Реакційна здатність, зв’язок структура - біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

Свєчнікова Олена Миколаївна

УДК 543.878:547.583.5:547.835:615.1

Реакційна здатність, зв'язок структура - біологічна активність та використання похідних -фенілантранілової кислоти та акридину

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора хімічних наук

Харків - 1999

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Українській фармацевтичній академії Міністерства охорони здоровя України

Науковий консультант: доктор фармацевтичних наук, професор

Размещено на http://www.allbest.ru/

Українська фармацевтична академія, завідувач кафедри;

Размещено на http://www.allbest.ru/

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор Макаревич Іван Фоміч, Державний науковий центр лікарських засобів Укрмедбіопрома та МОЗ України, провідний науковий співробітник;

доктор фармацевтичних наук, професор Петюнін Геннадій Павлович, Харківський інститут удосконалення лікарів МОЗ України, завідувач кафедри;

доктор хімічних наук, професор Коваленко Сергій Миколайович, Українська фармацевтична академія,

завідувач державної науково-дослідної лабораторії з контролю якості лікарських засобів.

Провідна установа: Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л.М. Літвиненка НАН України, відділ дослідження нуклеофільних реакцій, м. Донецьк.

Захист відбудеться "22" квітня 1999 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д064.051.14 у Харківському державному університеті Міністерства освіти України за адресою: 310077, Харків, пл. Свободи, 4.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Харківського державного університету за адресою: 310077, Харків, майд. Свободи, 4.

Автореферат розісланий 18 березня 1999 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Логінова Л.П.

 Загальна характеристика роботи

Актуальність теми дисертації. Похідні N-фенілантранілової кислоти (-ФАК) та акридину широко застосовуються як високоефективні лікарські засоби. Спектр їх використання у сучасній медичній практиці різноманітний: антифлогістики, антисептики, протималярійні, хіміотерапевтичні препарати. Така широчінь видів терапевтичної дії робить цю групу сполук невичерпним джерелом для пошуку нових більш ефективних фармакофорів. Крім того вони використовуються як аналітичні реагенти, індикатори і вихідні речовини для синтезу різноманітних органічних сполук.

Важливим аспектом оптимізації процесу створення нових лікарських препаратів у ряду -ФАК та акридину є пошук нових економічно вигідних умов їх синтезу, що можливо лише шляхом вивчення реакційної здатності, систематичних кінетичних досліджень реакцій їх одержання і метаболізму, ідентифікації механізмів цих реакцій. Не менш важлива проблема - визначення кількісних закономірностей зв'язку хімічна структура - біологічна активність, що складає теоретичний фундамент та методичну базу молекулярного дизайну більш ефективних препаратів, дозволяє уникнути тотального фармакологічного скринінгу всіх знов синтезованих численних похідних -ФАК та акридину.

Зв'язок дисертації з науковими програмами, планами. Дисертація виконувалась відповідно до координаційної програми АН УРСР та Мінвузу УРСР за проблемою "Теорія хімічної будови, реакційна здатність, кінетика", планами науково-дослідних робіт Харківського фармацевтичного інституту за проблемою "Фармація" Наукової ради №10 АМН СРСР, Української фармацевтичної академії з проблеми МОЗ України "Фармація" (номер державної реєстрації 01.91.0002385).

Мета і задачі дослідження. Головною метою дослідження є створення науково-обґрунтованої бази підвищення ефективності пошуку, синтезу і поширення аналітичного використання біологічно активних похідних -ФАК та акридину шляхом вивчення їх реакційної здатності та закономірностей зв'язку структура - фармакологічна активність.

Реалізація цієї мети досягалась послідовним розв'язанням наступних задач:

Вивчити кислотно-основні властивості похідних -ФАК та акридину, здійснити кореляційний аналіз залежності рКа від їх структури, визначити чутливість реакційних центрів до впливу замісників, провідність деяких місткових груп.

Дослідити електричну провідність розчинів заміщених -ФАК при різних температурах для кількісного вивчення термодинаміки їх іонізації, сольватації іонів.

Визначити коефіцієнти розподілу заміщених -ФАК у системі октанол-вода, розрахувати константи ліпофільності окремих молекулярних фрагментів.

Вивчити кінетику реакцій лужного гідролізу -діалкіламіно-етилових та метилових ефірів заміщених -ФАК, ацилювання їх гідразидів та 9-гідразиноакридинів.

Отримати кількісні співвідношення структура - фармакологічна активність похідних -ФАК та акридину трьома різними методами: емпіричним адитивним, хімічної топології і теорії графів, фізико-хімічним, використовуючи визначені константи іонізації, ліпофільності, коефіцієнти розподілу у системі октаном-вода, для створення адекватних математичних моделей молекулярного дизайну активних фармакофорів цих класів.

З використанням заміщених акридину, як індикаторів і внутрішніх стандартів, розробити методики диференційного визначення ацетилсаліцилової кислоти, її хлорангідриду та хлороводневої кислоти в технологічних сумішах; суміші висококиплячих амінів в природних та стічних водах.

Наукова новизна одержаних результатів. Проведено систематичне дослідження реакційної здатності різноманітних похідних -ФАК та акридину у оборотних (кислотно-основні рівноваги) та необоротних (кінетика необоротних реакцій) умовах, ліпофільних властивостей і закономірностей зв'язку структура-фармакологічна активність створює науково-методичні основи спрямованого пошуку і оптимізації синтезу високоефективних біологічно активних речовин цих класів.

Шляхом дослідження кислотно-основних властивостей заміщених -ФАК (>120 сполук) доведено, що передача електронних ефектів замісників крізь місткову -групу утруднена, чутливість реакційного центру до впливу замісників у антраніловому фрагменті -ФАК у 2,3 рази вища ніж у неантраніловому; показаний комбінований механізм передачі ефектів замісників і виявлено, що реакційні константи I і R близькі. Одержане єдине кореляційне рівняння зв'язку рКа з -константами замісників у обох фрагментах молекули, яке використовується для прогнозування кислотно-основних властивостей заміщених -ФАК з високою надійністю.

Шляхом вивчення електричної провідності розчинів заміщених

-ФАК при різних температурах досліджена термодинаміка їх іонізації і показана ендотермічність процесу з переважаючим впливом ентропійного фактору; визначені гідродинамічні радіуси іонів і доведена незначна сольватація аніонів. Виявлена ізоентропійність цієї реакційної серії.

