Размещено на http://www.allbest.ru/

Національна Академія Наук України

ФІЗИКО-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ім. О.В. БОГАТСЬКОГО

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора хімічних наук

Синтез і властивості похідних пуринів та циклогомологів ксантинів

02.00.03 - Органічна хімія

Іванов Едуард Іванович

Одеса - 1999

Дисертацією є рукопис.

Роботу виконано у Фізико-хімічному інституті ім. О.В. Богатського Національної Академії наук України

Офіційні опоненти:

Доктор хімічних наук, професор Хіля Володимир Петрович, Київський національний університет ім. Тараса Шевченка, кафедра органічної хімії, завідувач кафедрою.

Доктор хімічних наук, професор Орлов Валерій Дмитрович, Харківський державний університет МО України, кафедра органічної хімії, завідувач кафедрою.

Доктор хімічних наук, професор Повстяний Михайло Васильович, Херсонський технічний університет, кафедра органічної хімії, завідувач кафедрою.

Провідна установа:

Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім.Л.М. Литвиненка НАН України, м. Донецьк.

Захист відбудеться " 22 " червня " 1999 року о " 10 " годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.219.02 при Фізико-хімічному інституті ім.О. В Богатського НАН України (270080, м. Одеса, Люстдорфська дорога 86)

З дисертацією можна ознайомитися у науковій бібліотеці Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України.

Автореферат розіслано " 20 " травня "1999 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради, кандидат хімічних наук, старший науковий співробітникЛ.О. Литвинова

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Розробка методів синтезу нових речовин є одним з найважливіших завдань сучасної органічної хімії.

В останні роки традиційний інтерес до пуринів значно посилився внаслідок відкриття модифікованих нуклеозидів, які містять замість вуглеводних фрагментів залишки ациклічних, карбоциклічних чи гетероциклічних спиртів та ефірів і в багатьох випадках виявляються потенційними інгібіторами реплікації ретровірусів, включаючи ВІЛ.

Відкриття природних антибіотиків коформіцину, пентостатину і азепіноміцину та синтез циклогомологу природного алкалоїда кофеїну, уперше здійснений нами, стимулювали розвиток досліджень у ряді похідних імідазо [5,4_d] [1,3] - та імідазо - [4,5-е] [1,4] - діазепінів.

Рідкісні властивості природних та синтетичних іонофорів дозволяють припустити, що похідні краун-ефірів можуть бути ефективними модифікуючими фрагментами чи носіями потенційних фізіологічно активних речовин або фармакофорних груп, у якості яких розглядаються пурини, імідазо [e] [1,4] - діазепіни, або структурні одиниці вказаних систем: ядра п'яти, шести та семичленних азотвмісних гетероциклів.

Незважаючи на велику кількість публікацій, присвячених модифікованим пуринам, імідазо [1,4] - діазепінам та їх бензоаналогам, синтез та властивості краунілзамісних пуринів, циклогомологів ксантинів та їх гетероаналогів досліджені відверто недостатньо.

Враховуючи вищевикладене, розробка методів синтезу, вивчення будови і властивостей таких систем виявляється актуальним.

Дане дослідження виконувалось у відповідності до Координаційного плану АН СРСР "Макроциклічні комплексони та їх аналоги" (Постанова Президії АН СРСР № 181 від 16.05.79 р.), Програмою фундаментальних досліджень "Макроциклічні комплексони та їх аналоги, 1985-1990 рр." (Постанова Президії АН СРСР № 93_1200 від 27.03.85 р.), та завданнями Державної науково-технічної програми 1.02.07. "Створення, організація виробництва та впровадження у медичну практику синтетичних лікарських препаратів”.

Мета роботи. Виявлення можливих підходів до конструювання нових похідних пуринів та циклогомологів ксантинів, разробка методів їх синтезу та вивчення властивостей здобутих сполук.

Для досягнення поставленої мети було необхідно розв'язати наступні задачі:

розробити нові способи для одержання краунвмісних пуринів, циклогомологів ксантинів та споріднених структур;

вивчити хімічні перетворення та структурні особливості 9_ (4'_бензокрауніл) - гіпоксантинів та циклогомологів ксантинів;

за результатами вивчення хімічних перетворень і біологічної активності виявити можливі галузі практичного використання отриманих сполук.

Наукова новизна. Розроблені нові способи синтезу пуринів, модифікованих ядрами аліфатичних краун-, бензокраун - та діазакраун-ефірів. Вперше здійснено гетероарилірування діазакраун-ефірів галогенпуринами та показана можливість побудови краунільного ядра на основі 2,3-дигідроксипропілзаміщених пуринів. Для введення діазакраун-ефірних фрагментів у ядра ксантинів та їх циклогомологів уперше використана модифікована реакція Маніха. Уперше синтезовані 5_аміно-4-імідазолкарбоксаміди, які фрагментарно включають ядра бензокраун-ефірів, та на їх основі здобуті нові похідні гіпоксантину, ксантину, імідазо [5,4-e] - та імідазо [4,5-e] [1,4] - діазепіну. Розроблені нові способи синтезу циклогомологів кофеїну, теофіліну, теоброміну, 1,2,3_триазоло [5,4-е] - , ізоселеназоло [3,4-е] - та ізотіазоло - [3,4-е] [1,4] - діазепінів. Синтез похідних ізоселеназоло [3,4-е] - та ізотіазоло - [3,4-е] [1,4] - діазепінів уперше здійснен на основі перхлорату 2,3-дигідро-5,7_диметил-6-аміно - [1,4] - діазепіну.

пурин сполука ксантин циклогомолог

Уперше реалізована трансформація імідазо [4,5-e] [1,4] - діазепіну у відповідний імідазо [5,4-e] [1,4] - діазепін. Розроблені методи синтезу нових гетероциклічних систем і похідних 1,2,5-тіадіазоло-, та 1,2,5_селенодіазоло - [3,4-d] - оксазолідино - [2,3-b] - піримідин-9 (4Н) - ону, імідазо [5,1-c] - 1,2,4-триазино - [5,6-d] - бензо - [1,2-b] - 1,4,7,10- (1,4,7,10,13) - тетраоксациклододекану (пентаоксацикло-пентадекану), 1,2,5_оксадіазоло - і 1,2,5-тіадіазоло - [3,4_e] [1,4] - діазепін-5_онов, 1,2,5-оксадіазоло - [3,4-e] - азепіну.

Розроблено способи одержання нових похідних азиридину, піримідину та 14_членних лактамів, лактонів і тіалактонів, які фрагментарно включають ядра 1,2,5_окса - та 1,2,5-халькодіазолів.

