Синтез та хімічні перетворення похідних глутарамінових кислот і гетероциклічних сполук на їх основі

Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ ім. В.Н.КАРАЗІНА

ШЕМЧУК ЛЕОНІД АНТОНОВИЧ

УДК 547.461.5:547.476.5:547.856.1

СИНТЕЗ ТА ХІМІЧНІ ПЕРЕТВОРЕННЯ ПОХІДНИХ ГЛУТАРАМІНОВИХ КИСЛОТ І ГЕТЕРОЦИКЛІЧНИХ СПОЛУК НА ЇХ ОСНОВІ

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук

Харків - 1999



Дисертацією є рукопис.

Робота виконана в Національній фармацевтичній академії України (м.Харків), Міністерство охорони здоров'я України.

Науковий консультант член-кореспондент НАН України, доктор хімічних і фармацевтичних наук, професор Черних Валентин Петрович, Національна фармацевтична академія України (м.Харків), ректор академії.

Офіційні опоненти: член-кореспондент НАН України, доктор хімічних наук, професор Попов Анатолій Федорович, Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л.М.Литвиненка НАН України (м.Донецьк), директор інституту

доктор хімічних наук, професор Ільченко Андрій Якович, Інститут органічної хімії НАН України (м. Київ), провідний науковий співробітник

доктор хімічних наук, професор Десенко Сергій Михайлович, Харківський національний університет ім. В.Н.Каразіна, професор кафедри органічної хімії

Провідна установа - Фізико-хімічний інститут ім. О.В.Богатського НАН України, відділ хімії біологічно активних речовин (м.Одеса)

Захист відбудеться " 3 " грудня 1999 року о 1400 на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 64.051.14 у Харківському національному університеті ім. В.Н.Каразіна (61077, м.Харків, пл. Свободи, 4, ауд. 7-80).

З дисертацією можна ознайомитися у Центральній науковій бібліотеці Харківського національного університету ім. В.Н.Каразіна (61077, м.Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розіслано " 2 " листопада 1999 року.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Логінова Л.П.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Розробка нових оригінальних методів синтезу біологічно активних речовин (БАР) та створення на їх основі високоефективних і малотоксичних лікарських засобів є однією з актуальних задач як органічного синтезу, так і фармацевтичної науки та практики в цілому.

Численні дослідження, які проводяться в Національній фармацевтичній академії України, свідчать про перспективність пошуку БАР серед похідних дикарбонових кислот. Будучи природними метаболітами, вони значно зменшують токсичність сполук при введенні їх фрагментів до структури БАР. Крім того, дикарбонові кислоти є зручними носіями фармакофорів, нерідко здатними й розширити діапазон біологічної дії.

Пошук БАР у ряді дикарбонових кислот проводиться, головним чином, у 3-х напрямках: синтез різноманітних похідних дикарбонових кислот лінійної будови; синтез сполук, в яких одна чи обидві карбоксильні групи дикарбонової кислоти включаються в структуру гетероциклічної системи, і синтез конденсованих гетероциклічних систем, в яких дикарбонова кислота є складовою частиною гетероциклу.

На період планування даної роботи були проведені грунтовні дослідження серед похідних щавлевої, малонової, янтарної кислот та ненасичених дикарбонових кислот - малеїнової, фумарової. Їм приділялась увага в плані синтезу, вивчення хімічних властивостей, реакційної здатності, фармакологічної активності.

Об'єктами для нових досліджень було вибрано похідні глутарової кислоти, а саме: глутаранілові кислоти, ароїлгідразиди та аренсульфоногідразиди глутарової кислоти.

Систематичні дослідження з синтезу БАР в ряді похідних глутарової кислоти до цього часу не проводилися. Оскільки ключовими сполуками в синтезі похідних глутарової кислоти є іміди, значну увагу планувалося приділити дослідженню умов реакції циклодегідратації глутарамінових кислот з різними замісниками біля атома азоту, встановленню меж застосування найбільш розповсюджених методів синтезу циклічних імідів, розв'язанню питання про роль ацетату натрію в реакції циклодегідратації глутаранілових кислот.

Важливим з теоретичної і з практичної точки зору є синтез на основі ароїл- і арилсульфоногідразидів глутарової кислоти нових ацилюючих засобів -- глутарімідів, атом азоту яких сполучений з карбоксамідо- або сульфонамідогрупою; з'ясування впливу карбамідного та сульфамідного фрагментів на хімічні властивості та реакційну спроможність імідів.

Відомості про використання антранілоїлгідразидів дикарбонових кислот та їх похідних у синтезі гетероциклічних сполук відсутні. Такі структури за умов реакції циклодегідратації здатні утворити як хіназоліноновий, так і імідний цикли. Одним із актуальних завдань дослідження було встановлення залежності між умовами проведення реакції та утворенням зазначених циклів.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота виконана згідно з республіканською проблемою "Фармація" (номер державної реєстрації 81030210) та планами НДР УкрФА (номер державної реєстрації 01.91.0002385).

Мета і задачі дослідження. Дисертаційна робота присвячена розробці ефективних методів синтезу глутаранілових кислот, ароїл-, арилсульфоногідразидів глутарової, янтарної, фталевої кислот та їх похідних, вивченню їх хімічних властивостей, з'ясуванню впливу структурних особливостей на хімічні перетворення, створенню на основі похідних дикарбонових кислот гетероциклічних структур, установленню зв'язку між умовами проведення реакції гетероциклізації та її напрямком, вивченню біологічної активності синтезованих сполук.

Задачі дослідження:

1. Розробити препаративні методи синтезу N-заміщених глутарімідів; для цього дослідити реакцію циклодегідратації глутарамінових кислот, які містять різноманітні замісники біля атома азоту. Встановити роль ацетату натрію в реакції циклодегідратації глутаранілових кислот.

2. Дослідити хімічні властивості N-заміщених глутарімідів -- реакцій як зі збереженням, так і з розкриттям імідного циклу. Простежити вплив величини імідного циклу, природи нуклеофільного реагенту, замісника при імідному атомі азоту на їх реакційну спроможність.

3. На основі похідних антранілоїлгідразиду, які містять один або два фрагменти дикарбонової кислоти, здійснити синтез нових гетероциклічних структур -- похідних хіназолінону-4. Встановити закономірність у перетворенні N'-антранілоїлгідразидів дикарбонових кислот як структур, які за умов реакції циклодегідратації здатні утворити як імідний, так і хіназоліноновий цикли, з'ясувати вплив структурних особливостей та умов проведення реакції гетероциклізації на її напрямок.

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблено принципи синтезу N-заміщених глутарімідів, в тому числі нових ацилюючих реагентів - N-(ароїламідо)- та N-(арилсульфонамідо)глутарімідів. Встановлено, що реакція циклодегідратації глутарамінових кислот не проходить за більшості умов, які використовують для синтезу найбільш розповсюджених чотирьох і п'ятичленних імідів.

