Размещено на http://www.allbest.ru/

ХАРКІВСЬКИЙ ДЕРЖАВНИЙ УНІВЕРСИТЕТ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук

Молекулярна структура та конформаційний аналіз шестичленних дигідроциклів

02.00.03 - органічна хімія

Шишкін Олег Валерійович

Харків - 1999

Дисертацією є рукопис

Робота виконана в Інституті монокристалів Національної Академії наук України.

Офіційні опоненти:

член-кореспондент НАН України, доктор хімічних наук, професор Камалов Герберт Леонович, завідувач відділу Фізико-хімічного інституту ім О.В. Богатського НАН України (м. Одеса)

доктор фізико-математичних наук Поліщук Аркадій Петрович, професор Національного технічного університету "Київський політехнічний інститут”

доктор хімічних наук Коваленко Сергій Миколайович, професор Української фармацевтичної академії (м. Харків)

Провідна установаІнститут органічної хімії НАН України, відділ фізико-хімічних методів дослідження (м. Київ)

Захист відбудеться "01” жовтня 1999 року о "14” год. на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 064.051.14 у Харківському державному університеті (310077, м. Харків, пл. Свободи, 4, ауд.7-80).

З дисертацією можна ознайомитися у Центральній науковій бібліотеці Харківського державного університету (310077, Харків, пл. Свободи, 4).

Автореферат розіслано "16” липня 1999 року вчений секретар спеціалізованої вченої ради Логінова Л.П.

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми

Шестичленні дигідроцикли є одними з найбільших класів органічних сполук, який має важливе значення як з теоретичної, так і з практичної точки зору. Ці сполуки виступають інтермедіатами синтезу багатьох насичених та ароматичних систем. Тому розуміння просторової будови та конформаційних характеристик таких молекул вкрай необхідно для пошуку найбільш раціональних шляхів синтезу нових сполук.

Шестичленні дигідроцикли викликають величезний інтерес і з практичної точки зору. Багато представників цього класу органічних сполук проявляють різноманітну біологічну активність. Частково гідровані кільця містяться у складі числених природних сполук, таких як основи нуклеїнових кислот, стероїдні гормони, вітаміни та ін. На основі дигідроциклів синтезовано велику кількість фото - і термохромних матеріалів, барвників, люмінофорів, полімерних матеріалів зі спеціальними властивостями. Фізико-хімічні властивості цих сполук багато у чому визначаються саме просторовою будовою та конформаційними характеристиками шестичленних дигідроциклів. Створення нових матеріалів і лікарських препаратів неможливе без розуміння закономірностей молекулярної структури даного класу органічних сполук.

Мета і задачі дослідження

Метою роботи є встановлення основних закономірностей просторової будови і конформаційної динаміки шестичленних дигідроциклів та факторів, які визначають стереохімію таких молекул.

Наукова новизна одержаних результатів Встановлено основні закономірності просторової будови і конформаційної поведінки шестичленних дигідроциклів та визначено фактори, які визначають структуру кожного типу частково гідрованих кілець.

Відкрито, що всім типам шестичленних дигідроциклів, незалежно від наявності насиченого атому вуглецю в циклі, притаманна висока конформаційна гнучкість, яка обумовлена тонким балансом стеричних та електронних взаємодій, що стабілізують планарну або неплоску конформацію частково гідрованого кільця.

Показано вирішальну роль характеру циклічної супряженої системи у конформаційній динаміці дигідроциклів, що не містять насичених атомів вуглецю в кільці.

Встановлено подібність -електронної структури у рядах 1,4 - та 1,2-дигідроциклів.

Вперше виявлено високу конформаційну гнучкість піримідинових циклів у молекулах основ нуклеїнових кислот, яка зберігається при утворенні Уотсон-Кріківських пар основ.

Показано можливість впливу конформаційної нежорсткості дигідроциклів на фізико-хімічні властивості сполук, які містять такі фрагменти.

Вперше одержано експериментальні дані про будову низки гетероциклічних систем: катіон-радикалів фенотіазину, нових типів конденсованих азотвмісних гетероциклів, катіонів похідних 1,4-дигідропіримідину.

Практичне значення одержаних результатів

Одержані експериментальні та теоретичні дані про молекулярну та кристалічну структуру сполук можуть бути використані для пошуку раціональних шляхів синтезу нових органічних функціональних матеріалів та лікарських засобів з заданими властивостями. Встановлені закономірності будови шестичленних дигідроциклів є надійною основою для розуміння механізмів дії практично важливих речовин, що дає можливість створювати більш ефективні матеріали та препарати.

Особистий внесок здобувача

дигідроцикл атом стереохімія молекула

Особистий внесок автора в одержанні наукових результатів є визначальним на всіх етапах дослідження і полягає, перш за все, в загальній постановці проблеми та обґрунтуванні завдання, у виборі об'єктів дослідження, розробці методики дослідження, аналізі, інтерпретації та узагальненні експериментальних і теоретичних даних, одержаних самостійно чи представлених співавторами публікацій. Автором виконано переважну більшість рентгеноструктурних досліджень і теоретичних розрахунків.

Апробація результатів дисертації

Результати роботи доповідалися на I Всесоюзній конференції з теоретичної органічної хімії (Волгоград, 1991), XII і XIII Симпозіумах з міжмолекулярної взаємодії та конформацій молекул (Пущино, 1993, Харків, 1994), XVIII і XIX Українських конференціях з органічної хімії (Харків, 1995, Дніпропетровськ, 1998), XVIII Конгресі міжнародної спілки кристалографів (Сіетл, 1996), Українській конференції з хімії азотвмісних гетероциклів (Харків, 1997), I Національній кристалографічній конференції (Чорноголовка, 1998), XVII Європейській кристалографічній конференції (Прага, 1998).

Публікації Матеріали дисертації викладено у 36 статтях. Вони висвітлюють основний зміст, результати, висновки і рекомендації дисертації.

Структура і обсяг дисертації Дисертація складається із вступу, огляду літератури, семи розділів, де викладено основні результати роботи, проведено їх обговорення та наведено експериментальну частину, висновків, списку використаних літературних джерел (562 найменування) та додатку. Повний обсяг дисертації 473 сторінки, у тому числі 74 рисунки, 98 таблиць та 73 сторінки додатку.