Методами рентгеноструктурного аналізу та молекулярної механіки встановлено, що 1,4-діазепінові кільця у молекулах циклогомологів ксантинів знаходяться у конформації ванни; методами ІЧ - та ЯМР-спектроскопії встановлено, що у кристалічному стані та у протонних розчинниках 9_бензокраунілзамісні гіпоксантини існують переважно у стані лактамов. Вперше реалізовано синтез імідазо - [4,5-е] - та імідазо - [5,4_е] [1,4] - діазепінів, що містять у якості замісників бензокраунільні ядра. Вперше встановлено, що для циклогомологів ксантинів реалізується інша, порівняно з ксантинами, послідовність реакцій метилування (спочатку метилується імідазольне ядро) та монотіонування (відбувається за карбонільною групою, віддаленою від імідазольного ядра), зменшується, порівняно з 8-галогенксантинами, рухливість галогенів у 2_галогенциклогомологах (не взаємодіють з NaCN та KSCN).

Уперше встановлено, що взаємодія тетранітродибензо-18-краун-6 (ТНДБК) з нуклеофілами, у залежності від їх природи та використаного розчинника, може збігати або з замінюванням нітрогруп та збереженням макроциклічного кільця, або з його розщеплюванням та подальшою заміною однієї нітрогрупи у кожному арильному ядрі. Показано, що здатністю до розщеплення поліефірного кільця під впливом метилату натрію у ДМСО за кімнатною температурою окрім ТНДБК мають тільки дибензокраун-ефіри з анельованими ядрами фуроксанів.

Практична цінність роботи. Результати роботи можуть знайти застосування у тонкому органічному синтезі для одержання нових похідних імідазолу, 1,2,3-триазолу, 1,2,5-окса (тіа, селено) діазолів, включаючи азоло [e] [1,4] - діазепіни та азоло [c] - азепіни, похідні азиридину, піримідину та 14_членних лактамів, лактонів і тіалактонів, нових похідних дибензо-18-краун-6, бензо-9 (12) - краун-3 (4) та краунвмісних пуринів, синтез яких іншими методами або затруднений або неможливий.

Серед синтезованих сполук знайдено речовини з високою інотропною, гіпотензивною, противірусною та протимікробною активністю, що, у сполученні з низькою токсичністю, робить їх перспективними для пошуку нових кардіотропних і противірусних препаратів. Похідні дибензо-18-краун-6 з анельованими за феніленовими ядрами циклічними (гетероциклічними) структурними фрагментами є перспективними синергістами гербіцидів.

Особистий внесок автора. Участь автора у даному дослідженні відбилася в обгрунтуванні, постановці задач, розробці планів та методик експериментів, організації робіт, а також інтерпретації експериментальних данних, формулюванні висновків та узагальнень.

Експериментальні дослідження здійснювались як особисто автором, так і спільно з керованими ним аспірантами (А.А. Поліщуком, Г.Д. Калаяновим, А.О. Яволовським, Г.В. Федоровою, І.М. Ярощенко).

Ряд фізико-хімічних досліджень проведено у творчому співробітництві з Ю. Є. Шапіро (спектри ЯМР), П.Б. Терентьєвим (МДУ, Москва), А.І. Гренєм, О.С. Тимофеєвим і О.В. Мазепою (мас-спектри), Ю.О. Симоновим (рентгеноструктурний аналіз, Інститут прикладної фізики АН Молдови, Кишинів). Розрахунки електростатичних параметрів атомів і зв'язків обговорювались спільно з В. Є. Кузьміним; визначення токсичності та скринінг на противірусну активність проводились О.Г. Ясинською під керівництвом М.Я. Головенка; тести на протимікробну активність виконано Л.О. Конуп у лабораторії вірусології та мікробіології Інституту виноградарства та виноробства ім.В.І. Таїрова; кардіотропна дія імідазодіазепінів вивчена Н.О. Горчаковою в Українському державному медичному університеті; синергітична активність похідних дибензо-18_краун-6 встановлена І.І. Назаренком у Кам'янець-Подільському сільськогосподарському інституті.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертації доповідались на ІІ Всесоюзній конференції з хімії макроциклів (м. Одеса, 1984 р.), І Республіканській школі-семінарі "Фізичні, хімічні та математичні методи у сучасній біології” (м. Кишинів, 1987 р.), регіональній науково-технічній конференції "Синтез та застосування пестицидів і харчових добавок у сільсько-господарському виробництві" (м. Волгоград, 1988 р.), V Всесоюзній конференції з хімії азотвмісних гетероциклічних сполук (м. Чорноголовка, 1991 р.) І Всесоюзній конференції з теоретичної органічної хімії (м. Волгоград, 1991 р.), XVІ та XVІІ Українських конференціях з органічної хімії (м. Тернопіль, 1992 р., м. Харків, 1995 р.), V Міжнародному семінарі зі сполук включення (м. Одеса, 1994 р.), Українській конференції "Хімія азотвмісних гетероциклів” (м. Харків, 1997 р.).

Публікації. За темою роботи опубліковано 48 статей, одержано 13 авторських свідоцтв і патентів.

Структура роботи. Дисертаційна робота складається із вступу, 5 розділів, висновків, переліку використаних літературних джерел і додатку; викладена на 275 стор. машинописного тексту, містить 33 табл., 6 мал. та 54 схеми. Перелік літератури містить 404 найменувань.

Основний зміст роботи

1. Синтез і хімічні перетворення краунвмісних пуринів та споріднених гетеросистем.

Синтез пуринів, що містять у якості структурних фрагментів макроциклічні полі - та азаполі-ефіри здійснено за трьома основними схемами: арилуванням та алкілуванням аза (діаза) поліефірів, побудовою макроциклічного ядра на основі пуринів, що містять 1,2-гліколевий фрагмент і циклізацією бензокраунільних похідних 5-аміноімідазол-4_карбоксамідів (АІСА).

1.1 Синтез краунвмісних пуринів на основі галоген-, галогеналкіл - та епоксиалкіл - пуринів, біс-метоксиметил - та біс-епоксиалкіл-діазакраун-ефірів.

У якості галогенпохідних використовувались 2,6,8-трихлор - (1), 6_хлор - (2), 9_бензил-6-хлор-пурин (3), 8-бромкофеїн (4), 1- (-брометил) - та 1_ (_галогенетил) - теоброміни (5,6). У якості аміно-компоненти у цій реакції застосовувались діаза-15-краун-5 (ДА-15-К-5) та діаза-18-краун-6 (ДА-18-К-6).

Конденсація сполук 1-4 з діазакраун-ефірами здійснювалась при нагріванні сумішей вихідних компонентів у безводному етанолі при 140^оС (автоклав) чи у диметилформаміді (ДМФА) у присутності поташу. Cхема 1.

У залежності від співвідношення вихідних реагентів можливе утворення як моно - (11,12), так і дизаміщенних діазакраун-ефірів (7-10). Заміщення у сполуці 1 атома хлору в положенні 6 підтверджено перетворенням сполук 7 і 8 у біс-похідні 9 і 10, одержані зустрічним синтезом з 6-хлорпурину (2). Нагрівання у ДМФА в атмосфері азоту у присутності поташу пуринів (5,6) з ДА-18-К-6 завершується утворенням сполук 14 і 15. Cхема 2.

