В вегетативній нервовій системі АХ є нейромедіатором в усіх прегангліонарних нервових закінченнях симпатичної і парасимпатичної нервової системи (в тому числі і в мозковій речовині наднирників) через нікотинові холінорецептори. АХ здійснює через нікотинові холінорецептори нейромедіаторну функцію у нервово-м'язових синапсах, які утворені соматичними еферентними нервами в скелетних м'язах.

Моноаміни. До медіаторів цієї групи відносяться катехоламіни, а також серотонін і гістамін. В группу катехоламінів входять норадреналін (НА), адреналін (А), дофамін (ДА). Попередником катехоламінів є L-тирозин, який організм отримує з їжею, та здатний синтезуватися в печінці із амінокислоти фенілаланіна. L-Тирозин надходить в нервові закінчення шляхом активного транспорта, де протікає синтез катехоламінів по наступній схемі:

L-тирозин ^{тирозингідроксилаза} ДОФА ^{декарбоксилаза} дофамін

^{дофамін-в-гідроксилаза} норадреналін ^{фенілетаноламін-N-метилтрансфераза} адреналін

Катехоламіни депонуються в крупних синаптичних везикулах (40-140нм). Розщеплення катехоламінів проходить за участю моноамінооксидаз і катехол-о-метилтрансферази. Інактивація синаптичного НА після його екзоцитоза здійснюється також шляхом зворотнього поглинання в нервові закінчення, тобто завдяки активного трансмембранного транспорта.

Норадреналін (НА):

Тіла норадренергічних нейронів в ЦНС знаходяться в стволі мозку, головним чином в мосту мозку (голуба пляма, латеральна ретикулярна формація моста), в продовгуватому мозку і ядрі одиночного тракту. Багаточисленні нейрони голубої плями утворюють дифузні проекції, які досягають практично всіх відділів ЦНС - кори великих півкуль, лімбічної системи, таламуса, гіпоталамуса, спинного мозку. Низхідні норадренергічні шляхи спинного мозку приймають участь в регуляції м'язів-згибателів і судинного тонуса. В вегетативній нервовій системі НА є нейромедіатором постгангліонарних синаптичних нервів. У мозковій речовині наднирників вивільняється НА і А. В ЦНС НА є в ряді відділів переважно гальмівним нейромедітором, наприклад, в корі великих півкуль. В гіпоталамусі НА виконує збуджувальну нейромедіаторну функцію. Вважають, що моноамінові нейромедіатори мають відношення до прояву емоцій, регуляції настрою. Порушення обміну НА пов'язують із виникненням ряда психоемоційних розладів (шизофренія, маніакально-депресивних станів).

Адреналін (А):

В головному мозку кількість адренергічних шляхів більш обмежена в порівнянні з норадренергічними. Тіла нейронів, які містять фенілетаноламін-N-метилтрансферазу (фермент, який здійснює синтез А) знаходяться в нижніх відділах моста і в продовгуватому мозку. Низхідні шляхи досягають центральної сірої речовини і ядер гіпоталамуса (особисто, паравентрикулярного і дорсомедіального). Нейромедіаторна роль А сумнівна. Нейромедіатором адренергічних нейронів є, очевидно, НА. Адреналін вивільняється дифузно (наприклад, разом з НА в мозковій речовині наднирників) і виконує роль модулятора.

Дофамін (ДА):

