Периферические биологические факторы и биомаркеры суицида

Размещено на http://www.allbest.ru/

ПЕРИФЕРИЧЕСКИЕ БИОЛОГИЧЕСКИЕ ФАКТОРЫ И БИОМАРКЕРЫ СУИЦИДА

В.А. Розанов

ФГБОУ ВО «Санкт-Петербургский государственный университет», г. Санкт-Петербург, Россия

Контактная информация:

Розанов Всеволод Анатолиевич - доктор медицинских наук, профессор

При обсуждении биологических факторов и патофизиологических механизмов суицидального поведения нельзя ограничиваться только анализом процессов в ЦНС. Как свидетельствуют многочисленные данные, в патологические цепочки вовлекаются разнообразные периферические процессы - метаболические системы организма (в частности, периферические серотонин, триптофан, нейрокинуренины, норепинефрин и др.), липидный обмен, иммунитет (в частности, система цитокинов), нейрогормональные реакции, а также кишечная микрофлора как компонент оси «кишечник-мозг». Все они, а также их генетические маркеры, в конечном итоге оказываются так или иначе связанными с суицидальным поведением - от суицидальных мыслей до завершенного суицида. Что при этом является причиной, а что следствием - дифференцировать довольно затруднительно. Скорее всего, эти связи многосторонние и носят сетевой характер. Интегрирующим механизмом, наиболее вероятно, является стресс-реакция, охватывающая весь организм и затрагивающая физиологические процессы, сознание, поведение и мышление. Это имеет значение одновременно и для понимания патофизиологии суицидальности, и для поиска периферических маркеров, которые могли бы быть использованы для уточнения риска, предикции и превенции самоубийств. Наиболее перспективным является комбинирование социальных, психологических, биохимических и генетических тестов, и совершенствование стратегий, аналогичных конвергентной функциональной геномике.

Ключевые слова: самоубийство, биологические механизмы, серотонин, норадреналин, триптофан, нейрокинуренины, воспаление, цитокины, стресс-реакция, липиды, ось «кишечник-мозг», кожно-гальваническая реакция, генетические маркеры, тесты на суицидальность

Abstract

PERIPHERAL BIOLOGICAL FACTORS AND BIOMARKERS OF SUICIDE

V.A. Rozanov

Sankt-Petersburg State University, Sankt-Petersburg, Russia

Discussion on the biological factors and pathophysiological mechanisms of suicidal behavior cannot be limited by the analysis of the processes only in the central nervous system. Number of data testifies that many peripheral systems and processes are involved in the pathological chains, including peripheral serotonin, tryptophan, neurokynurenines, norepinephrine, lipid metabolism, immune system in general and cytokines in particular, neurohormonal reactions and gut microbiota as a component of the “gut-brain” axis. All these systems, as well as their genetic markers, in this or other way appear to be associated with suicidal behavior. Cause-effect relationships in most cases are rather difficult to delineate, it is very probable that all relations are double-ended and network-oriented. Stress reaction, which involves all systems of the organism and triggers physiological processes, behavior, emotions and cognition, is most likely to be an integrating mechanism. All this is important both for understanding of the pathophysiology of suicidality and for the search of peripheral biomarkers of suicidal behavior, which could be useful for better risk prediction and even suicide prevention. Biggest perspectives are on the way of combining different markers, one of the most promising is the functional convergent genomics approach, which gives an example of such combination.

Key words: suicide, biological mechanisms, serotonin, norepinephrine, tryptophan, neurokynurenines, inflammation, cytokines, lipids, stress markers, “gut-brain” axis, electrodermal reactivity, genetic markers, tests for suicidality

Биологические детерминанты суицидальности - особая сфера суицидологии, которая включает в себя анализ структурных и функциональных особенностей мозга, его медиа- торных систем, всех звеньев нейроэндокринной регуляции, вовлеченных в стресс-реакцию, а также всех прочих биологических механизмов, так или иначе связанных с широким спектром суицидальных проявлений. Основное внимание при этом уделяется генетическим и эпигенетическим механизмам, определяющим эти особенности с учетом роли такого фактора как нейропластичность [1, 2]. Ключевым моментом является анализ взаимодействий генов и социальной среды. В современной суицидологии наиболее разработанной является нейробиологическая модель стресс-уязвимости, подкреплённая различными доказательными исследованиями, которые касаются главным образом нейромедиаторных систем ЦНС и центральных механизмов нейроэндокринной регуляции [2, 3].

Таким образом, речь идёт, прежде всего, о процессах в головном мозге, который, осуществляя свои «управляющие» функции, относительно независим от остальных систем организма в силу наличия гематоэнцефалического барьера (ГЭБ). В то же время, мозг, запуская центральные механизмы нейроэндокринной регуляции, сам является мишенью гормонов, продуктов нейросекреторных клеток желудочно-кишечного тракта, клеточных и гуморальных компонентов иммунной системы и других периферических регуляторов и метаболитов. ГЭБ является препятствием только для немногих метаболитов, и многие центральные нейрохимические процессы так или иначе связаны с аналогичными метаболическими процессами, принадлежащими другим системам организма, а также кишечной микрофлоре. Многочисленные представители последней (по некоторым данным, число микробных тел в кишечнике человека превышает число клеток его организма) продуцируют и метаболизируют те же (или аналогичные) молекулы и регуляторы, которые функционируют в ЦНС. Это ещё один контур взаимодействий между мозгом и остальным организмом, в который, как выясняется в последнее время, активно вовлечены иммунная система и система стресс- реагирования. Стресс, как интегральная нейроэндокринная реакция организма и как комплекс метаболических, эмоциональных и поведенческих ответных реакций, является тем физиологическим механизмом, который лежит в основе «взаимодействия тела и сознания». Уровень стресса и стиль реагирования на него в значительной степени определяет здоровье и болезни, благополучие или страдания, с чем, в свою очередь, может быть связано суицидальное поведение [4].

