Основы генетики

Болезнь проявляется в первые месяцы жизни. Ребенок становится вялым, малоподвижным, безразличным к окружающим.

Задержка психического развития приводит к снижению интеллекта до степени идиотии.

Отмечается мышечная гипотония, судороги, характерный симптом "вишневой косточки" на сетчатке глаза.

К концу первого года жизни наступает слепота. Причина -- атрофия зрительных нервов.

Позднее развивается полная обездвиженность. Смерть наступает в 3-4 года.

Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный. Ген локализован на длинном плече 15-й хромосомы.

9.6 Наследственные болезни соединительной ткани

Роль соединительной ткани в организме связана с опорной, трофической и защитной функциями. Важнейшими компонентами соединительной ткани являются:

а) клеточные компоненты;

б) коллагеновые, эластические и ре

тикулярные волокна;

в) аморфное основное вещество.

9.6.1 Синдром Марфана («Паучьи пальцы»)

Характеризуется системным поражением соединительной ткани.

Наследуется по аутосомно-доминантному типу с высокой пенетрантностью и различной степенью экспрессивности. С этим связан значительный клинический и возрастной полиморфизм.

Впервые синдром был описан В. Марфаном в 1886 г.

Причина болезни -- мутация в гене, ответственном за синтез белка соединительнотканных волокон фибриллина. Блокирование его синтеза приводит к повышенной растяжимости соединительной ткани

Больных отличают высокий рост, длинные паукообразные пальцы, деформация грудной клетки (воронкообразная, килевидная, уплощенная), плоскостопие. Нередко имеют место бедренные и паховые грыжи, гипоплазия (недоразвитие) мышц, мышечная гипотония, ухудшение зрения, изменение формы и размера хрусталика, значительная миопия вплоть до отслойки сетчатки, гетерохромия (разное окрашивание участков радужки); подвывих хрусталика, катаракта, косоглазие

9.6.2 Мукополисахаридозы

представлены целой группой наследственных заболеваний соединительной ткани.

Для них характерно нарушение в организме метаболизма кислых гликозаминогликанов, что связано с недостаточностью лизосомальных ферментов

В результате патологические продукты обмена откладываются в соединительной ткани, в печени, селезенке, роговице, клетках ЦНС

Первые сведения о мукополисаха-ридозах появились в 1900 г., а затем в 1917-1919 гг. Еще раньше это заболевание было известно под названием "гаргоилизм", поскольку внешне пробанды напоминали фигуры, украшавшие собор Парижской Богоматери.

При мукополисахаридозах поражаются опорно-двигательный аппарат, внутренние органы, глаза, нервная система.

Клиническими признаками болезни служат: замедление роста, короткая шея и туловище, деформация костей, снижение интеллекта, грубые черты лица с крупными губами и языком, пупочные и паховые грыжи, пороки сердца, нарушение психического развития с отставанием от нормы

Тип наследования болезни -- аутосомно-рецессивный.

Ген картирован на коротком плече 4-й хромосомы.

9.7 Наследственные нарушения обмена в эритроцитах

К этой группе относятся болезни, связанные чаще всего с укорочением срока жизни эритроцитов, а также со снижением уровня гемоглобина в крови.

Наследственные аномалии циркулирующих белков. Гемоглобинопатии

Гемоглобинопатии -- это болезни, связанные с наследственным нарушением синтеза гемоглобина.

9.7.1 Серповидно-клеточная анемия

--наиболее часто встречаемое наследственное заболевание, вызванное изменением структуры молекулы гемоглобина. Люди, страдающие серповидно-клеточной анемией, в большинстве случаев погибают, не достигнув зрелого возраста.

В условиях низкого парциального давления кислорода их эритроциты приобретают форму серпа.

У родителей больного эритроциты имеют несколько измененную форму, но они не страдают анемией.

Это заболевание впервые обнаружил в 1910 г. Дж. Херрик у студента, страдавшего тяжелой формой анемии. В крови больного он выявил эритроциты необычной серповидной формы. Оказалось, что это заболевание нередкое явление у американских негров.