Тіла дофамінергічних нейронів знаходяться в середньому мозку (чорна субстанція, вентральна покришка), нюховій цибулині, гіпоталамусі і паравентрикулярній області продовгуватого мозку. Дофамінергічні тракти з'єднують чорну субстанцію з неостріатумом, вентральну покришку з лімбічною системою і з лобною корою; n. arcuatis - ядро гіпоталамуса із туберо-інфундібулярною системою (серединне підвищення). Дофамін має медіаторні властивості, бере участь у регуляції поведінки, діяльності серцево-судинної системи, кишечника, нирок. Дофамін служить нейромедіатором амакринових клітин сітчатки. У дофамінергічних нейронах аксони знаходяться в передньому мозку, де вони приймають участь у розвитку емоційних реакцій. Розрізняють декілька типів дофамінових рецепторів Д₁, Д₂, Д₃, Д₄. Важливу роль дофамінова медіаторна система відіграє в регуляції складних рухливих функцій. Порушення дофамінергічних шляхів призводить до скутності рухів, особливо стереотипних, до виникнення мимовільного дрижання і скутності м'язів, тобто характерних симптомів паркінсонізма. Гіперфункція дофамінергічної системи тісно пов'язана з механізмами розвитку шизофренії.

Серотонін ( 5- гідрокситриптамін, 5- HT):

Попередником біогенного аміну 5- HT є незамінна амінокислота L- триптофан. Синтез 5- HT протікає позасекреторними гранулами, які поглинають його за допомогою високоафінного переносія:

L-триптофан ^{триптофангідроксилаза} 5-гідрокситриптофан

^{декарбоксилаза} 5-гідрокси-триптамін.

Після екзоцитоза 5-HT інактивується шляхом активного зворотнього транспорту або підлягає окислювальному дезамінуванню з утворенням 5-гідроксиіндолоцтової кислоти, яка екскретується з сечею. Серотонінергічні нейрони входять до складу ядра шва в ростральній частині моста мозку. Ці нейрони дають проекцію на лімбічну систему, базальні ганглії, кору великих півкуль. В продовгуватому мозку знаходяться серотонінергічні нейрони, аксони яких утворюють шляхи в ствол мозку і спинний мозок. Крім того, серотонін виявлено в нейронах гіпоталамуса, чорній субстанції, спинному мозку. Відіграє важливу роль в регуляції емоційної поведінки, рухомої активності, терморегуляції, а також приймає участь в контролі нейроендокринної системи. Серотонін може виконувати функцію не тільки нейромедіатора але й нейромодулятора (нейрогормона). Лікарські засоби, які здатні частково знижувати виділення із синапсів моноамінові нейромедіатори (дофамін, норадреналін і серотонін), визивають депресію, тоді як всі препарати, що застосовуються для лікування клінічної депресії підвищують вміст цих нейромедіаторів в головному мозку та їх дію.

Найбільш розповсюдженними в тканині мозку нейромедіаторами є деякі амінокислоти. Вони розподіляються на дві групи: збуджувальні амінокислоти (глутамат, аспартат) і гальмівні (ГАМК, гліцин, таурин).

Глутамінова кислота:

Попередником для синтеза глутамінової кислоти є глутамін, який поступає з глії в нейрон і є субстратом для синтеза глутамата, аспартата і ГАМК за схемою:

глутаміназа

Размещено на http://www.allbest.ru/

аспартатамінотрансаміназа глутаматдекарбоксилаза

L-глутамінова кислота - основний збуджувальний нейромедіатор. Глутамат виявляється в усіх відділах ЦНС, очевидно тому, що він є не тільки нейромедіатором, але і попередником для синтезу інших амінокислот. Тіла глутаматергічних нейронів знаходяться в корі великих півкуль, нюхальний луковиці, гіпокампі, чорній субстанції, мозочку, сітківці. Глутаматергічні синапси існують в миндалині, стріатумі, на клітинах-зернах мозочка. В спинному мозку глутамат зосереджений в первинних аферентних волокнах дорзальних коришків. Глутаматергічні синапси розповсюдженні в корі головного мозку, гіпокампі, смугастому тілі і гіпоталамусі. Низхідні глутаматергічні шляхи виявлені практично в усіх структурах головного мозку, проекції яких йдуть від кори до підкоркових структур. Нейрорецептори глутамата розташовані кластерами на постсинаптичній мембрані. Порушення глутаматергічної медіації пов'язано з цілим рядом патологічних станів нервової системи: епілепсія, розлади вестибулярної системи, гіпоксиєю і ін.