В связи с этим те телесные процессы, с которыми ассоциировано суицидальное поведение (или психические расстройства, которые являются важными факторами риска суицида) в данном контексте представляют большой интерес. Речь может идти о состоянии периферического звена нейромедиаторных систем, таких как серотонинергическая и норадренергическая, о роли холестерола и других липидов, о роли иммунной системы в целом и воспаления в частности, о состоянии нейрогуморальной системы реагирования на стресс и других системах организма, а также об их генетической базе. Привлекательность исследований в этом направлении связана не только с дальнейшим изучением патогенеза суицидального поведения, но и с надеждами на получение чувствительных и относительно легко оцениваемых периферических маркеров (возможно - предикторов) суицида [5, 6]. Выявление таких периферических биомаркеров, например, на уровне психофизиологических реакций или ассоциированных с суицидом генетических полиморфизмов (или их сочетаний) могло бы серьёзно дополнить и уточнить все существующие на сегодняшний день психологические инструменты, опросники суицидального риска и оценочные шкалы, число которых постоянно растёт, но предсказательная ценность которых остается невысокой [7].

Серотониновая система организма и суицид

Наиболее изучена при всех видах суицидального поведения серотонинергическая система мозга [8, 9]. Это вполне объяснимо, поскольку в рамках «моноаминовой гипотезы» дефицит серотонинергической медиации в ЦНС уже более 50 лет считается ведущим механизмом патогенеза множества нейропсихи- ческих заболеваний, в том числе аффективных расстройств, наиболее часто предшествующих суициду [10]. Эта концепция подкрепляется эффективностью селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (СИОЗС) при депрессии [11]. В самых первых работах непосредственно в ткани мозга жертв суицида было выявлено снижение уровня серотонина (5- гидрокситриптамина, 5-НТ), почти одновременно прижизненно в ликворе было установлено снижение концентрации его основного метаболита - 5-гидроксииндолил-уксусной кислоты (5-ГИУК) [12, 13]. Это сразу дало основание подозревать дефицит 5-НТ системы мозга при суицидальности. Дальнейшие исследования выявили в аутопсийном материале жертв суицида множество отклонений в серотониновой системе префронтальной коры (ПФК) - увеличение числа различных типов рецепторов в постсинаптических мембранах нейроцитов и снижение числа и аффинитета сайтов связывания серотонинабелком - транспортером [1]. В итоге сформировалась патогенетическая схема: снижение метаболического оборота серотонина в ПФК (скорее всего вследствие гибели рассеянных серотонинергических нейронов в этом отделе мозга) и обусловленное этим торможение серотонинергической медиации может иметь отношение к импульсивности и нарушению поведенческого контроля и, при определённых обстоятельствах, может вести к суициду. Увеличение числа и аффинитета рецепторов к серотонину и снижение содержания серотонинового транспортера в мембранах нейроцитов в ПФК при этом рассматривались как компенсаторные изменения [14].

Серотониновая система ПФК тесно связана с аналогичными нейронами в стволе мозга, в частности, в варолиевом мосту и в ядрах шва - каудальном и дорзальном. Нейроны дорзального ядра (dorsal raphe nucleus, DRN) проецируют свои волокна в мозжечок, базальные ганглии, структуры лимбической системы и префронтальную кору (ПФК). В этом ядре у покончивших с собой выявляется повышение активности триптофан-гидроксилазы (регулируемого фермента биосинтеза 5-НТ) и увеличение числа 5-НТ1А ауторецепторов [15]. Это может означать ослабление ингибирующей обратной связи, которую осуществляет вновь синтезированный серотонин, вследствие чего происходит компенсаторное повышение активности систем синтеза этого важнейшего моноамина в DRN в ответ на потерю соответствующих нейронов в ПФК и общее снижение метаболического оборота серотонина [14, 15].

Несмотря на убедительные данные о нарушениях системы 5-НТ при суицидальности, неясно, является ли это чертой «суицидального мозга» или реакцией нормального мозга на внешние факторы стрессового характера, вызывающие снижение уровня 5-НТ [2]. Чаще всего эти нарушения связывают с генетически обусловленной особенностью (чертой), присущей суицидальным индивидуумам [1, 8, 16]. Действительно, хорошо известно, что суицидальное поведение частично обусловлено влиянием генов [17]. Это подталкивало к поиску ассоциаций между носительством вариантов генов серотониновой системы и суицидальностью. Нужно сказать, что многочисленные попытки найти связь полиморфизмов генов триптофан-гидроксилазы ТРН1 и ТРН2, транспортера 5-НТТЬРР и БЬС6А4 и рецепторов серотонина НТЯ1А, НТЯ2А, НТЮБ и НТЯ2С, а также генов моноаминоксидазы МАОА и МАОВ с суицидальным поведением не дали ясных и устойчивых результатов [14, 18]. Причин тому может быть несколько - во-первых, значение имеет не столько носительство генов как таковое, а их взаимодействие с факторами среды, главным образом стрессового характера [17, 18]. Во-вторых, когда мы говорим о том, что вклад генов в суицидальное поведение составляет почти 40%, имеются в виду оценки дифференциального вклада генотипа и среды в те или иные поведенческие или психопатологические проявления, получаемые на основании классических психогенетических исследований на близнецах или приемных детях [18]. Такие оценки оказываются повсеместно намного выше, чем при попытке установить вклад отдельных вариантов генов [19]. Последнее связывают с недоучётом роли общей среды, взаимно перекрывающимися генетическими влияниями для различных расстройств и динамикой роли каждого из факторов (генов и среды) в процессе развития, из-за чего решающую роль начинает играть фактор времени, то есть период развития мозга, когда его системы испытывают на себе неблагоприятные средовые влияния [19].