Шляхом вивчення розподілу 115 заміщених -ФАК у системі октанол-вода визначені коефіцієнти розподілу, доведена їх адитивність, що дозволило розрахувати константи гідрофобності 21 молекулярного фрагменту. Одержані параметри використані для молекулярного дизайну біологічно активних похідних -ФАК.

Систематично вивчена кінетика реакції лужного гідролізу -діалкіламі-ноетилових та метилових ефірів заміщених -ФАК при різних температурах, встановлено її другий порядок. Виявлено зростання констант швидкості з збільшенням електрофільності атому вуглецю реакційного центру та симбатність силі відповідних кислот, застосовність рівняння Гаммета не лише для пара- і мета-, але й орто-заміщених з однаково невеликими реакційними константами, що зменшуються з зростанням температури. Багатофакторним кореляційним аналізом доведено, що індукційні і резонансні константи близькі до . Доведена ізокінетичність реакції з ентальпійним типом контролю.

Досліджені кислотно-основні властивості гідразидів заміщених -ФАК. У межах принципу ЛВЕ доведено, що реакційні константи I R і менші за для заміщених анілінів через ізолюючий вплив -CONH-групи. Одержане єдине рівняння зв'язку рКВН+ з -константами Гаммета обох фрагментів молекули доводить однаково невелику чутливість реакційного центру до впливу замісників і дозволяє з високою надійністю прогнозувати основність цих біологічно активних сполук.

Систематично досліджена кінетика реакції ацилювання заміщених гідразидів -ФАК та 9-гідразиноакридинів бензоїлхлоридом при різних температурах. Доведено її другий порядок, розраховані численні кінетичні та активаційні параметри, їх підпорядкованість рівнянню Гаммета з невеликими через незначний розподіл зарядів у перехідному стані, зменшення з зростанням температури, симбатність між реакційною здатністю нуклеофілу та його основністю. Показано, що анелювання циклу призводить до зниження чутливості реакційного центру. Виявлена ізопараметричність реакції з ентальпійним типом контролю; підтверджено її механізм узгодженого заміщення SN2 типу.

Досліджені кислотно-основні властивості заміщених 9-хлор-, 9-аміно-, 9-метиламіно-, 9-гідразиноакридину, 9-тіоакридону, акридиніл-9-тіооцтових кислот (>100 сполук). Показано, що анелювання циклу збільшує основність: як і введення тіонної групи; 9-NH2-група збільшує основність акридину на 5 порядків (рКВН+ = 5,23), а 9-NH-NH2-група лише на 0,22 одиниці рКВН+ через те, що катіон першої сполуки стабілізовано супряженням. Аналіз кореляцій рКВН+ -f() виявив невелику чутливість реакційного центру до структурних перетворень, яка зменшується з анелюванням циклу. Одержані -константи для 5 замісників.

Різними методами (емпіричним адитивним, хімічної топології і теорії графів, фізико-хімічним) створені адекватні математичні моделі залежності протизапальної, анальгетичної, діуретичної, антибактеріальної активності похідних -ФАК та акридину від структури їх молекул.

Наукова і практична значимість. Результати дослідження реакційної здатності похідних -ФАК та акридину, зв'язку структура - фармакологічна активність закладають підвалини фундаментального підходу до молекулярного дизайну високоефективних біологічно активних речовин цих класів.

Кореляційні рівняння, що описують вплив структурних факторів у молекулах похідних -ФАК та акридину на константи їх іонізації, використовуються для прогнозування кислотно-основних властивостей численних різноманітних похідних, їх ліпофільності, при кінетичних дослідженнях, для створення науково обґрунтованих умов синтезу цілої низки перспективних у біологічному відношенні сполук.

Коефіцієнти розподілу і константи гідрофобності застосовані для встановлення кількісних співвідношень структура - біологічна активність у широких ізоструктурних рядах похідних -ФАК.

Кількісні закономірності реакції лужного гідролізу -діалкіламіно-етилових та метилових ефірів заміщених -ФАК використані при створенні математичних моделей фармакологічної дії цих сполук і молекулярного дизайну найефективніших фармакофорів, для оптимізації синтезу біологічно активних гідразидів.

Кінетичні дослідження реакцій ацилювання заміщених гідразидів -ФАК та 9-гідразиноакридинів дозволили вдосконалити одержання численних ацильних похідних, перспективних у біологічному відношенні.

Визначені в роботі кількісні залежності біологічної активності похідних -ФАК та акридину від їх структури дозволили цілеспрямовано синтезувати низку активних антифлогістиків, анальгетиків, діуретиків, антисептиків.

Методика кількісного визначення заміщених -ФАК методом двофазного титрування застосована при дослідженні їх ліпофільних властивостей, для вивчення фармакокінетики препаратів цього ряду у Тернопільській і Івано-Франківській медичних академіях, Харківському медичному університеті, Українській медичній стоматологічній академії, оцінки їх якості в Інституті підвищення кваліфікації спеціалістів фармації.

Методика диференційного визначення ацетилсаліцилової кислоти, її хлорангідриду та хлороводневої кислоти у технологічних сумішах з застосуванням 2-метокси-6,9-дихлоракридину, як індикатора, використовується на Харківському хіміко-фармацевтичному заводі "Червона зірка".

Екстракційно-хроматографічна методика диференційного визначення дифеніламіну, 4-амінодифеніламіну та діафену ФП у природних і стічних водах з застосуванням 6-хлор-7-диметиламіносульфамоїл-9-аміноакридину, як внутрішнього стандарту, використовується АТ "Харківський коксовий завод" при контролі якості стічних вод, Харківським НДІ гігієни праці і профзахворювань при санітарно-гігієнічному контролі, Українським науковим центром охорони вод при контролі становища природних екосистем України.

Результати роботи по дослідженню реакційної здатності і кількісних співвідношень структура-активність у ряду похідних -ФАК та акридину використовуються в навчальному процесі і наукових дослідженнях Української і П'ятигорської фармацевтичних академій, фармацевтичних факультетів Запорізького, Львівського, Далекосхідного медичних університетів, Харківського інституту вдосконалення лікарів.