При данной патологии отмечают бледность кожи и слизистых оболочек, желтушность. У 60% детей увеличена печень. Отмечается также шумы в области сердца и др. Болезнь протекает в виде чередования кризов и ремиссий.

Специальных методов лечения нет. Важное значение имеет предохранение больного от воздействия факторов, провоцирующих развитие болезни (гипоксия, обезвоживание, холод и др.)

9.8 Хромосомные болезни человека

К хромосомным относятся болезни, обусловленные геномными мутациями или структурными изменениями отдельных хромосом.

Хромосомные болезни возникают в результате мутаций в половых клетках одного из родителей. Из поколения в поколение передаются не более 3-5 % из них. Хромосомными нарушениями обусловлены примерно 50 % спонтанных абортов и 7 % всех мертворождений. По данным 1987 г. из 1000 новорожденных 7 имели различные хромосомные аномалии.

Все хромосомные болезни принято делить на две группы.

Связанные с аномалиями числа хромосом. В эту группу входят три подгруппы:

Болезни, обусловленные нарушением числа аутосом.

Болезни, связанные с увеличением или умньшением числа половых Х и У хромосом

Болезни, причиной которых является полиплоидия -- кратное увеличение гаплоидного набора хромосом.

Связанные со структурными нарушениями (аберрациями) хромосом

Их причинами бывают:

Транслокации -- обменные перестройки между негомологичными хромосомами.

Делеции -- потери участка хромосомы.

Инверсии -- повороты участка

хромосомы на 180 градусов.

Дупликации -- удвоения участка хромосомы.

Изохромосомия -- хромосомы с повторяющимися генетическим материалом в обоих плечах.

Возникновение кольцевых хромосом (соединение двух концевых делеций в обоих плечах хромосомы).

9.8.1 Синдром Дауна (трисомия по 21-й хромосоме)

Данное заболевание относится к числу наиболее распространенных патологий человека. Встречается у новорожденных с частотой 1 : 700-800.

Частота рождения детей с болезнью Дауна зависит от возраста матери и в меньшей степени от возраста отца.

Риск рождения больного ребенка матерью в 40-46 лет в 16 paз выше, чем в 20-24 года. Заметных различий по частоте заболевания болезнью Дауна в разных географических и расовых популяциях не отмечается.

Лежащее в основе синдрома Дауна нерасхождение 21-й пары хромосом происходит либо в яйцеклетке во время мейоза, либо на ранних стадиях дробления зиготы.

9.9 Синдромы с числовыми аномалиями половых хромосом

9.9.1 Синдром Шерешевского-Тернера

впервые описан Н.А. Шерешевским и 1925 г., а позднее, в 1938 г. Х.Х. Терне- ром.

Причиной болезни является нарушение расхождения половых хромосом. Болеют только женщины, у них отсутствует одна Х-хромосома (45 ХО)

Только у 20% женщин беременность больным плодом сохраняется до конца и рождается живой ребенок. В остальных случаях происходит самопроизвольный аборт или мертворождение.

Для синдрома характерны: низкорослость, половой инфантилизм, соматические нарушения. У детей уже на первом году жизни отмечается отставание в росте, что становится наиболее четко заметно к 9-10 годам.

Средний рост больных взрослых женщин составляет в среднем 135 см. У них имеются аномалии в развитии скелета: короткая шея с боковыми кожными складками, короткая и широкая грудная клетка, чрезмерная подвижность локтевых и коленных суставов, укорочение 4-5-го пальцев на руках.

Лечение направлено на стимуляцию роста и уменьшение полового инфантилизма (длительные курсы половых гормонов и др.).

9.9.2 Синдром полисомии по х-хромосоме у женщин

Синдром включает трисомию (кариотип 47, XXX), тетрасомию (48, ХХХХ), пентасомию (49, ХХХХХ). Наиболее часто встречается трисомия -- 1 на 1000 родившихся девочек.