Аміноліз епоксиалкілзаміщених пуринів 16, 22 діазакраун-ефірами при кип'ятінні у абсолютному спирті призводить до ларіатних краун-ефірів (20, 23). Ці сполуки отримані зустрічним синтезом з біс-епоксиалкілпохідних ДА-18-К-6 типу 19 та діалкілксантинів (17, 21) у ДМФА у присутності поташу.

На основі модифікованої реакції Маніха з використанням СН₃ОСН₂_А_СН₂ОСН₃ із теофіліну (21) синтезовано краунвмісний пурин 24. Cхема 3.

1.2 Синтези на основі ,-дигідроксипропілпуринів.

У якості вихідних сполук при синтезі краунвмісних пуринів типу 29_32 застосовувались 2,3-дигідроксизаміщені ксантини 25, 26 та аденіни 27, 28. Утворення макроциклічного кільця здійснювалось при дії на розчини вихідних речовин у безводному диоксані чи ДМФА дитозилату тетраетиленгліколю (ДТТЕГ) у присутності NaH. Використання у цій реакції 8-бромтеофіліну 33 призвело до суміші оксазоліно - [2,3-f] - ксантину 34 та сполуки 29. Cхема 4.

Сполуку 34 при нагріванні у целозольві з надлишком ДА-18-К-6 перетворено у 8-діаза-краунілпурин 60, структуру якого окрім спектральних даних підтверджено зустрічним синтезом із сполуки 33. Навіть тривале кип'ятіння сполуки 29 у системі Br₂/AcOH у присутності AcONa не призвело до 8-бром-похідної 61.

При нітрозуванні аденіну 31 одержано краунвмісний гіпоксантин 35.

1.3 Синтези на основі похідних АІСА та хімічні перетворення 9_ (4'_бензокрауніл) гіпоксантинів.

Бензокраунвмісні пурини 39-48 синтезовано конденсацією відповідних АІСА 36-38, 49, 50 при нагріванні з формамідом чи сплавленням із сечовиною. Cхема 5.

Нітрування сполук типу 39-41 конц. HNO₃ у CH₃CN та бромування у льодяній АсОН призводить до продуктів заміщення у феніленовому ядрі 51 (n=2) та 62, 63 (n=1,2) відповідно, що пояснюється, з одного боку, відомою сприйнятливістю бензокраунільного ядра до електрофільної атаки, з іншого протонуванням та дезактивацією імідазольного кільця в умовах реакції.

8-Бромзаміщені гіпоксантини 52, 53 (n=1,2) одержано радикальним бромуванням сполук 39 і 40 N-бромсукцинімідом (NBS) та зустрічним синтезом з АІСА 59 (n=1).

Реакції за амідною групою гіпоксантинів 39-41 із P₄S₁₀ у C₅H₅N і POCl₃ призвели до тіону 54 (n=2) та 6-хлорпуринам 55-57, відповідно. При нагріванні сполуки 56 (n=2) з метилатом натрію легко утворюється 6_метоксипохідна 58. Cхема 6.

Взаємодія похідних АІСА 36, 37, 59, 69, 70 з HNO₂ відбувається аномально з утворенням імідазо - [5,1-c] - 1,2,4-триазино - [5,6-d] - бензокраун-ефірів 64-66, а не очікуваних імідазо - [5,4-d] - 1,2,3-триазинів типу 71. Cхема 7.

1.4 Синтез систем, споріднених до краунвмісних пуринів.

Синтез аналогів пуринів типу 74, 75 і модельних сполук 77 здійснено на основі хлорпохідних 72, 73; 2,4 - чи 2,6-динітрохлорбензолів 76 та циклічних амінів в умовах, описаних раніше для галогенпуринів. Cхема 8.

2. Синтез та хімічні перетворення 4,5,7,8-тетрагідро-6Н-імідазо - [4,5_e] [1,4] - діазепінів.

Інтерес до циклогомологів ксантинів зумовлено, з одного боку, їхньою гомологічною спорідненістю з відповідними ксантинами, з іншого, тією обставиною, що їхнім основним структурним фрагментом таких структур, як і природного антибіотика азепіноміцину, є імідазо - [4,5-e] [1,4] - діазепінове ядро.

2.1 Синтез циклогомологів кофеїну, теофіліну, теоброміну та ксантину.

У якості вихідних речовин для синтезу циклогомологів кофеїну 82 (R₁ = CH₃), теоброміну 83 та теофіліну 84 використовувались 1,3,7_тризаміщені ксантини типу 78, які у результаті лужного гідролізу перетворювались у сполуки 79, 81. Внутрішньомолекулярна циклізація амінокислоти 81 при кип'ятінні у метанольному розчині HCl чи льодяній оцтовій кислоті призвела до циклогомологу теоброміну 83.

Циклогомолог кофеїну 82 синтезовано під дією основ (NaH / ДМФА, CH₃ONa / CH₃OH, Na₂CO₃ або K₂CO_3/Н₂О) на хлорацетильну похідну 80 (R₁ = СН₃), одержану ацилюванням кофеїдину (79, R₁ = СН₃) хлорацетилхлоридом (ХАХ) у СН₂Cl₂ або CHCl₃. Cхема 9.

Гомолог теофіліну 84 синтезовано дибензилуванням діазепіну 85 (R₁ = PhCH₂) над Pd-черню. У свою чергу сполуку 85 одержано з 7_бензилтеофіліну 78 через відповідний амінокарбоксамід 79, хлорацетилпохідне 80 та його подальшу циклізацію.

Гомолог 90 ксантину ми одержали, виходячи з 4-нітроімідазо-5_карбонової кислоти 86. При кип'ятінні суспензії кислоти 86 у SOCl₂ утворюється діімідазодикетопіперазин 87, який легко розщеплюється метиловим ефіром гліцину з утворенням похідної 88, лужним гідролізом якої одержано сполуку 89. Відновна циклізація нітрокислоти 89 під дією Н_2/Pd у киплячій AcOH завершилась одержанням гомолога ксантину 90. Cхема 10.

Попри успішній реалізації поданої схеми 86 90, такий шлях одержання сполуки 90 ускладнено відсутністю препаративно зручного способу синтезу вихідної нітрокислоти 86. Істотно більш зручним виявився синтез гомолога ксантину 90 на основі 1-бензил-5-аміноімідазол-4-карбоксаміду 95, одержаного з аміду ціанооцтової кислоти 91, через стадію його нітрозування, відновлення одержаного оксиму 92, конденсацію -аміноціанацетаміду 93 з ортомурашиним ефіром і циклізацію продукту конденсації 94 за участю бензиламіну.

При використанні у цій реакції аніліну чи 4-амінобензокраун-ефірів одержано феніл - та 4-бензокрауніл-заміщені похідні АІСА 96 та 36-38 відповідно. Cхема 11.

