Интермиттирующая (периодическая) гипоксия: природа, некоторые системные механизмы

Коротко-интервальная интермиттирующая гипоксия имела выраженные последствия для половой системы на уровнях от молекулярного до поведенческого. Одним из механизмов снижения эректильной функции у мышей в условиях ИГ могла явиться активация симпатической нервной системы. Вызываемая повышением симпатической активности вазоконстрикция сосудов полового члена усугублялась снижением сосудорасширяющих эффектов под действием эндотелиальной NOS, содержание которой в эректильной ткани падало в условиях ИГ. Изменению сексуального поведения и эректильной дифункции могли способствовать также изменения под влиянием ИГ высшей нервной деятельности, контролирующей эрекции (в частности психогенные).

Таким образом, на примере исследованных систем было показано, что коротко-интервальная ИГ сопровождается комплексом нарушений в функциях висцеральных систем, охватывающим изменения активности центральной и периферической нервной системы, функции хеморецепторов, состоянии периферических тканей. Действие ИГ в неонатальном периоде, характеризующемся повышенной чувствительностью к внешним воздействиям, сопряжено с постнатальным программированием сердечно-сосудистой патологии. В целом, показанные нарушения вносят ограничения в нормальное функционирование организма уменьшая резервные возможности его функций и характеризуют коротко-интервальную ИГ как фактор, снижающий пластичность висцеральных функций и их адаптивные возможности.

ВЫВОДЫ

1. Хроническая интермиттирующая гипоксия в неонатальном периоде приводит к нарушениям сердечно-сосудистой функции у взрослых крыс. Чувствительность барорефлекторного механизма контроля частоты сердечных сокращений в покое при этом наполовину снижается и не изменяется при последующих применениях острой интермиттирующей гипоксии. В то же время, у контрольных животных барорефлекторная чувствительность при острой гипоксии снижается почти на 50%.

2. Нейроморфологические исследования у крыс, подвергавшихся действию 30-дневной неонатальной интермиттирующей гипоксии, указывают на наличие долгосрочных повреждений в эфферентной иннервации сердца блуждающим нервом. Плотность проекций аксонов блуждающего нерва в интрамуральных сердечных ганглиях снижается на 17±2%, плотность варикозных терминалей аксонов на ганглионарных клетках составляет 44±3% от общего их числа у контрольных крыс.

3. Взрослые крысы, подвергавшиеся интермиттирующей гипоксии в неонатальном периоде, характеризуются повышенной реактивностью симпатической нервной системы в ответ на стимуляцию хеморецепторов в условиях острой интермиттирующей гипоксии. Повышенная фоновая симпатическая активность сохраняется после окончания действия гипоксического стимула. Сочетание повышенной активности в симпатическом почечном нерве с ограничениями барорефлекторного контроля в условиях острой интермиттирующей гипоксии может приводить в к сверхактивации симпатической нервной системы и гипертензивным последствиям.

4. Хроническая интермиттирующая гипоксия вызывает дегенерацию сердечных моторных нейронов в области nucleus ambiguus и нарушает глутамат-зависимую трансмиссию, что может влиять на снижение чувствительности барорефлекторного контроля частоты сердечных сокращений.

5. Сравнение эффектов интермиттирующей и постоянной гипоксии показывает, что оба вида гипоксии достоверно повышают содержание дофамина и норадреналина в каротидных тельцах, но не изменяют их содержания в симпатических ганглиях или надпочечниках. В каротидных тельцах оба вида гипоксии увеличивают общее содержание тирозингидроксилазы, фосфорилирование ее сериновых остатков в положениях 19, 31, 41, а также содержание гуанидин трифосфат циклогидролазы-1. Эффекты периодической гипоксии на катехоламинэргические механизмы оказываются более слабыми и отставленными во времени, по сравнению с эффектами постоянной гипоксии.

6. Взрослые спонтанно гипертензивные крысы, генетическая модель развития гипертензии, подвергавшиеся действию периодической гипоксии в неонатальном периоде, характеризутся существенным повышением артериального давления во время бодрствования и отсутствием его снижения во время сна. У этих крыс обнаруживается патологическое ремоделирование левого желудочка сердца по концентрическому типу, сопровождающееся увеличением фракции выброса примерно на 20%, достоверным уменьшением конечно-систолического и конечно-диастолического диаметров, увеличением толщины передней и задней стенки левого желудочка и его относительного размера по сравнению с контрольной группой.

