Реакційна здатність, зв’язок структура - біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину

Систематично досліджена кінетика реакції лужного гідролізу -діалкіламіноетилових та метилових ефірів заміщених -ФАК при різних температурах. Численними тестами доведено її другий порядок, визначені константи швидкості і виявлено їх зростання з збільшенням електрофільності атому вуглецю реакційного центру та симбатність силі відповідних кислот. Рівняння Гаммета справедливо не лише для пара- та мета-, але й для орто-заміщених з однаково невеликими реакційними константами, що зменшуються з зростанням температури. Багатофакторним кореляційним аналізом доведено, що індукційні і резонансні константи близькі до . Показана ізокінетичність реакції з ентальпійним типом контролю. Встановлено її ВАС2 механізм.

Досліджені кислотно-основні властивості гідразидів заміщених -ФАК. У межах принципу ЛВЕ доведено, що IR та менші за заміщених анілінів через ізолюючий вплив -СОН-групи. Одержане єдине рівняння зв'язку рКВН+ з -константами Гаммета обох фрагментів молекули доводить однаково невелику чутливість реакційного центру до впливу замісників та дозволяє з високою надійністю прогнозувати основність численних біологічно активних гідразидів заміщених -ФАК.

Систематично досліджена кінетика реакції ацилювання гідразидів заміщених -ФАК бензоїлхлоридом при різних температурах. Доведено її другий порядок, розраховані численні кінетичні та активаційні параметри. Їх аналіз виявив невелику чутливість реакційного центру до впливу замісників; симбатність між реакційною здатністю гідразидів та їх основністю; ізопараметричність реакції з ентальпійним типом контролю; її механізм (узгоджене нуклеофільне заміщення SN2).

Досліджені кислотно-основні властивості заміщених 9-хлор-, 9-аміно-, 9-метиламіно-, 9-гідразиноакридину, 9-тіоакридону, акридиніл-9-тіооцтових кислот (100 сполук). Показано, що анелювання циклу підвищує основність, введення 9-Н2-групи збільшує основність на 5 порядків (рКВН+ = 5.23), а 9-Н-Н2-групи - лише на 0.22 одиниці рКВН+ через те, що катіон першої сполуки стабілізовано супряженням; тіонна група також підсилює основність. Виявлена кореляція рКВН+ -(); невелика чутливість реакційного центру до впливу замісників. Порівняння протонування 4-амінопіридину, 4-амінохіноліну, 9-аміноакридину показало, що анелювання циклу суттєво знижує чутливість азоту гетероциклу. Визначено -константи 5 замісників. Кореляційні рівняння зв'язку рКВН+ -() використовуються для прогнозу кислотно-основних властивостей сполук цих ізоструктурних рядів.

Систематично досліджена кінетика реакції ацилювання заміщених 9-гідразиноакридину бензоїлхлоридом. Встановлено її другий порядок. Показано, що донорні групи збільшують швидкість реакції через зростання нуклеофільності реакційного центру. На основі принципу ЛВЕ здійснена кореляція кінетичних параметрів з -константами Гаммета, виявлено, що невеликі через незначний розподіл зарядів у перехідному стані і зменшуються з зростанням температури. Показано, що анелювання циклу призводить до зниження чутливості реакційного центру. Доведена ізокінетичність реакції, її SN2 механізм.

З використанням 2-метокси-6,9-дихлоракридину як індикатору розроблена методика диференційного визначення хлорангідриду ацетилсаліцилової кислоти, ацетилсаліцилової та хлороводневої кислот у технологічних сумішах, заснована на неводному титруванні амідопірином, калія гідроксидом та метанолізі ацилгалогеніду. Методика селективна, експресна.

З використанням 6-хлор-7-диметиламіносульфамоїл- 9-аміноакридину як внутрішнього стандарту розроблена екстракційно-хроматографічна методика диференційного визначення дифеніламіну, 4-дифеніламіну, діафену ФП у стічних і природних водах. Методика чутлива, селективна, надійна.