Умови ацилювання сполук 37, 95, 96 визначаються природою замісника у імідазольному кільці: якщо бензилзаміщений АІСА (95) ацилюється ангідридом хлороцтової кислоти (АХК) при 20^оС у сухому діоксані з утворенням хлорацетиламінопохідної 97, то АІСА 37 (n = 2) та 96 не вступають у цих умовах у реакцію ацилювання.

Під дією розплаву АХК (100^оС, 4 години) на сполуки 37 і 96 за даними мас - і ПМР-спектрів утворюється суміш ді - та триацильних похідних АІСА, перетворити яку в моноацильну похідну типу 101 можна при кип'ятінні її у метанолі у присутності АсОН.

Синтез діазепінів 98-100 здійснено під дією на сполуки типу 97, 101 порошкоподібного КОН у ацетоні з попереднім виділенням та очищенням хлорацетиламінопохідних чи без такої. Циклогомолог ксантину 90 одержано дебензилуванням речовини 98 воднем над Рd-черню. Cхеми 12 і 13.

Імідазо - [4,5-e] [1,4] - діазепіни 106, 107, що містять бензокраунільні замісники в 1,4-діазепіновому кільці, синтезовано нами на основі похідних АІСА 49, 50, отриманних з 1-метил-4-нітроімідазол-5-карбонової кислоти 102 через відповідні хлорангідрід 103, нітроаміди 104, 105 та амінопохідні 49, 50. Ацилювання сполук 49 та 50 проводилось АХК при кімнатній температурі, а циклізація одержаних хлорацетильних похідних у цільові продукти 106, 107 здійснювалась без додаткової очистки у системі NaH / ДМФА. Cхема 14.

2.2 Хімічні перетворення циклогомологів ксантинів.

Оскільки типовими реакціями для ксантинів є реакції електрофільного та нуклеофільного заміщення, саме вони стали основою для визначення особливостей хімічної поведінки гомологів ксантинів.

Бромування гомологу кофеїну 82 проходить під дією брому у воді з виходом 56 %. Поліпшити вихід 2-бромпохідної 108 до 73 % вдалося здійсненням реакції у киплячому хлороформі у присутності безводного броміду заліза (ІІІ).

Сполуку 109 одержано при кип'ятінні розчину вихідного продукту 83 з бромом у льодяній оцтовій кислоті у присутності безводного ацетату натрію. Cхема 15.

Під дією хлору на розчини циклогомологу кофеїну 82 у воді чи хлороформі на відміну від відомих для ксантинів даних утворюються складні суміші гігроскопічних продуктів, які не містять за даними хроматографічного аналізу ані вихідних речовин, ані 2-хлорпохідних 111, яке поталанило отримати видержуванням імідазодіазепіну 82 у розчині SOCl₂ за кімнатної температурою. При нагріванні розчину сполуки 82 у SOCl₂ утворюється 2,6,6_трихлор-діазепін 114.

Цікаво відзначити, що кофеїн 78 (R₁ = R₂ = CH₃) за цих умов не хлорується, а монохлорування циклогомологів теоброміну 83 та теофіліну 84 киплячим SOCl₂ перебігає важко та не завершується протягом 40 годин. Cхема 16.

Пониження реакційної спроможності, що спостерігається у випадках сполук 83 та 84, за всіма ознаками, зумовлене можливістю утворення в умовах реакції речовин типу 115 і 116, дезактивованих що до електрофільної атаки внаслідок електроноакцепторного впливу SOCl-груп.

Високі виходи 2-хлорзаміщених циклогомологів 112 одержано при термічному перегрупуванні N-хлорпохідного 112, який легко утворюється внаслідок дії на сполуку 83 NaClO при кімнатній температурі. Виділити продукт 123 не вдалося. Cхема 17.

Аналогічно, але з утворенням N-нітроаміду 117 перебігає нітрування сполуки 83 концентрованою HNO₃ в оцтовому ангідриді (Ас₂О). Однак при кип'ятінні розчинів циклогомологів 83 та 84 у суміші концентрованих HNO₃ та АсОН утворюються не 2-нітропохідні типу 118, а парабанові кислоти 119 (R₁ = H, CH₃).

Гомолог кофеїну 82 при дії HNO₃ (конц.) в Ас₂О перетворено у 2_нітропохідну 120, яку відновлено дитіонітом натрію в етанолі до аміну 121. Cхема 18.

Метилування ксантину є важливою реакцією при одержанні синтетичних теоброміну та кофеїну. Подібно до ксантину, який у присутності основ дає із двома еквівалентами метилуючого агенту теобромін, а з його надлишком - кофеїн, його циклогомолог 90 перетворюється за аналогічних умов (СН₃І / NaH) до гомологів теоброміну 83 та кофеїну 82. Те, що при монометилуванні сполуки 90 СН₃І у присутності NaH у ДМФА утворюється сполука 124, свідчить про іншу послідовність метилування циклогомолога ксантину 90 (N₁, N₄, N₇) у порівнянні з ксантином (N₃, N₇, N₁).

У нейтральному середовищі алкілування циклогомологів 82, 85, 98 відбувається з утворенням четвертинних солей типу 125 і 127. Кватернізація сполуки 85 СН₃І у ДМФА супроводжується дебензилуванням з виділенням бензилйодиду та продукту кватернізації 127. Сполуку 127 одержано за аналогічних умов із циклогомолога кофеїну 82. Змішані четвертинні солі 125 і 128 вдалося синтезувати при дії на діазепіни 85 і 98 метилтозилату. Дебензилуванням воднем над Pd-черню сполуку 128 перетворено на діазепін 124, що у сполученні з даними ПМР - та мас-спектрів однозначно підтверджує напрям монометилування циклогомолога ксантину 90. Cхема 19.

Тетраалкіламонійну сіль 125 за аналогічних умов переведено у імідазо - [5,4_e] [1,4] - діазепін - циклогомолог ізокофеїну 126, який під дією Br_2/FeBr₃ у СНС1₃ перетворено у 2-бромпохідну 129. При нагріванні сполуки 129 з CH₃ONa у СН₃ОН одержано 2-метоксизаміщений діазепін 130. Cхема 20.

Взаємодія діазепінів 82-84 та 124 з P₄S₁₀ у безводному піридині у залежності від співвідношення реагентів завершується утворенням або продуктів монотіонування 133-136, або дитіону типу 137.

Цікаво відзначити, що на відміну від ксантинів монотіонування їхніх гомологів здійснюється за карбонільною групою, віддаленою від імідазольного ядра, що підтверджено перетворенням монотіонів 133-136 над нікелем Ренея у продукти знесірчення 138-141. Cхема 21.

За умов модифікованої реакції Маніха диметилзаміщені циклогомологи 83 та 84 утворюють при нагріванні з розчином N,N-біс (метоксиметил) - діаза-18-краун_6 у бензолі сполуки 131, 132. Cхема 22.

2-Галогенпохідні 109 і 112 подібно до 8-галогенксантинів легко взаємодіють з метилатом натрію, меркаптанами у присутності їдкого калі та циклічними амінами з утворенням продуктів нуклеофільного заміщення 142-148, але на відміну від них не реагують з NaCN та NaSCN. Схема 23.

