Синтез, перетворення, фізико-хімічні і біологічні властивості похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Львівський державний медичний університет

ім. Данила Галицького

Коваленко Сергій Іванович

УДК 547.856.1:615.012.1.07

“Синтез, перетворення, фізико-хімічні і біологічні властивості похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну”

15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора фармацевтичних наук

Львів 2000

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету

Науковий консультант: доктор фармацевтичних наук, професор, Мазур Іван Антонович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, професор, Владзімірська Олена Василівна, Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького, професор кафедри фармацевтичної, органічної хімії та біоорганічної хімії

доктор фармацевтичних наук, професор, Безуглий Петро Овксентійович, Національна фармацевтична академія МОЗ України (м. Харків), завідувач кафедри фармацевтичної хімії

доктор фармацевтичних наук Даниленко Георгій Іванович, Інститут органічної хімії НАН України, провідний науковий співпрацівник лабораторії хімії біологічно активних сполук (м. Київ).

Провідна установа:

Державний науково-дослідний центр лікарських засобів МОЗ України, лабораторія хімічної технології лікарських засобів (м.Харків)

Захист відбудеться 06.10.2000 року о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького за адресою: 79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (79000, м. Львів, вул. Січових стрільців, 6).

Автореферат розісланий 05.09.2000 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 доцент Г.Д.Гасюк

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Пошук нових високоефективних та малотоксичних лікарських препаратів з широким спектром біологічної дії є важливою проблемою сучасної медицини та фармації.

Інтерес до хімії хіназоліну обумовлений високою біологічною активністю природних сполук цього ряду та їх синтетичних аналогів. За останнє двадцятиріччя в літературі з'явилась значна кількість публікацій (зокрема, І.А. Мазур, Р.С. Синяк 1981-1999, Ю.В. Кожевников 1981-1992, Н.И. Чернобровин 1984-1992, Г.П. Жихарева 1980-1984 та інші) про різнобічну біоло-гічну (протизапальна, анальгетична, снодійна, гіпотензивна, ранозагоююча, адреноблокуюча, кардіопротекторна, антигіпоксична та інші) активність похідних вищезазначеної гетероциклічної системи.

Результати досліджень, проведені останнім часом, свідчать, що більш широкий спектр біологічної активності притаманний речовинам, які впливають на процеси вільно-радикального окислення в тканинах.

Антиоксидантна активність серед похідних хіназолону-4 не вивчена, а для заміщених 4-амінохіназоліну є лише поодинокі дані. Відсутність у науковій літературі систематичних досліджень з цього питання і була основною причиною для цілеспрямованого синтезу похідних хіназоліну та пошуку серед них сполук з антиоксидантною дією та іншими видами активності.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлена робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету за Програмою “Синтез новых функциональных замещенных пяти-, шестичленных моно- и аннелированных азагетероциклических систем и их биологическая активность” (№ державної регистрації 01.89-0012523, шифр ВН 10.06.0000.89 та № 0196 U 13916, шифр ІН 15.00.05.96).

Згідно програми проведено синтез нових похідних хіназолону-4 та

4-амінохіназоліну, вивчена їх реакційна здатність, фізико-хімічні та біологічні властивості. Вищезазначена тематика включена до розділів звіту з наукової роботи ЗДМУ.

Мета і задачі дослідження. Метою дисертаційної роботи є синтез нових високоефективних та малотоксичних сполук антиоксидантної, протиішемічної, протизапальної, ранозагоюючої, анальгетичної, нейротропної, антиадренергічної, спазмолітичної дії в ряду похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити слідуючі задачі:

провести квантово-механічні розрахунки (порядок зв'язків, дипольний момент, електронна заселеність атомів, загальна енергія) та вивчити спектральні характеристики у різних розчинниках заміщених хіназолону-4 та 4-R-амінохіназоліну для прогнозування направленості хімічних реакцій;

вивчити умови протікання реакцій хіназолону-4 та його заміщених по положеннях 2,6,8 з галогеналканами, галогенспиртами, aгалогенкетонами, a(b)-галогенкарбоновими кислотами та їх ефірами і встановити фактори, які впливають на цей процес;

вивчити реакцію 3-(b-R-b-оксиетил-)-6-R²-хіназолін-(3Н)-4-онів з бромоводневою кислотою;

вивчити взаємодію 3-(b-брометил-)-6-R²-хіназолін-(3Н)-4-онів з нуклеофільними реагентами;

вивчити амідуванням ефірів 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон -4-іл-3-a(b)-карбонових, 4-хіназоліламіноарилкарбонових кислот аміаком, аліфатичними та аліциклічними амінами; встановити фактори, від яких залежить їх реакційна здатність;

розробити методи синтезу гідразидів та іліденгідразидів 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових, 4-хіназоліламіноарилкарбонових кислот;

для одержання біологічно активних сполук із заданими фізико-хімічними та технологічними характеристиками і для встановлення кореляції взаємозв'язку “будова-дія” одержати ряд невідомих та провести ресинтез відомих солей 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон -4-іл-3-a(b)-карбонових, 4-хіна-золіламіноарил(сульфо)карбонових кислот;

вивчити фізико-хімічні властивості (УФ-, ІЧ-, ПМР- та мас-спектри, кислотно-основні константи) синтезованих сполук і встановити на основі даних фармакологічного скринінгу одержаних сполук закономірності “будова-дія”;

розробити лабораторну методику синтезу, проект тимчасової фармакопейної статті (ТФС) на “Нітрокол” (моноетаноламонієва сіль 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти).

