Основы генетики

Размещено на http://www.allbest.ru/

1. ВВЕДЕНИЕ В ГЕНЕТИКУ

1.1 Генетика - наука о наследственности и изменчивости

Предмет, объекты и задачи генетики

Способность к воспроизведению с изменением - это одно из основных свойств биологических систем. Принцип Франческо Реди - «подобное порождает подобное» - проявляется на всех уровнях организации жизни:

Генетика - это наука о наследственности и изменчивости живых организмов и методах управления ими; это наука, изучающая наследственность и изменчивость признаков.

Понятия «наследственность» и «изменчивость» неразрывно связаны между собой.

Изменчивость - это…

1) существование признаков в различных формах (вариантах);

2) появление различий между организмами (частями организма или группами организмов) по отдельным признакам.

Наследственность - это…

1) способность организмов порождать себе подобных;

2) способность организмов передавать (наследовать) свои признаки и качества из поколения в поколение;

3) сохранение определенных вариантов признаков при смене поколений.

1.2 Генетическая информация; её свойства

Существует множество подходов к определению понятия «информация». Мы будем рассматривать информацию как некоторую программу, при выполнении которой можно получить определенный результат.

Генетическая информация - это такая наследственная информация, носителем которой является ДНК (у части вирусов - РНК).

Минимальный набор хромосом и одновременно минимальный объем ДНК определенного биологического вида называется геномом (имен. падеж, ед. число - геном).

Участок ДНК, который несет информацию о некотором элементарном признаке - фене, называется геном. Многие гены могут существовать в виде двух и более вариантов - аллелей.

АЛЛЕЛЬ (от греч. allelon - друг друга, взаимно), аллеломорфа, одно из возможных структурных состояний гена. Любое изменение структуры гена в результате мутаций или за счёт внутригенных рекомбинаций у гетерозигот по двум мутантным аллелям приводит к появлению новых аллелей этого гена (число аллелей каждого гена практически неисчислимо).

Аллели одного гена могут обусловливать существование отличающихся друг от друга форм одного и того же заболевания, например, различные аллели гена, контролирующего синтез бета-цепи гемоглобина, вызывают различные формы анемий.

Совокупность всех генов (точнее, аллелей) определенного организма называется генотипом (имен. падеж, ед. число - генотип).

ФЕНОТИП (от греч. phaino -- являю, обнаруживаю и typos -- отпечаток, форма, образец), особенности строения и жизнедеятельности организма, обусловленные взаимодействием его генотипа с условиями среды.

Термин “Фенотип” предложен датским биологом В. Иогансеном в 1909 и обозначает совокупность проявления генотипа (общий облик организма), в узком -- совокупность отдельных признаков (фенов), контролируемых определенными генами.

Термин геном (нем. Genom) предложил немецкий ботаник Ганс Винклер в 1920 г. для обозначения минимального набора хромосом. Такое представление о геноме сохраняется и в современной цитогенетике. Однако вскоре было доказано, что в состав хромосом входит ДНК (Фёльген, 1924), а к середине XX в. было установлено, что именно ДНК является носителем наследственной информации (О. Эвери с сотр., 1944; Дж. Уотсон и Ф. Крик, 1953). Поэтому в настоящее время в молекулярной генетике термином геном все чаще обозначают минимальную упорядоченную совокупность всех молекул ДНК в клетке.

1.3 Разделы генетики

Вся генетика (как и любая наука) подразделяется на фундаментальную и прикладную.

Фундаментальная генетика изучает общие закономерности наследования признаков у лабораторных, или модельных видов: вирусов (например, Т-чётных фагов), прокариот (например, кишечной палочки), плесневых и дрожжевых грибов, дрозофилы, мышей и некоторых других.

К фундаментальной генетике относятся следующие разделы:

-классическая (формальная) генетика,

-цитогенетика,

-молекулярная генетика (в т.ч., генетика ферментов и иммуногенетика),

-генетика мутагенеза (в т. ч., радиационная и химическая генетика),

-эволюционная генетика,

-геномика и эпигеномика,

-генетика индивидуального развития и эпигенетика,

-генетика поведения,

-генетика популяций,

-экологическая генетика (в т.ч., генетическая токсикология),

-математическая генетика.

Прикладная генетика разрабатывает рекомендации для применения генетических знаний в селекции, генной инженерии и других разделах биотехнологии, в деле охраны природы. Идеи и методы генетики находят применение во всех областях человеческой деятельности, связанной с живыми организмами. Они имеют большое значение для решения проблем медицины, сельского хозяйства, микробиологической промышленности.

Генетическая (генная) инженерия - это раздел молекулярной генетики, связанный с целенаправленным созданием in vitro новых комбинаций генетического материала, способного размножаться в клетке-хозяине и синтезировать конечные продукты обмена.

Генная инженерия возникла в 1972, когда в лаборатории П. Берга (Станфордский ун-т, США) была получена первая рекомбинантная (гибридная) ДНК (рекДНК), в которой были соединены фрагменты ДНК фага лямбда и кишечной палочки с кольцевой ДНК обезьяньего вируса SV40.

В прикладной генетике в зависимости от объекта исследования выделяют следующие разделы частной генетики:

· Генетика растений: дикорастущих и культурных: (пшеница, рожь, ячмень, кукуруза; яблони, груши, сливы, абрикосы - всего около 150 видов).

· Генетика животных: диких и домашних животных (коров, лошадей, свиней, овец, кур - всего около 20 видов)

· Генетика микроорганизмов (вирусов, прокариот, низших эукариот - десятки видов).

В особый раздел частной генетики выделяется генетика человека (существует специальный Институт медицинской генетики АМН России)

1.4 Методы генетики

Совокупность методов исследования наследственных свойств организма (его генотипа) называется генетический анализ. В зависимости от задачи и особенностей изучаемого объекта генетический анализ проводят на популяционном, организменном, клеточном и молекулярном уровнях.

Основу генетического анализа составляет гибридологический анализ, основанный на анализе наследования признаков при скрещиваниях.

Однако в некоторых случаях метод прямого гибридологического анализа оказывается неприменим. Например, при изучении наследования признаков у человека необходимо учитывать ряд обстоятельств: невозможность планирования скрещиваний, низкая плодовитость, длительный период полового созревания. Поэтому кроме гибридологического анализа, в генетике используется множество других методов.