При нагріванні сполуки 108 у ДМФА у присутності порошку міді утворюється циклогомолог кофеїну 82, а не продукт конденсації 149. Схема 24.

3. Синтез 1,2,3-триазоло-, 1,2,5-тіадиазоло - та 1,2,5-оксадіазоло - [e] [1,4] - діазепінів, споріднених гетеросистем та реакції, що супутні їм.

Інтерес до азолодіазепінів зумовлено, у першу чергу, пошуком нових класів фізиологічно активних речовин.

Враховуючи, що серед карбо - та гетероаналогів пурину знайдено велику кількість речовин із різноманітним спектром біологічної активності нами здійснені спроби розробити та реалізувати способи синтезу неописаних раніше 1,4-діазепінів із анельованими ядрами 1,2,3-триазолу, 1,2,5-тіа - та 1,2,5_оксадіазолів, 1,2-тіа - та 1,2-селеназолів.

3.1 Синтез та деякі перетворення 1,2,5-тіа - та 1,2,5-оксадіазоло - [3,4_e] [1,4] - діазепінів.

При виборі синтонів для синтезу 1,4-діазепінів ми зупинились на 3_ (_оксиетил) - 8-гетероксантинах, структура яких містить необхідний вуглецевий скелет, здатний стати основою для їхнього перетворення у азоло - [e] [1,4] - діазепіни типу D.

3.1.1 Синтез та перетворення амідів 3- (-хлоретиламіно) - 1,2,5-тіа - та 1,2,5-оксадіазол-4-карбонових кислот.

Синтез 3- (-оксиетил) - 8-гетероксантинів 150-152 здійснено за схемою 25.

Піримідиновий цикл гетероаналогів пурину 150-152 легко піддається лужному гідролізу, що дозволило одержати заміщені амінокислоти 153, 154. При дії на них SOCl₂ утворюються хлорангідриди, які без додаткового очищення перетворюються в аміди 155, 156 або безпосередньо або через відповідні ефіри 157, 158.

Однак, при дії на сполуки 155, 156 їдкого калі в ацетоні чи CH₃ONa у СН₃ОН замість очікуємих діазепінів D виділено ізомерні їм азиридини 159, 160 чи метоксипохідну 161.

Спроба здійснити перегрупування азиридинів 159 і 160 у діазепіни D ані при нагріванні, ані у присутності протонних кислот чи кислот Льюїса успіху не мала. Схема 26.

3.1.2 Взаємодія похідних 3- (-оксиетил) - 1,2,5-тіадиазоло - та 1,2,5_селендіазоло - [3,4_d] - піримідин-2,6-діонів із амінами.

Тозилування сполук 151, 152 n-толуолсульфохлоридом (TsCl) у піридині завершується утворенням ефірів 169, 170, а у триетаноламіні чи у присутності діазобіциклооктану - [2,2,2] - трициклічних похідних типу 162, 163.

При дії на тозилати 169, 170 аміаку чи метиламіну замість очікуємих амінопохідних 164 одержано 8- (тіа) - селенгуаніни 165-168. Ці ж сполуки 165-168 одержано з трициклів 162, 163 при дії аміаку чи первинних амінів.

У випадку вторинних амінів, у випадковості піролідину, ця реакція зупиняється на стадії приєднання нуклеофілу без розкриття оксазолідинового циклу: встановлено, що виділені з кількісним виходом сполуки 172, 173 стабільні у кристалічному стані, а у розчинах CDCl₃ за даними ПМР-спектрів існують рівноважні суміші 162, 163 та 172, 173, що містять через 150 годин приблизно 23% речовин 162 та 163. Схема 27.

3.1.3 Синтез 1,2,5-тіа - та 1,2,5-оксадіазоло - [3,4-e] [1,4] - діазепінів.

Синтез амінокислот 178, 179 здійснено шляхом послідовної трансформації сполук 153, 154 початково у хлориди 174, 175, а потім у йодиди 176, 177 і, нарешті, через нагрівання останніх із карбонатом амонію у водному аміаку у кінцеві продукти 178, 179. Циклізація речовин 153, 154, 171, 178 та тіолу 180 (X = S, Y = S) під дією n_толуолсульфохлориду (TsCІ) у піридині замість сподіваних продуктів типу D призвела до 14_членних лактамів 182 (X = S, Y = NH), лактонам (Y = O): 181 (X = O), 183 (X = S), 184 (X = Se) та тіолактону 185 (X = S, Y = S). Схема 28.

При кип'ятінні розчину сполуки 178 (X = S) у суміші Ас₂О / АсОН одержано N_ацетилпохідну 186, яка подібно до вихідного синтону 178 перетворюється у діазепін 186 при нагріванні з Ас₂О у піридині.

Метаноліз сполуки 187 в умовах основного та кислотного каталізу призводить, у першому випадку, до продуктів деструкції 1,4-діазепінового кільця 188, 189, а у другому - до продуктів відщеплення ацетильних груп 190, 191. Схема 29.

Циклізація амінокислоти 179 (X = O) в аналогічних умовах призводить до суміші трьох речовин з m/e 256, 238 і 196, що може відповідати продуктам 192_194.

З реакційної суміші вдалося виділити сполуку 194. Схема 30.

3.2 Інші підходи до синтезу азоло - [e] [1,4] - діазепінів та споріднених гетеросистем.

Синтез 1,2,3-триазоло - [5,4-e] [1,4] - діазепіну 202 здійснено на основі _оксиетилціанацетамідів типу 195, які при взаємодії з органічними азидами утворюють триазоли 196, 197, перетворювані дією SOCl₂ у хлорпохідні 198, 199. Циклізація сполуки 198 (R = H) під дією гідриду натрію у ДМФА призводить не до діазепіну 200, а до 4- (2-оксазолініл) - 1,2,3-триазолу 201.

При використанні N-бензилпохідної 199 (R = PhCH₂) за цих самих умов одержано діазепін 202. Схема 31.

Паралельно із розробкою методів синтезу азоло - [e] [1,4] - діазепінів на основі природних пуринів та їхніх синтетичних аналогів і похідних ціанооцтового ефіру розглянуто інші можливості одержання споріднених азолодіазепінів та азолоазепінів.

Біциклічні кетони типу 203, 204 (R = H, CH₃) перетворенні в умовах реакції Шмідта в азолоазепіни 205, 206. Реакцією амінів 205 з Ас₂О отримані ацетіламінопохідні 207.

У якості нетривіального синтону для анелювання ядер азолів до 1,4_діазепінового кільця нами використано перхлорат 5,7-диметил-6_аміно-1,4_діазепіну 209, який при взаємодії з SOCl₂ та Se₂Cl₂ у ДМФА перетворюється у 5-метилізотіазоло - [3,4-e] [1,4] - діазепін 210 та 5-метил-ізоселеназоло - [3,4_e] [1,4] - діазепін 211, відповідно. Схема 32.