Наукова новизна одержаних результатів. Розроблені методи синтезу, встановлена будова, вивчені фізико-хімічні властивості нових похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну. Вперше синтезовані 2-R¹-6-R²-8-R³-3-алкіл(бензил-, b-R-b-оксіалкіл-, ацилалкіл-)хіназолін-(3Н)-4-они, 2-R¹-6-R²-8-R³-3-[b-бром-(R-аміно-, гідразино-, меркапто-) етил]хіназолін-(3Н)-4-они, 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н) -хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонові та 4-хіназоліламіно-арилкарбонові кислоти та їх похідні, ефіри, аміди, гідразиди та іліденгід-разиди; галогеніди 1-фенацил-4(4-сульфамідофеніл) амінохіназолінію. Одер-жано ряд невідомих та проведено ресинтез відомих водорозчинних солей 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових та 4-хіназоліламіноарил (сульфо)карбонових кислот для пошуку та розширення банку даних щодо антиоксидантної активності.

На основі розрахунків квантово-механічних показників та експериментальних даних обговорено питання лактим-лактамної таутомерії хіназолону-4 та його заміщених.

Вивчені умови алкілування заміщених хіназолону-4 галогеналканами, галогенспиртами, a-галогенкетонами та a(b)-галогенкарбоновими кислотами та їх ефірами. Обговорена схема механізму циклічного алкілування натрієвих солей хіназолонів-4.

Встановлена неоднозначність протікання реакції 3-(b-R-b-оксіетил)-6-R²-хіназолін-(3Н)-4-онів з бромоводневою кислотою.

Вивчена реакційна здатність ефірів 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)- хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових, 4-хіназоліламіноарилкарбонових кислот по відношенню до нуклеофільних реагентів.

Проведено науково-обгрунтований, цілеспрямований синтез 346 сполук, із них 256 вперше, проведено ресинтез 90 сполук (25 сполук (7 - описані у дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук) використані як вихідні для синтезу нових похідних, 65 (29 описані у дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук) - для вивчення нових видів біологічної активності та проведення корреляції взаємозв'язку “будова-дія”) і встановлено, що 62% речовин проявляють високу біологічну активність, яка перевищує еталони порівняння. Вперше виявлені серед похідних хіназоліну невідомі види біологічноі активності (антиоксидантна, протиішемічна), які свідчать про новизну та пріоритет досліджень.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методи синтезу 2-R¹-6-R²-8-R³-3-(b-R-b-оксіалкіл-, ацилалкіл-)хіназолін-(3Н)-4-онів, 2-R¹-6-R²-8-R³-3-[b-бром (R-аміно-, гідразино-, меркапто-) етил]-хіназолін-(3Н)-4-онів, 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбо-нових кислот та їх похідних (ефіри, аміди, гідразиди та іліденгідразиди; галогенідів 1-фенацил-4-(4-сульфамідофеніл)амінохіназолінію; водорозчинних солей, ефірів, амідів, гідразидів та іліденгідразидів 4-хіназоліламіноарил-карбонових кислот, які представляють цінність як біологічно активні речовини.

Серед синтезованих сполук виявлено речовини, які проявляють високу антиоксидантну, протиішемічну, протизапальну, ранозагоюючу, нейро-тропну та інші види активності. Встановлено закономірності взаємозв'язку “будова-активність” може бути застосована для цілеспрямованого синтезу біологічно активних речовин з певним фармакологічним ефектом серед похідних хіназоліну.

Встановлено, що натрієва та моноетаноламонієва солі 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти проявляють високу антиоксидантну і протиішемічну дію і можуть після завершення доклінічних та клінічних досліджень використовуватись для лікування ішемічних пошкождень головного мозку та серця.

Наукова новизна роботи підтверджена 4 авторськими свідоцтвами СРСР та 2 позитивним рішеннями на видачу патентів Російської Федерації.

Розроблена лабораторна методика синтезу, проект ТФС на препарат “Нітрокол”, який знаходиться на стадії завершення доклінічного дослід-ження, як антиоксидантний і протиішемічний засіб.

Методи одержання похідних хіназоліну використовуються у науковій роботі кафедр фармацевтичної і органічної хімії Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького, Національної фармацев-тичної академії МОЗ України, кафедри біологічної хімії та імунології з кур-сом хімії Запорізького державного університету, відділі синтезу допоміжних речовин Державного наукового центру лікарських засобів.

Особистий внесок здобувача. У ході роботи над дисертацією особисто автором визначена мета дослідження, шляхи її реалізації, планування та виконання експериментальної частини роботи, проведена статистична обробка та узагальнення одержаних результатів, формування основних положень та висновків, які захищаються. Розроблені та визначені науково-методичні підходи щодо синтезу, встановлення будови та біологічних досліджень похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну.

Співавторами наукових праць є науковий консультант, а також науковці разом з якими проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей синтезованих сполук.

Апробація результатів дисертації. Основні фрагменти результатів дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на республіканській науково-практичній конференції “Реализация научных достижений в практической фармации” (Харків, 1991), науково-практичній конференції “Резервы совершенствования лекарственного обеспечения населения РСФСР” (Владимир, 1991), IV науковому з'їзді спеціалістів з клінічної лабораторної діагностики республіки Беларусь (Гродно, 1992), науково-практичній конференції “Лекарственные средства Украины: синтез, научные исследования, производство, реализация” (Харків, 1992), Всеукраїнському симпозиумі “Биохимия стресса и пути повышения эффективности лечения заболеваний стрессовой природы” (Запоріжжя, 1993), науково-практичній конференції (Полтава, 1993), XIV з'їзді Українського фізіологічного товариства ім. І.П.Павлова (Київ, 1994), I Конгресі світової федерації українських фармацевтичних товариств (Львів, 1994), міжрегіональній науково-практичній конференції “Актуальні питання фармацевтичної науки та практики” (Запоріжжя, 1995), I Національному з'їзді фармакологів України (Полтава, 1995), науково-практичній конференції “Современные аспекты создания, исследования и апробации лекарственных средств” (Харьков, 1995), науково-практичній конференції “Досягнення сучасної фармації - в медичну практику” (Харьків, 1996), 58-й науково-практичній конференції (Запоріжжя, 1998), міжкафедральному засіданні фармацевтичного факультету Запорізького державного медичного університету (Запоріжжя, 1999).V національному з'їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків, 1999).