Аспарагінова кислота:

Найбільш високий вміст аспартата знайдено в середньому мозку. В спинному мозку аспартат міститься у дорзальній і вентральній сірій речовині. Він приймає участь в збуджуванні інтернейронів, які регулюють різні спинномозкові рефлекси.

г-Аміномасляна кислота (ГАМК) представляє собою основний гальмівний нейромедіатор ЦНС:

У корі головного мозку приблизно в 5% нервових закінченнях виявляється ГАМК. Вона знаходиться в нейронах стріатума, які дають проекції на чорну субстанцію, гіпоталамусі, в нейронах мозочка (клітини Пуркін'є, корзинчаті та зіркові клітини). В желатинозній субстанції задніх рогів спинного мозку присутні ГАМК- ергічні аксо-аксональні синапси на первинних аферентних волокнах. Ці синапси опосередковують деполяризацію і гальмування секреції нейромедіатора - пресинаптичне гальмування. ГАМК приймає участь в регуляції моторної активності, підтримці судомного порога, формуванні емоційної поведінки. ГАМК- ергічна система приймає участь в здійсненні умовних рефлексів, організації процесів навчання і пам'яті. При цьому вона тісно взаємодіє з іншими медіаторними системами мозку: дофамінергічною, холінергічною і глутаматергічною. ГАМК-ергічна система може бути пов'язана з механізмами багатьох метаболічних розладів нервової системи. З порушеннями в цій системи пов'язані прояви епілепсії, хореї Гентингтона, паркінсонізма і деякі інші пошкодження екстрапірамідної системи.

3.2 Пептидергічна система головного мозку: опіоїдні пептиди, рецептори опіоїдних пептидів

Пептидергічна система головного мозку.

Важливе значення в хімічній передачіі інформації займають нейропептиди (НП). В порівнянні з іншими системами міжклітинної сигналізації, пептидергічна система є найбільш багаточисленною і поліфункціональною. В категорію НП включають малі і середні за розмірами пептиди - від 2 до 50-60 амінокислотних залишків. Більш крупні пептиди, до яких входять ряд гормонів, деякі фактори роста клітин і ряд інших факторів, вміщують, більше 100 амінокислотних залишків і їх відносять до регуляторних білків. Більшість НП представляють собою лінійні пептиди. С- кінцеві амінокислоти в них нерідко амідіровані, іноді Н-кінцеві залишки глутамінової кислоти представлені у вигляді піроглутамата. НП утворюються внаслідок обмеженого протеолізу великих пептидів - попередників. Останні синтезуються на рибосомах, транспортуються у везикули нервових закінчень, розщеплюються протеазами до кінцевих форм НП і секретуються за допомогою механізмів, подібних тим, які властиві для медіаторів непептидної природи. Вміст НП в мозку і перефірийній нервовій системі знаходиться в межах 10¹²-10⁹ М. В різних відділах і утвореннях мозку, в нейронах різної спеціалізації відмінності в концентрації НП дуже великі. Крім того, в ряді органів і тканин нервової системи синтезуються і секретуються пептиди ідентичні або близькі НП. Це дає змогу рахувати, що НП є частиною загальної системи регуляторних пептидів (РП) організма. Так, наприклад, ендокринними залозами, кардіоміоцитами, клітинами шлунково-кишкового тракту, системою імунітету утворюються пептиди, які здатні прямо впливати на діяльність периферийної і центральної нервової систем.

Багаточисельні НП виконують функції нейромедіаторів, які передають сигнал в межах синапса, подібно класичним медіаторам непептидної природи.