Різними методами (емпіричним адитивним, хімічної топології і теорії графів, фізико-хімічним) з використанням визначених фізико-хімічних та кінетичних параметрів створені адекватні математичні моделі залежності протизапальної, анальгетичної, діуретичної, антибактеріальної активності численних похідних -ФАК та акридину від їх структури, що дозволило спрямовано синтезувати низку активних антифлогістиків, діуретиків, анальгетиків, антисептиків.

Систематичне дослідження зв'язку структура - біологічна активність, реакційної здатності похідних -ФАК та акридину забезпечують науково-обґрунтовану базу для молекулярного дизайну і оптимізації синтезу найперспективніших фармакофорів цих класів.

Список опублікованих праць за темою дисертації

Reactivity of Aromatic and Heterocyclic Hydrazine Derivatives. *I. Reaction Kinetics of Acylating Chlorosubstituted Hydrazides of Aromatic Carboxylic Acid with Benzoyl Chloride in Chloroform / E.N.Svechnicova, A.N.Gaidukevich, E.Ya.Levitin, A.A.Kravchenko, S.G.Leonova, E.V.Dynnik // Organic Reactivity. -1984. -Vol.XXI, issue 1(73). -P.76-82.

*II. Reaction Kinetics of Acylation 2-Chlorine-5-sulfamoylbenzoic Acid Hydrazides Derivatives with Benzoyl Chloride in Chloroform / E.N.Svechnicova, A.N.Gaidukevich, E.V.Dynnik, S.G.Leonova // Organic Reactivity. -1984. -Vol.XXI, issue 3(75). -P.247-254.

*III. Reaction Kinetics of Acylation of 9- Hydrazinoacridine Derivatives with Benzoyl Chloride in Chloroform / A.N.Gaidukevich, E.N.Svechnicova, G.P.Kazakov, V.V.Pinchuk, E.Ya.Levitin // Organic Reactivity. -1984. -Vol.XXI, issue 3(75). -P.285-294.

**, ** Далі загальна назва цих серій статей виключена

IV. Kinetics of Benzoylation Reactions of Hydrazinoacridines in Chloroform / A.N.Gaidukevich, E.N.Svechnicova, G.P.Kazakov, A.A.Kravchenko // Organic Reactivity. -1986. -Vol.XXIII, issue 2(82). -P.111-119.

Reactivity of Derivatives of Phenylanthranilic Acid. **I. Reaction Kinetics of Alkaline Hydrolysis of 4'-Derivatives of -Dimethylaminoethyl Ester of 4-Chlo-ro-N- phenylanthranilic Acid in Binary Dioxane-Water Solvent / A.N.Gaiduke-vich, E.N.Svechnicova, G.P.Kazakov, T.A.Kostina // Organic Reactivity. -1986. -Vol.XXIII, issue 4(84). -P.440-449.

*V. Interdependence of IR Spectra and Kinetic Characteristics of Acylation Reaction of 6- Chlorine-9-Hydrazinoacridine Derivatives / T.I.Arseneva, A.N.Gaidukevich, G.P.Kazakov, A.A.Kravchenko E.N.Svechnicova // Organic Reactivity. -1987 -Vol.XXIV, issue 1(85). -P.63-69.

Gaidukevich A.N., Svechnicova E.N., Sim G.**II. Kinetics of Alkaline Hydro-lysis Reaction of Methyl Ester 4-Nitro- N- phenylanthranilic Acid in Binary Dioxane -Water Solvent // Organic Reactivity. -1987. -Vol.XXIV, issue 2(86). -P.131-142.

Gaidukevich A.N., Svechnicova E.N., Sim G.*VI. Kinetics of Benzoylation Reactions of Hydrazides of 4-Nitro- N- phenylanthranilic Acid // Organic Reacti-vity. -1987. -Vol.XXIV, issue 2(86). -P.143-155.

Количественное определение полупродуктов производства кумариновых препаратов в технологических смесях. / А.Н. Гайдукевич, В.Е. Гребенщиков, Е.Н. Свечникова, Т.В. Жукова, Н.С. Рабинович // Хим.-фармац. журн. - 1987. -№1.-С.1392-1394.