Повнота опублікування основних положень дисертації. За матеріалами дисертації опубліковано 40 робіт, які в повній мірі відображують її зміст, із них 34 статті (23 у наукових фахових виданнях), в тому числі 9 одноосібних, 4 авторських свідоцтва СРСР, 2 патенти Російської федерації.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 389 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, чотирьох розділів експериментальних досліджень, висновків, списку літератури та 21 додатка (74 с.). Робота ілюстрована 78 таблицями (109 с.), 31 рисунком (23 с.) та 89 схемами. Бібліографія включає 449 назв джерел літератури, в тому числі 210 іноземних авторів.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Синтез, перетворення та фізико-хімічні властивості 3-алкіл-(бензил)-, 3-(b-R-b-оксіетил)-, 3-(ацилалкіл)-хіназолін-(3Н)-4-онів та їх 2, 6, 8-заміщених

З метою пошуку сполук з потенційною біологічною активністю як об'єкти досліження нами вибрані хіназолон-4 та його похідні, так як відомо, що вони проявляють снотворну, нейролептичну, протизапальну, анальгетичну, гіпотензивну та інші види біологічної дії.

Синтез хіназолону-4 та його похідних здійснено за відомим методом Німентоського. Крім цього, 6-нітрохіназолон-4 та 6,8-дибромхіназолон-4 синтезовано шляхом взаємодії хіназолону-4 з електрофільними реагентами.

Реакційна здатність хіназолінового ядра привертає увагу як в теоретичному, так і практичному плані, тому що у даній молекулі має місце зчленування двох ядер, одне з яких піримідинове, інше бензольне. Виходячи з цього можна чекати, що електронна заселеність на атомах 1, 3 хіназоліну практично рівнозначна.

Перехід до хіназолону-4 та його заміщених дає більш складну картину, з врахуванням того, що ці сполуки відносяться до циклічних амідів і теоретично можуть знаходитись у вигляді трьох таутомерних форм: 4-окси-хіназоліну (А), (3Н)-хіназолону-4 (Б) та (1Н)-хіназолону-4 (В).

Таким чином, алкілування хіназолону-4 та його заміщенних можливе по трьох реакційних центрах. Окрім цього відомо, що у залежності від умов проведення реакції (розчинник, реагенти, час, температура) можливе утворення N³-алкіл-, О-алкілпохідних, але не відоме алкілування по N¹-атому хіназолону-4 та його заміщених.

З метою прогнозування реакції алкілування хіназолону-4 та його за-міщених нами були проведені квантово-механічні розрахунки таутомерних форм за методом Паризера-Парра-Полла (ППП). Використання цього методу дало можливість розрахувати всі таутомерні форми в єдиному підході.

Наведені розрахунки статичних молекул хіназолону-4 та його заміщених показують, що загальні енергії та дипольні моменти для таутомерів заміщених хіназолону-4 розміщені у слідуючій послідовності: 4-окси-хіназолін (структура А) > (3Н)-хіназолон-4 (Б) > (1Н)-хіназолон-4 (В). Це дає підставу вважати заміщені 4-оксихіназолін (А) та (3Н)-хіназолон-4 (Б) найбільш стабільними структурами і підтверджує наявність лактам-лактимної таутомерії (табл.1).

Таблиця 1

Квантово-механічні характеристики таутомерних форм заміщених хіназолону-4 по методу Паризера-Парра-Полла (ППП)

Сполуки	Таутомерні форми	Електронна заселеність на атомах	Загальна енергія	Дипольний момент
		N1	N3
Хіназолон-4	А	-0,277	-0,287	-185,321	2,136
	Б	-0,254	0,206	-177,093	4,223
	В	0,176	-0,242	-176,871	7,769
2-Метилхіназолон-4	А	-0,331	-0,332	-183,481	1,810
	Б	-0,327	0,194	-176,088	4,45
	В	0,162	0,346	-175,972	8,350
6-Нітрохіназолон-4	А	-0,276	-0,279	-263,808	3,400
	Б	-0,259	0,209	-256,364	7,890
	В	0,172	-0.277	-256,180	9,92

Будова заміщених хіназолону-4, окрім квантово-механічних розрахунків, підтверджувалась ІЧ- та УФ-спектрами (табл. 2, 3).

ІЧ-спектр хіназолону-4 характеризується значно вираженою карбонільною смугою 1700-1660 см^-1 та nNhасоц. 3480-3300 см^-1 (вигин). Заміс-ники в положеннях 2 (метильна група), 6, 8 (нітро-група) та 6, 8 (бром) приводять до зниження частоти валентних коливань nСО-групи на 10-60 см^-1 і мають характерні смуги поглинань нітрогрупи у межах 1500 см^-1 (nNO₂аs.) та 1380 см^-1 (nNO₂s.), nBr у межах 600-580 см^-1.

ІЧ-спектри показують, що хіназолон-4 та його заміщені існують у вигляді лактамів (Б), а їх натрієві солі - лактимів (А). Натрієві солі дають більш високу частоту валентних коливань nСО-групи хіназолонового ядра (1750-1720 см^-1) у порівнянні з нейтральними молекулами. Окрім цього, вони мають властивість розчинятись у вуглеводнях (бензол, толуол), що свідчить про наявність поляризованого ковалентного зв'язку поміж металом і киснем, або цей зв'язок має характер тісної іонної пари (мезомерний аніон).