При цьому вони, як правило, тісно взаємодіють з непептидними медіаторами. В однім і тім же нервовому закінченні можуть міститися різні НП. В залежності від частоти і тривалості імпульсації, вони вивільняються разом або окремо. Іноді такі НП називають конейротрасмітерами або ко-нейромедіаторами. Крім участі в передачі сигналу в синапсі, НП здатні здійснювати передачу інформації і на більш значну дистанцію (в межах органу і навіть всього організму). В цьому випадку їх функція не відрізняється від функції гормонів або гістогормонів. Об'єктом дистантної дії НП є пре- і постсинаптичні зони нейронів, а також інші клітини. НП здатні при цьому активізувати або гальмувати передачу імпульсу і впливати на функціональну активність нейрона. В такому випадку вони функціонально виступають в ролі нейромодуляторів. В різних відділах головного мозку один і той же НП здатний виконувати нейромедіаторні (конейромедіаторні) або дистантні нейромодуляторні функції.

Сучасна класифікація НП основана на трьох принципах: функціональному, структурному і топологічному.

Характеристика окремих родин нейропептидів:

НП першої родини - ліберини (тироліберин, люліберин та ін.) і статини (соматостатин, меланостатин та ін.) гіпоталамуса відповідно стимулюють і гальмують секрецію гормонів гіпофіза. Для них характерним є велике число біологічних ефектів, які здійснюються прямою дією на окремі нейрони і інші клітини мозку і організму. Наприклад, тироліберин активує емоційну поведінку, дихальний центр, виступає в ролі антидепресанта і антиопіоїда, стимулює широке коло соматичних функцій. Цей рилізинг-фактор є індуктором секреції тиреотропіна і ряду інших регуляторних пептидів. Соматостатин - це інгібітор, який пригнічує соматичні функції, поведінкові реакції, секрецію соматотропіна та інших регуляторних пептидів.

Дуже багаточисельними (більше 30 пептидів) є НП другої родини - опіоїдні нейропептиди. Вони вміщують в складі активного центра Меt- або Leu-енкефалінові послідовності або (в групі параенкефалінових опіоїдів) аналоги цих послідовностей. Met-енкефалін має такі амінокислотні послідовності: Tyr-Gly-Gly-Phe-Met; Leu-енкефалін, відповідно Tyr-Gly-Gly-Phe-Leu. Більшості опіоїдам властива більша або менша обезболююча дія, яка реалізується через опіоїдні рецептори. Вони вперше описані у зв'язку з вивченням механізмів дії класичних непептидних опіоїдів - морфіна, налоксона. Не менш важливими є їх ефекти по відношенню до вищих функцій мозку: зниження емоційної поведінки, індукція почуття «задоволення, комфорту», тобто факторів підкріплення. Деякі із представників цієї родини (наприклад «гепта» і «октапептиди», б-ендорфін) ведуть себе як часткові антагоністи класичних опіоїдів. Особливо показниковим в цьому відношенні є б-ендорфін. Якщо в -ендорфін, г-ендорфін і дезтирозил-г-ендорфін знижують емоційну поведінку, то б-ендорфін її підвищує та викликає ефекти, подібні ефектам психостимулятора фенаміна. Такий НП, як в-ендорфін, виявляєтьсяя сильним активатором деяких реакцій імунітету (стимулятор клітин-кілерів), стимулює комплекс соматичних ефектів і змін поведінки, близьких до опіоїдних, активує ретроградну амнезію, агоніст переважно М-рецепторів. Джерела опіоїдних НП в організмі багаточисельні: велика частина ендорфінів і Met-енкефаліна утворюються в гіпофізі; динорфіни, неоендорфіни, леуморфіни, риморфіни - переважно в мозку; адренорфіни, «окта»- і «гептапептиди» - переважно в наднирниках; велика частина Leu-енкефаліна і частина Met-енкефаліна утворюються в мозку і наднирниках. Особливої уваги заслуговують опіоїдні НП, які є продуктами неповного гідролізу казеїна і глютена в шлунково-кишковому тракті, серед яких виявлені аналоги енкефалінів - казаморфін і глюторфін. Енкефаліни були визначені в дорзальній частині спинного мозку (в області, яка відповідає за проведення більових сигналів). Опіоїдні пептиди здатні гальмувати пресинаптичне вивільнення речовини Р. Енкефаліни взаємодіють з опіоїдними М-рецепторами та блокують вивільнення субстанції Р, активують кальцій - залежні калієві канали і зменшують тривалість потенціала дії. Інші опіоїдні пептиди зв'язуються з іншими підтипами опіоїдних рецепторів - капа-рецепторами (К). Вони зменшують вивільнення медіатора шляхом гальмування потенціалу залежних кальцієвих каналів. Високі концентрації енкефалінів присутні також в лімбічній системі, яка приймає участь в регуляції емоцій. Опіоїдні НП конкурують із синтетичними опіоїдами за ділянки зв'язування. Найбільш висока здатність зв'язування виявлена в нервових закінченнях середнього мозку і таламусі, мигдалевидному тілі і желатиноподібній субстанції спинного мозку. Енкефаліни та опіоїди гальмують нейрональну активність шляхом зниження провідності для іонів Na⁺, вони ефективно інгібують аденілатциклазу, що свідчить про роль циклічних нуклеотидів в каскадних механізмах енкефалінової дії.