Основні положення дисертації, що виносяться на захист:

дослідження кислотно-основних властивостей заміщених -ФАК, їх гідразидів, гідразидів заміщених 2-хлорбензойних кислот, заміщених 9-хлор-, 9-аміно-, 9-метиламіно-, 9-гідразиноакридину, 9-тіоакридону, акридиніл-9-тіооцтових кислот, їх математичне прогнозування;

дослідження кондуктометричних властивостей, ліпофільності заміщених -ФАК;

дослідження кінетики лужного гідролізу -діалкіламіноетилових та метилових ефірів заміщених -ФАК;

дослідження кінетики реакції ацилювання гідразидів заміщених -ФАК, 2-хлорбензойних кислот, 9-гідразиноакридинів;

методика кількісного визначення заміщених -ФАК;

методика кількісного визначення ацетилсаліцилової кислоти, її хлорангідриду та хлороводневої кислоти в технологічних сумішах;

методика кількісного визначення дифеніламіну, 4-амінодифеніл-аміну, діафену ФП у природних та стічних водах;

прогнозування протизапальної активності похідних -ФАК емпіричним адитивним методом;

кореляційні залежності протизапальної і анальгетичної активності похідних акридину від їх топологічних індексів зв'язності;

математичні моделі залежностей протизапальної, анальгетичної, діуретичної і антибактеріальної активності похідних -ФАК та акридину від їх фізико-хімічних параметрів (структурного і ліпофільного).

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота являє собою самостійну завершену наукову працю. Дисертанту належить вирішальна роль у визначенні мети дослідження, задач її реалізації, плануванні та виконанні експерименту, його обробці, інтерпретації та узагальненні одержаних результатів, формулюванні основних положень та висновків, що захищаються. Частина роботи виконана під керівництвом дисертанта студентами (Баранова І.І., Троцько Л.В., Костіна Т.А.) та аспірантом (Голік М.Ю.), науковим консультантом якого був дисертант. Речовини, що використовувалися в роботі, синтезовані співробітниками кафедри аналітичної хімії УкрФА і люб'язно передані для досліджень, за що автор висловлює їм свою щиру подяку. Фармакологічні дослідження проведені на кафедрах фармакології і фармакотерапії УкрФА.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідалися та обговорювалися на 2 з'їзді фармацевтів Латвійської РСР (Рига, 1984), 2 Українській республіканській конференції з аналітичної хімії (Київ, 1985), 15 Українській республіканській конференції з органічної хімії (Ужгород, 1986), Українській республіканській конференції "Оптимізація лікарського забезпечення і шляхи підвищення ефективності фармацевтичної науки" (Харків, 1986), 4 з'їзді фармацевтів Литовської РСР (Каунас, 1987), 7 Всесоюзній конференції з електрохімії (Чернівці, 1988), Всесоюзній конференції "Хімія і застосування неводних розчинів" (Харків, 1989), Міжнародному науковому симпозіумі "Екологічні аспекти фармації" (Москва, 1989), Всесоюзній конференції "Аналітична хімія органічних сполук" (Москва, 1991), Українській республіканській конференції "Реалізація наукових досягнень у практичній фармації" (Харків, 1991), Науково-практичній конференції, присвяченій 25-річчю фармацевтичного факультету Курського медичного інституту (Курськ, 1991), 1 Всесоюзній конференції з теоретичної органічної хімії (Волгоград, 1991), 16 Українській конференції з органічної хімії (Тернопіль, 1992), Українській науково-практичній конференції "Сучасні проблеми фармації" (Харків, 1993), 1 Конгресі СФУЛТу (Львів, 1994), Українській науково-практичній конференції "Сучасні проблеми фармації" (Харків, 1995), Науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю Української фармацевтичної академії (Харків, 1996), Науковій сесії відділення хімії НАН України (Харків, 1998).

Публікації. За темою дисертації опубліковано 65 праць (з них статей у національних та закордонних журналах і збірниках - 34, депонованих рукописів - 5, тез доповідей наукових конференцій - 25, авторських свідоцтв - 1).

Характеристика методології і методів дослідження. У роботі використані сучасні методи фізичної органічної хімії: потенціометрія, кондуктометрія, газорідинна хроматографія. Робота ґрунтується на методології комп'ютерного моделювання і багатофакторного кореляційного аналізу.

Обсяг і структура дисертації. Робота викладена на 299 сторінках машинописного тексту, містить 102 таблиці, 35 рисунків та складається з вступу, чотирьох розділів, висновків, списку використаних джерел, який містить 416 найменувань, додатків. У першому розділі наводиться огляд літератури. Другій розділ присвячений вивченню реакційної здатності і фізико-хімічних властивостей похідних -ФАК. У третьому розділі подано результати дослідження реакційної здатності похідних акридину і їх аналітичного використання. Кількісні співвідношення структура-біологічна активність похідних -ФАК та акридину обговорюються у четвертому розділі.

акридин реакційна здатність

Основний зміст дисертації

Реакційна здатність, фізико-хімічні властивості похідних -фенілантранілової кислоти

З метою дослідження реакційної здатності замішених -ФАК в оборотних умовах визначені константи їх іонізації (127 сполук) методом потенціометричного титрування в змішаному розчиннику діоксан-вода (60 об. % діоксану) при 298 К:

Доведено, що ці сполуки - слабкі кислоти, на величини їх рКа впливає природа та положення замісників у молекулі (табл. 1). Акцепторні замісники збільшують силу кислот через стабілізацію їх аніонів за рахунок делокалізації заряду. Але чутливість антранілового і неантранілового фрагментів молекули -ФАК до передачі впливу замісників на реакційний центр суттєво відрізняється. Наприклад: введення 4-2-радикалу в неантраніловий фрагмент молекули зменшує рКа на 0,58 одиниці рКа , а поява цього ж замісника у антраніловому фрагменті знижує рКа на 1,35. Вірогідно, це пов'язано як з віддаленістю неантранілового фрагменту від реакційного центру, так і з ізолюючим впливом місткової Н-групи через порушення компланарності молекули, що підтверджено квантово-хімічними розрахунками торсійних кутів між цими фрагментами.

Кореляційний аналіз кількісного впливу замісників у неантраніловому фрагменті молекули -ФАК за рівнянням Гаммета свідчить, що для всіх 13 досліджених серій близькі і невеликі за абсолютною величиною, тобто передача впливу замісників через місткову Н-групу утруднена. Розподіл сумарного ефекту на індукційний та резонансний виявив комбінований механізм впливу замісників на реакційний центр, показано, що I R. Вперше методом - аналізу розрахован трансмісійний фактор = 0,49 для

2-ариламіно-групи. Аналіз зв'язку рКа з -константами замісників у антраніловому фрагменті молекули показав, що близькі між собою та перебільшують заміщених бензойних кислот у тому ж розчиннику. Отже введення фенільного ядра з містковою Н- групою підвищує чутливість реакційного центру до впливу замісників.