1.5 Краткая история генетики. Особенности развития отечественной генетики

Явления наследственности и изменчивости признаков были известны с древнейших времен. Сущность этих явлений была сформулирована в виде эмпирических правил: «Яблочко от яблони недалеко падает», «От худого семени не жди доброго племени», «Не в мать, не в отца, а в прохожего молодца» и т.д.

Натурфилософы античного мира пытались объяснить причины сходства и различия между родителями и их потомками, между братьями и сестрами, механизмы определения пола, причины рождения близнецов. Преемственность поколений описывалась терминами «генус» (род), «геннао» (рождаю), «генетикос» (имеющий отношение к происхождению), «генезис» (происхождение).

В Новое время в Англии (Т. Найт), Германии (Й. Кёльрейтер), Франции (О. Сажрэ) были разработаны методики постановки опытов по гибридологическому анализу, были открыты явления доминантности и рецессивности, сформулированы представления об элементарных наследуемых признаках. Однако раскрыть механизмы наследственности и изменчивости долгое время не удавалось. Для объяснения феноменов наследственности и изменчивости использовались концепции наследования благоприобретенных признаков, панспермии, изменчивости признаков под прямым влиянием среды и др.

2. ЦИТОГЕНЕТИКА. ПРИРОДА ГЕНА. ЭВОЛЮЦИЯ ПРЕДСТАВЛЕНИЙ О ГЕНЕ

В основе воспроизведения биологических систем лежит деление клеток.

В 1831-1833 гг. Р. Браун доказал, что одним из основных компонентов эукариотической клети является ядро.

В конце XIX в. была установлена ведущая роль ядра в хранении и передаче наследственной информации

В 1924 г. Фёльген доказал, что в состав хромосом входит ДНК.

Число хромосом постоянно для каждого вида организмов.

На этом основании в 1903г. американский цитолог Уильям Сэттон пришел к выводу, что в хромосомах локализованы носители наследственной информации, которые датский генетик Иоганнсен в 1909 г. назвал генами.

Раздел генетики, изучающий хромосомы как носители наследственной информации, называется цитогенетикой.

В 1944 г. О. Эйвери, К. Мак-Лауд, М. Мак-Карти доказали, что веществом, ответственным за передачу наследственных детерминант у бактерий, является ДНК. В 1953 г. Дж. Уотсон и Ф. Крик расшифровали структуру молекулы ДНК и раскрыли генетический код, благодаря которому выявлена закономерность механизмов синтеза полипептидов и белков всех живых существ.

Химический состав и строение молекулы ДНК

Уотсон и Крик предположили, что молекула ДНК представляет собой две полимерные цепи, соединенные между собой и закрученные в форме двойной спирали.

Основная структурная единица одной цепи -- нуклеотид.

Принцип комплементарности

Сцепление между цепями обеспечивается особыми водородными связями между

аденином и тимином (2 связи)

гуанином и цитозином (3 связи)

Для любой последовательности азотистых оснований возможна равная ей по длине комплементарная последовательность, составляющая вторую цепь двойной спирали.

Конкретная последовательность пар А-Т и Г-Ц не влияет на структуру молекулы ДНК.

Возможное число различных последовательностей пар оснований в молекуле ДНК практически бесконечно и способно кодировать колоссальное количество информации.

Правило Э. Чаргаффа- биологический закон, в соответствии с которым в любых молекулах ДНК молярная сумма пуриновых оснований (Аденин + Гуанин) равна сумме пиримидиновых оснований (Цитозин + Тимин).

А+Г=Ц+Т

Из правила Э. Чаргаффа следует, что нуклеотидный состав ДНК разных видов может варьировать лишь по суммам комплементарных оснований.

Поскольку цепи ДНК комплементарны, каждая из них при расплетании двойной спирали способна служить матрицей для синтеза новой комплементарной цепи.

Кариотип - это совокупность метафазных хромосом, характерных для определенного вида организмов.

Постоянство кариотипа поддерживается с помощью точных механизмов митоза и мейоза.

Изучение кариотипов и их изменчивости важно для здравоохранения (многие генетические заболевания связаны с изменением кариотипа), селекции (многие сорта растений различаются по кариотипу) экологического биомониторинга (кариотип может изменяться под воздействием экологических факторов).

Кариотип используется в качестве видовой характеристики (существует особый раздел систематики - кариосистематика).

Кариотипический критерий является одним из важнейших критериев вида. Сущность этого критерия заключается в том, что все особи данного вида характеризуются определенным кариотипом.

В понятие «кариотип» включается число хромосом, их размеры, морфология, особенности продольной дифференцировки.

Число хромосом в геноме называется основным хромосомным числом и обозначается символом х.

Например, для голосеменных растений х=12, а для покрытосеменных основное число х исходно равно 7 (хотя у ряда покрытосеменных встречаются и иные основные хромосомные числа: х=12 у пасленовых, х=19 у ивовых).

Изучение геномов важно с точки зрения медицины, теории селекционного процесса и теории эволюции.

3. ЗАКОНОМЕРНОСТИ НАСЛЕДОВАНИЯ, УСТАНОВЛЕННЫЕ Г. МЕНДЕЛЕМ

Успех Г. Менделю (1866) обеспечил удачно выбранный объект (садовый горох) и ряд условий, которые он соблюдал:

1. Он вычленил из общей совокупности признаков у гороха отдельные, хорошо отличимые, контрастные признаки и в ряду поколений проверил их "чистоту".

2. Мендель вел количественный учет в потомстве, т.е. подсчитывал растения с различными признаками отдельно.

3. Вел индивидуальный учет потомства, полученного от самоопыления каждого растения.

4. Ввел буквенные обозначения "наследственных факторов" (генов), что позволило ему легко объяснить полученные результаты.

5.Предположил парность определения каждого, признака, т.е.каждый признак определяется парой "наследственных факторов".

3.1 Моногибридное скрещивание

Это скрещивание двух форм, отличающихся друг от друга по одной паре альтернативных (контрастных) признаков, точнее, по аллелям одного гена.