Gaidukevich A.N., Svechnicova E.N., Mikitenko E.E.** III. Kinetics of Alka-line Hydrolysis Reaction of Methyl Ester 4-Chloro-5-nitro-N-phenylanthranilic Acid in Binary Dioxane -Water Solvent // Organic Reactivity. -1987. -Vol.XXIV, issue 3(87). -P.348-357.

Gaidukevich A.N., Svechnicova E.N., Mikitenko E.E.** VII. Kinetics of Acylation Reaction of Hydrazides, Derivatives of Ortho-Chlorobenzoic Acid with Benzoyl Chloride in Chloroform // Organic Reactivity. -1987. -Vol.XXIV, issue 4(88). -P.500-507.

** VI. Kinetics of Alkaline Hydrolysis Reaction of Derivatives of -Di-ethylaminoethyl Ester of 4-Chloro-N- phenylanthranilic Acid in Binary Dioxane-Water Solvent / A.N.Gaidukevich, E.N.Svechnicova, G.P.Kazakov, T.A.Kostina // Organic Reactivity. -1988. -Vol.XXV, issue 2(90). -P.176-188.

** VII. Kinetics of Alkaline Hydrolysis of 2'- Derivatives of -Dimethyl-aminoethyl Ester of 4-Chloro-N- phenylanthranilic Acid in Binary Dioxane-Water Solvent / A.N.Gaidukevich, E.N.Svechnicova, G.P.Kazakov, T.A.Kostina // Organic Reactivity. -1989. -Vol.XXVI, issue 3(95)-4(96). -P.170-187.

**VII. Acid-Base Properties of Derivatives of Phenylanthranilic Acid in Binary Solvent Dioxane-Water / A.N.Gaidukevich, E.N.Svechnicova, E.V.Dynnik, A.A.Kravchenko, E.E. Mikitenko, V.N.Vydashenko // Organic Reactivity. -1990. -Vol.XXVII, issue 1(97)-2(98). -P.87-96.

**IX. Acid-Base Properties of Sulfamoilic Derivatives of Phenylanthranilic Acid in Mixed Solvent Dioxane-Water / A.N.Gaidukevich, E.N.Svechnicova, S.V.Kolesnic, E.V.Dynnik, V.N.Vydashenko, S.G.Leonova // Organic Reactivity. -1990. -Vol.XXVII, issue 3(99)-4(100). -P.152-158.

Гайдукевич О.М., Свєчнікова О.М., Костіна Т.А. Кількісний аналіз біологічно активних похідних фенілантранілової кислоти й акридину. I. Визначення похідних фенілантранілової кислоти методом двофазного титрування // Фармац. журн. - 1990. - №5. - С.43-46.

Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность сульфамоильных производных фенилантраниловой кислоты / А.Н. Гайдукевич, Т.И. Арсеньева, Ю.В. Сыч, Е.Н. Свечникова, Г.П. Казаков // Пути повышения эффективности фармацевтической науки и практики. - Запорожье, 1991. - С. 277-280.

Гайдукевич А.Н., Свечникова Е.Н., Костина Т.А. Исследование липофильных свойств производных фенилантраниловой кислоты // Хим.-фармац. журн. - 1992. - №1. - С.87-88.

** IV. Исследование корреляционной зависимости параметров ИК-спектров и кинетических характеристик реакции щелочного гидролиза метиловых эфиров производных 4-хлор-5-нитро-N-фенилантраниловой кислоты / А.Н. Гайдукевич, Т.И. Арсеньева, Е.Н. Свечникова, Е.Е. Микитенко // Журн. общ. химии. - 1992. -Т.62, вып.7. - С.1589-1591.

** V. Исследование корреляционной зависимости физико-химических свойств и биологической активности в ряду производных 4-хлор-5-нитро-N-фенилантраниловой кислоты / А.Н. Гайдукевич, Е.Н. Свечникова, Е.Е. Микитенко, Т.А. Костина, Мохамед Баррака // Журн. орган. химии. - 1993. -Т.29, вып.8. - С.1578-1581.