Основні результати роботи та їх обговорення

Проведений у літературному огляді аналіз молекулярної структури 453 сполук, які містять у своєму складі шестичленні дигідроцикли, показав, що дані про будову цього класу органічних сполук дуже неповні та несистематичні. Для досягнення мети роботи було виконано рентгеноструктурне дослідження 54 нових сполук та розрахунки близько 500 молекул (у тому числі близько 200 методами неемпіричної квантової хімії). Це дозволило систематизувати дані про будову шестичленних дигідроциклів, та встановити фактори, які визначають стереохімію цього класу органічних сполук.

Конформаційний аналіз 1,4-дигідроциклів

1,4-Циклогексадиєн та його похідні

Рівноважна конформація 1,4-циклогексадиєну 1 визначається балансом між двома групами факторів. З одного боку, це кутове напруження, яке викликане деформацією ендоциклічних валентних кутів при насичених атомах вуглецю і максимальне при планарній геометрії дигідроциклу. З іншого боку - 1,2-аллільне напруження, обумовлене невалентними взаємодіями між атомами водню при подвійних зв`язках та метиленових групах, що стабілізує плоску конформацію частково гідрованого кільця. Квантовохімічні розрахунки напівемпіричним методом АМ1 показали, що додатковим фактором, який сприяє планарній геометрії кільця, є взаємодія подвійних зв`язків С=С завдяки перекриванню p_z-АО олефінових атомів вуглецю з псевдо--орбіталями метиленових груп. Енергія таких взаємодій істотно зменшується при переході до конформації ванна з ростом торсійного кута С=С-С-С=. Розрахунки методом HF/6-31G показали, що рівноважна конформація 1 плоска. Але наявність двох груп притилежно спрямованих факторів, що визначають конформацію дигідроциклу, призводить до високої конформаційної гнучкості частково гідрованого кільця. Перехід до конформації ванна з торсійним кутом С=С-С-С= 20^о викликає підвищення енергії молекули лише на 1.11 ккал/моль.

Неемпіричні квантовохімічні розрахунки методом HF/6-31G показали, що анелювання 1,4-циклогексадиєнового кільця бензольними циклами по подвійних зв`язках С=С призводить до значного посилення кутового напруження в молекулах 1,4-дигідронафталіну 2 та 9,10-дигідроантрацену 3. Це викликає помітне підвищення конформаційної гнучкості дигідроциклу, а у випадку структури 3 - навіть перехід часткового гідрованого кільця в конформацію ванна з бар`єром інверсії 2,65 ккал/моль.

Неізольований характер подвійних зв`язків у молекулах 1-3 обумовлює помітний вплив електронних ефектів замісників на конформаційні характеристики дигідроциклу. Розрахунки методом HF/6-31G показали, що у ряду 4-2-5 спостерігається деяке зниження конформаційної гнучкості дигідроциклу, яке може бути обумовлено тільки електронними факторами. Це підтверджується також аналізом величин порядків зв`язків та заселеностей перекривання.

Серед похідних сполук 1-3 одними з найбільш цікавих у конформаційному відношенні є заміщені 9-нітро-9,10-дигідроантрацени 6-11, для яких методом ЯМР встановлено високу конформаційну гнучкість дигідроциклу. Однак залишалося неясним чи обумовлена така нежорсткість частково гідрованого кільця малою величиною бар`єру конформаційного переходу, чи зплощеною формою одного мінімума на поверхні потенційної енергії (ППЕ).

Розрахунки методом молекулярної механіки показали, що на ППЕ молекули 6 спостерігається тільки один мінімум, який відповідає конформації ванна з псевдоаксіальною (ра) орі-єнтацією нітрогрупи. Але цей мінімум має сильно зплощену форму, що створює можливості для зовніплощинних коливань дигідроциклу з великою амплітудою.

Поява алкільного замісника при іншому насиченому атомі вуглецю (сполуки 7а-г) приводить до появи на ППЕ мінімуму, який відповідає конформації ванна з псевдоекваторіальною (ре) орієнтацією цього замісника. Це обумовлено особливостями невалетних взаємодій між алкільною групою та атомами водню в пері-положеннях бензольних кілець. У випадку похідних 8-11 відштовхування між замісниками при насичених атомах вуглецю призводить до існування лише ра-конформеру. Результати розрахунків підтверджено також рентгеноструктурним дослідженням (РСД) сполук 9, 12, 13.

Заміна ендоциклічних зв`язків С=С на азометинові групи викликає помітне послаблення 1,2-алільної напруги в молекулі 2,5-дигідропіримідину 14 порівняно з 1,4-циклогексадиєном.

14 R¹=R²=R³=H

15 R²=R³=H, a R¹=Me, б R¹=t-Bu, в R¹=Ph

16 R¹=R³=H, a R²=Me, б R²=t-Bu, в R²=Ph

17 R¹=R²=H, a R³=Me, б R³=t-Bu, в R³=Ph

18 R¹=H, R³=Me, a R²=Me, б R²=t-Bu, в R²=Ph

19 R¹=H, R³=t-Bu, a R²=Me, б R²=t-Bu, в R²=Ph

20 R¹=H, R³=Ph, a R²=Me, б R²=t-Bu, в R²=Ph

21 R²=H, a R¹=R³=Me, б R¹=R³=t-Bu, в R¹=R³=Ph

Внаслідок цього спотерігається зменшення енергії деформації дигідроциклу на 0.75 ккал/моль (за даними методу HF/6-31G).

Відсутність А^1,2 взаємодії вздовж зв`язків N-C (sp<sup>3</sup>) зумовлює деякі особливості конформаційної поведінки похідних 2,5-дигідропіримідину. Так, за даними методу молекулярної механіки, поява замісників R<sup>1</sup> (сполуки 15а-в) викликає, на відміну від карбоциклічних аналогів, перехід дигідроциклу в конформацію ванна. Причому на ППЕ існують два мінімуми, що відповідають як ра, так і ре-орієнтаціям алкільної групи. Непланарна конформація гетероциклу знайдена і при введенні замісників до атомів вуглецю подвійних зв`язків (структури 16а-в). Причому ступінь складчатості частково гідрованого кільця в цих молекулах виявляється навіть більшою, ніж у 15а-в. Це пояснюється посиленням кутової напруги в структурах 16а-в внаслідок заміни валентних кутів C (sp³) - C (sp²) - H, які легко деформуються, на більш жорсткі С (sp³) - C (sp²) - C (sp³). Конформаційні характеристики похідних 17а-в залишаються дуже схожими на такі для карбоциклічних аналогів. Знайдені закономірності зберігаються і в дизаміщених похідних 18-23. Результати розрахунків добре узгоджуються з даними рентгеноструктурних досліджень сполуки 24.