Методом багатофакторного кореляційного аналізу одержане об'єднане рівняння Гаммета, що описує вплив замісників у антраніловому () та неантраніловому () фрагментах молекули -ФАК:

рКа = (6.720.06) - (1.870.05) - (0.730.07) (2)

n = 127 S = 0.17 R = 0.933

З (2) витікає, що чутливість реакційного центру до збурюючого впливу замісників у антраніловому фрагменті у 2,3 рази більша, ніж у неантраніловому. Доведена висока прогнозуюча здібність рівняння (2).

Одержані результати використані для визначення коефіціентів розподілу у системі октанол-вода, для прогнозування кислотності нерозчинних заміщених -ФАК, при дослідженні кінетики реакції лужного гідролізу складних ефірів, при створенні математичних моделей залежності біологічної активності похідних -ФАК від їх фізико-хімічних параметрів.

Досліджена електрична провідність розчинів 4-2--ФАК у змішаному розчиннику вода-діоксан (60 об. % діоксану) у температурному інтервалі 278- 318 К. Доведено, що для цих електролітів закон Онзагера, на відміну від закону Оствальда, не витримується. Одержані значення питомої () і еквівалентної () електричної провідності використані для розрахунку термодинамічних констант іонізації (рКат), граничної еквівалентної електричної провідності (0) за методом Шидловського, гідродинамічних радіусів іонів (r) за рівнянням Стокса, термодинамічних параметрів іонізації: ізобарно-ізотермічного потенціалу (G), ентальпії (Н), ентропії (S) (табл.1). Аналіз добутку Писаржевського-Вальдена, як і r, доводить невелику сольватацію аніонів, при цьому положення замісника найчастіше суттєвого впливу не справляє. Зростання температури знижує lg00, вірогідно, через зменшення асоціативних процесів у розчиннику. Зв'язок рКат - () при всіх досліджених температурах аналогічний залежності рКа -(). Реакційні константи невеликі (у 2 рази менш RC6H4COOH у тому ж розчиннику) і зменшуються з зростанням температури. Доведено ендотермічність процесу іонізації, невелику чутливість ентальпії іонізації до структурних змін у молекулі -ФАК, ізоентропійність реакційної серії. Результати дослідження використані для оцінки впливу сольватаційних рівноваг на ліпофільніcть заміщених -ФАК і визначення кількісних співвідношень між їх структурою і біологічною активністю.

Біологічна активність сполук залежить від їх ліпофільних властивостей. Саме вони визначають як здатність молекул проникати крізь ліпідні шари мембран, так і їх гідрофобну взаємодію з окремими ділянками рецептору. Ліпофільність сполуки характеризується коефіцієнтом її розподілу (Р) в системі октаном-вода. Найчастіше Р визначають методом "струшування" з наступним визначенням концентрації речовини у водному та органічному шарах. Але заміщені -ФАК надзвичайно малорозчинні в воді, тому цей спосіб визначення Р зазнає ряд утруднень. Із застосуванням теорії іонних рівноваг і вищої алгебри метод був вдосконалений (детально викладений у дисертації). Концентрація заміщених -ФАК визначалась методом двофазного титрування за розробленою автором методикою. При визначенні Р враховувалася іонізація кислот з використанням рівняння (2). Одержані lgР 115 заміщених -ФАК свідчать про їх гідрофобність, що залежить від природи замісників. Замісники великого розміру (CH3-, Br-, I-, Cl- тощо) з невеликою енергією гідратації підвищують гідрофобність. Введення до молекули -ФАК полярних радикалів (O2-, SO2H2- тощо) з сильною поляризуючою дією підсилює ліпофільніcть сполук, але поява в полярній сульфамоїльній групі об'ємних вуглеводневих радикалів (СН3-, С2Н5-, С4Н9- тощо) викликає зворотний ефект. Значення Р залежать й від положення замісників у молекулі. Доведено симбатність lgP гідродинамічним радіусам відповідних іонів.

Труднощі експериментального визначення lgP вимагають розробки методів їх теоретичного розрахунку. Вирахувані за методами Ханша і Реккера lgP суттєво відрізняються від експериментальних через неадекватні значення констант гідрофобності .

Використовуючи значення lgP 115 заміщених -ФАК, розраховані константи гідрофобності 21 структурного фрагменту цих сполук за рівнянням:

= lgPR-X - lgPR-H (3)

де PR-H, PR-X - коефіцієнти розподілу у системі октанол-вода не заміщеної молекули і молекули з замісником Х відповідно.

Величина зменшується в ряду:

4-J>3-J>2-I>3-Br>4-Br>3-Cl>4-Cl>2-Br>3-CH3>4-CH3>2-CH3>2-Cl>3-SO2NHC4H9>3-SO2N(C2H5)2>4-OCH3>3-OCH3>2-OCH3>3-NO2>3-SO2NHCH3>4-SO2NH2>3-SO2NH2

Коефіцієнти розподілу, вираховані з використанням одержаних констант гідрофобності, практично співпадають з експериментальними.

Результати дослідження ліпофільних властивостей заміщених -ФАК використані для молекулярного дизайну активних фармакофорів у широких ізоструктурних рядах їх похідних.

Відсутність експресної методики визначення заміщених -ФАК стримує фармакокінетичні дослідження антифлогістиків цього ряду. Тому розроблена методика їх кількісного аналізу методом двофазного титрування з тимолфталеїном як індикатором. Методика експресна, репрезентативна, відносна помилка визначення не перевищує 0,5%.

-Діалкіламіноетилові і метилові ефіри заміщених -ФАК подібні за біологічною дією до відповідних кислот, але більш біодоступні. Їх реакційна здатність оцінювалась за кінетичними дослідженнями реакції лужного гідролізу. Вибір реакції обумовлений, з одного боку, можливістю оцінити їх метаболізм в організмі, з другого - оптимізувати синтез перспективних у біологічному відношенні похідних.

Реакція проходить за схемою:

Численними тестами доведено її другий порядок, визначені константи швидкості (k) при 298, 308, 318, 328, 338, 348, 358 К для -діалкіламіно-етиловіх ефірів, а для метилових - при 318, 328, 338, 348, 358 К (табл. 2). Їх аналіз свідчить, що донорні замісники зменшують k, а акцепторні - викликають протилежний вплив через стабілізацію аніону кислоти за рахунок більшої делокалізації його заряду. Тобто швидкість реакції зростає з збільшенням електрофільності атому вуглецю карбонільної групи ефіру. Подовження вуглеводневого ланцюгу в спиртовому фрагменті ефіру в межах помилки досліду не впливає на k.