УФ-спектри хіназолону-4 характеризуються наявністю чотирьох максимумів при 226, 262, 300, 313 нм. Введення донорного замісника (метильна група) у положення 2 не викликає значної зміни максимумів поглинань, але послаблює p-p* електронну взаємодію, що приводить до пониження інтенсивності поглинання (гіпохромний ефект). Акцепторні замісники (нітрогрупа, бром) зміщюють максимуми поглинань у ділянку довгих хвиль.

Вибір поміж структурами А і Б заміщених хіназолону-4 було проведено шляхом порівняння УФ-спектрів поглинання хіназолону-4 і 6-нітрохіна-золону-4 у нейтральному та кислому середовищі зі спектрами модельних сполук: 3-метил-(3Н)-хіназолон-4 (структура Б), 4-метоксихіназолін (А),

3-метил-6-нітро-(3Н)-хіназолон-4 (Б), 4-метокси-6-нітрохіназолін (А) у нейтральних середовищах (табл. 2, 3).

Таблиця 2

УФ-спектри хіназолону-4 і його модельних сполук у різних розчинниках

Сполуки	Розчинники	УФ-спектри, нм
		l1 макс (lge)	l2 макс (lg e)	l3 макс(lge)	l4 макс (lge)
хіназолон-4	вода	226 (4,59)	262 (3,96)	300 (3,83	313 (3,74)
	0,1 М NaOH	229 (4,35)	280 (4,08)	306 (3,92)	318 (3,78)
	1 М NaOH	226 (4,21)	278 (3,88)	306 (3,74)	318 (3,64)
	1 М C2H5ONa	224 (4,11)	284 (4,08)	308 (3,91)	317 (3,70)
	0,05 М H2SO4	226 (4,45)	272-274 (3,96)	291 (3,93)	302 (3,79)
	0,5 М H2SO4	228 (4,56)	272-274 (3,91)	292 (3,87)	302 (3,76)
	2 М H2SO4	232 (4,27)	274 (3,68)	292 (3,66)	302 (3,55)
	4 М H2SO4	234 (4,27)	276 (3,68)	292 (3,66)	302 (3,55)
	дмфа			302 (3,85)	314 (3,73)
3-метилхіназолін-(3Н)-4-он	спирт	228 (4,55)	269 (4,05)	300 (3,67)	313 (3,60)
4-метоксихіназолін	спирт	226 (4,50)	262 (3,92)	297 (3,75)	308 (3,67)

Ідентичність кривих спектрів поглинання (3Н)-хіназолону-4 з спектрами поглинань 3-метил-(3Н)-хіназолону-4 у полярних розчинниках і відмінність від спектра поглинання 4-метоксихіназоліну свідчить про значну перевагу форми Б при даних умовах. Перехід від нейтрального до кислого середовища вказує на те, що рівновага зміщується в бік форми А (табл. 2).

УФ-спектри 6-нітро-(3Н)-хіназолону-4 у полярних розчинниках подібні до спектрів 3-метил-6-нітро-(3Н)-хіназолону-4 і відрізняються від таких

4-метокси-6-нітрохіназоліну, що вказує також на переважність форми Б для цієї сполуки у даних умовах (табл. 3).

Таблиця 3

УФ-спектри 6-нітрохіназолону-4 і його модельних сполук у різних розчинниках

Сполуки	Розчинники	УФ-спектри, нм
		l1 макс (lge)	l2 макс (lge)	l3 макс (lg e)	l4 макс (lge)
6-нітрохіназолон-4	спирт	216 (4,63)		314 (4,16)
	0,1 М NaOH	220 (4,22)	252 (4,08)	322 (3,79)	354 (3,92)
	1 М NaOH	224 (4,14)	254 (3,99)	320-322 (3,70)	356 (3,86)
	1 М C2H5ONa	231 (3,96)	256 (4,08)	324 (3,58)	360 (3,88)
	0,05 М H2SO4	224 (4,11)		306 (3,77)
	0,5 М H2SO4	226 (4,27)		296 (3,96)
	2 М H2SO4	228 (4,31)		296 (4,05)
	4 М H2SO4	228 (4,30)		296 (4,01)
	дмфа			312 (4,08)
3-метил-6-нітрохіназолін-(3Н)-4-он	вода			332-336 (4,2)	384 (4,2)
4-метокси-6-нітрохіназолін	спирт	222 (4,25)	256 (4,13)	323 (3,75)	352 (3,92)

Під дією лугів та кислот зі збільшенням їх концентрації відбувається зменшення інтенсивності смуг поглинання для (3Н)-хіназолону-4 та 6-нітро-(3Н)-хіназолону-4 при досягненні максимальних значень рН середовища. Це підтверджує характер прототропної лактам-лактимної рівноваги, при якій спостерігається перехід молекулярної форми лактама в аніонну у лужному середовищі, або у катіонну - у сильнокислому (табл. 2, 3).

Той факт, що максимуми смуг поглинання аніонної та катіонної форм знаходяться практично в одній ділянці спектра і подібні до спектрів поглинання модельних сполук свідчить про те, що хіназолон-4 та його заміщені у нейтральному і слабокислому середовищі існують загалом у формі лактама (Б), у лужному - лактима (А), у сильнокислому утворюють хіназолоній - катіон. Це пояснюється тим, що у аніонній та катіонній структурах є близькі по енергії p-p* електронні переходи. Таким чином, за результатами хімічної поведінки похідним хіназолону-4 у кристалічному стані необхідно приписати будову лактамів, тоді як у лужних і сильнокислотних середовищах - лактимну будову.

Виходячи з наведеного вище і враховуючи те, що алкілування заміщених хіназолону-4 проходить у лужних реагентах, з галогенвуглеводневими агентами взаємодіє лактимна форма.