ізноманітні біологічні властивості енкефалінів дозволяють розглядати їх в якості ендогенних регуляторів багатьох фізіологічних функцій і патологічних процесів в організмі. У зв'язку з цим, вивчення механізмів функціонування енкефалінів відкриває нові можливості застосування їх в медичній практиці при тих чи інших патологічних станах в ЦНС.

Нейропептид третьої родини - кортикотропін (КТ), відомий як гіпофізарний гормон, функція якого полягає в індукції секреції кортикостероїдів із наднирників. Відомо, що КТ синтезується в ряді відділів головного мозку і бере участь в таких функціях мозку, як рівень уваги до зовнішніх сигналів, запам'ятовування, навчання і ін.

Четверта родина нейропептидів включає вазопресин і окситоцин, які поєднані за структурою і переважністю локалізації їх секреції - гіпоталамусом, нейрогіпофізом. Вазопресин - дистантний інгібітор діурезу і вазопресор, а окситоцин - це стимулятор скорочення матки при родовій діяльності. Відомо про їх участь у формуванні довгострокової пам'яті. Вазопресин виступає при цьому стимулятором, а окситоцин - частковим інгібітором цих процесів.

Добре вивченим панкреатичним пептидом є нейропептид У, який широко представлений в головному мозку. Він приймає участь в забезпеченні тонуса судин мозку і всього організму, стимулює систему травлення і поведінки, йому властиві деякі анксіолітичні властивості. Вазоактивний інтенстіальний пептид (ВІП) також був вперше виявлений в ШКТ. Значні концентрації цього нейропептида були знайдені і в корі головного мозку. Він здатний знижувати тонус судин, гладкої мускулатури бронхів. Доказана його участь в формуванні статевої поведінки, фукцій органів репродуктивної системи. До нейропептидів відноситься так званий дельта пептид - сна. Цей пептид є індуктором дельта-хвильової активності мозку, яка характерна для ортодоксальної фази сна і полегшує стресові ситуації.

В корі головного мозку поряд з ВІП знайдено високий вміст холецистокініна - 8. Він виявився потужним інгібітором харчодобуваючої поведінки і внутрішнім фактором, який індукує тривогу і страх.

Речовина Р є першим нейропептидом і була ідентифікована як нейромедіатор проведення сенсорних імпульсів. Для речовини Р є характерним складний спектр центральних і периферійних ефектів, із яких є участь в індукції нейрогенного запалення, скорочення гладких м'язів кишечнику, розширенні кров'яних судин, деполяризації постсинаптичної мембрани.

Таким чином, пептиди впливають на збудливість нервової тканини, виконують роль медіаторів, приймають участь у зворотньому інгібуванні нейронів, виступають модуляторами різних процесів, створюють міжнейрональні зв'язки. Приведені короткі характеристики біологічної активності деяких нейропептидів не вичерпує всього різноманіття їх функцій.