Похідні 1,4-циклогексадиєну з екзоциклічним подвійним зв`язком

Заміна однієї з метиленових груп у молекулі 1,4-циклогексадиєну на екзоциклічний подвійний зв`язок призводить до зменшення кутової напруги та появи супряженої системи, тобто до помітного посилення факторів, які стабілізують плоску конформацію дигідроциклу.

Квантовохімічні розрахунки методом HF/6-31G показали, що рівноважна конформація дигідроциклу в сполуках 25-27 планарна. Але посилення зплощуючих факторів значно знижує конформаційну гнучкість частково гідрованого кільця порівняно з 1,4-циклогексадиєном. Зменшення полярності екзоциклічного подвійного зв`язку в ряду X=O, NH, CH<sub>2</sub> викликає підвищення нежорсткості дигідроциклу внаслідок зменшення порядків зв`язків =С-С (=Х). Анелювання 25 бензольними циклами по подвійних зв`язках С=С спричиняє підвищення конформаційної гнучкості карбоциклу, аналогічно похідним 1,4-циклогексадиєну. У випадку іміно та метиленпохідних 29, 30, 32, 33 відштовхування між атомами водню при екзоциклічному подвійному зв`язку та в пері-положеннях бензольних кілець викликає перехід дигідроциклу в конформацію ванна та суттєве підвищення його нежорсткості.

Розрахунки методом молекулярної механіки показали, що стеричні ефекти замісників в молекулах 34-39 практично не відрізняються від знайдених раніше для похідних 1,4-циклогексадиєну.

Рівноважна конформація дигідроциклу залишається плоскою і при введенні електронодонорних та акцепторних замісників до ендоциклічних подвійних зв`язків С=С (сполуки 40-43). За даними методу HF/6-31G конформаційна гнучкість частково гідрованого кільця у цих молекулах також практично не змінюється. Це обумовлено взаємною компенсацією впливу електронних та стеричних ефектів замісників на конформаційні характеристики карбоциклу. Такий ефект відсутній у молекулах 44-51, в яких замісник віддалений від дигідроциклу і не приймає участі у невалентних взаємодіях з атомами водню метиленової групи та карбонільною групою. Однак розрахунки методом АМ1 не виявили впливу електронних ефектів замісників на конформаційні характеристики частково гідрованого кільця.

Розрахунки методом АМ1 молекул 52-54 та рентгеноструктурне дослідження калієвої солі

53 показало, що органічні аніони в комплексах Мейзенгемера мають будову дуже подібну до 9-іліденових похідних 9,10-дигідроантрацену. Це обумовлено значним вкладом аци-резонансної форми в структуру нітрогрупи, внаслідок чого зв`язок С-N має частково подвійний характер.

1,4-Дигідрогетероцикли

Конформація дигідроциклу в гетероциклічних аналогах 1,4-циклогексадиєну 55-57 визначається тими ж факторами що і в молекулах 25-27. Це зумовлює планарну рівноважну геометрію гетероциклів (за даними методу HF/6-31G).

Але частково гідроване кільце в структурах 55-57 є значно гнучкішим, порівняно з іліденовими похідними 1,4-циклогексадиєну, особливо у випадку 4Н-тіопірану 57, що зумовлено посиленням кутової напруги внаслідок деформації ендоциклічного валентного кута при атомі сірки.

Анелювання 1,4-дигідропіримідину по зв`язку C=N (сполуки 58-61) призводить до підвищення конформаційної гнучкості дигідроциклу. Але в цих сполуках виявлено залежність енергії деформації кільця від природи азольного циклу. Причому знайдена залежність не узгоджується з електронним характером п`ятичленного кільця і може бути пояснена лише з урахуванням різниці в енергії взємодій -систем азольного циклу та подвійного зв`язку С=С через метиленову групу.

62 R²=R³=H, a R¹=Me, б R¹=t-Bu, в R¹=Ph 65 a R=Me, б R=t-Bu, в R=Ph

63 R¹=R³=H, a R²=Me, б R²=t-Bu, в R²=Ph

64 R¹=R²=H, a R³=Me, б R³=t-Bu, в R³=Ph

66 67

Посилення кутової напруги при бензанелюванні 1,4-дигідрогетероциклів обумовлює більш сильний вплив стеричних ефектів замісників на конформаційні характеристики частково гідрованого кільця. За даними методу молекулярної механіки ступінь складчатості дигідроциклу в молекулах 62-65 суттево більша, ніж в неанельованих аналогах, а енергія деформації гетероциклу значно менша.

Рентгеноструктурне дослідження сполук 66,67 та квантовохімічні розрахунки ряду модельних структур показали, що на відміну від алкільних замісників, введення фенільної або нафтільної груп до насиченого атому вуглецю призводить до зплощення частково гідрованого кільця. Причиною цього є відштовхування між атомами замісника та поліциклічної системи. При цьому спостерігається також помітне зменшення конформаційної гнучкості частково гідрованого кільця.

68 n=1, R=H 69 n=2, R=H 70 n=3, R=H

71 n=1, a R=Me, б R-t-Bu

72 n=2, a R=Me, б R=t-Bu

73 n=3, a R=Me, б R=t-Bu

Анелювання 1,4-дигідропіримідинового кільця насиченими карбоциклами по подвійному зв`язку С=С (структури 68-73), за даними методу молекулярної механіки, призводить до переходу гетероциклу в конформацію ванна та підвищенню конформаційної гнучкості частково гідрованого кільця. Це обумовлено невалентними взаємодіями між метиленовими групами гетероциклу та анелюючого кільця. Результати розрахунків підтверджено РСД сполук 74,75.

74 75 76

Такі невалентні взаємодії обумовлюють також і непланарну геометрію дигідропіримідинового кільця в спіропохідному 76, яка встановлена рентгеноструктурним дослідженням.

1,4-Хінони

Заміна обох метиленових груп у молекулі 1,4-циклогексадиєну на екзоциклічні подвійні зв`язки спричиняє зникнення кутової напруги, яка дестабілізує планарну конформацію дигідроциклу. Тому рівноважна конформація кільця в молекулах 77-82 плоска.