Тем не менее, некоторые генетические маркеры рассматривались как очень перспективные. Так, наиболее изученным в связи с суицидальностью является функциональный полиморфизм гена, отвечающего за синтез белка-транспортёра серотонина. Этот полиморфизм, известный как 5-HTTLPR (5-HTT linker promoter region) может быть представлен коротким (5) и длинным (L) вариантами благодаря делеции/инсерции 44 пар азотистых оснований, причём вариант S обуславливает снижение транскрипции 5-НТТ (то есть данный полиморфизм является функциональным) [20]. Интерес к 5-HTTLPR связан с результатами лонгитюдного исследования, в котором было впервые показано, что стрессовые события жизни с большей вероятностью приводят к депрессии, суицидальным мыслям и попыткам у носителей S аллеля (более всего в гомозиготном состоянии) [21]. Несколько мета-анализов подтвердили наличие связи 5-HTTLPR с суицидальными попытками (особенно если речь идёт о попытках с тяжелыми медицинскими последствиями) и завершённым суицидом [22, 23]. Несмотря на иногда несовпадающие результаты, в целом среди европейцев и азиатов, совершающих попытки, L аллель встречается реже S-аллеля [24]. В то же время, данный факт никак не может быть использован для предикции суицидального поведения, поскольку полиморфизм 5-HTTLPR связан с большим числом психопатологий, зависимостей, нарушений эмоциональной сферы, психологических особенностей и реагированием на стресс, что вероятно отражает центральную роль тонуса серотониновой системы в работе мозга [25]. Таким образом, этот неспецифический показатель лишь свидетельствует о повышенном риске многих нарушений или особенностей индивидуума, среди которых в том числе есть и суицидальность.

В то же время, имеется много свидетельств того, что серотониновая система при суицидальности изменена на уровне целостного организма, а не только как медиаторная система мозга. Так, в обзоре Pandey и Dwivedi приводятся ссылки на целую серию работ, согласно которым содержание серотонина у пациентов с аффективными расстройствах и суицидальными попытками при сравнении со здоровыми добровольцами и пациентами с депрессией, но без суицидальных попыток, существенно снижено не только в ткани мозга, но и в сыворотке крови [5]. Одна из таких работ чётко устанавливает обратную зависимость между уровнем 5-НТ в сыворотке крови и тяжестью попытки конкретно в молодом возрасте, и указывает на возможность использования этого показателя для дифференциации психиатрических пациентов, совершивших попытки различной степени тяжести [26]. В то же время, уровень 5- НТ в крови не отличается у пациентов с различными диагнозами [26]. Таким образом, 5- НТ в крови, хотя и не информативен в отношении психических расстройств, но довольно тесно связан с тяжестью совершенной попытки. В то же время, использование этого показателя в прогностических целях также не предполагается [5]. Во-первых, речь идёт об обследовании пациентов в постсуицидальном состоянии, и все изменения могут быть вторичными по отношению к этому событию, во-вторых 5- НТ сыворотки зависит от слишком большого числа факторов.

Здесь необходимо сказать, что 5-НТ в организме участвует во множестве процессов и широко представлен вне нервной системы, в частности, в кишечнике, печени, во всей гладкой мускулатуре и в репродуктивной системе. Основная масса 5-НТ в организме вырабатывается хромафинными клетками кишечника, значительная часть накапливается в тромбоцитах. Серотонин повышает активность тромбоцитов, способствует синтезу факторов свертывания в печени и непосредственно участвует в процессе коагуляции. Выполняя гормональные функции, 5-НТ участвует в регуляции родов у женщин и эякуляции у мужчин. Различные типы рецепторов к 5-НТ экспрессируются не только в нервной системе, но и во многих органах и тканях, благодаря чему 5-НТ регулирует множество физиологических процессов. Он принимает участие в сердечно-сосудистой динамике, влияя на синтез моноксида азота, регулирует моторику кишечника, стимулирует процессы восстановления и роста клеток печени, осуществляет контроль функций мочевого пузыря. Периферический серотонин влияет на самочувствие и настроение. Так, именно 5-НТ кишечника ответственен за тошноту и рвоту при лучевом поражении и применении канцеростатических препаратов. Серотонин также участвует в болевых ощущениях при травматических повреждениях тканей [27].

В ряде работ ещё в 80-х годах прошлого века, используя такой легко достижимый периферический показатель, как накопление меченого 5-НТ отмытыми тромбоцитами, было установлено, что у пациентов с суицидальным поведением способность тромбоцитов накапливать 5-НТ обычно снижена [5]. Эти наблюдения одно время расценивались как возможность «заглянуть в мозг» суицидентов, поскольку многие характеристики серотонинового транспортера (активность, сродство к лиганду) в нейроцитах и тромбоцитах близки [28]. Сходство и связи между кровью и мозгом касаются не только транспортёра, но и других компонентов 5-НТ-системы. В одной из работ были получены интересные данные о том, что активность МАОА в тромбоцитах отрицательно коррелирует с такими личностными чертами, как импульсивность и поведенческая рас- торможенность [29]. Иными словами, чем быстрее МАОА устраняет 5-НТ из метаболического оборота в крови, тем сильнее проявляется склонность к такому типу поведения, которое может привести к попытке или суициду, более того, у пациентов с импульсивными попытками активность МАОА в тромбоцитах была ниже всего [30]. Антидепрессанты, которые всегда рассматриваются с позиций их центрального действия, влияют на систему 5-НТ тромбоцитов, конкурируя с ним за транспортер 5-НТ. Так, в проспективном (1 год) наблюдении за 106 пациентами, совершившими неоднократные попытки, высокоаффинное связывание пароксетина на тромбоцитах было ассоциировано с такой чертой личности, как «поиск ощущений» и высоким риском повторной попытки [29, 30]. Всё это действительно говорит в пользу того, что система 5 -НТ тромбоцитов и мозга каким-то образом связаны между собой, или что серотониновая система мозга и тромбоцитов генетически представляет собой одно целое.

В ряде исследований было установлено, что 5-НТ2А рецепторы (единственный подтип из множества, экспрессируемый и в нейронах мозга и в тромбоцитах одновременно) имеют сходные фармакологические характеристики. Исследование связывания различных меченных лигандов (ЛСД-25, кетоансерин и др.) с рецепторами тромбоцитов у психиатрических пациентов выявило, что независимо от диагноза у лиц с суицидальными попытками интенсивность связывания выше, чем у пациентов, не проявляющих суицидальности [31]. Рецепторы этого типа исследовались многими авторами, как в тромбоцитах суицидентов прижизненно, так и в аутопсийном материале мозга жертв суицида. Результаты оказались неоднозначными, тем не менее, большинство работ подтверждают параллелизм между клетками крови и мозга в части изменений числа и аффинитета рецепторов 5-НТА2 при суицидальности [5]. На основании этого состояние 5-НТА2 рецепторов тромбоцитов активно обсуждалось с точки зрения возможного использования в качестве периферического маркера, однако до практического использования этого показателя дело также не дошло ввиду опять- таки неоднозначности результатов [5].