Вважають, що лактими, які мають мезомерний аніон, з алкілуючими агентами реагують двояко: реакції з переносом або без переносу реакційного центру. Для доведення цього передбачення нами була вивчена реакція взаємодії хіназолону-4 та його заміщенних з галогеналканами (бензилами). Реакцію проводили нагріванням вихідних сполук у етанолі при наявності натрію етилату (схема 1).

Крім цього, вищенаведена реакція легко проходить у середовищі ДМФА при наявності еквімолекулярної кількості натрію гідрокарбонату, що приводить до утворення сполук, які не відрізняються фізико-хімічними властивостями від сполук, отриманих першим методом.

Індивідуальність синтезованих сполук підтверджена методом тонкошарової хроматографії у різних системах розчинників.

Також необхідно відмітити, що температура плавлення у 3-метил-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів (II) значно вище, ніж у відповідних 2-R¹-6-R²-8-R³-4-метоксихіназолінів, отриманих відомими методами.

Таким чином, в результаті реакції алкілування утворються 3-алкіл-(бензил)-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-они (II).

Виходячи з цього можна зробити висновок, що натрієві солі хіназолонів-4 у лактимній формі з алкілуючим агентом утворють циклічну перехідну форму (Д), яка формується за рахунок зближення атому галогену і сполученого з ним атому вуглецю до атомів натрію та азоту лактиму на відстань ковалентного зв'язку (схема 1) і реакція завершується переносом реакційного центру.

Схема 1

Реалізація і формування цього становища залежить від ряду факторів (будова хіназолонів-4 та алкілуючих агентів, часу, розчиннику, температури і т.п.) і потребує одночасної досяжності атомів азоту та натрію для алкілуючого агента.

Синтез 3-(b-R-b-оксіетил)-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів (III) проводили шляхом алкілування заміщених хіназолонів-4 галогенспиртами в етанолі при наявності еквімолекулярної кількості натрію етилату або у ДМФА у присутності еквівалентної кількості натрію гідрокарбонату (схема 2).

Схема 2

Враховуючи те, що галогенспирти мало доступні реагенти, нами розроблено синтез 3-(b-R-b-оксіетил(феніл))-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів (III) шляхом селективного відновлення відповідних 3-ацилалкіл-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів (IV, схема 2).

У мас-спектрі 3-(b-оксі-b-(п-бромфенил)етилхіназолін-(3Н)-4-он фіксу-ється пік М⁺ з m/z 344/346 з врахуванням інтенсивностей 1:1 (наявність ізотопів 79Вr/ 81Вr). Присутність спиртового гідроксилу підтверджується фіксацією іона (M-Н₂О)⁺ - m/z 326/328, а її розположення у заміснику при N³-атомі, появою іона з m/z 185/187 а.о.м.

Замісник при N³-атомі характеризується іонами з m/z 198/200 [CH₂-CH(OH)-C₆H₄Br-п)⁺«[CH₂-CO-C₆H₄Br-п)+, m/z 183/185 [COC₆H₄-Br-п]⁺, m/z 155/157 (C₆H₄Br-п)⁺. Наявність піків іонів з m/z 160, 147, 146, 132, 130, 119, 103, 102, 91, 77, 76 вказує на молекулу хіназолону.

Синтез 3-ацилалкіл-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів (IV) проводили двома методами. Перший метод полягає у взаємодії хіназолону-4 та його заміщених (I) з a-галогенкетонами у середовищі етанолу при наявності етилату натрію (схема 3). Слід відмітити, що тривалість реакції не залежить від будови галогенкетонів, так як вони високореакційні сполуки, а в більшості - від констант іонізації хіназолонів-4 (I).

Схема 3

Окрім цього, нами запропоновано синтез вищенаведенних сполук у середовищі ДМФА у присутності еквівалентної кількості натрію гідрокарбонату; утворені при цьому продукти реакції ідентичні тим, що одержані за вищенаведеним методом.

Другий - зводиться до окислення відповідних 3-(b-R-b-оксіетил)-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів (III) у кислому середовищі (схема 3). Сполуки, отримані за першим і другим методом, мають ідентичні фізико-хімічні властивості.

ПМР-спектр 3-(п-бромфенацил)-хіназолін-(3Н)-4-ону характеризується синглетом сигналу протонів метиленової групи у межах 5,4 м.д., синглету протону у положенні 2 хіназолінового циклу - 8,9 м.д. і складним мультиплетом протонів ароматичних ядер - 7,07-8,9 м.д.

У мас-спектрі 3-(п-бромфенацил)-хіназолін-(3Н)-4-ону наявні піки молекулярних іонів з m/z 344/342. Співвідношення інтенсивностей ізотопних піків показує присутність одного атому брому. Фенацильний залишок характеризується інтенсивним піком з m/z 185/183 (COC₆H₄Br⁺). Відщеплення від останнього СО-групи приводить до піку m/z 157/155 а.о.м, що характерно для C₆H₄Br-групи. Доказом того, що реакція алкілування проходить по N³-атому є наявність у спектрі іона з m/z 159 а.о.м. Відщеплення від останнього НСО та СН₂О-групи пояснюється тільки тим, що СО-група хіназолонового ядра і NCH₂-група розташовані поруч.

Таким чином, наведені теоретичні передбачення підтверджені нами експериментальними даними і тому можна стверджувати, що взаємодія хіназолонів-4 (I) з галогенвуглеводневими реагентами у середовищі лужного агенту проходить з утворенням відповідних 3-R-заміщених 2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів.

Найбільш важливі хімічні реакції спиртів пов'язані з перетворенням гідроксильної групи. Цей вид реакцій не вивчений серед 3-(b-R-b-оксіетил)-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів. Тому нами поставлено за мету вивчити реакцію гідробромування відповідних 3-(b-R-b-оксіетил)-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів (III).

Реакцію проводили шляхом кип'ятіння 3-(b-оксіетил)-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів (III) у 47% бромоводневій кислоті (r=1,385 г/см³) (схема 4).