Клиническая картина довольно разнообразная. Отмечается незначительное снижение интеллекта, повышенная вероятность развития психозов и шизофрении с неблагоприятным типом течения. Плодовитость таких женщин страдает в меньшей степени.

9.9.3 Синдром Клайнфельтера

описан в 1942 г. Н. Клайнфельтером. Болеют только мальчики. Частота встречаемости -- 2 из 1000 новорожденных мальчиков. Установлено, что больные имеют лишнюю Х-хромосому (кариотип 47, XXY, вместо 46, XY). Наряду с этим, встречаются варианты полисомии с большим числом Х- и Y-xpoмосом, которые также относят к синдрому Клайнфельтера.

До рождения заболевание клинически не диагностируется. Генетические аномалии проявляются в период полового созревания в виде недоразвития семенников и вторичных половых признаков.

Для мужчин с синдромом Клайнфельтера характерны высокий рост, евнухоидный тип сложения (широкий таз, узкие плечи), гинекомастия (развитие грудных желез больше, чем в норме), слабый рост волос на лице, в подмышечных впадинах и на лобке. Яички уменьшены в размерах, отмечается половой инфантилизм, склонность к ожирению. При этом у больных нарушен сперматогенез и они бесплодны. Их умственное развитие отстает, однако иногда интеллект нормальный.

Увеличение числа Х-хромосом в генотипе сопровождается усилением умственной отсталости, нарушением психики, антисоциальными поступками и алкоголизмом.

9.9.4 Синдром дисомии по у-хромосоме

(47, XYY) описан в 1961 г. Встречается с частотой 1 на 1000 новорожденных мальчиков.

Мужчины с набором хромосом 47 XYY не отличаются от нормы по физическому и умственному развитию. Отмечается небольшое увеличение роста -- около 185 см.

Иногда наблюдается незначительное снижение интеллекта, склонность к агрессивным и антисоциальным поступкам. По некоторым данным, в местах заключения мужчин с генотипом XYY в 10 раз больше, чем мужчин с нормальным генотипом.

10. БОЛЕЗНИ, ПРИЧИНОЙ КОТОРЫХ ЯВЛЯЕТСЯ ПОЛИПЛОДИЯ

Полиплодия -- связана с кратным увеличением гаплоидного набора хромосом. Причиной образования полиплоидов является нарушение процесса мейоза вследствие мутации.

В результате дочерняя половая клетка получает вместо гаплоидного (23) диплоидный (46) набор хромосом

В итоге в зиготе оказывается 69 хромосом (у мужчин кариотип 69, XYY, у женщин - 69, XXX).

Рождение детей с полиплоидией наблюдается очень редко. Около 22,6% всех спонтанных абортов обусловлены полиплоидей.

Следует отметить, что триплодия встречается в три раза чаще по сравнению с тетраплоидией.

При триплоидии беременность протекает с осложнениями (сильный токсикоз, повышение уровня хорионального гонадотропина и др.) Основными пороками развития являются : расщелина губы и неба, низко расположенные ушные раковины, сращение соседних пальцев кисти или стопы, аномалии в развитии всех внутренних органов и др. Дети с синдромом триплоидии практически нежизнеспособны и погибают в первые дни после рождения. Биопсия разных участков кожи у таких детей показала, что часть тканей у них триплоидная, часть -- диплоидная.

11. ФАКТОРЫ, ПОВЫШАЮЩИЕ РИСК РОЖДЕНИЯ ДЕТЕЙ С ХРОМОСОМНЫМИ БОЛЕЗНЯМИ

Имеются экспериментальные данные о влиянии на мутационный процесс таких факторов, как:

действие ионизирующих излучении,

химических веществ,

вирусов.

Другими причинами нерасхождения хромосом могут быть: сезонность,

возраст отца и матери,

порядок рождения детей,

прием лекарств во время беременности,

гормональные нарушения,

алкоголизм и др. Не исключается до определенной степени и генетическое детерминирование нерасхождения хромосом.

К биологическим факторам повышения риска рождения детей с хромосомными аномалиями может быть отнесен возраст матери.