Вопрос о том, насколько важна связь между периферической и центральной серотониновыми системами при суицидальности изучался специально. Например, фенфлураминовый тест (функциональный ответ мозговой системы серотонина) коррелирует с числом рецепторов к серотонину в тромбоцитах [32]. В то же время, результаты исследований слишком часто противоречат друг другу. Это может быть связано с методическими тонкостями при работе с отмытыми тромбоцитами крови и с недоучётом таких факторов, как приём психотропных препаратов, потребление алкоголя и курение. Слишком большое число внешних факторов влияют на различные звенья метаболизма 5 -НТ и вносят мешающий вклад в определяемые показатели в крови. Возможно, именно в силу этого, имеющиеся результаты не позволяют увидеть какой-то обобщённой картины [33, 34]. Тем не менее, наличие связи между мозгом и тромбоцитами отрицать нельзя, например, хотя бы уже потому, что суицидальные мысли у подростков (и у здоровых, и у лиц с пограничным и антисоциальным расстройством личности) коррелируют с более высоким числом тромбоцитов в крови [35]. Что касается генетической связи, то белок-транспортёр, обеспечивающий обратный захват 5-НТ в нейронах и тромбоцитах - это один и тот же белок, который кодируется единственной копией гена 5- НТТ, расположенного на 17-й хромосоме [36].

Для оценки состояния серотонинергических систем мозга используются функциональные нейроэндокринные тесты. Речь может идти об агонистах или антагонистах центральных серотониновых рецепторов, учитываемым параметром при этом могут быть изменения концентрации пролактина, АКТГ или кортизола, выброс которых регулируется сертонинергическими влияниями на гипоталамус [5]. Чаще всего в суицидологических исследованиях использовался некогда популярный, а впоследствии запрещённый к применению из-за опасных побочных эффектов подавитель аппетита фенфлурамин, который стимулирует пресинаптический выброс 5-НТ и одновременно блокирует его обратный захват. В ряде работ было продемонстрировано, что у пациентов с депрессией и историей суицидальных попыток имеет место ослабление выброса пролактина и кортизола в ответ на приём фенфлурамина [37, 38]. Однако в других исследованиях этот эффект не был подтвержден [39]. Таким образом, данные функциональных тестов не дают однозначных результатов, соответственно их использование в прогностических целях также ограничено.

Триптофан, его метаболические пути и суицидальность

Серотонин в организме синтезируется из незаменимой аминокислоты триптофана (ТФ), которая постоянно поступает в составе пищи, поскольку собственные запасы свободного метаболически активного ТФ в организме невелики. В отличие от 5-НТ, ТФ быстро проникает из кровотока в мозг и, поскольку важнейший регулируемый фермент синтеза серотонина триптофан-5-гидроксилаза (ТН) в мозге не полностью насыщен субстратом, колебания триптофана в диете быстро сказываются на синтезе серотонина в нервной ткани [40]. Как следствие, пищевые нагрузки триптофаном сопровождаются отчётливыми поведенческими проявлениями и эмоциональными реакциями, причём преимущественно позитивными, приносящими удовлетворение, успокаивающими и благоприятными для социальных взаимодействий [41]. В случае животных - это снижение агрессивного и территориального поведения [42, 43], в случае людей - снижение конфликтности и повышение уровня дружелюбия, появление позитивного эмоционального фона и т.д. [44, 45]. Сниженный уровень ТФ в крови (что встречается при различных видах воспаления и при стрессовых ситуациях) наоборот, ассоциирован с раздражительностью, нарушениями социального поведения и импульсивностью [46, 47]. Эта закономерность прослеживается у всех видов (от рыб до млекопитающих, включая человека) и, по-видимому, является эволюционно важным консервативным механизмом, имеющим адаптивное значение [48].

Интересно, что поступление ТФ в мозг зависит не только от содержания его в пище, но и от конкуренции при прохождении через ГЭБ с аминокислотами с разветвлённой боковой цепью (лейцин, изолейцин, валин). Фактически механизм таков: богатая углеводами пища, хотя сама и не содержит ТФ, стимулирует выброс инсулина, который ускоряет транспорт разветвлённых аминокислот в мышцы, вследствие чего облегчается поступление ТФ в мозг и, в конечном итоге, усиливается синтез 5-НТ. С этим связывают эффект вознаграждения при приёме сладкой и калорийной пищи и возникновение психологической зависимости от этих позитивных ощущений [40, 41].

ТФ имеет 2 пути метаболических превращений - серотониновый (до образования 5-НТ, и далее - до мелатонина) и кинурениновый (с образованием кинуренина как промежуточного продукта). Ряд возникающих на кинурениновом пути метаболитов обладают свойствами как нейропротекторных, так и нейротоксических агентов. В норме по серотониновому пути окисляется всего около 1% ТФ, в то время как подавляющая масса ТФ метаболизируется с образованием кинуренина. Не останавливаясь на биохимии этого процесса, скажем, что этот метаболический путь в конечном итоге приводит к синтезу никотинамиддинуклеотида (НАД), что уменьшает потребность организма в потреблении витамина РР (ниацина). Интересно, что недостаточность витамина В₆ (как известно, сопровождающаяся многообразными нарушениями функций ЦНС) приводит к тому, что на этом же пути образуется в норме отсутствующий метаболит - ксантуренат, который может оказывать токсическое действие ещё и на у5-клетки панкреатических островков, способствуя возникновению диабета [40, 41]. Все это позволяет составить впечатление о ТФ не только как о незаменимой аминокислоте, участвующей в синтезе белков, но и как о важнейшем метаболите, родоначальнике разветвленной системы метаболических превращений. Элементы и метаболиты этой системы играют важную роль в обеспеченности организма витаминами, связаны с пищевым поведением, эмоциональным фоном, соматическим и психическим здоровьем в целом. Ко всему этому следует добавить, что ТФ вступает в тесное взаимодействие с микробиотой кишечника, что рассматривается как важнейший компонент двусторонней оси «мозг-кишечник». В этой системе возникают разнонаправленные эффекты, связанные с балансом серотонинового и кинуренинового путей и перераспределением потоков их продуктов между мозгом и кишечником, зависящие от возраста, уровня стресса, сформировавшегося микробиоценоза и многих других факторов [49].

