Молекулярные механизмы обеспечения метаболической толерантности в условиях действия веществ растительного и животного происхождения

Рис. 7. Показатели иммуноглобулинов класса А к тканевой трансглутаминазе в сыворотке крови (ЕД/мл) при инкубации с силистронгом и малыми молекулами

Полученные результаты свидетельствуют о возможности участия силистронга и малых молекул в процессах антиген-антительного взаимодействия. Интересным фактом является разнонаправленность изменений под действием данных веществ. Производные карбоновых кислот пируват и оксалоацетат - вызывают снижение показателя антител к тканевой трансглутаминазе классов А и G. Силистронг и его компонент этанол увеличивают значение показателя определяемых антител класса G и не влияют на детекцию иммуноглобулинов А. Очевидно, данная особенность обусловлена различной авидностью иммуноглобулинов и влиянием силистронга и малых молекул на скорость и прочность связывания антител с молекулами антигенов. Кроме того, высоко реакционноспособные молекулы пирувата, оксалоацетата, этанола и силистронга, вероятно, взаимодействуют с детерминантными группами трансглутаминазы, изменяя специфичность фермента-антигена, что, несомненно, отражается на процессах взаимодействия его с антителами.

Интересным для нас явилось изучение влияния силистронга и малых молекул на процессы антиген-антительного взаимодействия в условиях биологической среды организма, отличающейся по своим физико-химическим свойствам от сыворотки крови. В этом плане ротовая жидкость представляет собой высокоинформативный объект исследования. Являясь структурированной системой, содержащей в своем составе мицеллы, включающие минерализующие компоненты - ионы кальция и фосфора, она существенно отличается и по биохимическому составу (Леонтьев В.К., Галиулина М.В., 1991; Гильмиярова Ф.Н., Радомская В.М., 1997). Прежде всего, это касается содержания общего белка: в ротовой жидкости оно достаточно низкое и составляет 0,5-4,0 г/л (Елизарова В.М., Петрович Ю.А., 1997; 2002; Гильмиярова Ф.Н. с соавт., 2006; Rantonen P.J., Meurman J.H., 2000). В сыворотке крови, напротив, уровень белков в сотни раз больше и достигает, как известно, 65-85 г/л. Однако даже при такой относительно невысокой концентрации белки ротовой жидкости выполняют значительную роль в поддержании ее мицеллярной структуры. Связываясь с коллоидными частицами, они образуют адсорбционно-сольватные слои значительной протяженности и плотности, стабилизируя частицы мицелл, препятствуя их выпадению в осадок, а также удерживают воду внутри молекулярного матрикса, что обуславливает значительную вязкость муцина (Уайт А.С. с соавт., 1981; Фролов Ю.Г., 1989). Все это обеспечивает функционирование ротовой жидкости как структурированной системы. В ходе проведенного исследования мы не выявили наличие антител к тканевой трансглутаминазе в ротовой жидкости. Очевидно, это обусловлено достаточно низким содержанием их в сыворотке крови и невозможностью проникновения иммуноглобулинов через гематосаливарный барьер. С другой стороны изученные малые молекулы и силистронг, взаимодействуя с образующимися иммуноглобулинами, способны связываться с муцином, что затрудняет детекцию антител в ротовой жидкости.

С целью оценки влияния изучаемых соединений на процессы антиген-антительных взаимоотношений мы использовали также другую модель - взаимодействие вируса гепатита С и антител, вырабатываемых к нему. Были исследованы показатели суммарных иммуноглобулинов классов М и G в сыворотке крови и ротовой жидкости больных данной патологией в стадии обострения. Высокий уровень виремии у пациентов обеспечил значительное количество антител к вирусу гепатита С в сыворотке крови, а также прохождение их через гематосаливарный барьер и возможность определения в ротовой жидкости.