Утворення пептидів протікає внаслідок реакцій обмеженого протеоліза, а їх розпад - під впливом протеїназ

3.3 Порушення обміну медіаторів та модуляторів головного мозку при психічних розладах

Патохімічні стани психічних розладів багаточисельні, різноманітні і надзвичайно складні за механізмами виникнення і розвитку. Певні психічні захворювання та психоемоційні розлади значною мірою детерміновані порушеннями у функціонуванні окремих медіаторно-рецепторних систем головного мозку людини. Патогенез шизофренії, шизоактивних психозів пов'язаний з гіперфункцією дофамінергічних ядер. Стани психоемоційної напруги, тривоги, страху - із стимуляцією адренергічних структур. Порушення циклів сну - з дисфункцією серотонінергічної системи, больовий синдром - із станом антиноцицептивної системи опіатних рецепторів та опіоїдних нейропептидів.

4. Патогенез та лікування шизофренії

Тривале введення хворим великих доз діоксифенілаланіна значно підвищує синтез дофаміна в усіх відділах мозку і може призвести до виникнення симптомів шизофренії, одним із фізіологічних і біохімічних проявів якої є гіперреактивність дофамінергічної системи. Пригнічення секреції або рецепції катехоламінів, особливо дофаміна, такими сполуками як галоперидол, аміназин, трициклічні нейролептики є достатньо ефективним засобом зняття агресивних проявів шизофренії. Ці препарати пригнічують прояви шизофренії: агресивну поведінку, галюцинації, стереотипну рухливу активність. Ефективність препаратів наближає до зрозуміння механізмів хвороби, які включають значну дисфункцію і патологічне підсилення в окремих відділах мозку катехоламінергічної, особливо дофамінергічної трансмісії. При цій патології встановлено 4-5 кратне підвищення щільності рецепторів дофаміна Д₄ (різновидність дофамінових рецепторів, які близькі до Д₂). Один із антипсихотичних препаратів - клазепін - володіє найбільшою спорідненістю до рецепторів Д_4.

Відтворення окремих проявів шизофренії може спостерігатися при дії агентів, так чи інакше втручающихся в стан катехоламінергічної, серотонінергічної системи. Так, аналог дофаміна - рослинний алкалоїд мецкалін (триметоксифенілаланін) викликає галюцинації, які подібні при шизофренії. Тривале введення великих доз диоксифенілаланіна - попередника дофаміна - може визвати зміни аналогічні тим, що супроводжують дану патологію. Високі дози аналога біоамінів - фенаміна, після періода збудження проявляють монотонну, стереотипну, рухливу активність як при шизофренії. Галюциногенні явища, які спостерігаються при введенні деяких аналогів серотоніна, наприклад, діетиламіда лізергінової кислоти, також заслуговують уваги з точки зору можливої ролі при шизофренії. Спостерігається збудження не тільки катехоламінергічної, але і серотонінергічної трансмісії. Картина патологічного незбалансованого підсилення при шизофренії катехоламінергічних і, можливо, серотонінергічних систем в окремих ділянках мозку поєднується з даними про зміну активності моноаміноксидаз (МАО), які каталізують окислювальне дезамінування відповідних нейромедіаторів після виходу із нервового закінчення. Із чотирьох форм МАО, які виявлені в мозку людини - І, ІІа, ІІв і ІІІ ізомерні ферменти. При шизофренії у хворих відсутній ІІІ ізофермент і суттєво модифікована ІІ ізоформа. В механізмах розвитку шизофренії відіграє ще одна нейромедіаторна система - глутаматергічна. Спостерігається зниження ролі цієї системи у фронтальній корі. З цією системою особливо тісно пов'язані вищі функції головного мозку. Такий антагоніст глутамата як пенциклідин імітує деякі симптоми шизофренії на тваринах. Зараз вивчається можливість використання антагоністів глутаматергічних рецепторів для терапії шизофренії. Менш даних накопичено поки що у відношенні змін пептидної регуляції при шизофренії.