Схема 4

Для підтвердження будови синтезованих 3-(b-брометил)-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів (V), нами було проведено зустрічний синтез, який зводився до взаємодії заміщенних хіназолону-4 (I) з 1,2-диброметаном в присутності етилату натрію (схема 5). Серед продуктів реакції можна було б очікувати утворення 3-(b-брометил)-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів (V), N,N¹-біс-(2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-он-3-іл)-етанів (VI) або їх суміші.

Схема 5

Як показали подальші дослідження, при співвідношеннях реагуючих сполук (1:0,5:1, 1:1:1, 1:2:1) і зміні умов проведення реакції утворюються переважно біс-похідні, що пов'язано з рівнозначними електрофільними властивостями брому в 1,2-диброметані та вираженною нуклеофільністю N³-атому хіназолону. І тільки у випадку використання шестикратного надлишку диброметану в результаті реакції утворюються 3-(b-брометил)-хіназолін-(3Н)-4-он і 3-(b-брометил)-6-нітрохіназолін-(3Н)-4-он (схема 5).

Спроба заміни ОН-групи на бром у 3-(b-R-b-оксіетил)-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів (вторинні спирти) не привела до бажаного результату. Реакція проходить по S_N1-типу, через стадію утворення карбонієвого іону, що характерно для вторинних спиртів. У даному випадку стеричні перешкоди запобігають атаці Br-аніону по С_b-атому після відщеплення води. Тому, у наступній стадії дуже швидко відривається протон, тобто реакція закін-чується елімінуванням по Е₁-типу з утворенням відповідних хіназолонів-4 (схема 6).

Схема 6

Будова утворенних сполук підтверджена хімічними перетвореннями, тобто взаємодією продуктів реакції з 2-хлорпропанолом-1 та галогеналканами.

З точки зору хімічних перетворень та розширення банку даних про біологічну активність у ряду 3-заміщених хіназолін-(3Н)-4-онів значну цінність представляє реакція взаємодії відповідних 3-(b-брометил)-6-R¹-хіназолін-(3Н)-4-онів (V) з нуклеофільними реагентами.

Для синтезу 3-(b-аміноетил)-6-R¹-хіназолін-(3Н)-4-онів (VII) було використано спрощений метод, розроблений Демпіном (схема 7).

Реакцію 3-(b-брометил)-6-R¹-хіназолін-(3Н)-4-онів (V) з алкіл-(гетерил)-амінами проводили у діоксані при температурі кипіння реакційної маси (схема 7). Для одержання основ вищенаведених сполук реакційну суміш охолоджували і нейтралізували насиченим водним розчином натрію гідрокарбонату.

Найбільш легко протікає реакція взаємодії 3-(b-брометил)-6-R¹-хіназолін-(3Н)-4-онів (V) з п'ятикратною кількістю гідразину гідрату в етанолі (схема 7). Утворені продукти досить легко вступають у реакцію конденсації з бензальдегідом, що однозначно підтверджує будову відповідних 3-(b-гідразино-етил)-6-R¹-хіназолін-(3Н)-4-онів (VIII).

Схема 7

Синтез 3-(b-меркаптоетил)-6-R¹-хіназолін-(3Н)-4-онів (IX) проведено шляхом взаємодії вихідних речовин з тіосечовиною у середовищі спирту або діоксану. Кінцеві продукти реакції виділяли з реакційної суміші шляхом доведення рН останньої до нейтрального середовища (схема 7).

Розширюючи банк даних про біологічну активність серед похідних хіназоліну-4, нами поставлена мета синтезувати ряд невідомих 2-стирил-хіназолін-(3Н)-4-онів (X), дослідити їх на нові види фармакологічної дії (антиоксидантна та інші) і в подальшому на їх основі більш детально вивчити механізм алкілування хіназолонів-4 a(b)-галогенкарбоновими кислотами.

Синтез 2-стирилхіназолін-(3Н)-4-онів (X) проводили взаємодією 2-метил-хіназолону-4 з ароматичними, гетероциклічними альдегідами та ізатином у середовищі концентрованої оцтової кислоти при наявності безводного натрію ацетату (схема 8). Реакція також успішно протікає у середовищі оцтового ангідриду або у етанолі в присутності піперидину.

Схема 8

Індивідуальність всіх синтезованих сполук підтверджена методом тонкошарової хроматографії у різних системах розчинників, а будова - елемен-тним аналізом та спектрально (УФ-, ІЧ-, ПМР- та мас-спектрами).

Синтез, перетворення та фізико-хімічні властивості 2-R²-6-R³-8-r⁴-(3H)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових кислот

Синтез ефірів 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових кислот (XI) проведено шляхом взаємодії хіназолону-4 та його заміщених (I) з ефірами a(b)-галогенкарбонових кислот у середовищі безводного етанолу в присутності еквімолекулярної кількості етилату натрію (схема 9).

Схема 9

Таким чином, можна зробити висновок, що натрієві солі хіназолонів-4 (I) взаємодіють з ефірами a(b)-галогенкарбонових кислот подібно до їх взаємо-дії з галогеналканами, галогенспиртами та галогенкетонами, тобто через циклічну перехідну форму (Д). Для реалізації цього механізму реакції необхідним є розташування цих молекул в одній площині, що енергетично більш вигідно.

Необхідно відмітити, що алкілування заміщених хіназолонів-4 в деяких випадках потребує подовження часу та створення більш жорстких умов реакції (висококиплячі розчинники).

Для вивчення цього питання, в подальшому нами за допомогою комп'ютерної програми "CS Chem Draw Drawing" для лактимних форм хіназолону-4 та його 2-метил- та 2-стирилзаміщених було змодульовано розташування у просторі.