7. Спектральный анализ вариабельности сердечного ритма в период сна (R-R интервалы ЭКГ) у спонтанно гипертензивных крыс, подвергавшихся постнатальной интермиттирующей гипоксии, обнаруживает увеличение отношения мощности низкочастотного симпатического (НЧ) к высокочастотному вагусному (ВЧ) компоненту - НЧ/ВЧ, указывающие на изменение симпато-вагусного баланса в сторону относительного преобладания в покое симпатического возбужения, что может определять более выраженную гипертонию у этой группы крыс.

8. Применение нифедипина (блокатора L-Ca²⁺ каналов) и миметика супероксиддисмутазы MnTMPyP пентахлорида у спонтанно гипертензивных крыс в период действия интермиттирующей гипоксии в неонатальном возрасте, устраняет вызванные гипоксией повышения систолического и диастолического давления, что указывает на прямую роль свободных кислородных радикалов и L-Ca²⁺ каналов в механизмах неонатального программирования гипертензивных реакций.

9. Активная форма кислорода и медиатор воспаления Н₂О₂ при введении его в периферический участок легкого у искусственно вентилируемого кролика с открытой грудной клеткой вызывает опосредованный блуждающим нервом инспираторно-возбуждающий рефлекс с латентным периодом около 2 с, угнетает активность экспираторных мышц, слабо повышает артериальное давление. В отличие от Н₂О₂, медиатор воспаления брадикинин при введении в легкое стимулирует две афферентные системы - в составе блуждающего нерва и вневагусные висцеральные аффренты через специфические В1 и В2 рецепторы. Типичный эффект невагусных афферентов включает гипотонию, брадикардию, инспираторно и экспираторно- возбуждающие рефлексы с укорочение длительностей вдоха и выдоха и характерным временным ходом дыхательной реакции с максимумом эффекта через 40 с.

10. Хроническая интермиттирующая гипоксия нарушает эректильную функцию и половое поведение мышей, вызывая снижение числа спонтанных эрекций, увеличение латентных периодов половой активности, угнетение психогенных механизмов половой активности, что показано с помощью новой телеметрической модели in vivo в контактных и бесконтактных тестах с самками мышей. В числе молекулярных механизмов эректильных дисфункций при интермиттирующей гипоксии показано снижение еNOS в эректильной ткани. Полученные данные демонстрируют роль интермиттирующей гипоксии в центральных и периферических механизмах половых дисфункций.

ПУБЛИКАЦИИ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ В ЖУРНАЛАХ, РЕКОМЕНДОВАННЫХ ВАК (УКАЗАННЫЕ В SCIENCE CITATION INDEX EXPANDED):

1. Сухова Г. К., Ноздрачев А. Д. Неонатальная интермиттирующая гипоксия ускоряет развитие возрастных нарушений барорефлекторной чувствительности и вариабельности сердечного ритма // Доклады АН. 2008. Т. 420 №3. С. 421-423.

2. Soukhova G.K., Ahmed M., Yu J., and Fletcher E.C. Hydrogen peroxide in the lung parenchyma stimulates vagally mediated phrenic activity // Chest. 1999. Vol. 116. P. 1365-1368.

3. Yu J., WangY., Soukhova G., Collins L.C., and Falcone J.C. Excitatory lung reflex may stress inspiratory muscle by suppressing expiratory muscle activity // J. Appl. Physiol. 2001. Vol. 90. P. 857-864.

4. Soukhova G., Wang Y., Ahmed M., Walker J.F., Yu J. Bradykinin stimulates respiratory drive by activating pulmonary sympathetic afferents in the rabbit // J. Appl. Physiol. 2003. Vol. 95. P. 241-249.

5. Wang Y., Soukhova G., Proctor M., Yu J. Bradykinin causes hypotension by activating pulmonary sympathetic afferents in the rabbit // J. Appl. Physiol. 2003. Vol. 95. P. 233-240.

6. Hui A.S., Striet J.B., Gudelsky G., Soukhova G.K., Gozal E., Beitner-Johnson D., Guo S.Z., Sachleben Jr. L.R., Haycock J.W., Gozal D., and Czyzyk-Krzeska M.F. Regulation of catecholamines by sustained and intermittent hypoxia in neuroendocrine cells and sympathetic neurons // Hypertension. 2003. Vol. 42. P. 1130-1136.

7. Soukhova-O'Hare G.K., Lei Z.M., Falcone J.C., Barati M.T., Feitelson J.B.A., Rao Ch.V., Fleming J.T. Bone medullary arterioles from ovariectomized rats have smaller baseline diameters but normal eNOS expression and NO-mediated dilation // Life Sci-ences. 2005. Vol. 77. P. 1799-1812.

8. Soukhova-O'Hare G.K., Roberts A.M., Gozal D. Impaired control of renal sympathetic nerve activity following neonatal intermittent hypoxia // Neurosci. Letters. 2006. Vol. 399. P. 181-185.