Выявлено, что в сыворотке крови под действием изучаемых нами малых молекул и силистронга значения показателей антител имеют незначительную тенденцию к повышению (рис. 8). В ротовой жидкости, напротив, оксалоацетат и пируват вызывают достаточно выраженное снижение показателя исследуемых антител на 89,4 и 71,3% соответственно (р<0,001). Силистронг уменьшает его значение на 18,9%, этанол - на 12,9% (р<0,01).

Рис. 8. Изменение показателей антител к вирусу гепатита С (%) в сыворотке крови и ротовой жидкости под действием малых молекул и силистронга (за 100% приняты значения в контроле)

Итак, мы изучили влияние малых молекул и силистронга в модельной системе изолированный антиген - специфическое антитело. Сохранят ли изучаемые нами соединения способность влиять на белок-белковые взаимоотношения, в частности, антиген-антительные взаимодействия, в условиях существования множества антигенов, расположенных на поверхности отдельных видов клеток. В этом плане эритроцит в его естественном окружении (цельная кровь), с большим количеством встроенных в его мембрану антигенов представляет собой прекрасную модель для исследования. На поверхности этой уникальной по свойствам и функциям клетки находится около 300 различных антигенов, объединенных на сегодняшний день в 25 систем (Земсков А.М., Полякова С.Д., 1996; Песков С.А., 2000). Наиболее изученной в настоящее время является система группы крови АВ0. Как известно, она представлена групповыми агглютиногенами - А и В и двумя соответствующими агглютининами - анти А (альфа) и анти В (бета). Различные сочетания этих антигенов и антител образуют четыре группы крови: 0(I), A(II), B(III), AB(IV). Групповую антигенную специфичность определяют терминальные сахара, располагающиеся на концах углеводородных цепей. Учитывая выявленную возможность участия силистронга, этанола и кетокислот в процессах антиген-антительного взаимодействия, мы исследовали влияние данных соединений на показатели клеточного состава крови клинически здоровых лиц с различной групповой принадлежностью в системе АВ0.

При анализе полученных результатов выявлена тенденция снижения показателя количества эритроцитов в результате действия пирувата и оксалоацетата, наиболее выраженная у обследованных с АВ (IV) группой крови. Показатели пациентов, имеющие 0(I) и A(II) группу крови оказались менее подвержены действию кетокислот, у лиц с третьей группой значение регистрируемого показателя эритроцитов в ходе эксперимента не менялось. Причем оксалоацетат оказывает влияние на величину данного показателя в большей степени, чем пируват (-15,1% и -10,7% соответственно; р<0,05). Интересным является отсутствие изменений в показателях эритроцитов под действием силистронга и этанола у всех обследуемых. Аналогичные данные выявлены при анализе показателя содержания гемоглобина. Значение его практически не меняется под влиянием силистронга и этанола, имея склонность к уменьшению при добавлении оксалоацетата, наиболее выраженную у лиц с АВ(IV) группой крови (-12,3%; р<0,05).