В нервових закінченнях зустрічаються асоціації класичних нейромедіаторів з пептидами. Дофамінергічні терміналі часто вміщують холецистокінин (ХЦК) - холецистокінин 8, ВІП, соматостатин, речовину Р. В норадренергічних закінченнях частими супутниками норадреналіна є нейропептиди У і енкефаліни. Відомо, що ХЦК - 8, соматостатин гальмують дофамінергічну трансмісію, а енкефаліни - норадренергічну передачу. Активатором норадренергічної передачі є нейропептид У, а дофамінергічної - ВІП. Тому, суттєве значення мають дані про зниження вмісту ХЦК-8 в гіпокампі і мигдалині мозку при шизофренії, знижено також вміст в гіпокампі соматостатину, а в мигдалині - мет-енкефаліну і речовини Р на фоні підвищення в мигдалині ВІП. З цими даними асоціюються відомості про нейролептичну дію ХЦК-8, спорідненого йому пептида - церулина, а також деяких ендорфінів. Зниження ними дофамінергічної трансмісії послужило основою для найменування їх ендогенними нейролептиками. Вважається, що найбільше значення в патогенезі шизофренії має генетично детермінована гіперреактивність дофамінових систем мезокортикального і мезолімбічного трактів тіла нейронів, які локалізовані в чорній речовині (subtantia nigra) та у вентральній зоні покришки (ventral tegmental area). В основі нейрохімічних механізмів терапевтичних ефектів нейролептиків є їх антагоністична дія відносно дофамінових рецепторів (субтипів Д₂, Д₃, Д₄), що локалізовані переважно в лімбічній системі головного мозку. Найбільш позитивний ефект при шизофренії мають сполуки, що є похідними фенотіазину (аміназин) та бутерофенону (галоперидол).

Галоперидол

Аміназин

Важливими елементами нейрохімічних механізмів шизофренії є підсилення синтезу дофаміна та ефективності дофамінергічної передачі у висковому і деяких інших відділах мозку, активація спотворення катехоламінергічної імпульсації в напрямку від ряда структур середнього мозку до лобного відділу кори, порушення систем утилізації і окислювального розщеплення моноамінів, зміна пептидергічної трансмісії (дестирозил-гама-ендорфіном та ін.). Фактори, які пригнічують перші два процеса, тимчасово призупиняють прояви шизофренії.

4.1 Роль катехоламінергічної і серотонінергічної системи в розвитку депресивних станів

Пригнічення катехоламінергічної і серотонінергічної систем поєднано з депресивним станом. Картина пригнічення катехоламінергічної трансмісії не відноситься тільки до порушень класичних медіаторних систем. Накопичилось достатньо даних про суттєве зниження трансмісії норадренергічної і серотонінергічної систем. Спостерігається зняття депресії групою лікарських препаратів - іміпраміном, амітриптиліном, інказаном, дія яких заключається або в гальмуванні зворотного захвату норадреналіну і серотоніну, або в пригніченні їх розщеплення моноамінооксидазами. При введенні людям речовин, які знижують рівень катехоламінів, може виникнути депресія. Таким препаратом виявився резерпін, який використовується для лікування гіпертонії.

При депресії відмічається переважно пригнічення норадренергічної і серотонінергічної трансмісії, тоді як при шизофренії переважає підвищення дофамінергічної передачі. В пригніченні психічної і рухливої активності при депресії спостерігається дисбаланс між глутамат- і ГАМК-ергічною системами. В мозку хворих депресією, які загинули від необережних випадків, виявлені значні зміни щільності опіоідних рецепторів. Це вказує на можливі порушення в системі «внутрішнього винагородження». Маніакальні стани, протилежні депресіям по симптоматиці, супроводжуються і протилежними змінами біоамінів і інших регуляторних факторів. Психофармакологічні препарати, що застосовуються для лікування депресій різного ґенезу, називаються антидепресантами або тимолітиками, тобто «засобами, що покращують настрій». Вони здатні стимулювати моноамінергічну передачу в головному мозку, що досягається за рахунок збільшення синаптичної концентрації норадреналіну та/або серотоніну.