**Х. Кислотно-основные свойства производных 4-сульфамоилфенилан-траниловой кислоты в смешанном расторителе диоксан-вода / А.Н. Гайдукевич, Е.Н. Свечникова, Н.Ю. Голик, И.И. Баранова, Л.В. Троцко // Журн. общ. химии. - 1994. -Т.64, вып.5. - С.818-819.

** ХI. Кинетика реакции щелочного гидролиза производных метилового эфира 4-сульфамоилфенилантраниловой кислоты в бинарном растворителе диоксан-вода / А.Н. Гайдукевич, Е.Н. Свечникова, Е.Е. Микитенко, Н.Ю. Голик // Журн. общ. химии. - 1994. -Т.64, вып. 10. - С.1705-1709.

Дослідження реакційної здатності сульфамоїлбензойної кислоти як перспективних нестероїдних протизапальних засобів / О.М.Гайдукевич, О.М.Свєчнікова, М.Ю. Голік, О.Є.Микитенко, Т.В. Жукова, Т.А. Костіна // Вісник фармації. - 1995. - №1-2. - С.49-52.

Аналітичні можливості і кількісні співвідношення "структура - біологічна активність" сульфамоїльних похідних фенілантранілової кислоти / О.М. Гайдукевич, Т.В. Жукова, О.М.Свєчнікова, К.В. Динниік, Ю.В.Сич, С.Г. Леонова, Н.Є. Шкуренко, В.П. Мороз // Вісник фармації. - 1996. - №1-2. - С.61-65.

Исследование количественных соотношений структура-активность в ряду тиосемикарбазидов, производных фенилантраниловой кислоты / А.Н. Гайдукевич, Е.Н. Свечникова, И.А. Зупанец, Г. Сим // Хим.-фармац. журн. - 1996. - №12. - С.43-45.

Свечникова Е.Н. Синтез, реакционная способность замещенных 9-тиоак-ридонов // Журн. общ. химии. - 1997. -Т.67, вып. 1. - С.138-140.

Свєчнікова О.М. Дослідження кількісних співвідношень структура-активність в ряду заміщених 9-тіоакридонів методами хімічної топології // Вісник фармації. - 1997. - №1(15). - С.121-122.

Свєчнікова О.М. Реакційна здатність гідразидів похідних 2-хлорбензойної кислоти // Вісник фармації. - 1997. - №1(15). - С.9-11.

Свєчнікова О.М. Оптимізація пошуку ефективних діуретиків у ряду заміщених -фенілантранілових кислот // Клінічна фармація. 1997. - Т.1, №1. - С.86-88.

Свечникова Е.Н. *VIII. Кислотно-основные свойства замещенных 6-хлор-9-гидразиноакридинов // Журн. общ. химии. - 1997. -Т.67, вып. 6. - С.1007-1008.

Свечникова Е.Н. **ХII. Кислотно-основные свойства гидразидов 2-ариламино-4-хлорбензойных кислот в системе этанол-вода // Журн. общ. химии. - 1997. -Т.67, вып. 8. - С.1365-1367.

Свєчнікова О.М. Реакційна здатність заміщених акридиніл-9-тіооцтових кислот // Вісник фармації. - 1997. - №2(16). - С.9-11.

Свечникова Е.Н. Реакционная способность замещенных 6-хлор-7-диэтилсульфамоил-9-тиоакридонов // Журн. общ. химии. - 1998. -Т.68, вып. 5. - С.865-866.

Молекулярний дизайн ефективних анальгетиків у ряді -фенілантрілових кислот /О.М. Гайдукевич, О.М. Свєчнікова, К.В. Динник, О.Є. Микитенко, В.П. Мороз // Наукові розробки лікарських препаратів: Матеріали Наукової сесії Відділення хімії НАН України, 1998. - С.408-413.

А.С. 1181270 СССР, МКИ3 С 07 Д 219/12. А 61 К 31/435. Гидрохлорид 1,3-диметил-6-хлор-9-метиламиноакридина, обладающий противовоспалительной, диуретической и анальгезирующей активностью / А.Н. Гайдукевич, Е.Я. Левитин, А.А. Кравченко, Е.Н. Свечникова, З.С. Спесивцева (СССР). -№37763685/24-04: Заявлено 22.05.84 - (Не публ.)