Сполуку 209 синтезовано за відомою методикою з 1,4-диазепіну 208.

3.3 Синтез модельних сполук на основі похідних дибензо-18-краун-6 (ДБ_18-К-6).

Похідні ДБ-18-К-6 типу 214-220, 225-232, 235, 236 можуть бути розглянутими у якості модельних сполук при вивченні біологічної дії краунілзамісних пуринів та їх циклогомологів, оскільки містять основні структурні елементи молекул, які розглядаються, або фрагментами, які їх імітують: ядра тіазолів 215, 216, імідазолу 214, триазолу 235, 236, піридину 219, 220, піримідину 225-228, азепіну 217, 218, діазепіну 229-232.

Синтез сполук 214-232 реалізовано на основі син - та анти-діаміно-ДБ-18-К-6 (212, 213) з використанням методів здебільшого застосування у органічному синтезі, щоб одержати вказані азотвмісні гетероцикли або продукти їх синтезу 221_224 на базі ариламінів. Схема 33.

Сполуки 235, 236 здобуті при дії на розчин тетранітро-ДБ-18-К-6 у ДМСО надлишку етилгідразину чи гідразину. Схема 34.

При використанні у такої реакції амінів з високими (до 85%) виходами отримані суміші син - та анти-ізомерів діамінодинітро-ДБ-18-К-6 (237-240). Метилат натрію у метанолі також призводить до продуктів нуклеофільного заміщення 245, 246. При дії на сполуку 233 (n=1) надлишку CH₃ONa у ДМСО впродовж 30 хвилин з добрим виходом отримано 2,4,5-триметоксинітробензол 242.

При використанні у такої реакції двох еквівалентів CH₃ONa окрім сполуки 242 вдалося виділити о-нітробензол 241 з виходом 18%, який при обробці метилатом натрію у ДМСО легко перебігає у продукт нуклеофільного заміщення 242. Отриманні показники і те, що при кімнатній температурі сполуки 245, 246 не реагують з CH₃ONa у ДМСО, дозволяє стверджувати, що реакція 233_242 збігає постадійно і початковий стан цього перетворення пов'язан з деградацією під дією CH₃ONa макроциклічного кола з утворенням продуктів 241.

У свою чергу, це дозволило припустити, що у тому випадку, коли нуклефільність вихідної та атакуючої груп близька, можна здійснити рециклізацію сполук типа 233 (n=1) та 234 (n=2) у монобензокраун-ефіри 243 і 244, які і були здобуті з виходами 26% та 15%, відповідно, при використанні у такої реакції двох еквівалентів натрівої солі метилцеллозольву.

4. Структурні особливості та біологічна активність 9_ (4'_бензокрауніл) - гіпоксантинів та споріднених гетеросистем.

Геометрія речовин - один із ключових чинників, що визначають їхню біологічну дію. Внаслідок цього встановлення конфігурації та конформації фізіологічно активних речовин є одним із найважливіших елементів вивчення механізму їхньої дії.

4.1 Про структуру 9- (4'-бензокрауніл) - гіпоксантинів.

Вище (розд.1) показано, що введення бензокраунільного фрагменту до молекули гіпоксантинів суттєво змінює хімічні властивості останніх. Для оцінки можливого впливу бензокраунільного замісника на структуру розглядаємих сполук 39-41 вивчено їхні ІЧ-, ЯМР-, мас - та УФ-спектри. Дані ІЧ-, ЯМР¹³С - та ПМР-спектрів, знятих у таблетках KBr, ДМФА-d₇ та ДМСО-d₆, відповідно, вказані суміші, подібно класичним гіпоксантинам, знаходяться у кристалічній фазі та розчинах апротоних полярних розчинників у вигляді лактамів.

Мас-спектрометричний аналіз виявився неприпустимим для вивчення структури 9- (4'-бензокрауніл) - гіпоксантинів у газовій фазі, тому що первинні процеси розпаду у досліджуємих сполуках під дією електронного удару проходять по краун-ефірному фрагментові молекул.

Нарешті, порівняння УФ-спектрів речовин 40 і 41 з аналогічним спектром модельного 6-метоксипохідного 58 дозволяє стверджувати, що вказані суміші у 50% -вому водно-спиртовому розчині у інтервалі рН 7-11,2 знаходяться у вигляді лактимів.

4.2 Структура та фізико-хімічні властивості гомологів ксантинів, їхніх ізо - та гетероаналогів.

Дані рентгеноструктурного аналізу імідазо - [4,5-e] - 1,4-діазепінів 82-84, 137 показали, що їхню конформацію можна описати як глибоку "ванну”, подібну до конформації 1,4-бензодіазепінів. У всіх випадках сума валентних кутів при атомах азоту діазепінового циклу у молекулах досліджуваних сполук 82-84, 137 становить близько 360^о, що виключає пірамідальність азоту в амідо - (тіоамідо-) та метиламідо - (метилтіоамідо-) групах, що мають в усіх випадках цис_конформацію.

У випадку 1,4-діацетил-1,2,3,4-тетрагідро- (5Н) - 1,2,5-тіадіазоло [3,4-e] - 1,4-діазепін-5-она 187 наявність у діазепіновій частині молекули етиленового фрагменту призводить до помітного спотворення симетрії семичленного циклу та конформації сильно твістованої "ванни”.

За допомогою динамічного ЯМР¹Н-експерименту вивчено залежність термодинамічних параметрів інверсії семичленного у імідазо - [4,5-e] - 1,4_діазепінах типу 82 та гомолозі ізокофеїну 126. При температурі 295 К у ПМР-спектрі сполуки 82 сигнали протонів СН₂-групи виявляються у вигляді синглету при 3,98 м. ч., а протони метиленової групи у спектрі гомолога ізокофеїну 126 спостерігаються у вигляді двох коалесцьованих спінованих дублетів АБ-типу при 4,13 і 3,74 м. ч. (J = - 13,3 Гц), що підтверджує їхню магнітну нееквівалентність.

Бар'єри інверсії для 2-заміщених циклогомологів кофеїну 82, 111, 120, 121 та 146 змінюються у інтервалі від 47,9+0,2 до 50,6+ 0,2 кДж/моль.

Істотна відмінність у бар'єрах інверсії сполук 82 та 126 (47,9+0,2 кДж/моль та 63,2+0,2 кДж/моль, відповідно) дозволила припустити, що у випадку сполуки 126 просторова наближеність метильних груп N _{(1) -} СН₃ та N _{(8) -} СН₃ призводить до їх взаємного відштовхування та, як наслідок, збільшення напруги семичленного циклу та гальмування його інверсії.

Комп'ютерне моделювання та двомірний експеримент NOESY при 245 К та 295 К дозволили визначити, що сполука 82 знаходиться у конформації "ванни”, а ізогомолог 126 у конформації твістованої "ванни" із-за напруженості циклу, викликаної просторовою наближеністю груп N _{(1) -} СН₃ та N _{(8) -} СН₃.