За механізмами нейрохімічної та фармакологічної дії, антидепресанти поділяються на дві групи. Перша - це препарати - інгібітори зворотного захоплення моноамінів. Вони блокують систему зворотного захоплення норадреналіну, серотоніну або дофаміну пресинаптичними закінченнями, що сприяє їх накопиченню в синапсах і стимуляції нейротрансмітерного моноамінергічного сигналу. До препаратів цієї групи належать гетероциклічні антидепресанти - іміпрамін, амітриптилін. Залежно від переважного впливу на систему зворотного захоплення та перетворення в синапсах того чи іншого моноаміну, гетероциклічні антидепресанти поділяють на класи сполук із спрямованою норадренергічною, серотонінергічною або дофамінергічною дією.

Іміпрамін

Друга група - це інгібітори моноамінооксидази - сполуки, які з різним ступенем селективності та зворотності блокують активність МАО - ферменту, який каталізує окислювальне дезамінування моноамінів переважно норадреналіну та серотоніну в мітохондріях нейронів головного мозку. Інгібітори МАО збільшують вміст у головному мозку норадреналіну, дофаміну, серотоніну, тираміну тощо. Розрізняють інгібітори МАО: незворотної (іпроніазид) та зворотної дії (піразидол).

В основі депресивних станів лежить зниження катехоламінергічної, в першу чергу, норадренергічної трансмісії. Значну роль відіграє і зміна серотонінергічної системи. Фактори, що пригнічують зворотний захват і розпад катехоламінів, перешкоджають проявам депресивних станів.

4.2 Біохімічні механізми розвитку фобій

Фармакологами понад 20 років тому створено новий клас транквілізаторів - бензодіазепіни, які широко застосовується в медичній практиці. В головному мозку були виявлені рецептори до цих сполук, які позначали як рецептори діазепама. Встановлено, що ці рецептори є частиною рецепторів ГАМК (ГАМК_А-рецепторів) або самостійним рецептором, міцно зв'язаним з рецептором ГАМК. Вченим вдалось виділити частину ендогенних лігандів цих рецепторів: по-перше, великий пептид - ендозепін, який налічує близько 100 амінокислотних залишків, його активні фрагменти -короткі 18 і 6 членні пептиди; по-друге, непептидні сполуки - похідні так званих в-карболінів (прикладом якого є метилтетрагідро-в-карболін). Ці сполуки впливають на поведінку тварин протилежно дії ГАМК та її аналогів. Вони викликають стурбованість, страхи, конфліктну поведінку, панічний стан у людей, яким вводили одне із похідних в-карболіна (карбоксильований по 3-й позиції в-карболін). Що стосується транквілізаторів - бензодіазепінів, то вони виявились блокаторами рецепторів ендозепінів, які пригнічують їх взаємодію з ендогенними факторами страху, хвилювання і конфліктної поведінки. В останні роки увагу медиків привернув ще один пептид, який викликає стурбованість, страх і панічну поведінку - найменший із виявлених в мозку С-кінцевих фрагментів холецистокініну - ХЦК-4. Його дія на поведінку опосередкована стимуляцією деяких відділів дофамінергічної системи через спеціальні рецептори ХЦКв. Вже синтезовані антагоністи ХЦК-4, за допомогою яких вдається знизити рівень стурбованості і панічної реакції в перших клінічних дослідженнях. Для зрозуміння біохімічних механізмів ряду розладів психіки значення цих даних дуже велике. Багаточисельні психічні розлади супроводжуються страхами, стурбованістю, конфліктною поведінкою. Вони характерні і для пізніх стадій алкоголізма, деяких проявів шизофренії та ін.

Размещено на Allbest.ru