В результате исследования получены данные об изменении со стороны показателя количества лейкоцитов. Величина его снижается максимально у лиц с первой группой крови под действием пирувата на 22,5%, в наименьшей степени - при введении этанола (-18,1%; р<0,01). У обследованных с первой группой крови происходят значительные однонаправленные изменения показателей лейкоцитарной формулы: значение показателей числа лимфоцитов, средних клеток и нейтрофилов достоверно снижается под действием всех изученных соединений. Напротив, у лиц с третьей группой данные показатели повышаются. Что касается количества тромбоцитов, то в результате действия кетокислот, этанола и силистронга наблюдаются разнонаправленные изменения. В наибольшей степени величина этих показателей уменьшается у лиц с третьей группой крови (-26,3%; р<0,01). У пациентов с четвертой группой крови данные показатели под влиянием пирувата, оксалоацетата, этанола и силистронга резко увеличиваются (+36,7%, +30,4%, +42,6%, +42,2% соответственно; р<0,01). Необходимо отметить, что при анализе действия изучаемых соединений в общей популяции обследуемых выявлены лишь тенденции изменений клеточного состава крови. Оценивая данные сдвиги с учетом групповой принадлежности крови по системе АВ0, отмечаются достоверные отклонения от показателей в контроле, специфичные для пациентов с определенной группой крови на фоне отсутствия подобных у остальных обследованных. В целом, у лиц со второй группой крови под действием малых молекул и силистронга происходят незначительные изменения показателей клеточного состава, в то время как наиболее подвержены влиянию пациенты с первой и четвертой группой крови. Изменение показателей клеточных элементов крови под действием производных карбоновых кислот, силистронга и этанола, вероятно, обусловлено, воздействием данных соединений на электрофизиологические характеристики клеток. Не исключено, что молекулы пирувата и оксалоацетата, имеющие заряд, несущие сильные кислотные свойства, изменяют электростатические взаимодействия в исследуемой биологической системе, что сказывается на величине импульса, определяющей детекцию клеток крови методом кондуктометрии. Интересным является то, что наиболее выраженные сдвиги наблюдаются под влиянием оксалоацетата - производного дикарбоновой кислоты, содержащей в своем составе две карбоксильных и карбонильную группы, более активного в плане электро-химических воздействий, чем пируват.

Выявленные нами различия в изменении показателей клеточного состава крови у лиц с различной групповой принадлежностью в системе АВ0, вероятно, объясняются индивидуальной реакцией организма в ответ на действие производных карбоновых кислот, этанола и силистронга, обусловленной генетически детерминированными факторами. Полученные результаты создают дополнительные предпосылки к индивидуализации подхода при анализе лабораторных данных пациента с учетом специфического ответа организма на введение различных лекарственных средств, характера питания.

Проведенные нами исследования выявили достаточно широкий спектр биологической активности силистронга. Интересным явилось также исследование влияния препарата на тканевом и органоспецифичном уровне. С этой целью мы изучили характер его воздействия на процессы апоптоза в клетках головного мозга и пейсмекерную активность нейронов экспериментальных животных. В результате выявлены возможные механизмы нейротропного действия силистронга, позволяющие расширить спектр его применения в качестве нейропротекторного средства.

Так, при изучении уровня апоптоза нейронов в контрольной группе экспериментальных животных, выявлено, что уровень TUNEL-позитивных клеток не превышает 2%. У животных, подвергшихся острой ишемии, отмечается увеличение данного показателя в 4 раза. Процент апоптотических клеток от общего числа нарастает с 3,40,46% через 24 часа с момента начала эксперимента до 8,10,73% - к 7-м суткам после операции (табл. 4).

Таблица 4- Процент TUNEL-позитивных клеток в ткани головного мозга крыс в условиях острой ишемии при введении силистронга (за 100% принято общее количество клеток в тканевом образце)

* Р<0,01

В экспериментальных группах, находящихся в условиях ишемии, но получавших силистронг, отмечается достоверно меньший уровень апоптоза. Количество TUNEL-позитивных клеток остается стабильным, не превышающим норму, в течение всего эксперимента.

На наш взгляд, флаволигнаны в данном случае могут служить источником протонов водорода, необходимых для нормального функционирования дыхательной цепи митохондрий и процессов энергообразования, что позволяет поддерживать апоптоз, являющийся энергозависимым процессом, на физиологическом уровне. Этанол, в свою очередь, может посредством участия в каскадных реакциях вызывать активацию каспазы-3, которая является узловым звеном механизма апоптоза (Rajgopal Y. et al.,2003; Mustonen H. et l., 2008). Кроме того, компоненты силистронга способны оказывать мощное антиоксидантное, антигипоксическое и цитопротекторное действие, что в условиях ишемии стабилизирует ситуацию, создает благоприятный фон для протекания физиологических процессов. Подобные свойства препарата позволяют расширить спектр его применения для предотвращения возникновения или коррекции имеющейся патологии.