Вперше встановлено роль ацетату натрію в реакції циклодегідратації глутаранілових кислот. Ацетат-іон суттєво підвищує нуклеофільні властивості амідного атома азоту, переводячи його в аніонну форму.

Досліджено реакцію N-арилглутарімідів з пентахлоридом та трихлороксидом фосфору. Продуктами реакції з трихлороксидом фосфору є глутаранілові кислоти, а з пентахлоридом фосфору, в залежності від умов, утворюються глутаранілові кислоти або N-арил-a,a-дихлорглутаріміди.

Виявлено особливості лужного гідролізу і алкоголізу сукцин- і глутарімідів, атом азоту яких сполучений з сульфонамідогрупою.

Визначено кінетичні та термодинамічні параметри реакції гідразинолізу N-арил- і N-(арилсульфонамідо)глутарімідів. Запропоновано новий механізм впливу сульфонамідогрупи на гідразиноліз імідів. Запропоновано найбільш ймовірні кінетичні схеми реакції гідразинолізу зазначених імідів. Встановлено, що реакційна спроможність п'яти- та шестичленних імідних циклів визначається не тільки величиною циклу, але і природою нуклеофільного реагенту та характером замісника при імідному атомі азоту.

Вперше встановлено закономірності в перетворенні Nў-антранілоїлгідразидів дикарбонових кислот та їх похідних як структур, що за умов реакції циклодегідратації здатні утворювати як імідний, так і хіназоліноновий цикл. Розроблені методи синтезу дозволяють цілеспрямовано здійснювати синтез зазначених циклів.

Проведено фармакологічні дослідження синтезованих похідних глутарової кислоти за 10 тестами, визначено їх гостру токсичність, встановлено деякі закономірності між будовою сполук та їх біологічною активністю.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено нові та вдосконалено існуючі синтетичні методи, що значно розширюють можливості в галузі синтезу глутаранілових кислот, ароїл-, арилсульфоногідразидів дикарбонових кислот та їх похідних, у тому числі й гетероциклічних структур.

Виявлено малотоксичні речовини з вираженою гіпоглікемічною, антиаритмічною, діуретичною, антигіпоксичною активністю. За результатами скринінгу відібрано 3 речовини, які передано для поглибленого фармакологічного дослідження, а на речовину, яка виявила значну антиаритмічну активність, розроблено проект ТФС та лабораторний технологічний регламент.

Особистий внесок здобувача. Дисертаційна робота є самостійною науковою працею, яка включає дослідження автора за період 1985-1997 рр. В усіх роботах, виконаних зі співавторами, внесок автора полягає в особистій участі в плануванні, проведенні експериментальних досліджень, в узагальненні отриманих результатів, в обговоренні даних фармакологічного скринінгу.

Апробація результатів дисертації. Основні результати дослідження були представлені на IV Всесоюзному з'їзді фармацевтів (Казань, 1986), Всесоюзній конференції з проблем профілактики, діагностики та лікування серцево-судинних захворювань (Москва, 1987), Республіканській науковій конференції "Реалізація наукових досягнень в практичній фармації" (Харків, 1991), ХVI Українській конференції з органічної хімії (Тернопіль, 1992), I Конгресі світової федерації українських фармацевтичних товариств (Львів, 1994), ХVII Українській конференції з органічної хімії (Харків, 1995), Республіканській конференції "Досягнення сучасної фармації--в медичну практику" (Харків, 1996), Українській конференції “Хімія азотвмісних гетероциклів” (Харків, 1997), сесії Відділення хімії НАН України “Наукові основи розробки лікарських препаратів” (Харків, 1998), V Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 1999).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 30 статтей у наукових журналах, 3 статті в збірниках наукових праць, 19 тез доповідей, отримано 1 авторське свідоцтво, 1 патент.

Структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 312 сторінках друкарського тексту, містить 60 таблиць і 25 рисунків. Складається зі вступу, п'яти розділів, загальних висновків і списку використаних джерел (331найменування)

основний зміст роботи

1. Дослідження реакції циклодегідратації глутаранілових кислот.

Синтез глутаранілових кислот (ІІ) здійснювали ацилюванням відповідних амінів (І) глутаровим ангідридом у рідкій або твердій фазі.

Експериментально встановлено, що циклізація кислот (II) в іміди (III) не відбувається за більшості умов, які використовують у синтезі 4- та 5-тичленних імідів. Так, іміди (ІІІ) не утворюються при нагріванні кислот (II) до температури плавлення, при дії тіонілхлоридом, трихлоридом фосфору, при обробці пентаоксидом фосфору, оцтовим ангідридом.

Iміди (ІІІ) синтезовано нагріванням кислот (ІІ) в середовищі оцтового ангідриду в присутності ацетату натрію (цей метод широко застосовується для синтезу інших циклічних імідів). Вихід імідів - 60-97%. Ми спробували встановити роль ацетату натрію в цій реакції.

Запропонована робоча гіпотеза полягала в тому, що ацетат-іон відриває протон від атома азоту і переводить останній в аніонну форму. Це значно збільшує нуклеофільні властивості амідного атома азоту кислоти (II), завдяки чому стає можливим утворення імідного циклу.

З метою перевірки цього припущення вивчено вплив електронодонорних та електроноакцепторних замісників у бензольному ядрі кислот (II) на швидкість реакції їх циклодегідрaтації. Якщо реакцію прискорюють електроноакцепторні замісники, то вона відбувається через утворення аніонної форми (Б), якщо електронодонорні, то кислоти (II) вступають в реакцію в нейтральній формі.

Концентрації речовин в реакційній суміші вимірювали методом УФ-спектроскопії (рис. 1). Виявлено, що реакція відбувається кількісно, необоротньо, підпорядковується кінетичному рівнянню першого порядку. Константи швидкості визначено графічно (табл. 1).

Отримані дані свідчать про прискорення реакції циклодегідратації в присутності електроноакцепторних замісників, що дозволило нам зробити висновок: замикання глутаранілових кислот (II) в іміди (III)

nЧ10-3cм-1 Рис. 1. Зміна оптичної густини реакційного середовища у випадку реакції циклодегідратації 4-етоксикарбонілглутаранілової кислоти (IІд). відбувається через стадію утворення аніона (Б). За умов досліду, в середовищі оцтового ангідриду, циклодегідратації передує процес утворення змішаного ангідриду оцтової і глутаранілової кислот (А). Утворення останнього веде до «закриття» OH-кислотного центру і, крім того, підвищуються електрофільні властивості атома вуглецю карбоксильної групи, проте таке підвищення недостатнє, щоб вплинути на результат реакції. Викориcтання навіть трифтороцтового ангідриду замість оцтового не приводить до іміду.

На основі вищевикладеного запропоновано таку схему утворення глутарімідного циклу:

В даній реакції має місце підвищення електрофільних властивостей карбоксильної групи внаслідок утворення змішаного ангідриду, а ацетат натрію підсилює нуклеофільні властивості атома азоту.