Звертаючись до отриманих результатів слід відмітити, що використання у синтезі ефірів з подовженим або розгалуженим вуглеводневим ланцюгом приводить до зменшення виходів кінцевих продуктів і потребує збільшення часу проведення реакції від 1 до 8 годин. Таким чином, стає зрозумілим чому реакційна здатність етилових ефірів зменшується у низці кислот: хлороцтова > a-хлорпропіонова > a-бромбутанова > a-бромізовалеріанова (табл. 4). Ця залежність пояснюється тим, що об'ємні радикали у a-положенні ефірів створюють просторові перешкоди для утворення перехідного комплексу Д.

Введення до хіназолонового ядра електродонорних замісників (метильна, стирильна групи) у положення 2 приводить до зменшення величини кислотності хіназолонів-4 і також створення більш відчутних стеричних перешкод в утворенні перехідної циклічної форми (Д). Тому алкілування цих сполук ефірами a-хлорпропіонової, a-бромбутанової і a-бромізовалеріанової кислот також не мало місця.

Таблиця 4

Залежність виходів кінцевих продуктів і тривалості алкілування натрієвого похідного хіназолону-4 від будови ефірів: RHCX(CH₂)_nCOOR¹

R	R1	X	n	Вихід продукта реакції, %	Тривалість реакції, годин
H	C2H5	Cl	0	68	1,0
CH3	C2H5	Cl	0	56	1,5
C2H5	C2H5	Br	0	38	3,5
C3H7-i	C2H5	Br	0	11	8,0
H	C2H5	Cl	1	41	1,5

Для підтвердження будови, ефіри були отримані також шляхом етерифікації відповідних 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3H)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових кис-лот (XII) (схема 9). Необхідно відмітити, що тривалість реакції етерифікації та виходи кінцевих продуктів залежать від констант іонізації відповідних кислот.

ПМР-спектр етилового ефіру (3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти характеризується наявністю синглетів сигналів протонів метильної та метиленової груп етильного залишку (0,83-1,06 м.д.), синглету сигналів метиленової групи залишку кислоти (4,6 м.д.), протону у положенні 2 (8,86 м.д.) та складного мультиплету протонів хіназолонового ядра (7,33-7,93 м.д.).

Таким чином, алкілування хіназолону-4 та його похідних ефірами a(b)-галогенкарбонових кислот відбувається тільки у випадку просторової доступності атакуючої молекули до атому азоту і металу.

Синтез 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових кислот (XII) проведено двома шляхами з використанням простих та доступних речовин: перший зводиться до кип'ятіння хіназолону-4 та його заміщених (I) з a(b)-галогенкарбоновими кислотами у водному середовищі при наявності двократної кількості натрію гідроксиду. Другий передбачає взаємодію вихідних речовин у середовищі абсолютного спирту та присутності двух еквівалентів натрію етилату (схема 10).

Схема 10

Слід відмітити, що реакція прямого алкілування хіназолону-4 та його заміщених (I) a(b)-галогенкарбоновими кислотами не в усіх випадках приводить до бажаного результату. Так, за допомогою перших двох методів було отримано (3Н)-хіназолон-4-іл-3-, 2-метил-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-, 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-, 8-нітро-(3Н)-хіна-золон-4-іл-3-оцтові, (3Н)-хіназолон-4-іл-3-, 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a-пропанові та (3Н)-хіназолон-4-іл-3-b-пропанову кислоти. Алкілування хіназолону-4, його дибром і нітрозамі-щених a-бромбутановою та a-ізовалеріановою кислотами не мало місця, 2-метил-(3Н)-хіназолон-4 не реагує з a-бромпропіоновою, а 2-стирил-(3Н)-хіназолон-4 - з хлороцтовою кислотами.

Негативний результат реакцій у вищенаведених випадках можна пояснити стеричними перешкодами, які створюють об'ємні замісники у положенні 2 хіназолонового ядра та у a-положенні галогенкарбонової кислоти, що запобігає утворенню перехідної форми (Д). З врахуванням цього, лімітуючою стадією реакції буде нуклеофільна атака атому вуглецю в a-положенні гідроксид-аніоном. Це припущення підтверджено експериментально, так у результаті реакції нами виділені відповідні хіназолони-4 та a-оксикарбонові кислоти.

У зв'язку з цим, кислоти були також синтезовані шляхом лужного або кислотного гідролізу відповідних ефірів (схема 10).

Для підтвердження будови синтезованих кислот проведено їх термічний розклад (схема 11).

Схема 11

Використання кислот, як вихідних сполук для синтезу солей, спонукало нас до визначення їх константи іонізації (рКа) (табл. 5).

Таблиця 5

Константи іонізації 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3H)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових кислот

R1	R2	R3	R4	n	pKa
H	H	H	H	0	2,59±0,02
CH3	H	H	H	0	2,92±0,03
C2H5	H	H	H	0	2,72±0,01
H	H	H	H	1	2,90±0,05
H	CH3	H	H	0	3,67±0,02
H	CH=CH-C6H5	H	H	0	10,83±0,13
H	H	NO2	H	0	4,48±0,01
CH3	H	NO2	H	0	5,20±0,13
C2H5	H	NO2	H	0	5,19±0,02
H	H	Н	NO2	0	4,25±0,03
H	H	Br	Br	0	5,25±0,02

Із результатів таблиці видно, що значення рКа кислот загалом залежить від характеру замісників у 2-, 6- і 8-положеннях та від довжини вуглеводневого ланцюга. Найбі-льш виражені кислі властивості має (3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтова кислота, подовження або розгалуження зв'язку в положенні 3 приводить до пониження кислотності. Введення замісників до анельованого бензольного кільця приводить до зменшення рКа відповідних кислот.

Метильний та стирильний замісники в піримідиновому циклі також впли-вають на силу кислотності, тобто знижує її в порівнянні з (3Н)-хіназо-лон-4-іл-3-оцтовою кислотою на декілька порядків.

