічної передачі в периферийній нервовій системі, особисто в нервово-м'язових синапсах, пов'язано з симптомами “втомленості” і “слабкості” м'язів. Припускають, що в основі тяжкого захворювання - міастенії гравіс (miastenia gravis) лежить аутоімунний процес, при якому антитіла блокують функцію холінорецепторів.

Холін вступає в холінергічні нейрони за допомогою спеціфічних систем транспорта. Синтез протікає в цитоплазмі клітин за участю холінацетилтрансферази (ХАТ).

Холін + Ацетил-КоА ^ХАТ ацетилхолін + КоА

Потім АХ потрапляє в синаптичні везикули. Після екзоцитоза АХ в синаптичну щілину він підлягає інактивації за участю ацетилхолінестерази (АХЕ):

АХ ^АХЕ холін + ацетат

АХ є переважно збуджуючим нейромедіатором, рідше - гальмівним (наприклад, в синапсах n. vagus). Холінергічні нейрони локалізуються в наступних відділах мозку: медіальному ядрі перетинки, діагональній зв'язці, базальному гігантоклітинному ядрі, ядрах мосту. Аксони цих нейронів мають проекцію на гіпокамп та проходять через кору великих півкуль. Холінергічні нейрони головного мозку приймають участь в таких функціях, як пам'ять, регуляція рухливості, рівні збудливості. Холінергічні синапси мозку вміщують переважно мускаринові рецептори. В спинному мозку АХ є нейромедіатором в синапсах, які утворюються б-мотонейронами на клітинах Реншоу.