Виходячи із наведеної схеми утворення імідів (III), можна зробити припущення: якщо використовувати розчинник, який “подавляв” би NH- кислотний центр кислот (II), то це б призводило до зупинки реакції. I дійсно, при проведенні реакції в середовищі оцтова кислота-оцтовий ангідрид (1:1) у присутності ацетату натрію виділено вихідні кислоти (ІІ).

2. Дослідження реакції циклодегідратації N'-ацил-, N'-ацил-N'-арилгідразидів глутарової, янтарної кислот.

Синтез N'-ароїл-, N'-арилсульфоногідразидів глутарової кислоти (V) здійснювали реакцією відповідних гідразидів (IV) з глутаровим ангідридом в розчиннику або в твердій фазі.

Як і у випадку кислот (ІІ), утворення імідів (VI) із кислот(V) не відбувається за більшості умов, які використовують для циклізації амідових кислот. Нагрівання кислот (V) в оцтовому ангідриді в присутності ацетату натрію приводить до N-(N'-ацетилароїламідо)- та N-(N'-ацетиларилсульфонамідо)глутарімідів (VII) (сп. А), тобто за даних умов, поряд з циклодегідратацією відбувається також ацетилювання карбамідної або сульфонамідної групи. Отримати іміди (VI) лужним гідролізом N'-ацетилімідів (VII) не вдалося (розд. 5).

N-(Ароїламідо)- і N-(арилсульфонамідо)глутаріміди (VI) виділено при нагріванні кислот (V) з еквімолекулярною кількістю оцтового ангідриду в присутності ацетату натрію. Одержані результати свідчать, що в реакцію ацетилювання вступають не самі кислоти (V), а продукти їх циклізації -- іміди (VI), тобто спочатку проходить реакція циклодегідратації, а потім -- ацетилювання.

З метою пошуку реагентів, які можна було б використати для ацетилювання імідів (VI), а також з метою встановлення ролі ацетату натрію в цій реакції проведено ряд дослідів. Іміди (VI) нагрівали з оцтовою кислотою, етилацетатом, оцтовим ангідридом з та без ацетату натрію. N'-Ацетиліміди (VII) отримано тільки в двох останніх випадках (сп. Б). Той факт, що кислоти (V) з оцтовим ангідридом без ацетату натрію не утворюють іміди (VI), а останні, за цих самих умов, перетворюються на N'-ацетиліміди (VII), дозволяє припустити, що ацетат натрію є каталізатором реакції циклодегідратації і не впливає на процес ацетилювання.

Синтезовані N'-ацетиліміди (VII) "формально" можна розглядати як похідні відповідних N',N'-дизаміщених гідразидів. З метою з'ясування впливу двох замісників біля b-атома азоту гідразидного фрагмента на процес циклодегідратації до дослідів залучено N'-ацил-N'-арилгідразиди янтарної (ІХ, n=2) та глутарової (ІХ, n=3) кислот.

Вихідні кислоти (ІХ, n=2; ІХ, n=3) синтезовано 2 способами: ацилюванням янтарним або глутаровим ангідридами гідразидів (VIII) (сп. А) і за способом Б, який полягає в послідовному ацилюванні арилгідразинів (Х) спочатку циклічними ангідридами (отримують сполуки (ХІ)), а потім хлорангідридами відповідних кислот.

Кислоти (IX) нагрівали до температури плавлення, діяли на них тіонілхлоридом, кип'ятили в оцтовому ангідриді в присутності ацетату натрію та без нього. Досліди показали, що похідні глутарової кислоти (ІХ, n=3) замикаються в іміди (ХІІ, n=3) тільки при нагріванні їх з оцтовим ангідридом у присутності ацетату натрію. Похідні ж янтарної кислоти (ІХ, n=2) вступають в реакцію циклодегідратації, крім зазначених умов, ще й при нагріванні їх до температури плавлення, обробці тіонілхлоридом. Методом диференціального термічного аналізу підтверджено факт циклізації кислоти (ІХ, n=2) в іміди (ХІІ, n=2) в плаві.

Проте виявилося, що кислоти (IX, n=2) не циклізуються при нагріванні в оцтовому ангідриді без ацетату натрію. Отриманий результат не відповідає даним літератури, згідно з якими похідні янтарної кислоти і, зокрема, N'-ацилгідразиди янтарної кислоти за цих умов утворюють імідний цикл. Цілком ймовірно, що неможливість утворення імідів (XII, n=2) при нагріванні кислот (IX, n=2) в оцтовому ангідриді викликана просторовими утрудненнями, які пов'язані з появою ще одного замісника біля b-атома азоту.

3. Кінетика каталітичного ацилювання аренсульфоногідразидів глутаровим ангідридом у присутності карбонових кислот

Вивчено кінетику каталітичного ацилювання гідразидів (IV) глутаровим ангідридом в середовищі діоксану та бензолу. Показано, що швидкість реакції суттєво зростає при додаванні в реакційну систему карбонових кислот, каталітична активність яких збільшується зі зростанням сили кислоти та значно вища в середовищі бензолу, ніж у діоксані.

Вплив температури на константи швидкості kN2 підпорядковується рівнянню Арреніуса, що дало змогу розрахувати термодинамічні параметри активації реакції (табл. 2). Підвищення донорних властивостей замісника в бензольному ядрі гідразидів (IV) веде до зниження енергії (Еа) та ентальпії (DH№) активації реакції та збільшення констант швидкості реакції kN2.

Реакція носить ізокінетичний характер. Величина ізокінетичної температури складає 663 К.

На основі виявлених закономірностей запропоновано вірогідну схему ацилювання гідразидів (IV) глутаровим ангідридом у присутності карбонових кислот.

Реакція проходить через перехідний циклічний комплекс (А), в якому карбонова кислота завдяки електронодонорному та електроноакцепторному центрам сприяє перетворенню його в кислоту (V).

4. Дослідження реакції N-арилглутарімідів з пентахлоридом і трихлороксидом фосфору

Досліджено не описану в літературі реакцію взаємодії N-арилглутарімідів з пентахлоридом і трихлороксидом фосфору. Для цього іміди (III) спікали з Рсl5 і нагрівали з РОСl3. В результаті обох реакцій були виділені кислоти (II).

Очевидно, реакція проходить через стадію утворення продуктів приєднання РOСl3 або Рсl5 до іміду, які розпадаються до кислоти (II) під час додавання до реакційної суміші води з кригою.

Нового результату вдалося досягти при нагріванні імідів (III) з Рсl5 за більш м'яких умов (t<80 0C). В цьому випадку основним продуктом реакції були N-арил-a,a-дихлорглутаріміди (XIII). При нагріванні імідів (III) з РОсl3 за цих же умов знову були виділені кислоти (II). Іміди (XIII) вдалося одержати також при нагріванні імідів (III) з пентахлоридом фосфору в середовищі РОсl3 (кращі результати -- при температурі реакційного середовища не вище 70 °С) або в середовищі хлороформу.