Кинурениновый путь и его метаболиты уже в течение длительного времени изучаются и обсуждаются с точки зрения их роли в патогенезе стрессовых реакций и стресс - индуцированных нарушений психического здоровья. Их универсальность, неспецифичность и одновременно исключительная роль в ЦНС, вовлечённость в патогенез множества психических и неврологических расстройств дало основания И.П. Лапину присвоить этому классу естественных метаболитов организма название «нейрокинуренины» [50]. Признаки активизации кинуренинового пути распада триптофана наблюдаются при депрессивных расстройствах и шизофрении, а также при хроническом воспалении и инфекционных процессах, что рассматривается как патофизиологический механизм, объединяющий эти явления [51, 52]. Нарушения метаболизма ТФ и баланса серотонинового и кинуренинового путей при депрессии также опосредованы переживаемым стрессом. Кортизол вмешивается в эти процессы при участии таких регуляторов клеточного и гуморального иммунитета и воспаления, как цитокины. Все это позволяет рассматривать депрессию не только как патологию ЦНС, но как системную патологию, обусловленную состоянием множества (едва ли не всех) систем организма [53].

Оценка связи уровня и метаболизма ТФ с выраженностью депрессии и суицидальностью изучались в большом количестве работ. Проведённый недавно мета-анализ 24 крупных исследований показал, что уровень ТФ в плазме крови при выраженной клинической депрессии закономерно ниже, чем в контроле, особенно если речь идёт о пациентах, которые ещё не получали антидепрессантов [54]. Снижение уровня ТФ может приводить к дефициту 5-НТ в ЦНС, однако, как свидетельствуют накапливающиеся данные, этот дефицит при эндогенной (то есть в основном обусловленной генетикой) и при реактивной (связанной со стрессом) депрессией может быть разным. В первом случае - это генетически обусловленное нарушение синтеза 5-НТ в кишечнике и мозге триптофангидроксилазой (ТРН1 и ТРН2), а во втором - это результат индукции кортизолом триптофан-2,3-диоксигеназы, основного фермента кинуренинового пути. Второй вариант чаще сочетается с подъёмом в крови медиаторов воспаления и метаболитов оксидативного стресса [55]. Гетерогенность депрессивного расстройства находит своё подтверждение у подростков - при меланхолической (эндогенной) депрессии нарушения в системе ТФ - кинуренин отличались от таковых при реактивной депрессии [56].

При этом наличие суицидальной попытки сопровождается своеобразными изменениями метаболизма триптофана. Так у молодых пациентов с депрессией уровень ТФ и серотонина в плазме был достоверно ниже, а уровень кину- ренина - выше, чем у пациентов с депрессией, но не совершавших попыток [57, 58]. Все это, хотя и косвенно, свидетельствует о вовлеченности триптофанового метаболического пути в патогенез суицидальности, вероятнее всего через его участие в патогенезе депрессии, а возможно - и в роли самостоятельного механизма. В пользу этого говорит такое наблюдение: у подростков с биполярным расстройством и суицидальными попытками по сравнению с подростками, не совершавшими попыток, соотношение между кинуренином и триптофаном в плазме крови повышено (что говорит об активации кинуренинового пути метаболизма ТФ), при этом уровень самого ТФ снижен [59]. Интересно, что у тех, кто был обследован непосредственно после попытки, и у тех, кто имел попытку в прошлом, при всех отличиях в психологическом статусе (ангедония, тяжесть депрессии, выраженность суицидальных тенденций), биохимические показатели не отличались. Это можно трактовать как отражение специфической роли кинуренинового пути в патогенезе суицидального поведения: нарушения метаболизма носят устойчивый характер, в то время как вероятность попытки связана с ситуативными факторами [59].

Интересный подход в связи с этим продемонстрирован в одной из работ, в которой авторы попытались связать диетические преференции и индексы самоубийств в различных странах [60]. Как известно, ТФ - довольно редкая аминокислота, её главными источниками являются красная и черная икра, сыры, орехи, семечки, красное мясо, курятина, индюшатина, рыба, бобы, чечевица, бананы и яйца [53]. Авторы исследования попытались оценить наличие связи между объёмами потребления триптофана с пищей и индексами суицидов в 42 индустриализованных странах и выявили выраженную обратную зависимость между этими показателями - чем выше потребление ТФ, тем ниже уровень суицидов [60].

Нам представляется, что пример с метаболизмом ТФ прекрасно иллюстрирует, в какой степени всё, что мы знаем о биологических факторах суицида, связано с телесными (системными), а не только мозговыми процессами. Ещё более ярко это выглядит с позиций роли воспаления и изменений в иммунной системе.