Результаты проведенных исследований свидетельствуют о возможности влияния силистронга на различные биохимические и физиологические процессы, в частности, в нервной клетке. Мы попытались изучить механизмы действия силистронга на активность группы нейронов, выяснить роль компонентов препарата в процессах электрофизиологического взаимодействия. Поставленная задача решена в условиях моделирования деятельности нейрональных центров in vitro. Исследована спонтанная электрическая активность с понтобульбоспинальных и бульбоспинальных препаратов новорожденных крыс, перфузируемых искусственной цереброспинальной жидкостью с добавлением силистронга и этанола. Установлено, что при введении силистронга в бульбоспинальном препарате пейсмекерная активность дыхательного центра увеличивается (рис. 9). Это сопровождается одновременным уменьшением вариабельности генерации спонтанных разрядов на 35,6% (р<0,01). В отличие от бульбоспинального препарата, перфузия понтобульбоспинального препарата раствором искусственной цереброспинальной жидкости, содержащим силистронг, вызывает уменьшение частоты генерации пейсмекерной дыхательной активности на 13,6%, но в то же время увеличивает амплитуду разряда и продолжительность дыхательного цикла (на 16,4% и 17,8% соответственно; р<0,01), что, вероятно, связано с активацией популяции норадренэргических нейронов моста, которые оказывают тормозное действие на дыхательный центр. Следовательно, в отношении пейсмекерной активности нейронов моста и бульбарного дыхательного центра силистронг оказывает активирующее действие с одновременным эффектом стабилизации за счет снижения коэффициента вариабельности. Возможно, в данном случае препарат выступает в качестве нейромодулятора. Силистронг, очевидно, влияет на изменения потенциала действия мембраны рецепторов, активирующих дыхательные пейсмекеры благодаря наличию мембранотропных свойств, способности регулировать проницаемость клеточных мембран.

Рис. 9. Влияние силистронга на бульбарный дыхательный пейсмекер

А - стимуляция дыхательного ритмогенеза в бульбоспинальом препарате (активность С3-С4)

Б - торможение дыхательного ритмогенеза в понтобульбоспинальном препарате в результате активации нейронных структур зоны А5, локализованных в каудальной вентролатеральной области моста

Таким образом, изучение характера взаимоотношений веществ растительного и животного происхождения с эндогенно протекающими метаболическим процессами на различных уровнях структурной организации позволило выявить многообразие биологических эффектов изученных соединений. Полученные результаты раскрывают молекулярные механизмы регуляции обмена биологически активными веществами эндогенной и экзогенной природы, расширяют возможности применения их с целью мягкой коррекции метаболизма, повышения жизнеспособности, оздоровления.

ВЫВОДЫ

1. Выявлено, что при воздействии экзогенных дегидрогеназ происходит интенсификация метаболизма, обусловленная суммацией эффектов эндогенного и экзогенного ферментов, повышение активности структурно и функционально сопряженных с ними ферментных систем, обеспечивая фронтальный характер изменений.

2. При введении экзогенной лактатдегидрогеназы отмечается значительное увеличение активности данного фермента, снижается содержание лактата и пирувата; значительно увеличивается активность малатдегидрогеназы, происходит уменьшение уровня малата и оксалоацетата, диоксиацетонфосфата и ?-глицерофосфата, повышается содержание глюкозы в крови. Введение экзогенной малатдегидрогеназы вызывает выраженное повышение активности малатдегидрогеназы, лактатдегидрогеназы, уменьшение уровня малата, увеличение содержания глюкозы в крови.

3. Установлено, что в условиях моделируемой гиперпируватемии в крови происходит увеличение содержания лактата, малата, альфа-глицерофосфата, диоксиацетофосфата, свободных жирных кислот и глицерина, снижение уровня глюкозы.

4. Выявлена способность флаволигнанов и этанола изменять активность ферментов в условиях полиферментной, полисубстратной системы. Силистронг вызывает значительные изменения скорости катализируемых глицеральдегид-3-фосфатдегидрогеназой, глицерофосфатдегидрогеназой и лактатдегидрогеназой реакций, его компоненты - силимарин и этанол существенно уступают по биологическим эффектам.