Взаємодія імідів (VI, X=SO2) з Рсl5, незалежно від умов реакції, призводить до розкриття імідного циклу з утворенням кислот (V, X=SO2).

5. Особливості лужного гідролізу й алкоголізу N-(арилсульфонамідо)- та N-(N'-ацетиларилсульфонамідо)сукцин- і глутарімідів

В процесі виконання експерименту встановлено, що на результат лужного гідролізу N'-ацетилсукцин- (VII, n=2) і N'-ацетилглутарімідів (VII, n=3) значно впливає розмір імідного циклу.

Так, у випадку п'ятичленного (сукцинімідного) циклу (VII, n=2), як і очікувалося, в присутності еквімолярної кількості розчину гідроксиду натрію спочатку іде відщеплення ацетильного залишку й утворюються натрієві солі (XIV), з яких при підкисленні виділяють іміди (VI, n=2), а при надлишку лугу розкривається сукцинімідний цикл з утворенням кислот (XV).

Отримати натрієві солі (XVI) із N'-ацетилглутарімідів (VII, n=3) за цих же умов не вдалося. При використанні еквімолярної кількості лугу з реакційного середовища були виділені вихідні N'-ацетилглутаріміди (VII, n=3) і кислоти (V) у співвідношенні близькому 1:1. Тобто, в процесі гідролізу спочатку відбувається розкриття імідного циклу з утворенням проміжного продукту (А), і тільки потім іде відщеплення від нього ацетильної групи.

Виявлена відмінність спонукала нас дослідити лужний гідроліз сукцин- (VI, n=2) і глутарімідів (VI, n=3), які не мають ацетильного залишку. Сукциніміди (VI, n=2) при додаванні еквімолярної кількості водного розчину NаОН утворюють натрієві солі (XIV), а надлишок лугу приводить до кислот (XV). Отримати натрієві солі глутарімідів (XVI) знову не вдалося; після підкислення були виділені кислоти (V) з виходом до 95%. Таку різницю в протіканні гідролізу можливо пояснити не лише більшою реакційною здатністю глутарімідного циклу, але і різними кислотними властивостями сукцин- (VI, n=2) та глутарімідів (VI, n=3). Порівняння значень рКа показало, що глутаріміди (VI, n=3) є слабшими NН-кислотами, ніж сукциніміди (VI, n=2). На відміну від натрієвих солей сукцинімідів (XIV), натрієві солі глутарімідів (XVI) гідролізуються. Це призводить до того, що у випадку глутарімідів (VI, n=3) за умов експерименту відбуваються паралельно дві реакції -- солеутворення та гідроліз з розкриттям імідного циклу. Оскільки остання реакція незворотня, то кінцевим продуктом реакції є кислоти (V). Натрієві солі глутарімідів (XVI) з виходом до 94% вдалося отримати при використанні замість водного розчину NаОН водно-діоксанового розчину. В останньому солі (XVI) нерозчинні.

Проведені дослідження алкоголізу сукцин- (VI, n=2) та глутарімідів (VI, n=3) показали розбіжність у їх хімічних властивостях і в даній реакції. Встановлено, що нагрівання глутарімідів (VI, n=3) у метанолі в присутності метилату натрію приводить до метилових ефірів N'-арилсульфоногідразидів глутарової кислоти (XVII), а у випадку сукцинімідів (VI, n=2) реакція зупиняється на стадії утворення солі (XIV).

Ефіри (XVII) було отримано також із N'-ацетилглутарімідів (VII, n=3). N'-ацетилсукциніміди (VII, n=2) за цих умов дають солі (XIV).

6. Реакції циклічних похідних глутарової кислоти з О- та N-нуклеофільними реагентами

Метилові ефіри (XVII) синтезовано декількома способами. При нагріванні кислот (II, V) з метиловим спиртом у присутності концентрованої сірчаної кислоти (сп. А). Вихід ефірів (XVII) до 92%. При ацилюванні сполук (I, IV) хлорангідридом монометилового ефіру глутарової кислоти (сп. Б); реакцію проводили в середовищі крижаної оцтової кислоти в присутності безводного ацетату натрію або триетиламіну. Вихід ефірів (XVII) становить 66-92%. При взаємодії імідів (III,VI) з метиловим спиртом у присутності метилату натрію (сп. В). Використання алкоголятів, як каталізатору, для розкриття імідного циклу з метою синтезу ефірів раніше не проводилося.

Аміди (XVIII) та гідразиди (XIX) добуто в результаті реакції амінолізу чи гідразинолізу імідів (III, VI). Реакцію проводили в середовищі етанолу, діоксану або 25% водного розчину ДМФА, вихід продуктів до 95%.

Ацилгідразиди (XX) і арилсульфоногідразиди (XXI) синтезовано ацилюванням гідразидів (XIX) ангідридами чи хлорангідридами карбонових або сульфонових кислот. Вихід продуктів становить 51-97%.

При взаємодії гідразидів (XIX) з аліфатичними, ароматичними та гетероциклічними альдегідами чи кетонами отримано алкіл(арил-,гетерил-)іденгідразиди (XXII). Реакція відбувається при нагріванні (до 30 хв) в середовищі етанолу або 25%-ного водного чи спиртового розчину ДМФА в залежності від розчинності вихідних продуктів; вихід до 98%. При кип'ятінні ацилгідразидів (XX) у середовищі трихлороксиду фосфору отримано похідні оксадіазолу (XXIII).

7. Кінетика гідразинолізу N-арилглутарімідів у диметилформаміді

Для оцінки реакційної здатності п'яти та шестичленних імідів у реакціях з нуклеофільними реагентами досліджено кінетику гідразинолізу N-арилглутарімідів (III) у ДМФА.

Встановлено, що гідразиноліз імідів (ІIІ) у ДМФА не ускладнюється побічними процесами, відбувається кількісно і незворотньо, відповідає кінетичному рівнянню другого порядку. Виміряні при різних температурах константи швидкості підпорядковуються рівнянню Арреніуса, що дозволило розрахувати параметри активації реакції (табл. 3).

Кількісна оцінка впливу електронної природи замісників на кінетичні та термодинамічні характеристики реакції проводилася за допомогою рівняння Гаммета. Показано, що введення акцепторних замісників в структуру імідів веде до збільшення швидкості хімічної взаємодії й знижує енергію активації. Ізокінетична температура реакції складає 867,2 К.

Співставлення кінетичних і термодинамічних характеристик реакції гідразинолізу N-арилглутарімідів (III) з одержаними раніше результатами гідразинолізу N-арилсукцинімідів показало, що на відміну від лужного гідролізу (де згідно з даними літератури, більшу реакційну здатність виявили глутаріміди) більш реакційноспроможними при гідразинолізі є сукциніміди. Про це свідчить збільшення енергії активації (Еа), ентальпії активації (?Н?) у випадку N-арилглутарімідів (III).