Розрахунок значень повної енергії для діазепінів 82 та 126 дав значення 106 та 181 кДж/моль, відповідно.

Конформаційні особливості гомолога ізокофеїну 126 знайшли своє відображення й у мас-спектрі. Якщо процес розпаду сполук типу 82 супроводжується відщепленням НСО та утворенням іонів [M-29] ⁺, то у випадку сполуки 126 він характеризується відщепленням фрагменту СО. На підставі мас-спектру речовини (82 а), що містить три групи CD₃, однозначно встановлено, що джерелом водню при відщепленні НСО є СН₂-група. Зміна конформації у випадку циклічного гомолога ізокофеїну 126, зумовлена стеричною взаємодією N _{(1) -} СН₃ та N _{(8) -} СН₃, що змінює напрям розпаду цієї сполуки під дією електронного удару.

4.3 Про біологічну активність синтезованих сполук.

Визначення противірусної активності одержаних сполук, проведене при профілактичному введенні досліджуваних речовин у порівнянні з ремантадином відносно вірусу грипу A₂-Vіctorіa на 10-денних курячих ембріонах, що розвиваються, показало, що краунвмісні пурини 6, 10 і 13 та модельні динітроаніліни 77 мають індекс захисту І_з = 50-100 % при дозах 50_300 мг/кг та LD₅₀ > 150-1850 мг/кг. Аналогічні показники для ремантадину І_з = 72-75 % при дозі 300 мг/кг та LD₅₀ = 150 мг/кг.

Висока активність (на рівні фурациліну та хлортетрацикліну) краунвмісних пуринів 13, 20, 23, 31 та модельних сполук 77 відносно тест-культур деяких мікроорганізмів у сполученні з високим значенням LD₅₀ > 800 мг/кг свідчить про перспективність пошуку нових протимікробних засобів серед синтезованих сполук.

Циклогомологи ксантинів та їхні краунвмісні похідні типу 85, 106 та 107 цікаві у плані створення на їхній основі нових кардиотропних препаратів. Так, сполука 85 має додатній інотропний ефект, співставний з таким же для строфантину, та проявляє при цьому виражену гіпотензивну дію, маючи LD₅₀ = 343 мг/кг, що у 145 разів більше, ніж у строфантину та у 5 разів більше, ніж у ізадрину - речовин порівняння, що застосовуються у медичній практиці.

Краунзаміщені циклогомологи ксантинів 106 та 107 мають високу гіпотензивну активність на рівні відомого препарату "верапаміл”. Однак, якщо верапаміл має малу тривалість гіпотензивної дії та відносно високу токсичність (LD₅₀ = 68 мг/кг), то для сполук 106 і 107 LD₅₀ становить 775,8 та 988,7 мг/кг, відповідно, а також вони характеризуються більшою (більш ніж удвічі) тривалістю гіпотензивного ефекту.

Серед синтезованих похідних ДБ-18-К-6 знайдено ефективні синергісти прометрину, 1% -ова домішка яких знижує витрату гербіциду на 20-50 %.

Таким чином, медицину та сільське господарство можна розглядати як потенційні сфери для практичного використання одержаних речовин.

Висновки

Показано, що нові типи краунілзаміщених пуринів можуть бути отримані на основі галоген-, ,-дигідроксіпропілпуринів, 1_ (4'_бензокрауніл) - 5_аміноімідазол-4-карбоксамідів та 5_ (4'_бензокрауніламінокарбоніл) - 4_аміноімідазолів. Встановлено, що гетероарилювання діазакраун-ефірів 2,6,8-трихлорпурином починається з заміщення хлору у С₆ атома пурину та призводить, у залежності від співвідношення реагентів, до продуктів моно - чи дигетероарилювання.

При дії азотистою кислотою на 1_ (4'-бензокрауніл) - 5-аміноімідазол-4_карбоксаміди утворюються не жаданні імідазо [4,5-d] [1,2,3] - триазини, а продукти азотпоєднування по арильному ядру, утворення яких не вдається заблокувати заміщенням водня у нуклеофільного центра, по якому відбувається азотпоєднування на бром.

Наявність бензокраунільного замісника у положенні 9 гіпоксантинів призводить до того, що реакція електрофільного заміщення (нітрування HNO₃ та бромування Br₂) відбувається по бензольному ядру молекули, а нуклеофільного (тіонування P₂S₅ і хлорування POCІ₃) - по атому С₆ пуринового фрагменту.

Встановлено, що схема "ксантин його циклогомолог” може бути успішно реалізована шляхом трансформації вихідних ксантинів у відповідні 4_аміноімідазол-5-карбоксаміди з послідовним перетворюванням їх у імідазо - [4,5-е] - 1,4-діазепіни. Для синтезу 2 - тіа (окса) аналогів імідазо - [4,5-е] - 1,4-діазепінів оптимальним є перетворення вихідних 3- (-оксиетил) - 1,2,5_тіа (окса) діазоло [3,4-d] - піримідин-2,6-дионів у 3- (-аміно-етиламіно) - 1,2,5-тіа (окса) діазол-4_карбонові кислоти з послідуючою дією на них оцтового ангідриду у піридині. Будова продуктів циклізації визначається природою конденсуючого агента: дією тозилхлоріду на 3 - [ (-аміно (гідрокси, меркапто) етиламіно] - 1,2,5-тіа (окса, селено) діазол-4-карбонові кислоти у піридині здобуті 14-членні лактами, лактони та тіалактони, які містять ядра вказаних діазолів.

Будова продуктів тозилювання 3- (-оксиетил) - 8-гетероксантинів тозилхлорідом визначається природою використанної органічної основи: у випадку піридину реакція відбувається з утворенням тозилатів, а у присутності триетиламіну чи діазобіциклооктану [2,2,2] - похідних 1,2,5_тіа (селено) діазоло [3,4-d] - оксазолідино [2,3-b] - піримідинів.

Характер продуктів, що утворюються в разі реакції тетранітродибензо-18-краун-6 з нуклеофілами, визначається природою нуклеофіла та розчинника, які використовуються. Таким чином, взаємодія з амінами у ДМСО призводить до діамінодинітропохідних ДБ-18-К-6, гідразином або етилгідразином до анелювання 1Н - чи 2Н-триазольних ядер по бензольним кільцям молекули, під дією метилату натрію у метанолі - до продуктів заміщення двох нітрогруп у феніленових кільцях ДБ-18-К-6, а з метилатом натрію відбувається розщеплення макроциклічного кільця.

Встановлено, що центрами нуклеофільної атаки при взаємодії тетранітродибензо-18 (24) - краун-6 (8) з метилатом натрію у ДМСО є атоми С_бензольних ядер, що входять у порожнину макроциклу, і реакція збігає постадійно, що дозволило, змінивши метилат натрію на натрієву сіль метилцезольва, уперше здійснити рециклізацію тетранітродибензо-18 (24) - краун-6 (8) у відповідні монобензо-9 (12) - краун-3 (4).