12. БОЛЕЗНИ С НАСЛЕДСТВЕННОЙ ПРЕДРАСПОЛОЖЕННОСТЬЮ (МУЛЬТИФАКТОРИАЛЬНЫЕ)

Эта группа болезней в настоящее время составляет 92% от общего числа наследственных патологий человека. С возрастом частота заболеваний возрастает. В детском возрасте процент больных составляет не менее 10 %, а в пожилом -- 25-30 %.

К наиболее часто встречающимся мультифакториальным болезням относятся:

ревматизм,

ишемическая болезнь сердца,

гипертоническая и

язвенная болезни,

цирроз печени,

сахарный диабет,

бронхиальная астма,

псориаз,

шизофрения и др

13. ЦЕЛИ, ЗАДАЧИ И МЕТОДЫ МЕДИКО-ГЕНЕТИЧЕСКОГО КОНСУЛЬТИРОВАНИЯ (МГК)

Главными задачами МГК являются:

Основная цель медико-генетического консультирования -- предупреждение рождения больного ребенка.

Установление точного диагноза наследственной патологии.

Пренатальная (дородовая) диагностика врожденных и наследственных заболеваний различными методами (ультразвуковыми, цитогенетическими, биохимическими, молекулярно-генетическими).

Определение типа наследованиязаболевания.

Оценка величины риска рождения больного ребенка и оказание помощи в принятии решения.

Пропаганда медико-генетических знаний среди врачей и населения.

Поводом для медико-генетического консультирования могут быть:

Рождение ребенка с врожденными пороками развития, умственной и физической отсталостью, слепотой и глухотой, судорогами и др.

Спонтанные аборты, выкидыши, мертворождения.

Близкородственные браки.

Неблагополучное течение беременности.

Работа супругов на вредном предприятии.

Несовместимость супружеских пар по резус-фактору крови.

Возраст женщины старше 35 лет, а мужчины - 40 лет.

Медико-генетическая консультация включает 4 этапа:

диагноз,

прогноз,

заключение и

совет.

В медико-генетических консультациях диагноз уточняется благодаря использованию современных генетических, биохимических, иммуногенетических и других методов.

Одним из основных методов является генеалогический метод, т.е. составление родословной для супружеской пары, обратившейся в консультацию. В первую очередь это относится к тому из супругов, в родословной которого имелась наследственная патология. Тщательный сбор родословной дает определенную информацию для постановки диагноза болезни

В более сложных случаях, например, при рождении ребенка с множественными пороками развития, правильный диагноз может быть поставлен лишь при использовании специальных методов исследования.

В процессе диагностики нередко возникает необходимость обследования не только пациента, но и других членов семьи.

После установления диагноза определяется прогноз для потомства, т.е. величина повторного риска рождения больного ребенка.

Основой для решения этой задачи являются теоретические расчеты с использованием методов генетического анализа и вариационной статистики или таблиц эмпирического риска. Это входит в функции врача-генетика.

Передача наследственных заболеваний возможна несколькими путями в зависимости от особенностей передачи наследственной патологии.

Например, если у ребенка имеется заболевание, как у одного из родителей, это указывает на доминантный тип наследования. В таком случае при полной пенетрантности гена больные члены семьи передадут заболевание половине своих детей. 50%

Наследственная патология у ребенка здоровых родителей указывает на рецессивный тип наследования.

Риск рождения больного ребенка у родителей с рецессивным заболеванием составляет 25%.

По данным 1976 г. у человека было известно 789 рецессивно наследуемых заболеваний и 944, наследуемых по доминантному типу.

Наследственная патология может быть сцеплена с полом (Х-сцепленный тип наследования). В этих условиях риск заболевания у мальчиков и носительства у девочек составляет 50%.

Таких заболеваний в настоящее время известно около 150.

В случае мультифакториальных болезней генетическое консультирование является достаточно точным.

Эти болезни обусловлены взаимодействием многих генов с факторами внешней среды. Число патологических генов и их относительный вклад в заболевание в большинстве случаев неизвестны.