Але неемпіричні квантовохімічні розрахунки методом HF/6-31G показали, що дигідро-цикл у цих структурах залишається в значній мірі конформаційно нежорстким. Так у пара-хіноні 77 перехід з плоскої рівноважної конформації у ванну з торсійним кутом С=С-С (=О) - С= 20 викликає підвищення енергії молекули менше ніж на 1.9 ккал/моль.

Збереження конформаційної гнучкості в молекулах 77-82 при відсутності насиченого атому вуглецю в кільці, вказує на появу нового фактора, який дестабілізує планарну геометрію кільця. Аналіз конформаційних характеристик сполук 77-82 показав, що таким фактором може бути відхилення характеру супряженої системи в циклі від ароматичного. Зниження полярності екзоциклічних подвійних зв`язків призводить до зменшення конформаційної гнучкості дигідроциклу внаслідок підвищення електронної густини в 6 -електронній системі циклу. У випадку молекул 78, 79, 81, які містять різні подвійні зв`язки, конформація ванна стає асиметричною і гнучкішим є фрагмент кільця, з більш полярним зв`язоком. Вирішальна роль ступеню ароматичності супряженої системи циклу підтверджується також хорошою кореляцією між значеннями індексів ароматичності Бьорда та Пожарського і енергією деформації дигідроциклу.

Введення алкільних груп в молекулу пара-хінону викликає підвищення конформаційної гнучкості дигідроциклу внаслідок відштовхування між замісником та екзоциклічним подвійним зв`язком. Характер впливу замісників у молекулах нітро та амінопохідних 83, 84 обумовлений конкуренцією між ефектами супряження між замісником та карбонільними групами з одного боку та невалентними взаємодіями між цими фрагментами з іншого. Внаслідок цього введення нітрогрупи призводить до непланарної рівноважної конформації дигідроциклу та підвищення конформаційної гнучкості, у той час як характеристики молекули 83 практично не відрізняються від 77.

Анелювання пара-хінонового циклу бензольними кільцями по подвійним зв`язкам С=С викликає підвищення конформаційної гнучкості дигідроциклу, що обумовлено послабленням супряження між -системами ароматичних кілець та карбонільних груп. В іміно та метиленпохідних визначальну роль відіграє відштовхування між атомами водню при екзоциклічних подвійних зв`язках та в пері-положеннях бензольних кілець, які призводять, за даними методу АМ1, до непланарної рівноважної конформації та підвищення конформаційної гнучкості дигідроциклу.

Похідні 1,4-дигідрогетероциклів з ендоциклічним подвійним зв`язком

Заміна метиленової групи в 1,4-дигідрогетероциклах на екзоциклічний подвійний зв`язок також спричиняє зникнення кутової напруги. Але, як і в пара-хінонах, шестичленне кільце в молекулах 85-96 залишається конформаційно гнучким.

Причиною нежорсткості гетероциклу в цих структурах є неароматичний характер супряженої системи в циклі (7 -електронів). Згідно з цим, зменшення полярності екзоциклічного подвійного зв`язку викликає, за даними методу HF/6-31G, підвищення конформаційної гнучкоcті дигідроциклу.

Вплив електронних ефектів замісників на нежорсткість гетероциклу в молекулах 94-96 обумовлена конкуренцією двох факторів. З одного боку, електронноакцепторні та донорні групи, відповідно, зменшують або збільшують відхилення характеру супряженої системи в циклі від ароматичного. Але, з іншого боку, наявність аміногрупи призводить до помітного підвищення порядків одинарних зв`язків у гетероциклі внаслідок сильних кон`югаційних взаємодій з електроноакцепторною карбонільною групою, що викликає зменшення конформаційної гнучкості дигідроциклу. Крім цього, в структурах 96а, б значну роль відіграють невалентні взємодії між замісником та екзоциклічним подвійним зв`язком.

Розрахунки методом HF/6-31G показали, що стеричні ефекти замісників у алкілпохідних піридону-4 не впливають на конформаційні характеристики гетероциклу.

Бензанелювання піридону-4 та 4Н-пірану по подвійним зв`язкам С=С не змінює планарну рів-новажну геометрію гетероциклу. Однак при цьому спостері-гається помітне під-вищення конформа-ційної гнучкості дигідроциклу внаслідок послаблення супряження між ароматичними кільцями та карбонільними групами.

Неоднозначні дані одержано про вплив анелювання дигідропіримідинового кільця по одинарному зв`язку =C-N. РСД сполук 97, 98 показало, що в одному випадку дигідроцикл знаходиться в конформації ванна (97), а в іншому (98) має планарну геометрію. Квантово-хімічні розрахунки методом АМ1 дали плоску рівноважну геометрію дигідропіримідинового кільця в молекулах 97-102. Але гнучкість гетероциклу в структурі 97 значно вища, чим в інших. Це обумовлено як анелюванням, так і наявністю замісників при подвійному зв`язку С=С. Таким чином, дигідропіримідинове кільце у цій молекулі є більш сприйнятливим до деформуючої дії міжмолекулярних взаємодій у кристалі.

Антиароматичні 1,4-гетероцикли

Визначальна роль характеру супряженої системи в циклі найбільш яскраво проявляється в антиароматичних 1,4-гетероциклах 103-108.

Конформація таких молекул визначається балансом між перекриттям кожної пари p_z-АО атомів циклу, яке максимальне при планарній геометрії кільця, та енергетичною невигідністю антиароматичної -системи, яка дестабілізує таку конформацію. Розрахунки методом HF/6-31G показали що рівноважна геометрія гетероциклу в молекулах 103, 104, 106 плоска. В структурах 105, 107, 108, які містять атом сірки, шестичленне кільце має конформацію ванна, що обумовлено додатковою кутовою напругою внаслідок деформації ендоциклічних валентних кутів при атомі S.

Наявність антиароматичної супряженої системи призводить до більш високої конформаційної гнучкості гетероциклу, порівняно з іншими шестичленними дигідроциклами. У випадку структур 105, 107 бар`єр інверсії кільця не перевищує 0.3 ккал/моль.