Воспаление, факторы регуляции иммунитета и суицид

За последние десятилетия накопилось множество экспериментальных данных и клинических наблюдений, согласно которым в патогенезе различных психических расстройств, от депрессии до шизофрении, важная роль принадлежит воспалительным процессам и системным иммунным модуляторам - цитокинам [61]. Цитокины (интерфероны, фактора гемопоэза, факторы некроза опухолей, интерлейкины), выступая как иммунорегуляторы и нейромодуляторы одновременно, контролируют множество физиологических и патологических процессов как на периферии, так и в ЦНС. Так, провоспалительные цитокины (ТОТ-а) активируют клеточные и гуморальные факторы воспаления, и при этом вызывают нейротоксические и нейродегенеративные стрессоподобные эффекты, влияют на состояние оси гипоталамус-гипофиз-надпочечники, уровни нейропептидов в гипоталамических ядрах мозга, динамику центральных моноаминов. Противовоспалительные (иммуносупрессорные) цитокины, такие как ^-10, ТОБ-Р, 1-4 и 13, наоборот, ингибируют макрофаги и лимфоциты, подавляя иммунный ответ. Эффекты провоспалительных цитокинов приводят к перекрестной сенсибилизации, усиливая нейроэндокринные ответы на более поздние стрессоры, при этом дополнительный синтез провоспалительных цитокинов и нарушения микроциркуляции в мозге сопровождаются в чём-то близкими изменениями на периферии. Исходя из этого, детектируя медиаторы воспаления в сыворотке крови, можно косвенно судить о процессах, которые происходят в мозге при различной патологии, от травматических повреждений до психических расстройств [62]. Наиболее ярко это проявляется в отношении депрессии, которая рассматривается в последнее время как нейровоспалительная патология, что косвенно подтверждается тем, что противовоспалительная терапия ослабляет её симптомы [63, 64]. Основная проблема при этом - выявить, существует ли некий специфический профиль маркеров воспаления в крови при тех или иных расстройствах и при суицидальности.

В настоящее время уже можно обобщить результаты исследований, посвящённых показателям иммунной системы при суицидальности. Так, профиль цитокинов у лиц с биполярным расстройством на фоне совершённой попытки отличается от такового у тех, кто попытки не совершал [65]. То же касается выраженности суицидальных мыслей - чем выше их интенсивность, тем выше периферические индексы воспаления [66]. Недавно опубликован подробный обзор, из которого следует, что провоспалительные цитокины (IL-1, IL-6, фактор некроза опухолей TNF-a и IFN-Y), в сыворотке крови лиц с суицидальными попытками обычно повышены, в связи с чем, их предлагают рассматривать в качестве периферических маркеров суицидального поведения [67]. В одной из работ авторы выявили у лиц с депрессией, совершивших попытки, своеобразный профиль цитокинов в крови - повышение уровня IL-6 и TNF-a на фоне снижения уровня IL-2 [68]. Повышенные уровни транскрипции IL-4 и IL-13 обнаруживаются в орбитофронтальной коре погибших вследствие самоубийства, что даёт основание предположить их участие в нейро-поведенческих процессах, имеющих отношение к суициду [67]. Наиболее часто выявляемый при суицидальности сывороточный признак - повышение уровня IL-6 [69].

В ряде работ повышение уровня провоспалительных цитокинов увязывается с активацией в мозге суицидентов микроглии. Микроглия относится к категории иммунных клеток макрофагального происхождения, обладающих фагоцитарной активностью, до последнего времени рассматривалась как основной механизм устранения погибших клеточных элементов нервной ткани. Однако, судя по всему, её роль значительно шире. Она участвует в таких важнейших процессах, как ангиогенез, нейрогенез, синаптогенез, многообразно взаимодействует с нейронами, участвуя как в нормальном развитии мозга, в том числе в феномене длительной потенциации, так и в патологических реакциях, например, в эксайтотоксичности и продукции интерлейкинов [70, 71]. Микроглиоз сопутствует многим нейропсихическим заболеваниям, включая депрессию, шизофрению, аутизм, обсессивно-компульсивное расстройство и синдром Туретта, однако причинно-следственные отношения неясны - нарушения активности микроглии могут быть и причиной, и фактором патогенеза, и следствием патофизиологических процессов при этих расстройствах [71].

Микроглиоз часто выявляется в препаратах мозга погибших от самоубийства и рассматривается как фактор патогенеза суицидальности, в частности, у подростков [69, 72]. В то же время - это в такой же мере фактор патогенеза различных психических расстройств, прежде всего депрессии и, по- видимому, в силу этого и суицида [73, 74]. При этом нужно иметь в виду, что психосоциальные факторы, повышающие риск суицида, сами по себе также связаны с явлениями воспаления. Так, у мужчин, переживших психосоциальный кризис, системные маркеры воспаления выше (интересно, что у женщин этот эффект выражен слабее) [75].

В последние годы идёт накопление данных - при анализе отделов мозга пациентов с шизофренией и депрессией активация микроглии в ПФК, передней цингулярной коре, медиодорзальном гипоталамусе и (как тенденция) в гиппокампе у тех, кто покончил с собой, была более выражена [76]. Авторы рассматривают две основные версии: это может быть следствием более выраженного стресса у суицидентов, а может быть и патогенетическим фактором суицидального поведения, учитывая роль микроглии в провоцировании оксидативного стресса на клеточном уровне, в синтезе цитокинов, в выбросах оксида азота и влиянии на состояние серотонинергической и норадренергической систем мозга [76]. В другой работе эти же авторы обращают внимание на микроглиоз в dorsal raphe nucleus, нейроны которого, как уже отмечалось, являются основным источником серотонинергических влияний на ПФК [77].

Разобраться в том, что является причиной, а что следствием, когда речь идёт о связях между депрессией, суицидом, иммунными дисфункциями и состоянием нейромедиаторных систем очень сложно, особенно учитывая роль стресса, который затрагивает все эти системы [70, 78]. Необходимо также помнить, что под обобщающим понятием «стресс» скрывается слишком много порой сильно отличающихся состояний, среди которых некоторые могут иметь физиологические признаки активации, тренировки или непосредственно повреждения, что вытекает из многочисленных наблюдений за состоянием клеточного звена иммунитета [79]. В связи с этим интерес представляет работа, в которой авторы использовали такой простой показатель, как отношение нейтрофилов к лейкоцитам в формуле крови. Ими была выявлена достоверная связь между этим показателем и риском суицида, причём семейная история суицида, по данным анализа, оказывала влияние на силу этой связи. Авторы делают вывод, что этот простой показатель (который трактуют как маркер хронического слабо выраженного воспалительного процесса в организме) может выступать в роли предиктора суицидального поведения [80].