Доведено, що залежність lgk - () статистично вірогідна для м-,п- й о-похідних з однаково невеликими , що вказує на незначний розподіл зарядів у перехідному стані. Це дозволило одержати єдине рівняння Гаммета для 2,4-похідних -диметил- і -діетиламіноетилових ефірів. Реакційні константи в межах помилки експерименту співпадають для аміноетилових і метилових ефірів, що дає підставу припустити спільний механізм передачі впливу замісників на реакційний центр.

Величина антибатна температурі, тобто чутливість реакційного центру до збурюючого впливу замісників знижується з підвищенням температури. Багатофакторним кореляційним аналізом доведено, що чутливість до структурних перетворень антранілового фрагменту () молекули ефіру в 2 рази вище за неантраніловий фрагмент ():

lgk318 = (-4.1060.032) + (2.0900.050) + (1.0560.020) (5)

n = 26 S = 0.078 R = 0.956

Розподіл сумарного ефекту впливу замісників на індукційний та резонансний виявив, що IR і антибатні зміні температури. Зв'язок lgk - pKа відповідної кислоти лінійний.

Визначені кінетичні (ЕА, lnА) і термодинамічні (Н, S, G) параметри активації (табл. 2). Виявлено, що введення до молекули субстрату акцепторного замісника зменшує ЕА, Н, G, на відміну від S, вплив донорних замісників зворотний. Аналіз параметрів активації показав, що реакція проходить за ВАС2 механізмом через утворення високосиметричного інтермедіату, її синхронність.

Численними тестами доведена ізокінетичність реакції з ентальпійним типом контролю ( =650 К). Обчислені кореляційні рівняння ізопараметричності, що одночасно враховують вплив замісників і температури (, 1/Т). Наприклад, для -діалкіламіноетилових ефірів заміщених -ФАК:

lgk = (3.7980.021) + (1.1140.037) - (2.2210.037) 1031T + (0.7130.024) 1031T (6)

n = 112 S = 0.002 R = 0.996

Встановлена кореляція параметрів ІЧ-спектрів цих сполук з кінетичними характеристиками реакції їх лужного гідролізу.

Результати дослідження реакційної здатності ефірів заміщених -ФАК використані для молекулярного дизайну ефективних фармакофорів цього класу, для оптимізації умов одержання біоактивних гідразидів, які в свою чергу є вихідними продуктами у синтезах численних фармакологічно активних гідразонів.

З метою оптимізації синтезу ацильних похідних гідразидів заміщених -ФАК, перспективних у біологічному відношенні, досліджена реакційна здатність цих сполук у оборотних (кислотно-основні рівноваги) і необоротних (кінетика реакції ацилювання) умовах. Методом потенціометричного титрування у змішаному розчиннику етанол-вода (50 мол. % етанолу) визначені рКВН+ 18 гідразидів заміщених -ФАК (табл.3) шляхом вивчення рівноваги:

Одержані результати свідчать про невелику основність цих сполук, що зменшується при появі електроноакцепторного радикалу у молекулі через зменшення електронної густини на реакційному центрі, донорні замісники викликають зворотний ефект. Щоб оцінити вплив 2-ариламіно-групи на основність гідразидів, визначені рКВН+ 12 гідразидів заміщених бензойних кислот у тих же умовах і показано, що ця група викликає послаблення основності Залежність рКВН+ - () близька до лінійної (рис. 1).

Багатофакторним кореляційним аналізом одержано рівняння зв'язку рКВН+ з I і R - константами Гаммета. Наприклад, для гідразидів заміщених 4-NO2--ФАК:

рКВН+ = (1.900.18) - (0.410.08)I - (0.430.06)R (8)

n = 9 S = 0.013 R = 0.974

Цікаво відзначити, що IR, але менші для заміщених анілінов, що вказує на ізолюючу дію СОН-групи.

Одержане єдине рівняння залежності рКВН+ від -констант замісників у обох фрагментах молекули:

рКВН+ = (2.200.11) - (0.390.098) - (0.410.07) (9)

n = 18 S = 0.019 R = 0.967

Воно свідчить про практично співпадаючу невелику чутливість цих фрагментів до структурних перетворень.

Систематично досліджена кінетика реакції ацилювання гідразидів

Численними дослідами встановлено, що гідразид реагує з бензоїлхлоридом у співвідношенні 2:1 і реакція не ускладнена автокаталізом. Кінетика реакції описується рівнянням другого порядку для необоротних процесів, визначені константи її швидкості при 298, 308, 318, 328 К (табл. 3).

Донорні замісники прискорюють процес. 2-Заміщені більш реакційно-здатні ніж 3,4-заміщені. Порівняння кінетичних даних гідразидів заміщених -ФАК і бензойних кислот, також визначених нами, свідчить про ізолюючий вплив 2-ариламіногрупи. Кореляційній аналіз залежностей lgkt-() показав, що при всіх температурах досліду реакційна серія підкоряється рівнянню Гаммета з надійними статистичними характеристиками, які покращуються при роздільній кореляції 2- і 3,4-заміщених. (рис. 2). Значення від'ємні, що підтверджує SN2 механізм нуклеофільного заміщення, і невеликі, тобто чутливість

реакційного центру до структурних перетворень у молекулі низька через незначний розподіл зарядів у інтермедіаті. Із зростанням температури зменшується. Виявлена симбатність між реакційною здатністю гідразиду та на індукційний і резонансний:

lgk298 = (-0.9020.030) - (0.6860.062)I -(0.6710.014)R (11)

n = 6 S = 0.018 R = 0.990

Рис.1. Залежність рКВН+ - () для гідразидів заміщених -ФАК (1 - 4-Cl-заміщені,2 - 4-О2заміщені).

Багатофакторним кореляційним аналізом призведено розподіл сумарного ефекту впливу замісника

З рівняння (11) витікає, що IR. Аналіз кінетичних (ЕА, lgА) і термодинамічних (H, S, G) параметрів активації (табл. 3) показав, що донорні замісники знижують ЕА і H, G мало залежить від природи та положення замісника, ентропійний внесок до G значно перевищує ентальпійний. Високі від'ємні значення S підтверджують SN2 механізм реакції з утворенням високо впорядкованого перехідного стану. Показана синхронність реакції. Численними тестами доведено дотримання ізокінетичного співвідношення і явища ізопараметричності. Вирахована ізокінетична температура = 453 К, величина якої вказує на ентальпійний контроль процесу.