Признак, проявившийся у гибридов F₁ называют доминирующим или доминантным (господствующим), а другой - рецессивным (скрытым).

Ген - определенный участок молекулы ДНК со своей специфической последовательностью пар нуклеотидов, контролирующий структуру РНК, а через нее - структуру белковой молекулы, и наконец, признак. Следовательно, различные состояния гена (аллели) возникают в результате химических изменений гена (мутаций), что отражается на структуре РНК, белка, а, следовательно, на характере проявления признака.

Если признак определяется одинаковыми аллелями (АА и аа), то он называется гомозиготным, а если разными (Аа) - гетерозиготным. Следовательно, рецессивный признак находится всегда в гомозиготном состоянии, а доминантный может находиться как в гомозиготном, так и в гетерозиготном состоянии.

Расщепление наблюдается в том случае, когда скрещиваемые формы, имеющие доминантные признаки, гетерозиготны по ним.

В генетике для анализа генотипа организмов, имеющих доминантный признак, применяют одно из возвратных скрещиваний - анализирующее.

Возвратными скрещиваниями называют скрещивания потомков с исходными родителями. Здесь возможно скрещивание с доминантным или рецессивным родителем.

Первое скрещивание так и называют возвратным, оно не позволяет проанализировать генотип.

Второе скрещивание называют анализирующим, так как в случае гетерозиготности признака следует расщепление в потомстве. При этом расщепление идет в отношении 1:1, т.е. вероятности рецессивного и доминантного признака одинаковы (1/2). Это является результатом того, что у гстерозиготы по менделирующим признакам различные сорта гамет образуются в равных пропорциях.

3.2 Дигибридное и полигибридные скрещивания

Наследование двух, трех и многих пар признаков, определяемых генами, лежащими в разных негомологичных хромосомах, в принципе не отличается от наследования одной пары признаков.

В основе всех этих скрещиваний лежит одна и та же закономерность:

1. из каждой пары признаков при полном доминировании в первом гибридном поколении проявляется только один, при неполном - промежуточный.

2. Расщепление во втором поколении гибридов при полном доминировании по каждой паре идет в отношении 3:1, по генотипу и при неполном доминировании - 1:2:1, при анализирующем скрещивании 1:1.

Аналогично идет наследование, если родители отличаются друг от друга по трем парам альтернативных признаков. В данном случае три пары аллелей будут находиться в трех парах хромосом. Например, если возьмем у гороха наследование трех пар вышеупомянутых признаков - окраска цветков, окраска и форма семян: Можно легко убедиться в том, что здесь по каждой паре признаков расщепление идет в отношении 3:1. При анализирующем скрещивании соотношение этих фенотипических классов1:1:1:1:1:1:1:1. Таким образом, при любом числе пар альтернативных признаков(пар аллелей, наследующихся по Г. Менделю) наблюдается одна и та же закономерность: соотношение при расщеплении по фенотипу в F2 хотя бы по одному доминантному аллелю обоих генов А-В-, три- доминантных аллеля гена А, три - гена В и одно сочетание не содержит доминантных аллелей - aabb. Эти сочетания используются для абстрактного обозначения фенотипов в F2. Фенотипы абстрактно можно обозначать как гаметы АВ, Ab, aB, ab, имея ввиду, что это фенотипы, а не гаметы.

4. ВЗАИМОДЕЙСТВИЕ ГЕНОВ

4.1 Взаимодействие аллельных генов

Полное доминирование

Неполное доминирование

Кодоминирование и сверхдоминирование

Кодоминирование -- это такое взаимодействие аллельных генов, при котором в гетерозиготном состоянии оказываются и работают вместе два доминантных гена одновременно, то есть каждый аллель детерминирует . свой признак.

Кодоминирование

Типичный пример такого взаимодействия аллелей -- наследование антигенных групп крови человека: А, В, АВ и О

Знание генетического контроля групп крови имеет большое практическое значение.

Наследование по типу кодоминирования тесно связано с проблемой множественного аллелизма. Фенотипическое проявление каждого менделирующего признака основано на взаимодействии в генотипе двух аллельных генов. Однако количество аллелей в человеческих популяциях далеко не всегда равно двум. Для групп крови системы MN их два, а для групп крови системы АВО существует не два, а три аллеля: А, В и О. По несколько аллелей известно для гемоглобина и для многих ферментных систем.

Сколько бы аллелей ни существовало в популяции, признак и конкретном организме определяется сочетанием только двух из них. В генотипе они могут взаимодействовать между собой по типу полного доминирования; неполного доминирования или кодоминирования.

Явление множественного аллелизма определяет фенотипическую гетерогенность человеческих популяций, это одна из основ разнообразия генофонда человека.

В основе этой множественности лежат генные мутации, изменяющие после довательность азотистых ocнований молекулы ДНК в участке, соответствующем данному гену. Эти мутации могут быть нейтральными, полезными, или вредными. Последние являются причиной наследственных патологиий, связанных с множественным аллелизмом.

Явление сверхдоминирования связано с тем, что в ряде случаев доминантные гены в гетерозиготном состоянии проявляются сильнее, чем в гомозиготном. Это понятие коррелирует с эффектом гетерозиса и связано с такими сложными признаками, как жизнеспособность, общая продолжительность жизни и др.

4.2 Взаимодействие неаллельных генов

На фенотипическое проявление одного гена обычно влияют другие гены. Зачастую признаки формируются при участии нескольких генов, взаимодействие между которыми отражается в фенотипе.

В классической генетике наиболее изученными являются три типа взаимодействия неаллельных генов:

эпистаз,

комплементарность и

полимерия.

Они определяют многие наследуемые признаки человека.

Эпистаз -- это такой тип взаимодействия неаллельных генов, при котором одна пара аллельных генов подавляет действие другой пары. Различают эпистаз доминантный и рецессивный.

Доминантный эпистаз проявляется в том, что доминантный аллель в гомозиготном (АА) или гетерозиготном (Аа) со стоянии подавляет проявление другой пары аллелей.

При рецессивном эпистазе ингибирующий ген в рецессивном гомозиготном состоянии (аа) не дает возможность проявиться эписгатируемому гену.