Воспалительные процессы в ЦНС и в крови, системные метаболические процессы (включая кишечную микрофлору) и центральные нейромедиаторные механизмы тесно связаны при суицидальности между собой. Так, суицидальное поведение ассоциировано с повышением уровня провоспалительных цитокинов, инициируемое ими воспаление активизирует кинурениновый путь метаболизма триптофана, который генерирует большой набор промежуточных метаболитов, в свою очередь влияющих на медиаторные системы мозга и вновь на воспаление [81]. Возможно, многие симптомы тревоги, депрессии, колебания социального поведения, нарушения когнитивных функций и выраженность висцеральных болей (например, в контексте коморбидности воспалительных процессов в кишечнике и депрессии) опосредованы процессами в кинурениновом пути обмена ТФ [82, 83]. Интересно, что кетамин, у которого недавно выявлена способность обрывать острые суицидальные переживания, и который активно испытывается как средство с новым диапазоном применения, корригирует состояние этого пути. В связи с этим кинурениновый путь рассматривают как потенциальную мишень для поиска новых фармакологических воздействий при суицидальности [81].

Таким образом, суицидальное поведение тесно связано с разнообразными системными нарушениями иммунитета, хроническими воспалительными процессами как в ЦНС, так и на периферии, состоянием микрофлоры кишечника, метаболическими путями обмена аминокислот, выраженностью реакции стресс- реализующих систем. Нельзя не заметить того, что на популяционном уровне растущий тренд самоубийств практически параллелен тренду на снижение иммунитета, росту аутоиммунных заболеваний, артрозо-артритов, нейродегенеративных заболеваний, синдрома хронической усталости, депрессии, неспецифической боли в спине и других ранее не столь широко известных состояний, которые связывают в основном с растущим уровнем психосоциального стресса [84, 85]. Стресс, несомненно, является важнейшим фактором риска самоубийства, а уязвимость, чувствительность к нему, как на уровне психоэмоциональных, так и на уровне нейроэндокринных нарушений, является фактором, значительно усиливающим этот риск, что отражается в моделях стресс-уязвимости, наиболее логично объясняющих феномен самоубийства.

В связи с этим уместно упомянуть об оригинальной концепции «социальной геномики», развиваемой А. Cole, которая описывает взаимосвязь между современными стрессовыми социальными факторами и профилями транскрипции генов, связанных с иммунной системой и воспалением [86, 87]. Концепция базируется на большом массиве данных, согласно которым такие факторы, как урбанизация, бедность, низкий социальный статус или социальная изоляция и угроза благополучному существованию провоцируют дифференциальную экспрессию сотен транскриптов в лейкоцитах и трансформированных тканях, в частности, в солидных опухолях (например, при раке простаты). При этом гены, отвечающие за провоспалительные факторы, в основном активируются, в то время как все системы противовирусной защиты (в частности, транскрипты интерферонов) подавляются. Такая реакция на психосоциальный стресс связана с консерватизмом стресс-реагирования - активизация воспалительного ответа связана с ожиданием травматических повреждений, которые в реальности не наступают, в то время как системы защиты от вирусов и злокачественной трансформации временно отключаются для экономии. Этот приемлемый для первобытного человека способ защиты (не имевший патологического влияния, пока человечество жило небольшими сообществами или отдельными группами), в современном урбанизированном и перенаселённом мире становится важнейшим патогенным фактором, провоцирующим нейровоспаление и депрессию, аутоиммунные и нейродегенеративные процессы, рост злокачественных опухолей и иммунодефициты - характерные признаки цивилизации [86, 87].

В рамках данной элегантной гипотезы большое значение придаётся внутренним и внешним механизмам усиления реакции - в первом случае за счёт активации цитокинами собственного синтеза и сенситизации к новым социальным сигналам, во втором - за счёт провоцирования непродуктивных поведенческих стратегий в условиях стресса, когда когнитивно оцениваемые угрозы стимулируют рисковые стратегии или социальную изоляцию, что усиливает эффект одиночества и влечёт за собой депрессию и зависимости [86, 87]. Социальная геномика предоставляет основу для интеграции таких явлений, как современный психосоциальный стресс, в котором так много субъективного компонента, психология поведения в отношении здоровья, включая саморазрушительные тенденции, проявления воспаления и иммунодефицит как патогенетические механизмы и растущую распространенность современных болезней, повышающих риск суицида, таких как депрессия, диабет, сердечно-сосудистая патология и канцерогенез. Ряд наблюдений подкрепляют эти взгляды, так, например, образовательный уровень (ассоциированный, очевидно, со многими поведенческими стратегиями, в том числе, и в отношении собственного здоровья) обратно коррелирует как с маркерами воспаления в крови, так и с саморазрушающим поведением, а также с распространенностью диабета и гиперлипидемии [88].

Суицидальность и липидный обмен

Гипотеза о том, что сниженный по сравнению со статистической нормой холестерол (ХС) имеет отношение к риску самоубийства, возникла вследствие случайной находки при изучении смертности лиц, принимавших холестерол-снижающие препараты для профилактики атеросклероза и инфаркта. Оказалось, что среди тех, кто добивался максимального снижения уровня ХС, смертность от цереброваскулярных и сердечно-сосудистых заболеваний действительно снизилась, но выросла смертность от несчастных случаев и самоубийств [89, 90]. В дальнейшем появилось много противоречивых данных. Тем не менее, позднейшие мета-анализы подтвердили незначительное, но достоверное повышение риска суицида при снижении холестерола плазмы крови ниже нормативных значений (< 4,5 ммоль/л) причём речь может идти как о фармакологически индуцированном, так и естественно сниженном уровне [91, 92]. Было также выявлено снижение уровня холестерола при депрессиях, в том числе при послеродовой депрессии у женщин [93, 94].

Было высказано несколько гипотез относительно роли холестерола - от молекулярных (роль в поддержании жидкокристаллической структуры мембран нейроцитов и, соответственно, влияние на систему серотонина и других медиаторов) до поведенческих (сниженный ХС сигнализирует пищевым системам организма об угрозе дефицита нутриентов, что неосознанно стимулирует рисковое поведение и агрессию) [95]. Ни одна из этих гипотез пока не нашла надежного экспериментального подтверждения.