5. С использованием компьютерной системы PASS C&T выявлены возможные биологические эффекты и механизмы их реализации пирувата, оксалоацетата, этанола, силибина и его изомеров, обусловленные особенностями их химического строения. Установлена способность производных карбоновых кислот и этанола выступать регуляторами проницаемости клеточных мембран, метаболизма липидов, цитопротекторами, стимулировать эритро- и лейкопоэз, оказывать антигипоксическое, антитоксическое, гемопротекторное, антиканцерогенное действие.

6. В модельных системах с антителами к тканевой трансглутаминазе, вирусу гепатита С выявлена способность участия малых молекул - пирувата, оксалоацетата, этанола - и силистронга в процессах межбелковых взаимоотношений, в частности, воздействие их на антиген-антительное взаимодействие, что обнаружено как в сыворотке крови, так и в ротовой жидкости.

7. Выявлено, что добавление в кровь пирувата, оксалоацетата, этанола и силистронга вызывает отчетливые сдвиги в регистрируемых показателях клеточного состава, что, очевидно, связано с неферментативным параметаболическим воздействием на популяции клеток крови, их физико-химические и конформационные параметры, результатом чего является изменение количественных показателей при детекции. Выявлены группоспецифичные особенности реакции клеток крови на действие химически и физически активных соединений, что является основой индивидуального ответа.

8. Аргументирована нейропротекторная активность силистронга, проявляющаяся в способности регулировать процесс апоптоза в условиях острой ишемии, поддерживая его на физиологическом уровне, стимулировать дыхательный ритмогенез, в основе чего лежит многофакторное действие препарата.

9. Обоснована возможность включения экзогенных дегидрогеназ, естественных интермедиатов и растительных биорегуляторов во внутриклеточные обменные процессы, установлен диапазон колебаний ключевых метаболических параметров, характеризующий метаболический ответ организма на введение веществ эндогенного и экзогенного происхождения.

ПРАКТИЧЕСКИЕ РЕКОМЕНДАЦИИ

1. Разработанная молекулярная модель изучения влияния ксенобиотиков биологически активных соединений, лекарственных веществ, продуктов метаболизма на процессы белок-белкового взаимодействия может быть рекомендована для оценки действия широкого спектра веществ.

2. При использовании высокотехнологичных методов лабораторного анализа необходимо учитывать возможность интерференции на результаты изменений в фонде метаболитов в крови. В частности, в условиях гиперпируватемии и гипероксалоацетатемии при патологических процессах, возможны сдвиги показателей клеточного состава крови, связанные с изменением физико-химических параметров клеток.

3. Положительное действие силистронга на физиологические процессы, протекающие в клетках головного мозга, нормализующее влияние препарата в условиях острой ишемии, предотвращающее развитие патологической ситуации, позволяют рекомендовать его в качестве нейропротекторного средства.

СПИСОК РАБОТ, ОПУБЛИКОВАННЫХ ПО ТЕМЕ ДИССЕРТАЦИИ

1. Гильмиярова, Ф.Н. Роль малых молекул в регуляции активности цитоплазматических дегидрогеназ / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, Ю.В. Мякишева, Г.М. Баишева, Ю.В. Первова, Н.В. Спиридонова [Текст] // Биомедицинская химия. - 2006. - Т. 52, вып. 6. - С. 587-594.

2. Мякишева, Ю.В. Влияние силистронга на функциональную активность пейсмекеров мозга / Ю.В. Мякишева, О.А. Кизирова, О.А. Карташова, Е.Н. Глазкова, Г.М. Баишева [Текст] // Вестник РУДН, 2006. - С. 356-357.

3. Гильмиярова, Ф.Н. Биологическая вариабельность аналитов при различной групповой принадлежности крови / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, Ю.В. Мякишева, А.В. Бабичев, Л.Н. Виноградова, О.А. Кизирова [Текст] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 9. - С. 44.