Комплементарность -- это такой тип взаимодействия, при котором за признак отвечают несколько неаллельных генов, причем разное сочетание доминантных и рецессивных аллелей и их парах изменяет фенотипическое проявление признака. Но во всех случаях, когда гены расположены в разных парах хромосом, в основе расщеплений лежат цифровые законы, yстановленные Менделем.

Так, чтобы чтобы человек имел нормальный слух, необходима согласованная деятельность нескольких пар генов, каждый из которых может быть представлен доминантными или ре-цессивными аллелями.

Предположим, что нормальный слух формирует пара генов. В этом случае людям с нормальным слухом присущи генотипы ААВВ, ААВЬ, АаВВ, АаВЬ.

Наследственная глухота определяется генотипами: aabb, Aabb, Aabb, ааВЬ, ааВВ. Используя законы Менделя для дигибридного скрещивания, легко рассчитать, что

глухие родители (ааВВ х AAbb) могут иметь детей с нормальным слухом (АаВЬ),

а нормально слышащие родители при соотвтствующем сочетании генотипов (АаВЬ х АаВЬ) с высокой долей вероятности (более 40%) -- глухих детей.

Полимерия -- обусловленность определенного признака несколькими парами неаллельных генов, обладающих одинаковым действием. Такие гены называются полимерными. Если число доминантных аллелей влияет на степень выраженности признака, полимерия именуется кумулятивной.

Чем больше доминантных аллелей, тем более интенсивно выражен признак. По типу кумулятивной полимерии обычно наследуются признаки, которые можно выразить количественно: цвет кожи, цвет волос, рост.

Если один ген оказывает влияние на работу других генов, то он может влиять на проявление не только одного, но и нескольких признаков. Такое множественное действие гена называют плейотропией. Наиболее ярким примером плеиотропного действия гена у человека является синдром Марфана, уже упоминавшаяся аутосомно-доминантная патология. Арахнодактилия ("паучьи" пальцы) -- один из симптомов синдрома Марфана. Другими симптомами являются высокий рост из-за сильного удлинения конечностей, гиперподвижность суставов, ведущий к близорукости, подвывих хрусталика и аневризм аорты.

В ряде случаев признак может вообще не выражаться фенотипически, несмотря на генотипическую предопределенность. Частота фенотипического проявления данного гена среди его носителей называется пенетрантностью и выражается в процентах. Пенетрантность бывает полной, если признак проявляется у всех носителей данного гена (100%), и неполной, если признак проявляется

5. НАСЛЕДОВАНИЕ ПРИЗНАКОВ, СЦЕПЛЕННЫХ С ПОЛОМ

Определение пола связывают обычно с наличием одной пары хромосом, по которой отличается женский пол от мужского. Такие хромосомы названы были половыми.

Однако у изученных в этом отношении организмов встречаются и другие типы определения пола.

1. Например, у коловраток, тлей, первичных кольчецов (Dinophilus) определение пола происходит еще до оплодотворения в процессе созревания яйцеклеток. У этих организмов развиваются два сорта яйцеклеток: крупные и мелкие. В дальнейшем из крупных яйцеклеток появляются самки, из мелких - самцы. Такое определение пола называется прогамным (т.е. перед оплодот-ворением).

2. У морского червя Bonnelia viridis определение пола происходит после оплодотворения. Его самки крупные с раздвоенным хоботком, ведут сидячий образ жизни, самцы - микроскопические. У этого червя из яиц в процессе онтогенеза выходят личинки, которые через некоторое время в зависимости от того, в какие условия попадут, превращаются либо в самок, либо в самцов. Если личинка попадает на хоботок самки, то она превращается в самца. Подобный тип определения пола называется эпигамным (после оплодотворения).

Таким образом, эти два типа определения пола обеспечиваются физиологическими механизмами.

3. Третий тип определения пола называется сингамным (в момент оплодотворения) и обнаружен у многих групп организмов. Это - генетическое определение пола, так как в основном, зависит от баланса хромосом. У клопа из рода Protenor цитологи обнаружили, что у самок 14 хромосом, а у самцов - 13. Непарная хромосома самцов была похожа на одну пару хромосом самок и названа Х- хромосомой. Следовательно, самка имела две половые хромосомы (XX), а самцы - одну (ХО).

Затем у другого клопа Ligaeus turcicus обнаружили, что самцы от самок тоже отличаются по одной паре хромосом. У самцов она представлена неодинаковыми по размеру хромосомами. Одна из этой пары была похожа на половые хромосомы самки (Х-хромосома), а вторая заметно меньшая была названа Y-хромосомой. Следовательно, самка имела две одинаковые половые хромосомы(XX), а самец - разные (XY).-

Затем у птиц, бабочек обнаружили, что разные половые хромосомы имели, наоборот, самки, а самцы- одинаковые. У этих групп вместо X хромосома названа Z, вместо Y - W.

У пола с одинаковыми половыми хромосомами будут образовываться половые клетки одного сорта (все с Х-хромосомой). Этот пол называется гомогаметным.

У другого пола образуются гаметы двух сортов (половина с Х-хромосомой, половина с Y или лишены половой хромосомы). Этот пол называется гетерогаметным или дигаметным.

У перепончатокрылых (пчелы, осы, наездники) самцы развиваются из неоплодотворенных яиц (партеногеиетически) и имеют гаплоидный набор хромосом (n),а самки - из оплодотворенных (2n). Хотя в соматических клетках в процессе онтогенеза число хромосом у самцов удваивается, но гонады (половые железы) - гаплоидны.

Таким образом, изучены пять типов генетического определения пола.

Это - механизм определения пола в основных чертах, хотя развитие большого числа первично- и вторичнополовых признаков зависит от большого числа генов женской и мужской тенденции, локализация которых у разных видов различна. Например, у дрозофилы гены мужской тенденции локализованы, в основном, в аутосомах, а у человека - в У-хромосоме. Поэтому дрозофила, лишенная У-хромосомы, - фенотипический самец (бесплодный), а у человека - женщина.