Для інтерпретації виявлених розбіжностей методом молекулярної механіки проведено конформаційний аналіз молекул N-фенілсукциніміду та N-фенілглутаріміду, а також методом MNDO розраховані заряди на атомах їх реакційних центрів.

Згідно з розрахунками за методом ММХ (рис. 2), в найстабільнішій конформації молекули N-фенілсукциніміду фенільний та імідний цикли виведені з однієї площини та розташовані відносно один до одного під кутом 38°, а в молекулі N-фенілглутаріміду цей кут становить 54°. Значення торсійних кутів в сукцинімідному циклі складає близько 3°, що відповідає практично плоскому циклу. Глутарімідний цикл має форму конверта, в якому атом азоту, атоми вуглецю карбонільних і a-метиленових груп лежать в одній площині, а b-метиленова група виведена з площини. Часткові позитивні заряди на атомах вуглецю карбонілів сукцинімідного циклу менші, ніж аналогічні заряди для глутарімідного циклу. Отже, в реакціях з нуклеофільними реагентами більш реакційноспроможними мають бути глутаріміди (що експериментально підтверджено кінетичними даними лужного гідролізу). У випадку ж гідразинолізу кінетичнозначимими, найімовірніше, є доступність карбонілів імідного циклу. Це підтверджують нижчі значення ?S? для N-арилглутарімідів (III), які характеризують упорядкованість перехідного стану. В молекулі глутаріміду b-метиленова група створює додаткові стеричні перешкоди для молекули гідразину. Остання, крім того, має більший об'єм, ніж гідроксид-іон, і зазнає більших «просторових ускладнень» при атаці атома вуглецю карбонільної групи глутаріміду.

Виходячи з виявлених кінетичних закономірностей і аналізу результатів розрахунків, висловлено припущення, що механізм реакції включає нуклеофільну атаку молекули гідразину по карбонільній групі іміду (III) з утворенням комплексу А, в якому за рахунок внутрішньомолекулярного кислотного каталізу (a-ефект гідразину) відбувається швидкий розподіл зарядів. В результаті утворюється біполярний лабільний інтермедіат Б, який легко трансформується у відповідний гідразид (XIX).

Порівняно низькі енергії та ентальпії активації, які виявляють малу чутливість до зміни природи замісника в молекулі субстрату, вказують на те, що процеси розриву та утворення зв'язків у перехідному стані відбуваються синхронно.

8. Кінетика гідразинолізу N-(арилсульфонамідо)глутарімідів у диметилформаміді

З метою дослідження впливу аренсульфонамідного фрагмента на реакційну спроможність імідів вивчено кінетику гідразинолізу N-(арилсульфонамідо)глутарімідів (VI) у ДМФА.

Реакція відбувається незворотньо, практично з кількісним виходом. Контрольними дослідами було встановлено, що гідразиноліз імідів (VI) не описується кінетичними рівняннями цілочислових порядків. Парціальні порядки по реагентах змінюються при варіюванні їх концентрації, температури або електронної природи замісника в бензольному ядрі імідів.

Як видно з даних табл. 4, з підвищенням концентрації гідразину зростають константи швидкості другого порядку (kH.). Це вказує на каталітичну активність нуклеофільного реагенту.

Гідразиноліз N-арилглутарімідів (III), натрієвих солей N-(арилсульфонамідо)глутарімідів (XVI) в ДМФА не зазнає каталітичних ефектів і відбувається згідно кінетичного рівняння другого порядку. Це дозволяє зробити висновок -- у виявленні каталітичного впливу гідразину в реакції гідразинолізу імідів (VI) бере участь атом водню сульфонамідного фрагмента молекули імідів.

Проведені методами ММХ і МNDO розрахунки зарядів на атомах реакційних центрів імідів (VI) показали, що в їх молекулах карбонільні групи імідного кільця "нерівноцінні", різниця в зарядах на атомах вуглецю складає +0,029, пояснюється це існуванням внутрішньомолекулярного водневого зв'язку (ВМВЗ). ВМВЗ сприяє приєднанню молекули гідразину з утворенням проміжного продукту (А).

Водневий зв'язок в інтермедіаті (А), очевидно, перешкоджає утворенню іншого ВМВЗ, через який здійснюється внутрішньомолекулярний основний каталіз (стан A). Як наслідок зниження ефективності внутрішньомолекулярного каталізу і створюються умови для реалізації міжмолекулярного каталітичного сприяння з боку іншої молекули гідразину (стан Б).

Відомо, що в такого роду процесах, де спонтанно відбувається каталіз другою молекулою нуклеофіла, як правило, спостерігається лінійна залежність величини kH. від концентрації каталізатора. Що ж стосується реакції, яка досліджується, то вказана залежність не є лінійною. Подібний характер зміни значення kH. свідчить про ускладнення кінетики гідразинолізу імідів (VI) рівноважним процесом, який реалізується між реагентами.

Враховуючи кислотно-основний характер вихідних сполук, можна припустити наявність протолітичної рівноваги між ними, що підтверджено абсолютними значеннями відповідних констант (Кі), які були знайдені за експериментальними значеннями рКа реагентів у ДМФА (табл. 5).

Таблиця 5. -- Значення рКа імідів (VI) і константи протолітичної рівноваги (Кі , л/моль) між імідами та гідразином у ДМФА при 295К

Сполука (VI а) R = 4-OCH3 (VI б) R = 4-CH3 (VI в) R = H (VI г) R = 4-Br (VI д) R = 4-NO2

pКа 14,7 14,6 14,2 13,6 12,5

Кі 0,0013 0,0016 0,004 0,016 0,20

реакція каталітичний ацилування ангідрид

Інгібуючий вплив протолітичної рівноваги кінетично виявляється для тих імідів, які мають акцепторні замісники. Зменшення швидкості реакції спостерігали і при внесенні в реакційну систему продуктів перетворення, які також виявляють кислотні властивості.

Враховуючи все згадане, запропоно таку вірогідну схему реакції:

9. Перетворення N'-антранілоїлгідразидів дикарбонових кислот за умов реакції циклодегідратації

Вихідні кислоти (XXVа,в) синтезовано при взаємодії відповідних циклічних ангідридів з гідразидом антранілової кислоти (XXIV) в середовищі крижаної оцтової кислоти.

Виділити N'-антранілоїлгідразид глутарової кислоти (XXVб) в цих умовах не вдалося, використання різних розчинників (діоксан, етанол, ДМФА, бензол та ін.), проведення реакції в розплаві не змінило її результату. В дослідах утворювалась в'язка склоподібна маса, розчинна у воді, яка не кристалізувалася.

При нагріванні сполук (XXVа,в) в оцтовому ангідриді отримано відповідно 3-сукцинімідо-, 3-фталімідо-2-метилхіназолінони-4 (XXVIа,в). Сполуку (XXVIб) синтезовано без виділення кислоти (XXVб).