Количественный анализ дифениламина, 4-аминодифениламина, диафена ФП в сточных водах производства антиоксидантов / Свечникова Е.Н. // ОНИИТЭХим 10.08.82, №921 ХП-Д82. / Анот. в Библиогр. указателе ВИНИТИ Депонированные рукописи №12, 1982.

Количественное определение хлор ангидрида ацетилсалициловой кислоты в технологических смесях производства кумариновых препаратов / А.Н. Гайдукевич, Е.Н. Свечникова, Т.В. Жукова, В.Е. Гребенщиков, Н.С. Рабинович // Харьк. гос. фарм. ин-т.-Харьков, 1986. - 5 с.. - Рус.. - Деп. в УкрНИИНТИ 09.09.86 №2107 - Ук - 86.

Синтез и биологическая активность производных 4-хлор-5-нитро--фенилантраниловой кислоты / А.Н. Гайдукевич, Е.Н. Свечникова, Т.С. Сахарова // Харьк. гос. фарм. ин-т.-Харьков, 1987. - 14 с.. - Рус.. - Деп. в УкрНИИНТИ 03.11.87 №3044 - Ук - 87.

Синтез, физико-химические свойства и биологическая активность производных фенилантраниловой кислоты / А.Н. Гайдукевич, С.В. Колесник, Г.П. Казаков, Н.Б. Голик, И.А. Зупанец, Е.Н. Свечникова, С.Г. Леонова // Харьк. гос. фарм. ин-т.-Харьков, 1990. - 14 с.. - Рус.. - Деп. в УкрНИИТИ 03.10.90 №1654 - Ук - 90.

Определение коэффициентов распределения производных фенилантраниловой кислоты в системе октанол-вода // А.Н. Гайдукевич, Е.Н. Свечникова, Т.А. Костина // Харьк. гос. фарм. ин-т.-Харьков, 1990. - 6 с.. - Рус.. - Деп. в УкрНИИНТИ 20.02.90 №266 - Ук - 90.

Свєчникова О.М. Реакційна здатність, зв'язок структурно-біологічна активність та використання похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Харківський державний університет, Харків, 1999.

Дисертацію присвячено дослідженню реакційної здатності, кількісних співвідношень структура - біологічна активність та використанню похідних N-фенілантранілової кислоти та акридину, які широко застосовуються в сучасній медицині. Їх реактивність оцінювалась за кислотно-основними рівновагами, кінетикою реакцій одержання та метаболізму. З застосуванням багатофакторного кореляційного аналізу створені адекватні математичні моделі залежності біологічної активності сполук від їх структури. Результати роботи закладають теоретичний фундамент та методичну базу молекулярного дизайну і оптимізації синтезів ефективних лікарських препаратів цих класів.

Ключові слова: реакційна здатність, зв'язок структура-біологічна активність, N-фенілантранілова кислота, акридин, багатофакторний кореляційний аналіз.

Свечникова Е.Н. Реакционная способность, связь структура - биологическая активность и использование производных N- фенилантраниловой кислоты и акридина. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Харьковский государственный университет, Харьков, 1999.

Диссертация посвящена исследованию реакционной способности, количественных соотношений структура-биологическая активность и приме-нению производных N-фенилантраниловой кислоты и акридина, которые широко используются в современной медицине. Их реакционная способность оценивалась путем изучения кислотно-основных равновесий, кинетики реакций получения и метаболизма. С использованием многофакторного корреляционного анализа созданы адекватные математические модели зависимости биологической активности соединений от их структуры. Результаты работы закладывают теоретический фундамент и методическую базу молекулярного дизайна и оптимизации синтезов эффективных лекарственных препаратов этих классов.

Ключевые слова: реакционная способность, связь структура - биологическая активность, N-фенилантраниловая кислота, акридин, многофакторный корреляционный анализ.

Svechnikova E.N. The reactivity, structure-biological activity relationship and the use of N-phenylanthranilic acid and acridine derivatives. - Manuscript.