Для расчета генетического риска используются специально разработанные таблицы эмпирического риска при мультифакториальных заболеваниях.

Генетический риск до 5% считается низким и не является противопоказанием к повторному рождению ребенка в семье.

Риск до 20% принято считать средним, и в этом случае для дальнейшего планирования семьи рекомендуется всестороннее обследование.

Генетический риск свыше 20% принято относить к высокому риску. Дальнейшее деторождение в данной семье не рекомендуется.

При хромосомных болезнях вероятность повторного рождения больного ребенка крайне низка и не превышает 1% (при отсутствии других факторов риска).

Для определения риска повторного рождения ребенка с патологией важно установить гетерозиготных носителей мутантного гена. Особое значение это имеет

при аутосомно-рецессивном типе наследования,

при наследовании, сцепленном с полом,

и близкородственных браках.

В ряде случаев гетерозиготное носительство устанавливается при анализе родословной, а также путем клинических и биохимических анализов.

Так, если у отца имеется рецессивное заболевание, сцепленное с Х-хромосомой (например, гемофилия), то с вероятностью 100% его дочь будет гетерозиготна по данному гену

в настоящее время некоторые наследственные заболевания устанавливаются с помощью ДНК-диагностики.

Гетерозиготным носителям дефектных генов следует избегать близкородственных браков, заметно увеличивающих риск рождения детей с наследственной патологией.

В результате проведенных генетических исследований врач-генетик

дает заключение об имеющейся болезни,

знакомит с вероятностью возникновения болезни в будущем,

дает соответствующие рекомендации.

При этом учитывается не только

величина риска появления больного ребенка,

но и тяжесть наследственного или врожденного заболевания,

возможности пренатальной диагностики и

эффективности лечения.

Вместе с тем, все решения по дальнейшему планированию семьи принимаются только супругами.

14. СОВРЕМЕННЫЕ МЕТОДЫ ПРЕНАТАЛЬНОЙ ДИАГНОСТИКИ НАСЛЕДСТВЕННЫХ ЗАБОЛЕВАНИЙ

Основными показаниями к проведению дородовой диагностики являются:

1). Наличие в семье точно установленного наследственного заболевания.

2). Наличие к семье заболевания, сцепленного с полом.

3). Возраст будущей матери от 35 лет, отца -- от 40 лет.

4). Гетерозиготность обоих родителей по одной паре аллелей при аутосомно-рецессивном заболевании

5). Наличие структурных перестроек хромосом (особенно транслокаций и инверсий) у одного из родителей.

6). Наличие в анамнезе беременной, длительной работы на вредных для здоровья производствах, проживание в зонах с повышенным радиационным фоном и др.

К основным методам пренатальной диагностики относятся:

Определение альфа-фетопротеина.

Ультразвуковое исследование плода (УЗИ).

Биопсия хориона и плаценты.

Амниоцентез (прокол плодного пузыря для получения околоплодной жидкости).

Кордоцентез (взятие крови из пуповины).

Фетоскопия (введение зонда и осмотр плода).

ОПРЕДЕЛЕНИЕ АЛЬФА-ФЕТОПРОТЕИНА (АФП)

АФП -- это белок, вырабатываемый клетками печени плода. Оптимальным сроком для его определения в сыворотке крови матери является 5-16-я неделя беременности.

Установлено, что концентрация АФП в крови беременной может существенно повышаться при некоторых аномалиях плода, например, спинномозговой грыже, врожденном нефрозе, дефектах нервной трубки и брюшной стенки.

В случае уточнения диагноза аномалии нервной рубки проводится детальное ультразвуковое обследование плода и содержание белка в амниотической жидкости.

В крови женщин, вынашивающих плод с хромосомными аномалиями (синдром Дауна, Эдвардса и др.) уровень АФП снижен. Если концентрация АФП мала, назначается цитогенетический анализ клеток плода.

УЛЬТРАЗВУКОВОЕ ИССЛЕДОВАНИЕ (УЗИ)

Метод используется главным образом для выявления врожденных пороков развития и основан на способности ультразвуковой волны отражаться от поверхности двух сред с различной плотностью. Это позволяет получить изображение на экране монитора.