Бензанелювання 1,4-дигідропіразину не впливає на рівноважну конформацію гетероциклу. Але зменшення перекривання між p_z-АО вуглецю та азоту обумовлює суттєве підвищення гнучкості циклу. Аналогічний ефект спостерігається і в похідних тіазину. При цьому також значно збільшується ступінь зкладчатості гетероциклу внаслідок посилення кутової напруги. Це спичиняє зростання бар`єру інверсії частково гідрованого кільця.

Розрахунки методом АМ1 та РСД сполук 109а-г показали, що збільшення об`єму замісника при атомі азоту викликає підвищення ступеню зкладчатості тіазинового кільця внаслідок відштовхування між алкільною групою та атомами водню у пері-положеннях бензольних циклів.

Зменшення антиароматичного характеру супряженої системи в моно - та ді S-оксидах фенотіазину внаслідок появи полярних зв`язків S=O викликає, за даними РСД та розрахунків методом АМ1, помітне зплощення гетероциклу.

Аналогічний ефект спостерігається і при введенні електроноакцепторних замісників в молекулах 110б-112б. В амінопохідних 110а-112а гетероцикл стає помітно непланарним та більш конформаційно гнучким.

Вирішальну роль антиароматичного характеру супряженої системи підтверджено РСД катіон-радикалу фенотіазину 109б. Видалення одного електрону з -системи призводить до різкого зплощення гетероциклу.

Конформаційний аналіз шестичленних 1,2-дигідроциклів

1,3-Циклогексадиєн та його азааналоги

Рівноважна конформація 1,3-циклогексадиєну 113 та його аналогів 114-116 також визначається балансом між двома групами факторів. Це, з одного боку, супряження між подвійними зв`язками, яке максимальне при планарній геометрії молекули. З іншого боку, кутова напруга, що виникає внаслідок деформації ендоциклічних валентних кутів при насичених атомах вуглецю, та прагнення до загальмованої конформації вздовж зв`язку C (sp³) - C (sp³), сприяють непланарній будові частково гідрованого кільця. За даними квантовохімічних розрахунків дигідроцикл в молекулах 113-116 має конформацію проміжну між софою та напівкріслом, що вказує на перевагу розплощуючих факторів. Але наявність протилежно спрямованих взаємодій, які визначають будову частково гідрованого кільця, производить до певної нежорсткості дигідроциклу.

Квантовохімічні розрахунки методом HF/6-31G** показали, що "долина” на поверхні потенційної енергії молекул 113-116, де знаходяться точки мінімумів і перехідного стану процесу інверсії кільця, має Z-подібну форму. Перехід між двома дзеркально-симетричними конформерами забезпечується тільки поворотом навколо зв`язку C (sp<sup>3</sup>) - C (sp<sup>3</sup>). Зміна ж торсійного кута між подвійними зв`язками веде до зплощення супряженой системи. При цьому конформація насиченого фрагменту молекули практично не змінюється, а спостерігається зкручування подвійних зв`язків.

Введення замісників до атомів вуглецю в сполуках 113-116 практично не впливає на рівноважну конформацію дигідроциклу. Спостерігається тільки деяке зростання бар`єрів інверсії кільця при значних розмірах алкільних груп.

Похідні 1,3-циклогексадиєну з екзоциклічним подвійним зв`язком.

Заміна однієї з метиленових груп в 1,3-циклогексадиєні на подвійний зв`язок призводить до різкого посилення факторів, які стабілізують планарну конформацію дигідроциклу. Тому, за даними розрахунків методом HF/6-31G, рівноважна геометрія молекул 117-119 плоска.

Але частково гідроване кільце у цих структурах має високу конформаційну гнучкість. Перехід дигідроциклу в молекулі 117 із планарної рівноважної конформації в спотворену софу з торсійним кутом =С-СН₂-С (=Х) - С= 20 викликає підвищення енергії молекули менше ніж на 0.6 ккал/моль. Зменшення полярності екзоциклічного подвійного зв`язку призводить до збільшення конформаційної гнучкості циклу.

Розрахунки методом молекулярної механіки показали що, стеричні ефекти замісників впливають на конформаційні характеристики дигідроциклу тільки у разі присутності замісника при насиченому атомі вуглецю. При цьому спостерігається перехід частково гідрованого кільця у конформацію спотвореної софи та помітне зменшення його гнучкості.

Розрахунки методом HF/6-31G молекул 120-123 показали, що вплив електронних ефектів замісників на конформаційні характеристики дигідроциклу обумовлено характером їх взаємодії з екзоциклічним подвійним зв`язком. Так, в сполуках 120,121 більш гнучким є частково гідроване кільце в амінопохідних, тоді як у молекулах 122,123 спостерігається протилежний ефект.

120 R²=R³=R⁴=H a R¹=NH₂, б R¹=NO₂

121 R¹=R³=R⁴=H a R²=NH₂, б R²=NO₂

122 R¹=R²=R⁴=H a R³=NH₂, б R³=NO₂

123 R¹=R²=R³=H a R⁴=NH₂, б R⁴=NO₂

Анелювання дигідроциклу бензольними кільцями по подвійних зв`язках С=С не змінює планарну рівноважну конформацію молекул. Але поява в структурі ароматичних циклів, які важко деформуються, обумовлює посилення кутової напруги, що спричиняє підвищення гнучкості частково гідрованого кільця.

Таким чином сполуки 117-119, за своїми конформаційними характеристиками займають проміжне положення між 1,4 - та 1,3-циклогексадиєнами.

1,2-Дигідрогетероцикли

Фактори, що визначають просторову будову 1,2-дигідрогетероциклів 124,125 аналогічні знайденим для молекул 117-119. Але частково гідроване кільце в сполуках 124,125 значно більш конформаційно гнучке. Так, перехід дигідроциклу в молекулі 125 з планарної рівноважної конформації до спотвореної софи з торсійним кутом =C-C (sp³) - NH-C= 30 викликає підвищення енергії молекули всього на 0.2 ккал/моль.

У бензанельованих похідних молекул 124,125 спостерігається значне підвищення конформаційної гнучкості гетероциклу внаслідок посилення кутової напруги.