Окремо для 2- і 3,4-заміщених розраховані рівняння ізопараметричності. Наприклад, для гідразидів 3,4-заміщених -ФАК:

lgk = (4.7240.016) - (1.3780.024) - (1.6740.031)1031T + (6.0910.025)1021T (12)

n = 24 S = 0.001 R = 0.998

Результати дослідження свідчать, що реакція ацилювання протікає за механізмом нуклеофільного заміщення SN2 і кінетично складна: повільною швидкість лімітуючою стадією є первинна атака електронною парою азоту аміногрупи гідразиду по карбонільному атому вуглецю бензоїлхлориду. В результаті асоціації нуклеофілу і субстрату утворюється їх молекулярна сполука, яка перетворюється на єнольну форму з наступним відщепленням НСl і утворенням кінцевого продукту. Хлороводень, що виділяється, швидко реагує за іонним механізмом з утворенням солі.

Результати дослідження реакційної здатності гідразидів заміщених -ФАК використані для спрямованого конструювання активних фармакофорів цього класу і оптимізації синтезу їх численних ацильних похідних.

Реакційна здатність і аналітичне використання похідних акридину

Похідні акридину широко застосовуються в сучасній медицині (понад 25 препаратів), та в аналітичній практиці як люмінесцентні рН-індикатори, внутрішні стандарти в газорідинній хроматографії. Тому дослідження системи акридину безперечно являє інтерес. Для створення оптимальних умов синтезу препаратів цього ряду, встановлення зв'язку структура-біологічна активність, розширення області їх аналітичного використання, а також вирішення ряду теоретичних питань в хімії акридину: оцінки чутливості акридинієвого циклу до структурних перетворень у молекулі при різних реакційних центрах (у гетероциклі та поза ним), при таутомірних перетвореннях тощо, систематично вивчена реакційна здатність у широких ізоструктурних рядах його похідних, розроблені методики аналізу складних технологічних сумішей, природних і стічних вод з використанням заміщених акридину.

Вивчені кислотно- основні рівноваги в розчинах заміщених 9-хлор-, 9-аміно-, 9-алкіламіно-, 9-гідразиноакридину:

Визначені константи іонізації (рКВН+) кислот, супряжених із заміщеними акридину (100 сполук) у змішаному розчиннику етанол-вода (50 мольн. % етанолу) при 298 К методом потенціометричного титрування (табл. 4).

Доведено, що введення до молекули акридину електроноакцепторних замісників підсилює його основність через зростання електронної густини на гетероциклічному азоті, донорні замісники справляють протилежний вплив. Введення 9-NH2 - групи збільшує основність акридину на 5 порядків, 9-NH-NH2-групи - лише на 0.22 одиниці рКВН+ через те, що 9-аміно-акридиній іон стабілізовано супряженням. Поява ж 9-NH2-групи в інших положеннях молекули акридину, де резонансна стабілізація неможлива, викликає лише невелике підсилення основності (рКВН+0.2). Введення до NH2-групи донорного CH3-радикалу викликає незначне збільшення основності.

У рамках принципу ЛВЕ одержані кореляційні рівняння зв'язку рКВН+ заміщених 9-хлор-, 9-аміно-, 9-алкіламіно-, 9-гідразиноакридину з -константами Гаммета (табл. 5), що мають високу прогнозуючу здатність. З лінійної залежності випадають дані для 4-0CH3-заміщених, вірогідно, через наявність внутрішньо-молекулярного Н- зв'язку між киснем метокси-групи та реакційним центром. Невеликі цих ізоструктурних серій свідчать про низьку чутливість реакційного центру до структурних змін у молекулі.

Порявняння протонування 4-амінопіридину, 4-амінохіноліну, 9-амі-ноакридину свідчить, що анелювання циклу призводить до суттєвого зниження чутливості реакційного центру. Визначені -константи 5 замісників (1-0CH3; 3-0CH3; 2-SO2N(CH3)2; 7-NO2; 9-NH-NH2).

Реакційна здатність заміщених 9-гідразиноакридину в необоротних умовах оцінювалась за кінетикою реакції їх ацилювання бензоїлхлоридом у хлороформі при різних температурах:

Численними тестами доведено її другий порядок, розраховані константи швидкості (k) при 298, 308, 318, 328 К, кінетичні (ЕА, ln A) і термодинамічні (H, S, G) параметри активації. Донорні замісники, на відміну від акцепторних, збільшують k через зростання нуклеофільності реакційного центру. Кореляційний аналіз залежностей lgk - () при різних температурах показав підпорядкованість реакційної серії рівнянню Гаммета (табл. 6), а знак і величина вказує на невисоку чутливість електронної системи гетероциклу до структурних змін у молекулі, антибатну температурі, про незначний розподіл зарядів у перехідному стані і синхронність процесу. ацилювання фенілгідразинів ( = -2,15) суттєво перебільшує цієї реакції для 9-гідразиноакридинів., що також свідчить про зниження чутливості реакційного центру при анелюванні циклу. Виявлена симбатність між lgk і рКВН+ нуклеофілу. Показано, що електроноакцепторні замісники, на відміну від електронодонорних, збільшують ЕА, Н, G, знижують S. Високі від'ємні значення S свідчать про високосиметричну структуру перехідного стану. Численними тестами доведено існування ізокінетичного співвідношення і визначено = 510 К, що вказує на ентальпійний контроль реакції. Методом багатофакторного аналізу одержано рівняння ізопараметричності:

lg k = (3.2970.020) - (2.1450.011) - (1.3200.052)1031/T + (1.0940.035)1031/T (15)

n = 52 S = 0.052 R = 0.987

Показана його висока прогнозуюча здібність.

Доведено, що реакція є кінетично складною, сумарний процес являє собою послідовність двох реакцій другого порядку. При цьому швидкість лімітуючою стадією є значно повільніше протікаючий процес ацилювання.

Реакційна здатність заміщених 9-тіоакридонів досліджена на прототропній тіон-тіольній рівновазі:

Методом потенціометричного титрування у бінарному розчиннику етанол-вода (50 мольн. % етанолу) визначені рКа I і II рівноваг 18 сполук при 298 К. Показано, що заміщені 9-тіоакридону є слабкими Н-кислотами, сила яких зменшується з введенням до молекули електронодонорних замісників. Основність тіонної групи досить велика (рКа 11) і зростає з збільшенням електроноакцепторних властивостей замісників. Порявняння рКа (I) і рКа (II) 9-тіоакридону та 4-тіохіноліну вказує, що анелювання циклу призводить до підсилення основності. Вплив замісників для обох рівноваг кількісно описується рівнянням Гаммета. Поза лінійної залежності рКа (I) і рКа (II) 4-OCH3-заміщених, вірогідно через Н-зв'язок. Близькість реакційних констант для обох вивчених реакційних серій дозволила одержати кореляційні рівняння, що описують прототропні рівноваги будь-яких заміщених 9-тіо-акридону:

рКа (I) = (4.180.02) - (1.700.08) ( 17)

n = 16 S = 0.025 R = 0.991

рКа (II) = (12.780.02) - (1.960.12) (18)

n = 16 S = 0.034 R = 0.988

(із кореляцій виключені 4-OCH3-заміщені)

Цікаво відзначити, що обох рівноваг близькі, незважаючи на різницю в реакційних центрах, але суттєво відрізняються від іонізації заміщених 9-хлор-, 9-аміно-, 9-алкіламіно-, 9-гідразиноакридину, у розчинах яких таутомірних перетворень не існує.