Оптимальные сроки проведения УЗИ -- 17-23 недели беременности. Однако при определенных показаниях (редукция конечностей, задержка роста эмбриона или плода) УЗИ проводят в более ранние сроки.

Накопленные данные показывают, что УЗИ не приносит вреда развивающемуся плоду.

С помощью ультразвукового исследования можно исследовать

строение плода (его головки, туловища, конечностей, половых органов),

выявить поражение головного мозга,

пороки развития костей скелета и внутренних органов,

задержку роста эмбриона или плода и др.

Врожденные пороки развития, диагностируемые с помощью УЗИ

Система или орган	Пороки
Сердце	Тяжелый порок сердца
Почки	Дефекты развития почек, поликистоз почек
Желудочно-кишечный тракт	Аномалии развития двенадцатиперстной кишки, дефекты передней брюшной стенки

БИОПСИЯ ПЛОДА И ПЛАЦЕНТЫ

проводится на более ранних, чем УЗИ, сроках беременности (7-9 недель).

Ворсинки хориона берут особым шприцом с помощью гибкого катетера через шейку матки.

Затем их подвергают лабораторной диагностике с помощью цитологических, биохимических, молекулярно-генетических методов.

В случае выявления наследственных заболеваний у плода беременность прерывают.

Осложнения хорионбиопсии

Одним из осложнений хорионбиопсии является относительно высокая частота спонтанных абортов (выкидышей).

Общие потери плода после хорионбиопсии в среднем составляют 2,5-3%, а в некоторых случаях и выше, что ограничивает применение этого метода.

Каких-либо нарушений плаценты, роста плода, появлений пороков развития и увеличения перинатальной смертности после хорионбиопсии не отмечается.

Однако, существуют данные, что ранняя хорионбиопсия может вызывать поперечные врожденные ампутации конечностей (редукционные пороки). По этой причине в последнее время хорионбиопсию не рекомендуется проводить ранее 8-й недели, а плацентобиопсию -- 12-й недели беременности.

ПЛАЦЕНТОБИОПСИЯ

АМНИОЦЕНТЕЗ

Это -- прокол плодного пузыря для взятия 8-10 мл околоплодной жидкости с находящимися в ней слущенными клетками амниона и плода. Эти клетки являются основным субстратом для цитологических и биохимических исследований. Этот метод является наиболее распространенным и доступным. Проводится на 15-18-й неделе беременности. Риск осложнения ее течения незначителен (0,2%).

Амниоцентез делают чрезбрюшинно под контролем УЗИ, чтобы не повредить плаценту. Чрезвлагалищный амниоцентез применяется редко.

С помощью этого метода диагностируют многие хромосомные нарушения, болезни, сцепленные с полом, болезни обмена веществ (болезнь Тея-Сакса, мукополисахаридозы, гликогенозы, фенилкетонурия и др.).

КОРДОЦЕНТЕЗ

В этом случае берутся образцы крови (лейкоциты) из пуповинных сосудов плода для цитогенетического, молекулярно-генетического и биохимического анализов крови.

Кровь более удобна для исследования, чем клетки амниотической жидкости, т.к. лимфоциты быстрее и надежнее культивируются.

Кордоцентез проводится под контролем УЗИ на 18-22-й неделе беременности.

Его используют для диагностики хромосомных болезней, таких, как: гемоглобинопатии, энзимопатии, различные иммунодефицитные аномалии, синдром фрагильной (ломкой) Х-хромосомы и др.

Фетоскопия

Данный метод основан на прямом рассмотрении плода через специальный прибор -- фетоскоп (тонкий эластичный зонд со специальной оптической системой).

Зонд вводится в плоскость амниона через брюшную систему. Проводится на 18-23-й неделе беременности.

Осложнения фетоскопии

Выкидыши отмечаются в 7-8% случаев фетоскопии.

Проще и безопаснее использовать УЗИ, способное выявить большинство пороков развития.

Размещено на Allbest.ru

...