126 R²=R³=R⁴=R⁵=H, а R¹=NH₂, б R¹=NO₂

127 R¹=R³=R⁴=R⁵=H, а R²=NH₂, б R²=NO₂

128 R¹=R²=R⁴=R⁵=H, а R³=NH₂, б R³=NO₂

129 R¹=R²=R³=R⁵=H, а R⁴=NH₂, б R⁴=NO₂

130 R¹=R²=R³=R⁴=H, а R⁵NH₂, б R⁵=NO₂

Більш висока нежорсткість 1,2-дигідроциклів порівняно зі сполуками 117-119 обумовлює і підвищену чутливість конформації гетероциклу до електронних ефектів замісників. Розрахунки методом HF/6-31G показали, що в молекулах 127а, б, 128б рівноважна конформація частково гідрованого кільця суттєво непланарна, а гетероцикл у всіх молекулах (за виключенням 126б, 128б) є більш гнучким порівняно з 124.

131 R²=R³=H, а R¹=Me, б R¹=t-Bu, в R¹=Ph

132 R¹=R³=H, а R²=Me, б R²=t-Bu, в R²=Ph

133 R¹=R²=H, а R³=Me, б R³=t-Bu, в R³=Ph

134 R³=H, а R¹=R²=Me, б R¹=R²=t-Bu, в R¹=R²=Ph

135 R²=H, а R¹=R³=Me, б R¹=R³=t-Bu, в R¹=R³=Ph

136 R¹=H, а R²=R³=Me, б R²=R³=t-Bu, в R²=R³=Ph

137 R²=R³=H, а R¹=Me, б R¹=t-Bu, в R¹=Ph

138 R¹=R³=H, а R²=Me, б R²=t-Bu, в R²=Ph

139 R¹=R²=H, а R³=Me, б R³=t-Bu, в R³=Ph

140 R³=H, а R¹=R²=Me, б R¹=R²=t-Bu, в R¹=R²=Ph

141 R²=H, а R¹=R³=Me, б R¹=R³=t-Bu, в R¹=R³=Ph

142 R¹=H, а R²=R³=Me, б R²=R³=t-Bu, в R²=R³=Ph

Стеричні ефекти замісників відчутно впливають на конформаційні характеристики дигідроциклу тільки при наявності замісника при насиченому атомі вуглецю (сполуки 131,137). При цьому спостерігається перехід гетероциклу до конформації споворена софа та зменшення його гнучкості. В інших випадках деяке розплощення частково гідрованого кільця та зменшення енергії його деформації знайдено тільки при значних розмірах алкільної групи. Результати розрахунків підтверджено даними РСД сполуки 143.

156 157

158 159

Порівняння конформаційних характеристик сполук 144-155 показало, що характер впливу анелювання дигідропіримідинового кільця по зв`язку C-N залежить від природи анелюючого циклу. Це обумовлено конкуренцією між підвищенням кутової напруги, внаслідок появи в структурі п`ятичленного кільця, та посиленням кон`югаційних взаємодій, за рахунок розширення супряженої системи молекули. Перший фактор сприяє підвищення конформаційної гнучкості гетероциклу в молекулі 144. В сполуках 148,152 спостерігається протилежний ефект, що вказує на домінування ефектів супряження. Аналогічні закономірності знайдено і для заміщених похідних 145-147, 149-151, 153-155, зокрема за даними РСД сполук 156,157.

Рентгеноструктурне дослідження сполуки 158 показало, що анелювання 2Н-піранового циклу по зв`язку C (sp²) - C (sp³) призводить до деякого зплощення гетероциклу. Аналогічний ефект знайдено і в структурі 159.

Орто-хінон та його похідні

У молекулі орто-хінону 160 замість кутової напруги з`являється новий фактор, який дестабілізує планарну конформацію дигідроциклу. Це відштовхування між неподіленими електронними парами віцинальних карбонільних груп. Наслідком цього є збереження високої конформаційної гнучкості дигідроциклу і навіть зниження енергії його деформації порівняно з 5-оксо-1,3-циклогексадиєном.

У бензанельованих похідних орто-хінону спостерігається подальше збільшення нежорсткості орто-хінонового фрагменту. Це обумовлено послабленням супряження за участю карбонільних груп. В результаті у молекулі 9,10-фенантрахінону рівноважна конформація кільця непланарна внаслідок відштовхування між атомами водню у пері-положеннях бензольних циклів.

161 R²=R³=R⁴=H, a R¹=Me, б R¹=Et, в R¹=i-Pr, г R¹=t-Bu

162 R¹=R³=R⁴=H, a R²=Me, б R²=Et, в R²=i-Pr, г R²=t-Bu

163 R²=R³=H, a R¹=R⁴=Me, б R¹=R⁴=Et, в R¹=R⁴=i-Pr,

г R¹=R⁴=t-Bu

164 R¹=R⁴=H, a R²=R³=Me, б R²=R³=Et, в R²=R³=i-Pr, г R²=R³=t-Bu

Стеричні ефекти замісників суттєво впливають на конформаційні характеристики дигідроциклу тільки в молекулах 161,163. Це обумовлено відштовхуванням між алкільною та карбонільною групами. В сполуках 163а-г деяка деформація циклу споcтерігається лише при значних розмірах замісників.

Анелювання орто-хінонового кільця карбоциклом по зв`язку С (2) - С (3) спричиняє перехід дигідроциклу в конформацію напівкрісло внаслідок появи 1,3-алільних взаємодій. У випадку гетероциклічних похідних 166-170 розширення супряженої системи молекули обумовлює зплощення дигідроциклу, що підтверджено РСД сполук 171,172.

171 172 172a

В молекулі 172 відштовхування між двома об`ємними замісниками спричиняє також значне порушення планарності ендоциклічного подвійного зв`яку, що може бути пояснено значним вкладом резонансної структури 172а до загальної будови молекули.

1,2-Дигідрогетероцикли з екзоциклічним подвійним зв`язком

Як і в 1,4-дигідроаналогах, гетероцикл в молекулах 173,174 зберігає високу конформаційну гнучкість незважаючи на відсутність кутової напруги. Це обумовлено неароматичним характером супряженої системи в циклі.

173 X=O, а Y=O, б Y=NH, в Y=CH₂

174 X=NH, а Y=O, б Y=NH, в Y=CH₂

Зменшення полярності екзоциклічного подвійного зв`язку спричиняє посилення неароматичного характеру -системи і, як наслідок, підвищення конформаційної гнучкості гетероциклу.

Анелювання дигідроциклу бензольними кільцями по подвійних зв`язках С=С не змінює його плоску рівноважну конформацію але значно підвищує нежорстість гетероциклу внаслідок ослаблення ефектів супряження за участю карбонільної групи.