На шляху перетворення кислот (XXV) в гетероцикли (XXVI) відбувається три процеси: ацетилювання, утворення хіназолінонового та імідного циклів. З метою встановлення послідовності цих процесів проводили реакцію, змінюючи співвідношення реагентів. Однак використання навіть еквімольних кількостей кислоти та оцтового ангідриду не вплинуло на результат реакції, що не дозволило нам встановити послідовність двох останніх процесів. При співвідношенні реагентів (1:1) реакція відбувається практично в розплаві, а за цих умов проходить утворення як сукцинімідного і фталімідного, так і хіназолінонового циклів.

Нижче, на схемі представлені ймовірні шляхи перетворення кислот (XXV) в похідні хіназолінону (XXVI).

Оскільки напрям реакції не залежить від кількості взятого в реакцію оцтового ангідриду, то можна припустити, що спочатку йде ацетилювання (шлях А). Подальший перебіг реакції (Б або Г) залежить від того, який процес - утворення хіназолінонового чи імідного циклу є більш вигідним. Як нами встановлено (розд. 10, 11), при проведенні реакції в оцтовому ангідриді в присутності ацетату натрію більш сприятливим є процес утворення імідного циклу, тому, найбільш вірогідно, основним напрямком перетворення кислот (XXV) в сполуки (XXVI) є шлях (А, Г, Ж).

Гетероцикли (XXVI) здобуто також при взаємодії хіназолінону (XXVII) з відповідними циклічними ангідридами. Реакцію проводили без виділення кислот (XXVIII). Нами запропоновано одностадійний метод синтезу сполуки (XXVII) термолізом суміші антранілоїлгідразиду (XXIV) з оцтовим ангідридом (співвідношення реагентів 1:1) в середовищі етиленгліколю. Вихід продукту (XXVII) -- 45%.

3-Алкіл(арил)іденаміно-2-метилхіназолінони-4 (XXIX) було синтезовано при нагріванні сполуки (XXVII) з альдегідами чи кетонами в 25% спиртовому розчині ДМФА. Вихід продуктів реакції -- 45-80%. Ацилюванням гетероциклу (XXVII) хлорангідридами чи ангідридами відповідних кислот отримано 3-ациламіно-2-метилхіназолінони-4 (XXX). Реакцію здійснювали в крижаній оцтовій кислоті, вихід продуктів становив 52-88%.

Відомо, що хіназоліноновий та імідний цикли піддаються лужному гідролізу. Експериментально встановлено: при дії лугу на гетероцикл (XXVIа) розкривається тільки імідний цикл з утворенням кислоти (XXVIIIа).

Сполуки (XXXI) було здобуто при кип'ятінні кислот (XXV) в оцтовій кислоті або в середовищі етиленгліколю. За останніх умов вихід продукту вищий і становить 86-90%.

Можливі шляхи перетворення кислот (XXV) в похідні хіназолінону (XXXI) наведено нижче:

Із двох напрямків шлях (А, Б, В) здається менш реальним через утруднення з утворенням десятичленного ядра сполуки (Б). На шляху (Г, Д, Е) кислоти (XXV) зазнають переамідування з утворенням сполуки (Г), яка послідовно перетворюється в кислоту (Д), а далі в кінцевий продукт (XXXI). Про можливість реакції переамідування свідчить розроблений нами синтез сполуки (XXVII), в основі якого лежить термоліз суміші антранілоїлгідразиду (XXIV) і оцтового ангідриду в співвідношенні (1:1).

10. Перетворення діацильних похідних антранілоїлгідразиду за умов реакції циклодегідратації

Кислоти (XXXII) синтезовано шляхом ацилювання гідразиду (XXIV) двома молями відповідного циклічного ангідриду. Реакцію проводили в середовищі діоксану або оцтової кислоти, вихід продуктів 76-94%.

Кислоти (XXXII) завдяки структурним особливостям здатні утворювати як імідний, так і хіназоліноновий цикли, тому їх нагрівали до температури плавлення, кип'ятили в оцтовій кислоті, етиленгліколі або в оцтовому ангідриді в присутності ацетату натрію, тобто піддавали умовам, за яких можливе утворення зазначених циклів.

В оцтовому ангідриді в присутності ацетату натрію кислоти (XXXII) перетворюються в дііміди (XXXIII). Такий результат реакції свідчить, що за даних умов процес утворення імідного циклу є більш сприятливим, ніж процес утворення хіназолінонової структури.

Грунтуючись на дослідженнях, проведених нами раніше (розд. 2), слід було б очікувати, що в надлишку оцтового ангідриду замість діімідів (XXXIII) утворюватимуться їх ацетильні похідні по карбамідній групі (XXXIV). Виділення в результаті реакції продуктів (XXXIII), найвірогідніше, пов'язане з просторовою недоступністю карбамідного фрагмента для ацетилювання, оскільки проведення реакції за більш жорсткіших умов приводить до N'-ацетилдіімідів (XXXIV).

Нагрівання кислоти (XXXIIв) в етиленгліколі або до температури плавлення супроводжується відщепленням одного з залишків дикарбонової кислоти і утворенням фталазино[1,2-b]хіназоліно-2,12-діону (XXXIв). Гетероцикл (XXXIв) синтезовано також термолізом дііміду (XXXIIIв).

Напрям реакції в оцтовій кислоті визначається природою дикарбонової кислоти. У випадку кислоти (XXXIIв), яка має два залишки фталевої кислоти, з реакційної суміші виділено діімід (XXXIIIв), а кислота (XXXIIа), яка має залишки янтарної кислоти, дала новий продукт -- 2-(2'-карбоксіетил)-3-сукцинімідохіназолінон-4 (XXXV). Певно, напрям реакції в оцтовій кислоті визначається ступенем свободи карбоксильних груп в молекулі дикарбонової кислоти. В молекулі фталевої кислоти карбоксильні групи жорстко фіксовані в одній площині і тому процес утворення імідного циклу є більш вигідним. В молекулі янтарної кислоти карбоксильні групи мають більшу конформаційну свободу, а групи -СОNНNН- і -NНСО-, які сполучені з бензольним кільцем, закріплені більш жорстко, тому вони першими вступають у реакцію, утворюючи хіназолінонову структуру (XXXV).

При спробі перекристалізувати сполуку (XXXV) із 96° етилового спирту спостерігали перетворення її в гетероцикл (XXXIа), чого не було при багаторазовій кристалізації сполуки (XXXV) із діоксану. Це можливо пояснити наявністю води в розчиннику.

Легкість, з якою відбувається перетворення сполуки (XXXV) в гетероцикл (XXXI), мабуть, взмозі дещо прояснити зi схеми утворення похідних хіназолінону-4 (XXXI) із кислоти (ХХХІІ). Грунтуючись на наших дослідженнях, згідно з якими гетероцикл (XXXI) утворюється як із кислоти (XXXII), так і з дііміду (XXXIII), запропоновано два шляхи (А і Д) утворення сполуки (XXXI).