После открытия половых хромосом стало понятным, почему по полу идет расщепление в отношении 1:1. Например, как это наблюдается у человека:

В половых хромосомах имеются гены, не только отвечающие за определение пола, но и контролирующие обычные признаки. Поскольку пара половых хромосом отличается друг от друга по величине и по форме, то они могут быть только частично гомологичны или совсем не гомологичны, т.е. содержать лишь некоторые гомологичные участки или вовсе не иметь их. Поэтому аллели генов могут быть только в Х-хромосомах, в У-хромосомах они отсутствуют. Признаки, определяемые этими генами, показывают наследование, сцепленное с полом. Если аллели гена имеются в Х- и У-хромосоме, то признак показывает наследование, частично сцепленное с полом. Если ген есть только в У-хромосоме, то признак наследуется по линии пола, имеющего эту хромосому (у человека - голандрические признаки).

Специфика наследования признаков, сцепленных с полом, зависит еще и оттого, что одновременно идет расщепление по полу. Следовательно, при скрещивании организмов, имеющих сцепленные с полом признаки, получаются разные результаты в зависимости от направления скрещивания. Например, если взять самку с рецессивным признаком, а самца - с доминантным, то результат получится один, а если наоборот, то результат будет другой. Такие скрещивания (и в одном и другом направлениях) называются реципрокными. (Реципрокные различия наблюдаются и при цитоплазматической наследственности, но там нет различий наследования признаков среди особей разного пола.)

В схемах и таблицах часто Х-хромосому обозначают чертой (-), а У-хромосому неполной стрелкой (Н) или указывают, что ген находится в Х- или У- хромосоме (Х^А, У^А).

Рассмотрим наследование сцепленного с полом признака на классических работах Т-Моргана и его школы у дрозофилы.

У дрозофилы - красные глаза, но были обнаружены мухи с белыми глазами. Ген "белые глаза" оказался рецессивным по отношению к аллелю "красные глаза". Обозначение генов у дрозофилы происходит от названия признаков на английском языке. Рецессивный ген "белые глаза" обозначают буквой w (white -белый), его доминантный нормальный аллель той же буквой со знаком + (w+). У генетически хорошо изученных организмов нормальный аллель мутантного гена обозначают таким образом. В реципрокных скрещиваниях по данному признаку были получены разные результаты. Когда скрещивались белоглазая самка и красноглазый самец, то наследование шло в общих чертах по Г.Менделю, т.е. в первом гибридном поколении все мухи были красноглазые, а во втором 3/4 мух - красноглазые и 1/4 белоглазые, но белоглазыми были только самцы, а красноглазыми -самки и самцы, причем красноглазых самок было в 2 раза больше, чем красноглазых самцов. При реципрокном скрещивании в первом поколении гибридов все самки оказывались красноглазыми, а самцы - белоглазыми. Соотношение было 1:1, поскольку расщепление по полу идет в этом отношении. При реципрокном скрещивании признак передавался от матерей сыновьям, от отцов- дочерям. Такой характер передачи признаков называют наследованием "крест-накрест" ("крисс-кросс", англ.). Во втором гибридном поколении расщепление шло тоже в отношении 1:1.

Таким образом впервые было доказано, что гены находятся в хромосомах, в данном случае - в Х-хромосомах: Следовательно, такое наследование было обусловлено тем, что дочери получили Х-хромосомы от матери и от отца, а сыновья - одну Х- хромосому от матери, в У-хромосоме нет аллеля окраски глаз у дрозофилы.

В то же время шло расщепление по полу 1:1. У человека таким образом наследуется гемофилия, дальтонизм и др. Если гомогаметным полом является мужской, то наследование "крест-на-крест" наблюдается тогда, когда этот пол имеет рецессивный признак. Если аллели гена имеются в Х- и У-хромосомах, то оно не отличается от менделевского, но с рецессивными признаком при расщеплении в F2 появляется часть особей того пола, который первоначально нес этот признак:

По этой схеме у человека наследуется общая цветовая слепота, некоторые формы кожного рака и др.

Если ген находится только в У-хромосоме (W - хромосоме),то он наследуется по линии гетерогаметного пола (у человека -гипертрихоз и др.)

6. ХРОМОСОМНАЯ ТЕОРИЯ НАСЛЕДСТВЕННОСТИ

Дальнейшее изучение хромосом как носителей информации происходило в первые десятилетия ХХ века в лаборатории Томаса Ханта Моргана (США) и его сотрудников (А. Стёртеванта, К. Бриджеса, Г. Мёллера). В качестве основного объекта исследований Морган использовал плодовую мушку дрозофилу (Drosophila melanogaster), которая оказалась очень удобным модельным объектом:

· эта мушка легко культивируется в лабораторных условиях.

· она характеризуется малым числом хромосом 2 n = 8).

· в слюнных железах личинок дрозофилы имеются гигантские (политенные) хромосомы, удобные для прямого наблюдения.

· дрозофила отличается высокой изменчивостью морфологических признаков.

На основании экспериментов с плодовой мушкой дрозофилой Морганом и его учениками была разработана хромосомная теория наследственности.

Основные положения хромосомной теории наследственности:

1. Ген - это элементарный наследственный фактор (термин «элементарный» означает «неделимый без потери качества»). Ген представляет собой участок хромосомы, отвечающий за развитие определенного признака. Иначе говоря, гены локализованы в хромосомах.

2. В одной хромосоме могут содержаться тысячи генов, расположенных линейно. Эти гены образуют группы сцепления. Число групп сцепления равно числу хромосом в гаплоидном наборе. Совокупность аллелей в одной хромосоме называется гаплотип. Примеры гаплотипов: ABCD (только доминантные аллели), abcd (только рецессивные аллели), AbCd (различные комбинации доминантных и рецессивных аллелей).

3. Если гены сцеплены между собой, то возникает эффект и сцепленного наследования признаков, т.е. несколько признаков наследуются так, как будто они контролируются одним геном. При сцепленном наследовании в череде поколений сохраняются исходные сочетания признаков.

4. Сцепление генов не абсолютно: в большинстве случаев гомологичные хромосомы обмениваются аллелями в результате перекреста (кроссинговера) в профазе первого деления мейоза. В результате кроссинговера образуются кроссоверные хромосомы (возникают новые гаплотипы, т.е. новые сочетания аллелей.). С участием кроссоверных хромосом в последующих поколениях у кроссоверных особей должны появляться новые сочетания признаков.