175 а X=O,

б X=NH,

в X=CH₂

Протилежний ефект спостерігається в фуропіримідинах 175. Це, імовірно, обумовлено електронодонорним характером п`ятичленного гетероциклу.

Вплив електронних ефектів замісників на конформаційні характеристики дигідроциклу в молекулах 176-180 залежить від характеру взаємодії між замісником і містковими карбонільною та іміногрупами. В молекулах 176-178 визначальним є супряження або невалентні взаємодії замісника з екзоциклічним зв`язком С=О. Це спричиняє більшу гнучкість гетероциклу в нітропохідних порівняно з амінозаміщеними. В сполуках 179,180 спостерігається протилежний ефект, що обумовлено електронодонорним характером іміногрупи в циклі.

Розрахунки методом HF/6-31G показали, що стеричні ефекти замісників у молекулах 181-185 не впливають на рівноважну конформацію та гнучкість гетероциклу. Тільки в структурах 181а, б спостерігалось помітне розплощення та підвищення нежорсткості дигідроциклу, як наслідок відштовхування між алкільною та карбонільною групами. Результати розрахунків добре узгоджуються з даними РСД ряду сполук 186-188.

189 190 191 192

Рентгеноструктурне дослідження сполук 189, 190 та квантовохімічні розрахунки молекул 191, 192 показали, що анелювання дигідроциклу по зв`язку =С-N не змінює планарну геометрію гетероциклу. Але при цьому спостерігається помітне підвищення конформаційної гнучкості дигідроциклу.

В цілому треба відзначити, що, за виключенням 1,3-циклогексадиєну та його аналогів, 1,2-дигідроцикли є більш конформаційно гнучкими порівняно з 1,4-дигідроізомерами. Це обумовлено зменшенням ролі стеричних ефектів (зокрема 1,2-алільної напруги) та особливостями супряження в циклі.

Електронна структура шестичленних дигідроциклів

Аналіз електронної структури шестичленних дигідроциклів показав, що 1,4 - та 1,2-дигідро ізомери мають по 4 -МО, які утворені за рахунок p_z-AO атомів подвійних зв`язків та місткових груп і фрагментних псевдо--орбіталей метиленових груп. Заміна метиленових груп на екзоциклічні подвійні зв`язки чи гетероатоми не приводить до зміни загальної симетрії цих МО. Спостерігається тільки перерозподіл електронної густини на кожній МО. Таким чином, можна зробити висновок про принципову однаковість будови -МО в рядах 1,4 - та 1,2-дигідроциклів. Очевидно, саме це є однією з основних причин того, що конформаційна гнучкість є загальною властивістю цього класу органічних сполук незалежно від наявності насиченого атому вуглецю в циклі.

Вивчення змін у розподілі електронної густини показало що перехід дигідроциклу з планарної рівноважної конформації до неплоскої не спричиняє помітних змін у величинах порядків зв`язків, заселеностей перекривання та зарядів на атомах. Аналогічний результат одержано і при використанні топологічної теорії Бейдера. Характеристики критичних точок розподілу електронної густини (3,-1), які розташовані на зв`язках, практично не змінюються при переході дигідроциклу в іншу конформацію. Це також спряє високій конформаційній гнучкості частково гідрованих кілець.

Вплив міжмолекулярних взаємодій в кристалі на конформацію дигідроциклів.

Оскільки енергія міжмолекулярних взаємодій у кристалі набагато більша чим енергія деформації кільця в шестичленних дигідроциклах, було вивчено вплив ефектів упаковки молекул у тведій фазі на просторову будову гнучких циклів. Основна ідея дослідження полягала у вивченні структури молекул, які знаходяться у різному кристалічному оточенні, але мають однакові внутрішньомолекулярні фактори, що впливають на конформацію частково гідрованого кільця. Порівняння просторової будови дигідроциклів у поліморфних модифікаціях, а також у різних кристалосольватах ряду сполук показало, що варіації ендоциклічних торсійних кутів під впливом міжмолекулярних взаємодій у кристалі не перевищують 5^о.

Аналогічний результат було одержано при порівнянні геометрії дигідропіримідинового кільця в структурах 156, 193, які відрізняються замісником у периферійній частині молекули.

Істотні відмінності у конформації дигідроциклу знайдено при порівнянні будови вивченої нами сполуки 194 з літературними даними для 195. Рентгеноструктурне дослідження 194 показало, що дигідропіримідинове кільце в цій молекулі значно зплощене порівняно з 195 (параметри зкладчатості: 194 S=0.11, =73.1, =7.9; 195 S=0.25, =71.9, =1.7). Причиною цього є різниця в енергії міжмолекулярних водневих зв`язків у кристалах цих сполук. Утворення більш сильних водневих зв`язків спричиняє зплощення дигідроциклу в молекулі 194.

156 R=Br194 R=H196

193 R=F195 R=Me

При відсутності насиченого атому вуглецю в кільці дигідроцикл є помітно менш чутливим до впливу міжмолекулярних взємодій у кристалі. Тільки у випадку сполуки 196 було знайдено, що конформація двох молекул, які розташовані у симетрично незалежній частині елементарної комірки, помітно відрізняється. Це обумовлено наявністю зкороченого міжмолекулярного контакту N. H тільки у однієї молекули.

Таким чином, міжмолекулярні взаємодії у кристалі можуть суттєво впливати ка рівноважну конформацію гнучких шестичленних дигідроциклів. Тому при використанні результатів РСД сполук, які містять у своєму складі такі фрагменти, необхідно детально аналізувати кристалічну структури для того, щоб визначити наявність значної деформації молекулярної структури під дією упаковочних ефектів.

Конформаційна гнучкість шестичленних дигідроциклів у біологічно активних сполуках.

Агоністи та антагоністи кальцієвих каналів клітин.

Висока конформаційна гнучкість шестичленних дигідроциклів може суттево впливати на фізико-хімічні властивості сполук, особливо при участі молекул у взаємодіях типу "гість-господар”, наприклад у біологічних системах. Такі ефекти обумовлюють, зокрема, біологічну дію агоністів та антагоністів кальцієвих каналів клітин - похідних 1,4-дигідропіримідину. Проведені протягом багатьох років дослідження залежності "структура-активність” привели до встановлення кореляції між ступенем зкладчатості дигідропіридинового кільця і фізіологічною дією.