Вивчення кислотно-основних властивостей заміщених акридиніл-9-тіооцтових кислот (17 сполук) показало, що їх кислотність дуже низька і зменшується з введенням до молекули донорних замісників. Для обох досліджених реакційних серій справедливо рівняння Гаммета з 122.2, що дозволило одержати єдине кореляційне рівняння зв'язку рКа - ():

рКа = (12.940.08) - (2.290.15) (19)

n = 17 S = 0.110 R = 0.957

Результати дослідження реакційної здатності похідних акридину використані для оптимізації синтезу їх численних біологічно активних похідних, для комп'ютерного моделювання потенційних лікарських препаратів цього класу.

Розроблена методика диференційного визначення ацетилсаліцилової кислоти, її хлорангідриду і хлороводневої кислоти в технологічних сумішах. Вона базується на неводному титруванні вільної НCl розчином амідопірину з 2-метокси-6,9-дихлоракридином як індикатором, наступним метанолізом ацилхлориду при нагріванні і аналогічним визначенні НCl, що виділилася. Вміст ацетилсаліцилової кислоти визначають титруванням метанольним розчином КОН. Методика селективна, експресна.

Розроблена методика диференційного визначення дифеніламіну, 4-амі-нодифеніламіну, діафену ФП у стічних і природних водах, яка заснована на екстракції амінів хлороформом і їх наступним газо-хроматографічним визначенням з використанням 6-хлор-7-диметилсульфамоїл-9-аміноакридину як внутрішнього стандарту. Визначені оптимальні умови екстракції і хроматографування. Методика чутлива, селективна, надійна.

Дослідження кількісних співвідношень структура - біологічна активність у ряду похідних -фенілантранілових кислот та акридину

Встановлення зв'язку між структурою речовини і її біологічною активністю - одна з актуальніших проблем спрямованого моделювання потенційних фармацевтичних препаратів, бо є единою розумною альтернативою тотальному високозатратному біологічному скринінгу. Співвідношення досліджувалися за трьома різними методами:

1. Емпіричним адитивним методом Фрі-Вільсона, який вимагає лише величини біологічного відгуку.

2. Хімічної топології та теорії графів.

3. Фізико-хімічним методом, який дозволяє проаналізувати вплив фізико-хімічних параметрів молекули на її біологічну активність.

За методом Фрі-Вільсона проаналізована протизапальна активність в ізоструктурних рядах заміщених -ФАК, їх гідразидів та тіосемікарбазидів. Біологічна активність сполуки (lgП) за цим методом визначається сумою внесків ai кожного замісника у певному положенні в молекулі:

lgП = lgП0 + Si ai (20)

де lgП0 - активність не заміщеної структури;

Si- критерій Кронекера: Si = 0, якщо замісник відсутній,

Si = 1 при його наявності;

ai - інкремент, що вносить замісник.

Розв'язуючи систему одержаних рівнянь багатофакторним кореляційним аналізом, розраховані внески замісників до протизапальної активності. Наприклад, для заміщених -ФАК внески замісників в антраніловому фрагменті додатні і зменшуються в ряду:

4-NO2>5-SO2NH2>5-SO2NHCH3>5-SO2N(C2H5)2>SO2NHC4H9>5-SO2N(CH3)2> 4-Cl

Внески замісників у неантраніловому фрагменті різні за знаком і знижуються в ряду:

3-CH3>3-ОCH3>4-Cl >4-ОCH3>2-Cl>2-CH3>2-ОCH3>4-CH3

Починаючи з 2-Cl радикалу внески від'ємні.

На численному експериментальному матеріалі доведена надійність прогнозу за одержаними кореляційними рівняннями.

Теоретико-графові і топологічні уявлення набувають все зростаючої за своєю важливістю ролі в різних галузях хімії. В роботі з використанням теоретико-графового опису молекули досліджено зв'язок хімічна структура - біологічна активність похідних акридину. Розраховані молекулярні індекси зв'язності (R), що описують топологію молекули, для заміщених 9-тіоакри-дону, акридиніл-9-тіооцтових кислот, 9-гідразиноакридину:

R = (Vi Vj)-1/2 (21)

де Vi,Vj - ступені вершин i, j в графі; підсумування проводиться за всіма ребрами графу.

Доведена лінійна кореляція протизапальної і анальгетичної активності сполук з їх індексами зв'язності (табл. 7). Її аналіз виявив, що протизапальна активність сполук антибатна їх R , як і анальгетична активність тіопохідних. Анальгетична активність заміщених 9-гідразиноакридину збільшується з зростанням їх індексів зв'язності. Надійність прогнозу за цими рівняннями підтверджена спрямованим синтезом перспективних фармакофорів: 3-хлор-акридиніл-9-тіооцтової кислоти - антифлогістика, морфолінової солі 2-мето-кси-6-хлоракридиніл-9-тіооцтової кислоти - анальгетика. Показана перспективність використання теорії графів для позаекспериментального прогнозування біологічної активності похідних акридину.

Для дослідження кількісного зв'язку біологічної активності численних похідних -ФАК та акридину з фізико-хімічними параметрами молекул застосований метод Ханша, що базується на лінійній залежності енергії процесу від фізико-хімічних параметрів сполуки, які вважаються незалежними перемінними. За цією моделлю біологічна дія сполуки обумовлена її проникненням крізь біомембрану та подальшою взаємодією з рецептором. Перший процес залежить від транспортних властивостей молекули, які характеризуються параметрами її гідрофобності. Другий обумовлений електронною структурою молекули. Параметрами гідрофобності служили логарифми коефіцієнтів розподілу (lgР) в системі октанол-вода, визначені нами експериментально, або константи гідрофобності , розраховані з одержаних експериментальних даних. Як параметри, залежні від електронної структури молекули, застосовані величини рКа для речовин, що іонізуються, або -констант Гаммета для неіоногених сполук. Міра біовідгуку - логарифм індексу біологічної активності (lgБА). Розрахунок оптимальних кореляційних рівнянь, описуючих зв'язок lgБА з обраними параметрами, виконувався за методом багатофакторного аналізу з включенням перемінних.