5. Вероятность появления новых сочетаний признаков вследствие кроссинговера прямо пропорциональна физическому расстоянию между генами. Это позволяет определять относительное расстояние между генами и строить генетические (кроссоверные) карты разных видов организмов.

КРОССИНГОВЕР

Кроссинговер (от англ. crossing-over - перекрёст) - это процесс обмена гомологичными участками гомологичных хромосом (хроматид).

Обычно кроссинговер происходит в мейозе I.

При кроссинговере происходит обмен генетическим материалом (аллелями) между хромосомами, и тогда происходит рекомбинация - появление новых сочетаний аллелей, например, AB + ab > Ab + aB.

7. ИЗМЕНЧИВОСТЬ, ЕЕ ПРИЧИНЫ И МЕТОДЫ ИЗУЧЕНИЯ

Изменчивость как состояние - для обозначения отличий биологических объектов друг от друга в данный момент времени.

Изменчивость как процесс- для обозначения изменения биологического объекта во времени.

-Наследственная (генетическая, или генотипическая изменчивость) - в значительной мере обусловлена влиянием генетических факторов.

В основе генетической изменчивости лежит мутационная и комбинативная изменчивость.

-Ненаследственная (модификационная) изменчивость - в значительной мере обусловлена действием негенетических (экзогенных) факторов. Например, один сорт растений выращивается в разных условиях. Тогда различия между результатами эксперимента (например, урожайность) обусловлены влиянием условий выращивания растений.

-Неконтролируемая (остаточная изменчивость) - обусловлена неконтролируемыми (по крайней мере, в данном эксперименте) факторами.

Для разных признаков влияние генотипа и условий среды на общую фенотипическую изменчивость неодинаково.

Например, окраска шерсти, жирномолочность у крупного рогатого скота, масса яиц у кур зависят, в основном, от особенностей породы (т.е. от генотипа) - эти признаки обладают высокой наследуемостью.

Другие признаки: качество шерсти, общая удойность у КРС, яйценоскость у кур - зависят, в основном, от условий выращивания и содержания - эти признаки обладают низкой наследуемостью.

Мутационная изменчивость.

«мутация» (от лат. mutatio - изменение) - термин долгое время использовался в биологии для обозначения любых скачкообразных изменений.

1899 г. - российский ботаник С.И. Коржинский разработал эволюционную теорию гетерогенезиса, основанную на представлениях о ведущей эволюционной роли дискретных (прерывистых) изменений.

1901 г. - мутационная теория голландского ботаника Хьюго (Гуго) Де Фриза.

ввел современное, генетическое понятие мутации для обозначения редких вариантов признаков в потомстве родителей, которые не имели этого признака.

Де Фриз разработал мутационную теорию на основе наблюдений за широко распространенным сорным растением - ослинником двулетним, или энотерой (Oenothera biennis). У этого растения существует несколько форм: крупноцветковые и мелкоцветковые, карликовые и гигантские. Де Фриз собирал семена с растения определенной формы, высевал их и получал в потомстве 1-2% растений другой формы. В дальнейшем было установлено, что появление редких вариантов признака у энотеры не является мутацией; данный эффект обусловлен особенностями организации хромосомного аппарата этого растения. Кроме того, редкие варианты признаков могут быть обусловлены редкими сочетаниями аллелей (например, белая окраска оперения у волнистых попугайчиков определяется редким сочетанием aabb).

8. ОСНОВНЫЕ ПОЛОЖЕНИЯ МУТАЦИОННОЙ ТЕОРИИ ДЕ ФРИЗА

	Положения мутационной теории Де Фриза	Современные уточнения
1	Мутации возникают внезапно, без всяких переходов.	существует особый тип мутаций, накапливающихся в течение ряда поколений (прогрессирующая амплификация в интронах).
2	Успех в выявлении мутаций зависит от числа проанализированных особей.	без изменений
3	Мутантные формы вполне устойчивы.	при условии 100%-ной пенетрантности (мутантному генотипу соответствует мутантный фенотип) и 100%-ной экспрессивности (одна и та же мутация проявляется у разных особей в равной степени)
4	Мутации характеризуются дискретностью (прерывистостью); это качественные изменения, которые не образуют непрерывных рядов, не группируются вокруг среднего типа (моды).	существуют ликовые мутации, в результате которых происходит незначительное изменение характеристик конечного продукта растекающаяся мутация leaky mutation - ликовая (растекающаяся) мутация.Форма миссенс-мутации <missence mutation>, при которой мутантный фермент обладает сниженной активностью либо снижен уровень его синтеза; Л.м. в регуляторных элементах генов проявляются в неполной блокировке их экспрессии.
5	Одни и те же мутации могут возникать повторно.	это касается генных мутаций; хромосомные аберрации уникальны и неповторимы

В настоящее время принято следующее определение мутаций:

Мутации - это качественные изменения генетического материала, приводящие к изменению тех или иных признаков организма.

Организм, во всех клетках которого обнаруживается мутация, называется мутантом.

В ряде случаев мутация обнаруживается не во всех соматических клетках организма; такой организм называют генетической мозаикой. Это происходит, если мутации появляются в ходе онтогенеза - индивидуального развития.

И, наконец, мутации могут происходить только в генеративных клетках (в гаметах, спорах и в клетках зародышевого пути - клетках-предшественницах спор и гамет). В последнем случае организм не является мутантом, но часть его потомков будет мутантами.

Различают «новые» мутации (возникающие de novo) и «старые» мутации. Старые мутации - это мутации, появившиеся в популяции задолго до начала их изучения; обычно о старых мутациях идет речь в генетике популяций и в эволюционной теории. Новые мутации - это мутации, появляющиеся в потомстве немутантных организмов (+ АА Ч ? АА > Аа); обычно именно о таких мутациях идет речь в генетике мутагенеза.

Мутация - это случайное явление, т.е. невозможно предсказать: где, когда и какое изменение произойдет. Можно только оценить вероятность мутации в популяциях, зная фактические частоты определенных мутаций. Например, вероятность появления у кишечной палочки устойчивости к тетрациклину равна 10-¹⁰ (одна десятимиллиардная), поскольку лишь одна из 10 миллиардов клеток обнаруживает устойчивость к этому антибиотику (зато все потомство этой бактерии будет устойчивым к тетрациклину).