4. Гильмиярова, Ф.Н. Ротовая жидкость: показатели метаболизма при различной групповой принадлежности крови / Ф.Н. Гильмиярова, Н.В. Спиридонова, Ю.В. Мякишева, Е.А. Рыскина, Э.М. Гильмияров, И.О. Павлова, Г.М. Баишева [Текст] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2007. - № 9. - С. 60-61.

5. Гильмиярова, Ф.Н. Перспективность единства фундаментальной и клинической медицины в обеспечении эффективной работы клинико-лабораторной службы / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, О.А. Карташова, Н.И. Гергель

О.Ю. Кузнецова, Ю.В. Мякишева // Клиническая лабораторная диагностика. 2005. - № 10. - С. 31-32.

6. Мякишева, Ю.В. Малые молекулы - инструменты регуляции метаболических процессов [Текст] / Ю.В. Мякишева // Вестник РУДН, серия «Медицина». - 2008. - № 7. - С. 368-372.

7. Тороповский, А.Н. Молекулярно-генетические методы в практике здравоохранения / А.Н. Тороповский, Ю.В. Мякишева, О.В. Сазонова, О.А. Кизирова, Ю.В. Первова [Текст] // Клиническая лабораторная диагностика. - 2008. - № 9. - С. 41.

8. Гильмиярова, Ф.Н. Особенности метаболического и клеточного состава крови, ассоциированные с групповой принадлежностью в системе АВ0, в норме и патологии / Ф.Н. Гильмиярова, Ю.В. Мякишева, О.А. Кизирова [Текст] // Астраханский медицинский журнал. - 2008. - Т. 3, № 3. - С. 76-79.

9. Мякишева, Ю.В. Влияние накожного применения натурсила на показатели метаболизма в ротовой жидкости / Ю.В. Мякишева, О.Ю. Кузнецова, Н.С. Лашкина [Текст] // Материалы межрегиональной конференции биохимиков Урала, Западной Сибири и Поволжья «Биохимия: от исследования молекулярных механизмов - до внедрения в клиническую практику и производство». Оренбург.- 2003. -С. 345-348.

10. Мякишева, Ю.В. Доклиническая диагностика гингивита по данным скрининговых исследований / Ю.В. Мякишева, И.Е. Гильмиярова, С.Е. Швайкина [Текст] // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию ИПО СамГМУ «Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения». - СГМУ, Самара.- 2003.-С.151-153.

11. Мякишева, Ю.В. Оценка показателей метаболизма ротовой жидкости при накожном применении натурсила / Ю.В. Мякишева, А.В. Бабичев, И.Е. Гильмиярова [Текст] // Материалы Межрегиональной научно-практической конференции, посвященной 20-летию ИПО СамГМУ «Актуальные вопросы последипломного образования и здравоохранения». - СГМУ, Самара.- 2003.-С.167-169.

12. Виноградова, Л.Н. Роль ротовой жидкости в передаче возбудителей хламидиоза, микоплазмоза, уреаплазмоза / Л.Н. Виноградова, Н.А. Преснякова, О.В. Голомазова, И.Е. Гильмиярова, Ю.А. Косякова, Ю.В. Мякишева [Текст] // Материалы 5 Международного семинара по вопросам пожилых «Самарские лекции». - Самара, 2004. - С. 37-38.

13. Гергель, Н.И. Исследование ротовой жидкости в оценке активности воспалительного процесса / Н.И. Гергель, И.Ф. Сидорова, Ю.А. Косякова, Ю.В. Мякишева [Текст] // Материалы V научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - Москва, 2004. - С. 85.

14. Гильмиярова, Ф.Н. Логика межмолекулярных взаимоотношений - основа жизнедеятельности организма / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, А.В. Бабичев, Н.И. Гергель, Л.Н. Виноградова, Ю.В. Мякишева [Текст] // Материалы IX Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век». - Далянь, Китай. 2005. - С. 48-49.