Нами детально проанализированы все многочисленные работы по проблеме взаимосвязи между обменом ХС, психическими расстройствами, депрессией и суицидальностью до 2005 г. [96]. Многие выводы этого обзора остаются в силе: «холестероловая гипотеза суицида» заставляет ещё раз обратиться к роли внешних факторов в генезе суицида, серьезно задуматься относительно целесообразности широких мер по ограничению холестерола в диете и фармакологических мер по целенаправленному снижению уровня холестерола. Не следует забывать, что холестерол - предшественник половых гормонов, поэтому повышение его уровня после 50 лет можно рассматривать как физиологическую реакцию компенсации. Необходимо также учитывать, что холестерол - предшественник витамина Д₃ (холекальци-ферола), относительно которого есть данные о его нейропротекторной антиоксидантной роли, влиянии на иммунную систему и, что особенно важно - позитивном влиянии на настроение [97]. Мы считаем, что клиницистам нужно рекомендовать обращать внимание на снижение ХС ниже 4,5 ммоль/л и внимательнее присматриваться к эмоциональному состоянию таких пациентов. В то же время, за прошедшие годы новые исследования приносили по большей части отрицательные результаты, не находя связи между уровнем ХС и суицидальным поведением, возможно в связи национально- этническими особенностями обследованных популяций [98]. Появились новые гипотезы относительно нейрохимических механизмов, которые лежат в основе влияния холестерола на импульсивность и агрессивность, связанные с модуляцией обмена нейростероидов и факторов роста нервов мозгового происхождения (BDNF) [99]. Несмотря на большое число работ в этой области, природа взаимосвязи между сниженным уровнем холестерола и суицидальностью остаётся неясной [92].

Дискуссия о роли холестерола стимулировала интерес к другим липидным компонентам и к проблеме накопления жировых отложений в организме в целом в контексте суицида. В ряде работ было показано, что при депрессии в плазме крови и мембранах эритроцитов снижено содержание ю-3-полиненасыщенных высших жирных кислот (ВЖК) и повышено содержание ю-6-ВЖК [100]. По сути - это альтернативная гипотеза, которая увязывает состояние биомембран и нейротрансмиссию прежде всего с жирными кислотами и обосновывает целесообразность их использования в клинике, причём ю-3-ВЖК уже нашли применение при лечении депрессии [101]. В контексте липидного обмена и склонности к жировым отложениям интересно отметить, что сниженный росто-весовой коэффициент, то есть снижение массы тела за счёт в основном потери жира, может быть ассоциировано с более высоким риском суицидальной попытки, однако эта зависимость характерна в основном для западного мира, в то время как среди азиатов (в частности, жителей Тайваня) наблюдаются более сложные корреляции - риск растёт и у тех, кто отличается экстремально низким, и экстремально высоким показателем [102].

Состояние липидного обмена, динамика ВЖК (которые отличаются большим разнообразием и являются предшественниками лейкотриенов и эйкозаноидов, участвующих в аллергическом воспалении и регуляции иммунитета), колебания уровня цитокинов и стрессовые реакции - все это звенья сложной системы взаимодействий, поэтому вполне закономерно, что все они оказываются вовлечены в суицидальное поведение. Интегрирующим фактором при этом является стресс, некоторые периферические маркеры которого (стрессовые стероиды и другие показатели) вполне доступны исследованию.

Состояние стресс-реализующих и сопряженных систем организма

Система реализации стресс-реакции включает в себя центральное и периферическое звено. Центральные механизмы связаны с нейросекреторными ядрами гипоталамуса, продуцирующими кортикотропин-релизинг-гормон (CRH) и вазопрессин, и норадренергическими ядрами ствола мозга (solitary nucleus, locus co- eruleus). Периферический компонент представлен вертикально-интегрированной системой гипоталамус - кора надпочечников, включающей АКТГ и кортизол, а также симпато- адреналовой системой организма. Эти системы (функциональные оси) тесно связаны с контрсистемами, в частности с парасимпатическим звеном вегетатики, регулируются по механизму обратной связи, причём в эту регуляцию вовлечены и центральные механизмы, представленные гиппокампом, миндалиной мозга, другими компонентами лимбической системы, а также корковыми высшими отделами [103].

Исследования состояния симпато-адреналовой части стресс-реагирования при суицидальности касались содержания норепинефрина (НЕ) или его конечного метаболита 3- метокси-4-гидроксифенилгликоля (MHPG) в моче, плазме крови или ликворе, а также активности основного фермента синтеза НЕ тирозингидроксилазы (ТГ) или состояния а- и /3- адренорецепторов в ткани мозга посмертно. Основные работы на этом направлении выполнены достаточно давно, на пике интереса к катехоламинам как показателям стресса, за последние годы существенных новых результатов нет. Опираясь на недавний обзор [5] можно сказать, что были получены неоднозначные результаты, свидетельствующие как об активации, так и об угнетении норадренергической системы организма, вероятно в связи с различной индивидуальной реактивностью этой системы и её исключительной динамичностью.

Более определённые данные имеются в отношении состояния гипоталамо-гипофизарно- адреналовой системы. У большинства пациентов с депрессией наблюдается повышение уровня кортизола в плазме крови, повышенная реакция на стимуляцию выброса кортизола введением АКТГ и признаки нарушения регуляции этой оси по механизму обратной связи [5]. Для оценки этого используется дексаметазоновый тест (ДТ), суть которого в инъецировании 1-2 мг дексаметазона перед сном с определением уровня кортизола в утренней моче, при этом в норме уровень должен быть не выше 50 нмоль/л (1,8 мкг/дл). Отсутствие подавления выброса кортизола (супрессии) свидетельствует о нарушениях в системе контроля кортизола. На основании этого простого теста в ряде суицидологических исследований сравнивали риск суицида у супрессоров и нон- супрессоров, и, как правило, у нон-супрессоров риск был выше [104, 105]. По данным метаанализа, положительный ДТ более характерен для завершённого суицида, чем для суицидальной попытки [106]. В то же время, в ряде работ были получены противоречивые результаты [5], в связи с чем дексаметазоновый тест также не получил широкого распространения в предикции суицида, по крайней мере как самостоятельный тест.