9. Soukhova-O'Hare G.K., Cheng Z., Zhang H., Roberts A.M, Gozal D. Postnatal inter-mittent hypoxia alters baroreflex function in adult rats // Am. J. Physiol. 2006. Vol. 290. P. H1157-H1164.

10. Soukhova-O'Hare G.K., Zhang J.W, Gozal D., Yu J. Bradykinin B₂ receptors mediate pulmonary sympathetic afferents induced reflexes in rabbits // Life Sciences. 2006. Vol. 78. P. 1990-1997.

11. Soukhova-O'Hare G.K., Schmidt MH, Nozdrachev AD, Gozal D. A novel mouse model for assessment of male sexual function // Physiol. & Behav. 2007. Vol. 91. P. 535-543.

12. Soukhova-O'Hare G.K., Ortines R.V., Gu Y., Nozdrachev A.D., Prabhu S.D., Gozal D. Postnatal intermittent hypoxia and developmental programming of exaggerated hyper-tension and cardiac remodeling in SHR: potential role of ROS and L-Ca2+ channels // Hypertension. 2008. Vol. 52. P. 1-7.

13. Soukhova-O'Hare G.K., Shah Z.A., Lei Z., Nozdrachev A.D., Rao Ch.V., Gozal D. Erectile dysfunction in a murine model of sleep apnea (Am. J. Resp. Crit. Care Med. 2008 Jun 5. [Epub ahead of print] PMID: 18535258 [PubMed - as supplied by publisher].

14. Yan B., Soukhova-O'Hare G.K., Li L., Lin Y., Gozal D., Wеаds W.B., Wurster R., and Cheng Z. Effect of chronic intermittent hypoxia on nucleus ambiguus (NA) in young adult Fischer 344 rats: attenuation of heart rate control and neural degeneration. Neuroscience. 2008. Vol. 153(3). P. 709-720.

15. Сухова Г.К., Федин А.Н., Ноздрачев А.Д., Пушкарев Ю.П. Об участии механизмов обратной связи верхних и нижних дыхательных путей в регуляции дыхания// Пути оптимизации дыхательной функции при нагрузках, патологии и экстремальных условиях. Тверь.123-133, 1993.

16. Жданов В.А., Сухова Г.К. Иннервация ирритантных рецепторов у кошки// 30 лет ЦНИЛ СПб педиатр. Акад. 1994. СПб. С. 25.

17. Пашкевич Б.П., Сухова Г.К. Влияние холиномиметиков на постинспираторный цикл у кошек при быстром уменьшении объема легких// 30 лет ЦНИЛ СПб. педиатр. Акад. 1994. СПб. С. 39-40.

18. Шумилова Т.Е., Сухова Г.К., Давыдова О.П., Авербух А.Г. Адаптация кардиоре-спираторной системы к умеренной ступенчатой нагрузке у нетренированных субъектов// Биохим. и биофиз. механизмы физиол. функций. 1995. С-Петербург. С. 205.

19. Yu J., Soukhova G.K., and Fletcher E.C. Unclassified pulmonary afferent may be responsible for excitatory pulmonary reflex // Abstr. Conf. Experimental Biol., San Fransisco, CA FASEB J. 1998. Vol. 12, N. 5. P. A 782.

20. Soukhova G.K., Ahmed M., Fletcher E.C., Wang Y. and Yu J. Hydrogen peroxide (H₂O₂) can initiate excitatory lung reflex (ELR) // Abstr. Conf. Experimental Biol.,, Washington DC. FASEB J. 1999. Vol. 13, N. 5. P. A 636.5.

21. Ahmed M., Soukhova G.K., Fletcher E.C., and Yu J. Mechanism of hypertonic saline in activating excitatory reflex // Abstr. ALA/ATS Int. Conf. April 23-28, 1999. San Diego, CA.

22.Yu J., Wang Y., Soukhova G.K., and Collins L. Excitatory lung reflex promotes inspiratory muscle fatigue by stimulating inspiration and by suppressing expiration // Abstr. Conf. Experim. Biol. San-Diego, CA. FASEB J. 2000. Vol. 14. N.4. Axx.

23. Soukhova G.K., Wang Y., Ahmed M., and Yu J. Bradykinin alternates breathing stimulating both vagal and non vagal lung afferents // Abstr. Conf. Experim. Biol., San Diego, CA. FASEB J. 2000. Vol. 14, N.4. P. A 781.