Ми не отримали даних, які були б спроможні відхилити одну із цих схем. Можливо лише припустити, що утворення гетероциклу (XXXI) відбувається через стадію утворення сполуки (Б), в якій легко відщеплюється один із залишків дикарбонової кислоти.

11. Дослідження реакції N'-ізопропіліденгідразиду антранілової кислоти з циклічними ангідридами

З метою перевірки знайденої закономірності - процес утворення імідного циклу в оцтовому ангідриді за наявності ацетату натрію є більш сприятливим (розд. 10), а також з метою вивчення впливу структурних змін у гідразидному фрагменті на напрям циклодегідратації нами для досліджень було взято N'-ізопропіліденгідразид антранілової кислоти (XXXVI). Проведені дослідження представлені на схемі:

Ацилюванням гідразиду (XXXVI) циклічними ангідридами здобуто кислоти (XXXVII). Реакцію проводили в середовищі крижаної оцтової кислоти або діоксану. Вихід продукту становить 74%.

Нагрівання кислот (XXXVII) в середовищі оцтового ангідриду в присутності ацетату натрію не приводить до утворення хіназолінонової структури (XXXIX), а дає іміди (XXXVIII). Такий результат підтверджує зроблений раніше висновок про те, що процес циклодегідратації з утворенням імідного циклу за цих умов реакції є більш сприятливим.

При нагріванні гідразиду (XXXVI) з фталевим ангідридом в середовищі етиленгліколю одержано два продукти: відповідний імід (XXXVIII) та конденсований гетероцикл (XXXIв), які вдалося досить легко розділити завдяки їх різній розчинності в діоксані. Вихід іміду (XXXVIII)--55%, сполуки (XXXIв) --10%.

Таким чином, виконані нами дослідження по встановленню закономірностей в перетворенні похідних N-антранілоїлгідразиду, які містять один чи два залишки дикарбонових кислот, як структур, що за спільних умов реакції циклодегідратації здатні утворювати як імідний цикл, так і похідні хіназолінонового ряду, дозволили з'ясувати: проведення реакції в оцтовому ангідриді в присутності ацетату натрію веде до утворення відповідних імідів; в умовах термолізу процес формування хіназолінонової структури є більш сприятливим; напрям реакції в середовищі оцтової кислоти визначається природою дикарбонової кислоти.

В утворенні імідного циклу задіяні карбоксильна група (електрофільний центр) і амідна група (нуклеофільний центр), а в утворенні хіназолінонової структури беруть участь дві амідні групи.

Оскільки карбоксильна група виявляє вищі електрофільні властивості, то утворення імідного циклу a priori видається більш вигідним процесом, що і спостерігається при проведенні реакції в оцтовому ангідриді. Крім того, за умов реакції збільшуються електрофільні властивості карбоксильної групи внаслідок утворення змішаного ангідриду, а також підвищуються нуклеофільні властивості амідного атома азоту завдяки процесу NН®N- (розд. 1).

З підвищенням температурного режиму, в умовах термолізу, напрям реакції визначається розташуванням реакційних центрів один відносно одного. Більш жорстко закріплені реакційні центри вступають в реакцію першими.

Конкурентний характер мають процеси формування імідного чи хіназолінонового циклу при проведенні реакції в оцтовій кислоті, напрям реакції у цьому випадку визначається природою дикарбонової кислоти (розд. 10).

12.Лужний гідроліз та алкоголіз N-(2'-сукцинімідобензамідо)сукциніміду та N-(2'-глутарімідобензамідо)глутаріміду

Дііміди (XXXIII) містять у своїй структурі два імідні цикли, атом азоту яких зв'язаний з різними замісниками і які, згідно з викладеним вище (розд. 5,7), повинні різнитися за хімічними властивостями. Цікаво було простежити вплив замісника та величини циклу на хімічні перетворення сукцин- та глутарімідів в реакціях лужного гідролізу та алкоголізу.

Методом МNDО нами розраховано заряди на реакційних центрах молекул діімідів (XXXIII), результати наведені в табл. 6.

Як видно з табл. 6, заряди на атомах вуглецю карбонільних груп двох імідних циклів виявилися різними. Якщо для імідного циклу, зв'язаного з

NН-групою, це можливо пояснити наявністю в їх молекулі внутрішньомолекулярного водневого зв'язку (розд. 8), то різниця в зарядах в імідному ядрі, сполученому з бензольним кільцем, більш за все, пов'язана з наявністю об'ємного замісника в орто-положенні.

Проведені нами дослідження лужного гідролізу та алкоголізу діімідів (XXXIII) підтвердили виявлені раніше відмінності в їх хімічних властивостях.

Так, у випадку п'ятичленного циклу -- N-(2'-сукцинімідобензамідо)сукциніміду (XXXIIIа) в присутності подвійної кількості лугу розкривається тільки імідний цикл, який з'єднаний з фенільним радикалом. Продуктом реакції є N-[2'-(3''-карбоксипропіоніламіно)бензамідо]сукцинімід (XL). Аналогічно відбувається реакція дііміду (XXXIIIа) з метанолом в присутності метилату натрію, в результаті якої утворюється N-[2'-(3''-метоксикарбонілпропіоніламіно)бензамідо]сукцинімід (XLI).

В процесі гідролізу та алкоголізу N-(2'-глутарімідобензамідо)глутаріміду (XXXIIIб) (шестичленний цикл) розкриваються обидва імідні цикли з утворенням, відповідно, кислоти (XXXIIб) та метилового ефіру N-[2'-(4''-метоксикарбонілбутириламіно)бензоїл]гідразиду глутарової кислоти (XLII).

Біологічна активність

В результаті проведених фармакологічних досліджень синтезованих речовин за 10 тестами знайдено сполуки, які виявляють виражену гіпоглікемічну, антимікробну, антиаритмічну, протизапальну, діуретичну, антигіпоксичну, гемостатичну дію. Встановлено, що більшість похідних глутарамінових кислот відноситься до класу малотоксичних та практично нетоксичних речовин.

Аналіз результатів біологічних досліджень показав, що похідні глутарової кислоти в ряді фармакологічних тестів (гіпоглікемічна, протизапальна, протисудомна дія) за числом сполук, які виявили біологічну дію, поступаються похідним інших дикарбонових кислот. Разом з тим, похідні глутарової кислоти виявили антиаритмічну дію, яка не характерна для похідних інших дикарбонових кислот аліфатичного ряду, вони виявили значну гемостатичну, антигіпоксичну активність; будучи аніонною складовою солей аміноакридинію, вони значно підсилюють антимікробну дію і, що важливо, суттєво знижують токсичність.

За результатами проведених біологічних досліджень відібрано три сполуки, які передано для поглибленого фармакологічного випробування. На b-(2'-карбоксибензоїл)гідразид 4-метилглутаранілової кислоти, що виявив значну антиаритмічну активність, розроблено проект ТФС та лабораторний технологічний регламент.