The thesis for Doctor's Degree of Chemical Science by speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. - Kharkiv State University, Kharkiv, 1999.

The thesis is devoted to the investigations of the reactivity, quantitative ratios of structure-biological activity relationship and the use of N-phenylanthranilic acid (N-PhAA) and acridine derivatives, which are widely applied in modern medicine.

The research of acid-basic properties of N-PhAA substituents demonstrated an isolating effects of bridge NH-group, a combined effects of influence transfer of the substituents with IR. The sensitivity of the reaction centre to the electronic effects transfer of the substituents in the molecule's anthranilic fragment was proved to be higher in 2.3 times compared with non-anthranilic fragment. The common correlation equation of pKa relationship with substituents' -constants in both molecules' fragments has been determined. It is used for a highly reliable forecasting of N-PhAA substituents' acidity.

Researching the electro conductivity of the solutions at various temperatures the thermodynamics of N-PhAA substituents ionization was studies, the process endotherm city with the prevailed influence of the entropic factor was established. A slight anion solvation was shown. The isoentropiс city of the reaction series was revealed.

The lypophilic properties of N-PhAA substituents were investigated by studying their distribution in the water-octanol system. The distribution coefficients were determined, their additive properties were proved, and hydrophobic constants of the 21 molecular fragments were calculated.

The kinetics of the alkaline hydrolysis reaction for -dialkylaminoethyl and methyl esters of N-PhAA substituents were studied and its order was determined. It was established that the more electrophilic the carbon atom of the reaction centre was, the greater was the reaction's speed. The direct proportionality between speed and the force of the corresponding acids was related. The application of the Hammett equation was shown not only to p- and m-, but o- substituents with the similarly low decreasing with the temperature increase. The reaction series isoparameteriс city was demonstrated.

The acid-basic properties of N-PhAA substituents hydrazides were investigated. The isolating action of -CONH-group was shown. The common equation of pKBH+ relationship with Hammett -constants of both molecular fragments gives the same low sensitivity of the reaction centre to the substituents' influence and allows forecasting their base city with a high accuracy.

The systematic research of the kinetics for acylation reaction of N-PhAA substituents and with benzoyl chloride has been carried out. Its second order was proved, the numerous kinetic and activation parameters were determined their subordination to the Hammett equation with low due to a slight division of charges in transition state was determined. The direct proportionality between the nucleophile's reactivity and its basicity was revealed. The cycle condensation was shown to lead to decreasing of reaction centre sensitivity. The reaction isokinetic city with enthalpy control type was revealed and its coordinated substitution mechanism was identified.

The acid-base properties for substituents of 9-chlor-, 9-amino-, 9-methyl-amino-, 9-hydrazinoacridine, 9-thioacridone, acridinyl-9-thioacetic acids were investigated. The cycle condensation was shown to increase basicity as well as the introduction of thio-group. 9-NH2- group increases acridine basicity in 5 orders in contrast to 9- NH-NH2- group since the cation of the first compound, unlike the second one, is stabilized by conjugation. The cycle condensation was proved to decrease reaction centre sensitivity to the structure transformations, -constants were obtained for 5 substituents.

Using acridine derivatives as indicators as well as the inner standard the methods for differentiated determination of acetylsalicylic acid, its chloranhydride and hydrochloric acid in technological mixtures, amine mixtures in natural and wastewater were developed.

Using the physico-chemical and kinetic parameters determined, adequate mathematic models of various type of biological activity dependency from the structure for numerous N-PhAA and acridine derivatives were created by different methods (empiric additive, chemical topology and graphs theory, physico-chemical). This allows to synthesize purposefully active antiphlogistics, diuretics, analgesics, and anticeptics.

The investigation contributes to the development of the structure-activity relationship quantitative theory. The results of research creates the theoretic and methodic basis for molecular design and the optimization of syntheses for effective drugs of these classes.

Key words: reactivity, structure-biological activity relationship, N-phenyl-anthranilic acid, acridine, multifactorial correlation analysis.

Размещено на Allbest.ru