Установлено, что мутабильность гена (т.е. частота появления определенной мутации) зависит от природы гена: существуют гены, склонные к мутированию, и относительно стабильные гены.

8.1 Общие свойства мутаций

Нейтральные

Летальные

Полулетальные

В определенных условиях мутации могут повышать жизнеспособность организмов (как в примере с серповидноклеточной анемией).

Мутации

соматические

генеративные

Соматические мутации не затрагивают половые клетки и не передаются потомкам. В результате соматических мутаций возникают генетические мозаики. Генеративные мутации происходят в половых клетках и могут передаваться потомкам. При участии мутантных половых клеток образуются полностью мутантные организмы.

Мутации возникают как в аутосомах, так и в половых хромосомах; соответственно различают аутосомные мутации и мутации, сцепленные с полом. наследственность изменчивость ген мутация

По возможности проявления в фенотипе различают

доминантные,

полудоминантные

рецессивные мутации (подавляющее большинство мутаций является рецессивными).

Мутантный аллель может возвращаться в исходное состояние. Тогда первоначальная мутация называется прямой (например, переход А > а), а другая - обратной мутацией, или реверсией (например, обратный переход а > А).

8.2 Классификации мутаций

По уровню фенотипического проявления различают следующие мутации:

биохимические (изменяется структура белков);

физиолого-биохимические (изменяется обмен веществ);

онтогенетические (изменяется характер онтогенеза);

физиолого-репродуктивные (изменяются плодовитость, границы репродуктивного периода);

анатомо-морфологические (изменяется внутреннее и внешнее строение организмов);

этологические (поведенческие).

По уровню организации генетического материала, затронутого изменением, все мутации делят на

генные,

хромосомные

геномные.

9. НАСЛЕДСТВЕННЫЕ БОЛЕЗНИ И ИХ КЛАССИФИКАЦИЯ

В последние годы отмечаются быстрые темпы развития генетики человека и медицинской генетики. Это объясняется многими причинами и прежде всего резким увеличением доли наследственной патологии в структуре заболеваемости и смертности населения.

Статистика показывает, что из 1000 новорожденных у 35-40 выявляются различные типы наследственных болезней, а в смертности детей в возрасте до 5 лет

хромосомные болезни составляют 2-3%,

генные -- 8-10%,

муль-тифакториальные -- 35-40%.

Ежегодно в нашей стране рождается 180 тыс. детей с наследственными заболеваниями

число наследственных болезней у человека с каждым годом растет, отмечаются новые формы наследственной патологии.

В 1956 г. было известно 700 форм наследственных заболеваний,

а к 1986 году число их увеличилось до 2000.

В 1992 количество известных наследственных болезней и признаков возросло до 5710

Все наследственные болезни делят на

Генные (моногенные -- в ocнове патологии одна пара аллельных генов)

Хромосомные

Болезни с наследственным пред- расположением (мультифакториальные).

9.1 Генные болезни

Генные болезни -- это большая группа заболеваний, возникающих в результате повреждения ДНК на уровне гена,

Общая частота генных болезней в популяции составляет 1-2%.

Условно частоту генных болезней считают высокой, если она встречается с частотой 1 случай на 10.000 новорожденных, средней -- 1 на 10.000-40.000 и далее -низкой.

9.2 Моногенные формы

Моногенные формы генных заболеваний наследуются в соответствии с законами Г. Менделя.

По типу наследования они делятся на

аутосомно-доминантные,

аутосомно-рецессивные и

сцепленные с Х- или Y-хромосомами.

Большинство генных патологий обусловлено мутациями в структурных генах, осуществляющих свою функцию через синтез полипептидов -- белков.

9.3 Наследственные болезни аминокислотного обмена

Ў К наследственным болезням с нарушенным аминокислотным обменом относится фенилкетонурия, альбинизм и др.

Это -- самая многочисленная группа наследственных болезней обмена веществ. Почти все они наследуются по аутосомно-рецессивному типу

9.3.1 Фенилкетонурия (ФКУ)

Впервые была описана А. Фелингом в 1934 г. У больных нарушено превращение аминокислоты фенилаланина в тирозин из-за резкого снижения активности фермента фенилаланингидроксилазы.

В результате содержание фенилаланина в крови и моче больных значительно возрастает. Далее фенилаланин преврашается в фенилпировиноградную кислоту, которая является нейротропным ядом и нарушает формирование миелиновой оболочки вокруг аксонов центральной нервной системы.

Встречается в среднем в мировом масштабе с частотой 1 на 1000 новорожденных.

1:2600 в Турции,

1:4500 в Ирландии,

1: 30000 в Швеции,

1:119000 в Японии.

Частота гетерозиготного носительства в большинстве европейских популяций составляет 1:100.

Локус (фенилгидроксилазы) расположен в длинном плече 12-й хромосомы.

В настоящее время для большинства семей возможна молекулярно-генетическая диагностика и выявление гетерозиготного носительства.

Болезнь наследуется по аутосомно-доминантному типу.

Ребенок с фенилкетонурией рождается здоровым, но в первые же недели в связи с поступлением фенилаланина в организм с молоком матери развивается повышенная возбудимость, судорожный синдром, склонность к дерматитам, моча и пот больных имеют характерный "мышиный" запах, но главными симптомами ФКУ являются судорожные припадки и олигофрения.

Большинство больных -- блондины со светлой кожей и голубыми глазами, что определяется недостаточным синтезом пигмента меланина.

Диагноз заболевания устанавливается на основании клинических данных и результатов биохимического анализа мочи (на фенилпировиноградную кислоту) и крови (на фенилаланин). С этой целью несколько капель крови на фильтровальной бумаге подвергают хроматографии и определяют содержание фенилаланина. Иногда используют пробу Феллинга -- в 2,5 мл свежей мочи ребенка добавляют 10 капель 5% раствора треххлористого железа и уксусной кислоты. Появление сине-зеленого окрашивания указывает на наличие заболевания.