Але розрахунки методом молекулярної механіки молекул 197-205 показали, що частково гідроване кільце в цих молекулах має високу конформаційну гнучкість. Інтервал зміни торсійного кута C=C-C (sp³) - C= у якому енергія молекули підвищується менше ніж на 1 ккал/моль складає близько 40^о. Навіть приймаючи до уваги недосконалість методу розрахунку ця величина залишається достатньо великою і повністю перекриває область у якій було знайдено кореляцію. Таким чином дигідропіридиновий цикл може легко приймати найвигіднішу для взємодії з біологічним рецептором конформацію без суттєвих затрат енергії. Тому знайдена раніше кореляція між зкладчатості дигідропіридинового кільця і фізіологічною дією є значною мірою випадкова.

Основи нуклеїнових кислот.

Розрахунки методами HF/6-31G**, B3LYP/6-31G** і MP2/6-31G** показали, що піримідинові кільця, які містяться у складі основ нуклеїнових кислот - урацилу (206), тиміну (207), цитозину (208), ізоцитозину (209) та гуаніну (210) - також є конформаційно нежорсткими. Найбільш гнучким є гетероцикл в урацилі і тиміні, які мають антиароматичну супряжену систему, а найбільш жорстким - у ізоцитозині та гуаніні (табл.1).

206 R=H 208 209210

207 R=Me

Таблиця 1.

Зміна енергії (ккал/моль) при вигині піримідинового циклу в молекулах 206-210 та Уотсон-Кріківських парах основ АТ та GC за даним квантовохімічних розрахунків.

Спол.	Торсій-	Метод	Величина торсійного кута, град.
	ний кут		0	10	20	30
206	N-C-N-C	MP2/6-31G**	0	0.17	0.71	1.75
207	N-C-N-C	MP2/6-31G**	0	0.17	0.73	1.80
208	C-N-C-N	MP2/6-31G**	0	0.15	0.72	1.78
209	C-N-C-C	MP2/6-31G**	0	0.31	1.20	2.84
210	C-N-C-C	MP2/6-31G**	0	0.27	1.13	2.76
АТ	N-C-N-C	MP2/6-31G**	0	0.23	0.95	2.30
GC	C-N-C-N	MP2/6-31G**	0	0.61	2.43	5.78

Нежорсткість піримідинового кільця в сполуках 207, 208,210 зберігається і при утворенні воднево зв`язаних Уотсон-Кріківських пар основ (табл.1). При цьому зовніплощинні коливання дигідроциклів у парі гуанін-цитозин практично не залежать один від одного.

Вплив конформаційної гнучкості дигідроциклів на фізико-хімічні властивості сполук.

Вплив конформаційної гнучкості кільця на відносну стабільність ізомерних циклогексадиєнів.

Висока конформаційна гнучкість шестичленних дигідроциклів означає наявність у коливальному спектрі таких сполук низькочастотних коливань, які відровідають деформації частково гідрованого кільця. Різна конформаційна гнучкість дигідроциклів відбивається на величинах частот таких коливань. Тобто низькочастотні коливання молекул, які порівнюються, будуть вносити різний вклад до коливальної частини ентропії. Таким чином, різниця у конформаційній гнучкості частково гідрованих кілець може суттєво впливати на величину ентропії і, як наслідок, на відносну стабільність ізомерів та таутомерів.

Таблиця 2

Відносна стабільність ізомерних циклогексадиєнів за даним неемпіричних квантовохімічних розрахунків.

Метод	Соед.	EDFT (EMP2), ккал/моль	G0K, ккал/моль	Gt, (0298K) ккал/моль	G298K, ккал/моль
MP2/6-31G (d,p)	CHD13	0	0	0.61	0
	CHD14	1.47	1.29	0	0.68
MP2/6-311++G (d,p)	CHD13	0	0	1.04	0
	CHD14	2.00	1.59	0	0.55

Неемпіричні квантовохімічні розрахунки термодинамічних характеристик ізомерних циклогексадиєнів показали (табл.1), що СHD13 при 0 К є на 1.3-1.6 ккал/моль більш стабільним. Підвищення температури до 298 К спричиняє суттєву дестабілізацію цього ізомеру (G=0.6 ккал/моль). Це обумовлено різницею у коливальних вкладах у ентропію внаслідок значно більшої конформаційної гнучкості дигідроциклу у CHD14.

Вплив конформаційної гнучкості частково гідрованого кільця на фізико-хімічні властивості жорстколанцюгових гетероциклічних полімерів.

Конформаційна гнучкість частково гідрованих кілець може суттєво впливати і на інші фізико-хімічні властивості речовин, наприклад, жорстколанцюгових гетероциклічних полімерів на основі нафтіліміду, які є основою для створення надміцних матеріадів зі спеціальними властивостями. Основною характеристикою таких полімерів є довжина прямого відрізка макромолекули (величина сегменту Куна). У випадку полімерів, які не містять насичених атомів вуглецю, ця величина повинна бути дуже великою, наближаючись у границі до безкінечності. Але експериментальні дослідження показали, що сегмент Куна в таких макромолекулах значно коротший від передбачуваного. Пояснити це протягом довгого часу не вдавалося.

Розрахунки методом АМ1 ряду модельних сполук 210-213 показали, що імідний та ангідридний цикли в цих молекулах мають високу конформаційну гнучкість. Перехід з плоскої рівноважної конформації до конформації софа з відповідним торсійним кутом 20 викликає підвищення енергії молекул менше ніж на 1.2 ккал/моль. Це дозволяє припустити можливість існування суттіво непланарних частково гідрованих кілець у макромолекулах, які містять такі фрагменти. Внаслідок цього може відбуватися значна деформація паличкоподібного полімеру, що спричиняє зменшення сегменту Куна.

Моделювання будови полінафтілімідів методом Монте-Карло, яке виконано І.О. Роновою (ІНЕОС РАН) повністю підтвердило це припущення. Урахування непланарної геометрії імідних циклів всього в 10-15% елементарних ланок дозволяє одержати величини сегменту Куна близькі до експериментальних даних.

Висновки

На основі одержаних експериментальних і теоретичних даних про будову шестичленних дигідроциклів встановлено:

стеричні ефекти замісників суттєво впливають на конформаційні характеристики дигідроциклу у випадку наявності замісників при насичених атомах вуглецю, наприклад у 1,4 - та 1,2-дигідрогетероциклах;

...