Розширення піримідинового циклу ксантинів до 1,4-діазепінового змінює регіоселективність реакцій метилювання та тіонування і зменшує спроможність атомів галогену у атома С₂ імідазольного кільця до нуклеофільного заміщення. Так, на відміну від відповідних ксантинів, у яких метилювання атомів азоту у лужному середовищі здійснюється у послідовності N₃, N₇, N₁, а тіонування - у послідовності С₆, С₂, для їхніх циклогомологів властиві послідовності N₁, N₄, N₇ та С₅, С₈, відповідно. На відміну від 8-галогенксантинів їх циклогомологи не реагують з NaCN та NaSCN у ДМФА.

Конформаційна рухливість 1,4-діазепінового циклу у 2-заміщених похідних 1,4,7-триметил-імідазо [4,5-е] 1,4-діазепіна (циклогомолога кофеїну) практично не залежить від природи замісника, у той час, як у 1,5,8-триметил-імідазо [5,4-е] 1,4-діазепіні (циклогомолога ізокофеїну) бар'єр інверсії 1,4_діазепінового циклу суттєво вищий, що зумовлено репульсивною взаємодією СН₃-груп у положеннях 1 та 8 молекули останнього.

Вивчення хімічних властивостей та біологічної активності синтезованих сполук дозволило встановити можливість використання 3- (-оксиетил) - 8_гетероксантинів та продуктів їх гідролізу, поряд з тетранітро-ДБ-18-К_6, у якості синтонів у тонкому органічному синтезі; похідних аза (діаза) краун-ефірів - у якості потенційних противірусних засобів, а похідні імідазо - [4,5_е] [1,4] - діазепіну для пошуку нових інотропних та гіпотензивних препаратів.

Список опублікованих праць

1. Иванов Э.И., Терентьев П.Б., Полищук А.А., Захаров К.С., Субботин Б.С. О взаимодействии тетранитродибензо-18-краун-6 с алкоголятами натрия // Химия гетероцикл. соед. - 1985. - №11. - С.1572.

2. Иванов Э.И., Федорова Г.В. Новые производные 2,4 - и 2,6_динитроанилинов // Укр. хим. ж. - 1986. - Т.52, №11. - С.1215-1217.

3. Терентьев П.Б., Шморгунов В.А., Богатский А.В., Донау Р., Иванов Э.И., Полищук А.А. Масс-спектрометрическое поведение бензозамещенных дибензо-18-краун-6 эфиров // Химия гетероцикл. соед. - 1986. - №6. - С.783-786.

4. Иванов Э.И., Богатский А.В., Полищук А.А., Иванова Р.Ю., Терентьев П.Б. Некоторые превращения изомерных диаминодибензо-18-краун-6 // Укр. хим. ж. - 1986. - Т.52, №2. - С. 197-200.

5. Иванов Э.И., Полищук А.А., Карасева Т.Л., Иванова Р.Ю. Синтез и противосудорожная активность новых производных дибензо-18-краун-6 // Хим. - фарм. ж. - 1987. - №4. - С.425-428.

6. Иванов Э.И., Полищук А.А., Терентьев П.Б. Новая гетероциклическая система ди [1,2,3бензотриазоло [5,6,8; 5,6-k]] - 18-краун-6 // Химия гетероцикл. соед. - 1988. - №2. - С.256-257.

7. Иванов Э.И., Полищук А.А., Бореко Е.И., Владыко Г.В., Коробченко Л.В. Синтез и противовирусная активность производных дибензо-18 краун-6 // Хим. - фарм. ж. - 1988. - №7. - С.836-839.

8. Иванов Э.И., Степанов Д.Е., Геращенко В.В., Грищук Л.В. Новая гетероциклическая система - 5,6,7,8-тетрагидро-4Н-тиазоло - [5,4-c] - азепин-8-он. // Химия гетероцикл. соед. - 1989. - №2 - С.277.

9. Иванов Э.И., Калаянов Г.Д., Ярощенко И.М. Синтез 1,2,3-триазоло - [5,4_e] [1,4] - диазепина // Журн. орг. хим. - 1989. - Т.25, вып.9. - С. 1975-1979.

10. Иванов Э.И., Калаянов Г.Д., Ярощенко И.М., Степанов Д.Е. Новый синтез иодметилата кофеина и его гомолога // Химия гетероцикл. соед. - 1989. - №11. - С.1570.

11. Иванов Э.И., Полищук А.А., Авраамов С.М., Иванова Р.Ю. Взаимодействие тетранитродибензо-18-краун-6 с алкоголятами натрия // Химия гетероцикл. соед. - 1989. - №1. - С.37-40.

12. Иванов Э.И., Ярощенко И.М., Калаянов Г.Д. Синтез гомологов теофиллина и теобромина // Химия гетероцикл. соед. - 1989. - №12. - С.1699.

13. Иванов Э.И., Полищук А.А. Рециклизация тетранитродибензо-18 краун-6 и тетранитродибензо-24-краун-8 в монобензокраун-эфиры // Химия гетероцикл. соед. - 1990. - №11. - С.1474-1476.

14. Иванов Э.И., Ярощенко И.М., Калаянов Г.Д. Синтез гомологов природных алкалоидов теофиллина и теобромина // Укр. хим. ж. - 1990. - Т.56, №12. - С.1316-1318.

15. Иванов Э.И., Калаянов Г.Д., Ярощенко И.М. Новый подход к синтезу гомолога ксантина // Химия гетероцикл. соед. - 1990. - №7. - С.997-998.

16. Иванов Э.И., Полищук А.А., Терентьев А.А., Салахов Ф.М., Салахов М.С. Синтез азепиндионов на основе диаминодибензо-18-краун-6 и ангидридов алициклических двухосновных кислот // Журн. орг. хим. - 1991. - Т.27, вып.1. - С.140-143.

17. Иванов Э.И., Полищук А.А., Иванова Р.Ю. Синтез 1,4-бензодиазепинов и хиназолинов на основе краунированных о-аминокетонов // Журн. орг. хим. - 1991. - Т.27, вып.7. - С.1524-1527.

18. Иванов Э.И., Яволовский А.А., Кукленко Е.А., Тимофеев О.С. // Превращения 3_ (_оксиэтил) - 8-тиаксантина. // Химия гетероцикл. соед. - 1991. - №2. - С.272-274.

19. Иванов Э.И., Шапиро Ю.Е., Калаянов Г.Д., Горбатюк В.Я., Ярощенко И.М., Пыхтеева Е.Г. Синтез и некоторые структурные особенности гомологов кофеина и изокофеина // Химия гетероцикл. соед. - 1992. - №3. - С.385-388.

20. Шапиро Ю.Е., Иванов Э.И., Пыхтеева Е.Г., Ярощенко И.М., Горбатюк В.Я., Калаянов Г.Д. Строение и конформационная подвижность замещенных имидазодииазепинов // Журн. структурн. хим. - 1992. - Т.33, №6. - С.102-108.

...