Метод лечения фенилкетонурии в настоящее время хорошо разработан. Он состоит в назначении больному диеты (овощи, фрукты, варенье, мед) и специально обработанных гидролизатов белков с низким содержанием фенилаланина (лофелак, кетонил, минафен и др). В настоящее время разработаны методы дородовой диагностики. Ранняя диагностика и профилактическое лечение предупреждают развитие болезни

9.3.2 Альбинизм (глазо-кожный)

Описан в 1959 г. Болезнь обусловлена отсутствием синтеза фермента тирозиназы. Характерна обесцвеченность кожи, волос, глаз, независимо отрасы и возраста.

Кожа больных розово-красная, совершенно не загорает. Имеет предрасположенность к злокачественным новообразованиям. Волосы белые или желтоватые. Радужка серо-голубого цвета, но может быть и розоватая из-за отражения света от глазного дна. Больным свойственна сильная светобоязнь, их зрение снижено и не улучшается с возрастом.

Альбинизм встречается с частотой 1 на 39.000, наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Ген локализован на длинном плече 11-й хромосомы.

9.4 Наследственные заболевания, связанные с нарушением обмена углеводов

В результате нарушения углеводного обмена развивается гликогеновая болезнь, галактоземия и др.

9.4.1 Гликогеновая болезнь

связана с нарушением синтеза и разложения гликогена -- животного крахмала.

Гликоген образуется из глюкозы при голодании; в норме он снова превращается в глюкозу и усваивается организмом. При нарушении этих процессов у человека развиваются тяжелые заболевания -- различные типы гликогенозов.

К ним относятся болезнь Гирке, болезнь Помпе и др..

9.4.2 Гликогеноз (I тип -- болезнь Гирке)

У больных в печени, почках и слизистой кишечника иакапливается большое количостно гликогена. Развивается гипогликемия, в печени, почках и слизистой кишечника накапливается гликоген. Болезнь Гирке наследуется по аутосомно-рецессивному типу.

Сразу после рождения главными симптомами болезни являются гликогемические судороги и гепатомегалия (увеличение печени).

С 1-го года жизни отмечается задержка роста. Характерен вид больного: большая голова, «кукольное» лицо, короткая шея, выступающий живот . Кроме того, отмечаются носовые кровотечения, задержка физического и полового развития, мышечная гипотония.

Интеллект при этом нормальный.

9.4.3 Гликогеноз (II тип -- болезнь Помпе)

Гликогеноз (II тип -- болезнь Помпе) протекает в более тяжелой форме.

Гликоген накапливается как в печени, так и в скелетных мышцах, миокарде, легких, селезенке, надпочечниках, стенках сосудов, в нейронах.

У новорожденных спустя 1-2 месяца появляется мышечная слабость, дефицит 1,4-глюкозидазы в печени и в мышцах. В этот же период возникают кардиомегалия (увеличение сердца) и макроглоссия (патологическое увеличение языка).

Нередко у больных развивается тяжелая форма пневмонии из-за накопления секрета в дыхательных путях. Дети погибают на первом году жизни.

Болезнь наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Ген локализован на длинном плече 17-й хромосомы. Диагностика заболевания возможна еще до рождения ребенка. С этой целью определяют активность фермента 1,4-глюкозидазы в амниотической жидкости и ее клетках.

9.4.4 Галактоземия

При этом заболевании происходит накопление в крови больного галактозы, что приводит к поражению многих органов: печени, нервной системы, глаз и др.Симптомы болезни проявляются у новорожденных после приема молока, т.к. галактоза - составная часть молочного сахара - лактозы.

Болезнь появляется в первые дни жизни расстройствами пищеварения, интоксикацией (понос, рвота, обезвоживание). У больных увеличивается печень, развивается печеночная недостаточность и желтуха. Обнаруживается катаракта, умственная отсталость. У погибших в первый год жизни детей при вскрытии обнаруживают цирроз печени

Методы диагностики галактоземии - биохимические.

При исключении из пищи молока и раннем назначении диеты дети могут нормально развиваться

9.5 Наследственные заболевания, связанные с нарушением липидного обмена

В число липидов входят холестерол (холестерин), триглицериды, эфиры холестерола, фосфолипиды, сфинго-липиды и др.

подразделяются на два основных типа :

1) внутриклеточные, при которых происходит накопление липидов в клетках различных тканей и

2) болезни с нарушением метаболизма липопротеидов, содержащихся в крови.

9.5.1 Болезнь Гоше

характеризуется накоплением цереброзидов в клетках нервной и ретикуло-эндотелиальной системы, обусловленным дефицитом фермента глюкоцереброзидазы.

Это приводит к накоплению в клетках ретикуло-эндотелиальной системы глюкоцереброзида. В клетках мозга, печени, лимфатических узлах обнаруживаются крупные клетки Гоше. Накопление цереброзида в клетках нервной системы приводит к их разрушению.

9.5.2 Болезнь Ниманн-Пика

обусловлена снижением активности фермента сфингомиелиназы.

В результате происходит накопление сфингомиелина в клетках печени, селезенки, мозге, ретикуло-эндотелиальной системе.

Вследствие дегенерации нервных клеток нарушается деятельность нервной системы.

Болезнь чаще проявляется в раннем возрасте. У ребенка увеличиваются лимфатические узлы, размеры живота, печени и селезенки; отмечаются рвота, отказ от пищи, мышечная слабость, снижение слуха и зрение.

У 20-30% детей на сетчатке глаза обнаруживается пятно вишневого цвета (симптом "вишневой косточки").

Поражение нервной системы ведет к отставанию нервно-психического развития, глухоте, слепоте. Резко снижается устойчивость к инфекционным заболеваниям. Дети погибают в раннем возрасте.

Наследование болезни -- аутосомно-рецессивное. Ген сфингомиелиназы картирован на хромосоме 11.

Диагностика болезни Ниманна-Пика основана на выявлении в плазме крови и спинномозговой жидкости повышенного содержания сфингомиелина. В периферической крови выявляются большие зернистые пенистые клетки Пика. Лечение симптоматическое

9.5.3 Амавротическая идиотия (болезнь Тея-Сакса)

также относится к заболеваниям, связанным с нарушением липидного обмена. Для нее характерно отложение в клетках мозга, печени, селезенки и других органах липида ганглиозида. Причина- снижение активности фермента гексозаминидазы А в организме. Результат - разрушение аксонов нервных клеток

...