Залежність протизапальної активності заміщених -ФАК від їх фізико-хімічних параметрів описується рівнянням:

lgП = 1.829 - 0.020рКа - 0.027lgP - 0.011lg2P (22)

n = 37 S = 0.032 R = 0.945

Згідно з (22) lgП лінійно залежить від кислотно-основних властивостей. Збільшення кислотності симбатно підвищує антифлогістичну дію. Залежність lgП -( lgP) досягає максимума при lgP = -2.6, що суттєво нижче експериментальних lgP заміщених -ФАК. Тобто реально спостережені lgP розташовані на спадній ділянці параболи, де зростання lgP призводить до послаблення протизапальної дії. Висока прогнозуюча здатність рівняння (22) доведена на численних заміщених -ФАК, у тому числі лікарських препаратах - мефенаміновій і меклофенаміновій кислотах.

Для більшості (80%) з 7 досліджених ізоструктурних серій похідних -ФАК оптимальні кореляційні рівняння зв'язку lgП з фізико-хімічними параметрами сполук аналогічні (22). Для заміщених -ФАК, їх солей, діалкіламіноетилових і метилових ефірів, оксіалкіламідів, гідразидів, тіосемікарбазидів протизапальна активність лінійно залежить від електронної структури (рКа, ) і параболічно від транспортних властивостей. Існування єдиної математичної моделі антифлогістичної дії цих сполук вказує на однотипність її механізму. На великому експериментальному матеріалі доведена висока прогнозуюча здібність цих рівнянь. Їх використання дозволило спрямовано синтезувати низку активних антифлогістиків.

Кореляційний аналіз зв'язку анальгетичної активності похідних -ФАК (кислоти, їх діалкіламіноалкілові ефіри, оксіалкіламіди, гідразиди, тіосемікарбазиди) з їх фізико-хімічними параметрами виявив, що для всіх 7 досліджених ізоструктурних серій залежність lgА від рКа () і lgP () має нелінійний характер і описується рівняннями загального типу:

lgА = a + bрКа () + clgP () + d рКа ()lgP () (23)

Згідно одержаної математичної моделі анальгетична активність зростає зі зменшенням кислотності і ліпофільності молекули. Але залежність має перехресний член, тобто вплив замісників не адитивний. Існування єдиної моделі залежності lgА від фізико-хімічних параметрів сполук дозволяє припустити однотипність механізму анальгетичної дії всіх досліджених ізоструктурних рядів. Треба відзначити, що використання як фізико-хімічного параметру констант швидкості реакції лужного гідролізу ефірів як можливого шляху їх метаболізму в організмі, суттєво покращує статистичні характеристики відповідних кореляційних рівнянь. Розрахована за цими рівняннями анальгетична активність лікарських препаратів - мефенамінової і меклофенамінової кислот близька до експериментальної, що додатково підтверджує надійність прогнозу.

При дослідженні впливу електронних і гідрофобних параметрів заміщених -ФАК та їх калієвих солей на діуретичну дію визначено, що оптимальними є кореляційні рівняння типу:

lgD = a + bрКа () + clgP () + d lg2P () (24)

Згідно з (24) діурез лінійно залежить від кислотності і параболічно від транспортних властивостей молекул.

Застосування створеної математичної моделі дозволило синтезувати діуретики, активніші за дихлортіазид у 1.5 рази.

Залежність протизапальної активності похідних акридину (заміщені 6-хлор-4-карбоксифеніламіноакридину, 9-метиламіноакридину, 9-гідразиноакридину, акридиніл-9-тіооцтової кислоти) від їх фізико-хімічних параметрів має вигляд:

lgП = a + bрКа + cрКа2 + d (25)

Одержана математична модель вказує, що протизапальна активність похідних акридину зростає з збільшенням ліпофільності лінійно. Залежність lgП від кислотності сполук параболічна. Слід відмітити, що для похідних 9-аміно- та 9-гідразиноакридину залежність проходить максимум, на відміну від похідних акридиніл-9-тіооцтової кислоти, що мають мінімальну активність при рКа = 11.7. Використовуючи це рівняння, було спрямовано одержано й підтверджено високу антифлогістичну активність понад 7 сполук.

Залежність антибактеріальної активності (lgАБ) заміщених акридину від їх фізико-хімічних параметрів описується рівнянням:

lgАБ = a + bрКа + cрКа2 (26)

Згідно з (26) залежність антибактеріальної дії від рКа параболічна, проходить максимум, але значення рКа мах суттєво вище реальних рКа сполук цього ізоструктурного ряду. Тобто зростання основності речовин сприяє підвищенню їх антибактеріальної активності. Ліпофільні властивості практично не оказують впливу на антибактеріальну активність. З використанням цієї математичної моделі одержано сильнодіючий антисептик - димекридин.

Дослідження кількісних співвідношень структура - біологічна активність похідних -ФАК та акридину дозволило сконструювати і спрямовано одержати понад 20 активних фармакофорів.

Висновки

Систематично досліджені кислотно-основні властивості фармакологічно активних заміщених -ФАК (120 сполук). Показано, що чутливість реакційного центру до впливу замісників у антраніловому фрагменті молекули в 2.3 рази більша ніж у неантраніловому. Виявлена ізолююча роль місткової Н-групи. Доведено, що реакційні константи IR. Одержане єдине кореляційне рівняння зв'язку рКа з -константами замісників в обох фрагментах молекули, що використовується для кількісних прогнозів кислотно-основних властивостей сполук цього класу.

Шляхом вивчення електричної провідності розчинів заміщених

-ФАК при різних температурах досліджена термодинаміка процесу їх іонізації, виявлена його ендотермічність з переважаючим впливом ентропійного фактору; доведено, що при всіх температурах IR та в 2 рази менша за заміщених бензойних кислот, показана ізоентропійність реакційної серії.

Систематично досліджено процес розподілу 115 заміщених -ФАК у системі октанол-вода, визначені коефіцієнти розподілу, показана їх адитивність. Розраховані константи гідрофобності 21 окремого молекулярного фрагменту, доведена їх висока прогнозуюча здатність. Одержані параметри використані для моделювання залежності біологічної активності сполук від їх фізико-хімічних параметрів.

...