15. Краснова, Н.Н. Показатели метаболизма в крови больных хроническим гепатитом С с разным уровнем виремии / Н.Н. Краснова, Ю.В. Мякишева, И.Ф. Сидорова, Н.А. Преснякова, Л.С. Карслян [Текст] // Материалы межрегиональной научно-практической конференции биохимиков Урала. Поволжья и Западной Сибири «Новая идеология в единстве фундаментальной и клинической медицины». - Самара. 2005. - С. 213-219.

16. Павлова, И.О. Информативность изучения ротовой жидкости для оценки метаболических эффектов масла расторопши / И.О. Павлова, Ю.В. Мякишева, О.А. Кизирова [Текст] // Материалы VI Международной научно-практической конференции «Здоровье и образование в XXI веке». - Москва, 2005. - С. 370-371.

17. Гильмиярова, Ф.Н. Продуктивные подходы к неинвазивной диагностике: исследования ротовой жидкости / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, И.Ф. Сидорова, Н.В. Спиридонова, Л.Н. Виноградова, Ю.В. Мякишева [Текст] // Материалы Х Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век». - Бангкок-Петтайя, Тайланд. - 2006. - С. 82-92.

18. Зубова, И.А. Биологическая вариабельность показателей азотистого обмена в крови и ротовой жидкости в связи с групповой принадлежностью крови / И.А. Зубова, И.Ф. Сидорова, С.Р. Нуретдинова, Ю.В. Мякишева, О.А. Кизирова [Текст] // Материалы XI Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век». - Амстердам-Стратсбург, 2007. - С. 113-117.

19. Карслян, Л.С. Вирусоносительство гепатитами В и С: выявляемость, специфика метаболизма, связь с групповой принадлежностью крови / Л.С. Карслян, О.Ю. Кузнецова, И.А. Зубова, И.Ф. Сидорова, Ю.В. Мякишева, О.А. Кизирова, О.В. Сазонова [Текст] // Материалы XI Международной научной конференции «Здоровье семьи - XXI век». - Амстердам-Стратсбург, 2007. - С. 140-144.

20. Гильмиярова, Ф.Н. Гиперферментемия, индуцированная введением экзогенных дегидрогеназ: первичные и вторичные изменения в метаболизме / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, Ю.В. Мякишева, И.Ф. Сидорова, О.А. Гусякова, Г.М. Баишева, О.А. Кизирова [Текст] // Материалы IV съезда Российского общества биохимиков и молекулярных биологов. - Новосибирск, 2008. - С. 425.

21. Гиильмиярова, Ф.Н. Междисциплинарные аспекты стоматологии: дентальные периимплантиты / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, В.П. Тлустенко, Э.М. Гильмияров, Ю.А. Косякова, Ю.В. Мякишева. Е.С. Тлустенко. Монография. - Самара, 2005. - 251 с.

Патенты и изобретения

1. Гильмиярова, Ф.Н. Способ модуляции функциональной активности пейсмекеров мозга / Ф.Н. Гильмиярова, В.М. Радомская, В.Ф. Пятин, А.Б. Салмина. Ю.В. Мякишева, Е.Н. Глазкова, О.А. Кизирова. Патент № 2006107033/ 15(007615) от 06.03.2006.

2. Дукович, Е.В. Программа для анализа кристаллоскопической картины ротовой жидкости пациента / Е.В. Дукович, Ф.Н. Гильмиярова, Ю.В. Мякишева Свидетельство об официальной регистрации программы для ЭВМ № 2007614228 от 04.10.2007.

3. Колесова, Т.А. Способ диагностики наступления ремиссии хронического холецистита / Т.А. Колесова, О.В. Сазонова, Ю.В. Мякишева, О.А. Гусякова, И.Ф. Сидорова. Заявка № 2008107165 от 26.02.2008.

Размещено на Allbest.ur