24. Yu J., Roberts A.M., Wang Y., and Soukhova G.K. Does hypertonic saline evoke the expiratory lung reflex by increasing fluid flux? // Abstr. Conf. Exp. Biol.. San Diego, CA. FASEB J. 2000. Vol. 14, N. 4. P. A 389.

25. Soukhova G.K., Wang Y., and Yu J. H₂O₂ may activate pulmonary vagal afferents and reflexly promote inspiratory muscle fatigue // Abstr. XXXIV Int. Congress of Physiol. Sci. 2001. Wellington, New Zealand.

26. Wang Y., Soukhova G., and Yu J. Suppressive effects on hemodynamics by activation of pulmonary sympathetic afferents // Abstr. Conf. Experim. Biol. 2001. Orlando.

27. Soukhova G.K., Fleming J.T., Rao Ch. V. Bone arterioles of young ovariectomized rats dilate more to acetylcholine than arterioles of control rats. Abstr. Conf. Experim. Biol. 2001. Orlando, FL.

28. Soukhova G.K., Roberts A.M., Lipton A.J., Gozal E., Gozal D. Early postnatal exposure to intermittent hypoxia attenuates baroreflex sensitivity in adult rats // Sleep. 2002. Vol. 25. P. 335.

29. Soukhova G.K., Roberts A.M., Brittain K.R., Gozal D. Intermittent hypoxia during the first month of life is associated with long-lasting alterations in renal sympathetic nerve responses to subsequent hypoxia in male rats // Program No. 224.2.2002. Abstract Viewer. Washington, DC: Society for Neuroscience. 2002. CD-ROM.

30. Cheng Z., Zang Z., Soukhova G.K., Yu J., Gozal D. Morphological remodeling and functional reduction of nucleus ambiguous (NA) axon terminals in the cardiac ganglia of aging F344 rats // Program No.116.12.2002. Abstract Viewer. Washington, DC: SFN Meeting. 2002. CD-ROM.

31. Soukhova G.K., Gozal D. Long-lasting plasticity of baroreceptor function following postnatal intermittent hypoxia in normotensive and hypertensive rats // 33rd Annual Meeting of the Society for the Neurosciences. 7-12 November, 2003. New Orleans, LA, Program No. 341.2.

32. Cheng Z., Zhang H., Soukhova G.K., Gozal D. Morphological changes of nucleus ambiguus (NA) projections to the cardiac ganglia in rats following postnatal intermittent hypoxia (IH) // 33rd Annual Meeting of the Society for the Neurosciences. 7-12 Nov. 2003. New Orleans, LA, Program No. 501.7.

33. Soukhova-O'Hare G.K., Schmidt M.H., and Gozal D. A novel chronic mouse model for study of erectile dysfunction in sleep apnea syndrome // 34^th SFN Meeting, San Diego, CA. 2004.

34. Schmidt M.H., Soukhova G., Chen E., Guo S.Z., Cheng Z., Shah Z., and Gozal D. Intermittent hypoxia and erectile dysfunction in adult male rats // 34^th SFN Meeting, San Diego, CA. 2004.

35. Schmidt M.H., Soukhova G., Chen E., Guo S.Z., Cheng Z., and Gozal D. Intermittent hypoxia induces erectile dysfunction in adult male rats // 18^th APSS Meeting. Philadelphia, PA. June 5-10, 2004.

36. Soukhova G.K., Zhang J.W., Gozal D., Yu J. B₂ bradykinin receptor mediates pulmonary sympathetic afferents induced reflex in rabbits // FASEB J. 2004.

37. Soukhova-O'Hare G.K., Siddiqui A.F., Gu Y., Ortines R.V., Prabhu S.D., Gozal D. Reactive oxygen species and calcium channels are involved in the cardiovascular effects following postnatal intermittent hypoxia in adult SHR rats // APS Meeting, San Diego, CA. 2005.

38. Li Y., Yan B., Soukhova G., Gozal D., Cheng Z. Cellular loss in the nucleus ambiguus (NA) in F344 rats during aging and following chronic intermittent hypoxia (CIH) // SFN Meeting, Washington, DC. 2005.

39. Schmidt M.H., Soukhova G., Culp E., Gervasoni D., and Gozal D. Intermittent hypoxia causes deficits in copulatory erections without affecting serum testosterone levels // 19^th APSS Meeting, 2005.

СПИСОК СОКРАЩЕНИЙ

АД - артериальное давление

БРЧ - барорефлекторная чувствительность;

ВСР - вариабельность сердечного ритма;

ИГ - интермиттирующая гипоксия;

ОАС - обструктивное апноэ сна;

ЧСС - частота сердечных сокращений;

SHR - спонтанно гипертензивные крысы

Размещено на Allbest.ru