Висновки

1. Розроблено ефективні методи синтезу N-заміщених глутарімідів, виявлено ряд особливостей їх хімічної поведінки, з'ясовано вплив величини імідного циклу, характеру замісника при атомі азоту та природи нуклеофільного реагенту на їх реакційну спроможність. Встановлено залежність між умовами проведення реакції циклодегідратації, структурними особливостями та напрямком реакції гетероциклізації N'-антранілоїлгідразидів дикарбонових кислот та їх похідних - сполук здатних за спільних умов утворювати і імідний і хіназоліноновий цикл. За результатами біологічних досліджень відібрано 3 речовини, що передано для поглибленого фармакологічного вивчення і які можуть знайти застосування в медичній практиці. На b-(2'-карбоксибензоїл)гідразид 4-метилглутаранілової кислоти, що виявив значний антиаритмічний ефект, розроблено проект тимчасової фармакопейної статті та лабораторний технологічний регламент.

2. В результаті грунтовного дослідження реакції циклодегідратації глутарамінових кислот, які містять різні замісники при амідному атомі азоту, розроблено препаративні методи синтезу N-заміщених глутарімідів, одних із ключових сполук у синтезі похідних глутарової кислоти.

Синтез N-заміщених глутарімідів здійснено при нагріванні відповідних глутарамінових кислот в середовищі оцтового ангідриду в присутності ацетату натрію. Встановлено, що реакція циклодегідратації моноамідів глутарової кислоти не проходить за більшості умов, за яких утворюються найбільш розповсюджені 4-ри і 5-тичленні іміди;

Нові ацилюючі реагенти - N-(ароїламідо)- та N-(арилсульфонамідо)глутаріміди отримано при взаємодії N'-ароїл-, N'-арилсульфоногідразидів глутарової кислоти з еквімольною кількістю оцтового ангідриду в присутності ацетату натрію. В надлишку оцтового ангідриду поряд з реакцією циклодегідратації відбувається і ацетилювання по карбоксамідо- чи сульфонамідогрупі;

Наявність двох замісників при атомі азоту гідразидного фрагмента створює додаткові просторові перешкоди для реакції циклодегідратації N',N'-дизаміщених моногідразидів янтарної та глутарової кислот.

3. В результаті проведених кінетичних досліджень реакції циклодегідратації глутаранілових кислот в оцтовому ангідриді в присутності ацетату натрію з'ясовано роль останнього в цій реакції: ацетат-іон суттєво підвищує нуклеофільні властивості амідного атома азоту глутаранілової кислоти, переводячи його в аніонну форму.

4. На основі вивчення кінетики каталітичного ацилювання арилсульфоногідразидів глутаровим ангідридом у різних розчинниках у присутності карбонових кислот запропоновано схему реакції, яка включає утворення перехідного циклічного комплексу, де молекула карбонової кислоти завдяки біфункціональному характеру сприяє процесу ацилювання.

5. В реакції N-арилглутарімідів з трихлороксидом фосфору виділено глутаранілові кислоти; при дії пентахлориду фосфору, в залежності від умов, утворюються глутаранілові кислоти чи N-арил-a,a-дихлорглутаріміди. N-(Арилсульфонамідо)глутаріміди за цих умов утворюють лише N'-арилсульфоногідразиди глутарової кислоти.

6. Встановлено, що реакційна здатність п'яти- та шестичленних імідних циклів в реакції з азото- і кисневмісними нуклеофільними реагентами визначається не тільки величиною циклу, але і характером замісника при імідному атомі азоту і природою нуклеофільного реагенту:

Виявлено ряд особливостей в реакціях лужного гідролізу та алкоголізу молекул N-(арилсульфонамідо)- та N-(N'-ацетиларилсульфонамідо)сукцин- і глутарімідів, пов'язаних з наявністю сульфонамідної групи та з величиною імідного циклу. Встановлено, що в реакції лужного гідролізу N-(N'-ацетиларилсульфонамідо)сукцин- і глутарімідів має місце різна послідовність процесів відщеплення ацетильного залишку та розкриття імідного циклу. Алкоголіз N-(арилсульфонамідо)сукцин- та глутарімідів в присутності метилату натрію супроводжується розкриттям імідного циклу у випадку шестичленного циклу і приводить до відповідних ефірів, а у випадку п'ятичленного циклу реакція зупиняється на стадії утворення натрієвої солі по SО2NН-групі;

Встановлено, що в реакцію лужного гідролізу та алкоголізу N-(2'-сукцинімідобензамідо)сукцинімід, який містить два п'ятичленні імідні цикли, зв'язаних з різними замісниками, вступає тільки одним циклом, який сполучений з бензольним ядром, тоді як у молекулі N-(2'-глутарімідобензамідо)глутаріміду розкриваються обидва цикли, утворюючи, відповідно, дикислоту чи діефір;

На основі кінетичних та термодинамічних параметрів реакції гідразинолізу N-арилглутарімідів запропоновано вірогідну схему цієї реакції, яка передбачає утворення проміжного перехідного стану. Встановлено, що в реакціях гідразинолізу вплив розміру циклу на реакційну спроможність N-арилсукцин- і N-арилглутарімідів має протилежний характер, ніж у реакції лужного гідролізу. Менша реакційна здатність N-арилглутарімідів у реакції гідразинолізу визначається природою нуклеофільного реагенту та доступністю карбонілів імідного циклу;

В результаті дослідження кінетики гідразинолізу N-(арилсульфон-амідо)глутарімідів у диметилформаміді запропоновано новий механізм впливу сульфонамідогрупи на гідразиноліз імідів. Запропоновано ймовірну кінетичну схему реакції, яка включає і побічні протолітичні процеси, що виникають внаслідок кислотно-основного характеру реагентів і продуктів їх перетворення.

7. Вперше проведено дослідження по встановленню закономірностей в перетворенні N'-антранілоїлгідразидів дикарбонових кислот та їх похідних як структур, що в умовах реакції циклодегідратації здатні утворювати і імідний цикл, і похідні хіназолінонового ряду. Встановлено:

проведення реакції в оцтовому ангідриді в присутності ацетату натрію веде до утворення відповідних імідів;

в умовах термолізу процес утворення хіназолінонової структури є більш сприятливим;

напрям реакції в середовищі оцтової кислоти визначається природою дикарбонової кислоти.

8.В результаті проведеного фармакологічного скринінгу синтезованих сполук за 10 тестами виявлено речовини з вираженою гіпоглікемічною, діуретичною, антигіпоксичною, антиаритмічною дією. Вивчення гострої токсичності синтезованих сполук показало, що більшість із них є малотоксичними або практично нетоксичними речовинами.



Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Кинетика гидразинолиза N-арилглутаримидов в диметилформамиде. Сравнительная оценка реакционной способности сукцин- и глутаримидов / В.П.Черных, А.А.Буряк, Л.А.Шемчук, Л.М.Шемчук, В.И.Макурина // ЖОрХ. - 1993. - Т. 29, вып. 10. - С. 1971-1975.

...