Біологічна дія більшості відомих лікарських препаратів, солей алкіл-(арил-, гетерил-)карбонових кислот обумовлена або залежить не тільки від основної (фармакофорної) частини молекули, але й від наявності того чи іншого катіону.

Синтез неорганічних солей 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3H)-хіназолон-4-іл-3-a-карбо-нових кислот (XIII) проведено шляхом взаємодії відповідних кислот з лугами (натрію та калію гідроксид) у водному або спиртовому середовищі (схема 12).

Органічні солі кислот синтезовано нагріванням кислот в етанолі або ДМФА з відповідними органічними основами (схема 12). Як основи для синтезу було використано аліфатичні аміноспирти (диметиламіноетанол, моноетаноламін), азотовміщуючі гетероциклічні сполуки (піперидин, морфолін).

Схема 12

ІЧ-спектри солей (3.30-3.65) характеризуються смугами поглинань nСО хіназолонового ядра в межах 1740-1680 см-1, nСОО--груп - в межах 1590-1560 см-1, а також смугами поглинань амонійних солей - в межах 2700-2250 см-1.

ПМР-спектр моноетаноламонієвої солі 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти характеризується наявністю синглету сигналів метиленової групи залишку кислоти (4,4 м.д.), протону у положенні 2 (7,86 м.д.), складного мультиплету протонів хіназолонового ядра (8,9-8,4 м.д.). Протони N-CH₂-, CH₂-O - реєструються у вигляді мультиплету при 4,5-3,4 м.д.

Аміди (3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових кислот (XIV) і їх заміщені по положеннях 2,6,8 недостатньо вивчені як у хімічному, так і в біоло-гічному відношеннях.

Проведені дослідження показали, що на реакцію амінолізу ефірів впливає як природа аміну так і умови проведення реакції. Так, реакція з 25% розчинами аміаку та метиламіну легко проходить у м'яких умовах на протязі 24 годин (схема 13). Винятком є ефіри 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a-про-піонової (бутанової) кислот та 6,8-дибром-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти, для яких реакція амінолізу подовжується до 36-48 годин. Пониження реакційної здатності цих ефірів можна пояснити значно меншою їх електрофільністю, що підтверджується величинами рКа відповід-них кислот.

Використання для синтезу амінів з більш високою молекулярною масою і значно нижчими нуклеофільними властивостями (бутиламін, моноетаноламін, бензиламін, піперидин, морфолін, піперазин) потребує проведення реакції амінолізу у більш жорстких умовах (схема 13).

Схема 13

Окрім амідування, нами також була вивчена взаємодія ефірів 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових кислот (XI) з гідразину гідратом, яка проводилась у середовищі етилового спирту, при нагріванні протягом 30-45 хвилин (схема 14). Крім того, гідразиноліз відносно легко проходить при кімнатній температурі на протязі 24 годин.

Необхідно відмітити, що у випадку взаємодії ефірів 6-нітро-(3Н)-хіназо-лон-4-іл-3-a-пропіонової (бутанової) кислот та 6,8-дибром-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти з гідразину гідратом реакція подовжується до 36-48 годин, що пов'язано з менш вираженими електрофільними властивостями останніх.

При цьому утворюються відповідні гідразиди 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових кислот (XV).

При взаємодії ефірів з гідразину гідратом, взятих у стехіометричних співвідно-шеннях, переважно утворюються гідразиди N,N¹-біс-(2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназoлон-4-іл-3-a-карбонових кислот (XVI). Будова вищенаведених сполук підтверджена зустрічним синтезом (взаємодія ефірів з гідразидами відповідних кислот при тих же умовах (схема 14).

Схема 14

Гідразиди 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3H)-хіназолон-4-іл-3-a-карбонових кислот (XV) у подальшому використовували як вихідні речовини для синтезу іліденгідразидів (XVII, схема 15). Синтез останніх проводили шляхом конденсації вихідних гідразидів (XV) з альдегідами ароматичного, гетероциклічного ряду, кетонами або ізатином у середовищі органічного розчинника (етанол, діоксан) при наявності каталізатора або без нього.

Схема 15

Індивідуальність всіх синтезованих сполук підтверджена методом тонкошарової хроматографії, будова - елементним аналізом та спектрально (УФ-, ІЧ- та ПМР-спектри).

Синтез, фізико-хімічні властивості N-(4-хіназоліл-)аміноарил-(сульфо)карбонових кислот та їх похідних

Відомо, що реакція взаємодії 4-хлорхіназоліна (XVIII) з нуклеофільними реагентами (о-, м-, п-амінобензойна, п-аміносаліцилова, п-амінометилбен-зойна, N-метил-(феніл-)антранілові кислоти) легко проходить у більшості розчинників: вода, спирти, ацетон, діоксан, ДМФА, водні розчини лугів. синтез антиоксидантний амінохіназолін сполука

Враховуючи вищезазначене, нами були розроблені оптимальні умови синтезу відомих N-(4-хіназоліл)аміноарилкарбонових кислот (XIX), де в якості розчинника бажано використовувати органічні неполярні розчинники (ацетон, діоксан, схема 16).

Схема 16

Необхідно відмітити, що у випадку взаємодії 4-хлорхіназоліну (XVIII) з N-метил- та N-фенілантраніловою кислотою в середовищі диметилформаміду, час проведення реакції подовжується, що можна пояснити просторовими перешкодами і менш вираженими нуклеофільними властивостями аміногрупи у випадку N-фенілантранілової кислоти.

Вищенаведені кислоти синтезували також гідролізом відповідних ефірів (XX, схема 16). Кінцеві продукти виділяли із реакційної маси шляхом її підкислення мінеральними кислотами до рН 3-4.

ІЧ-спектри N-(4-хіназоліл)аміноарилкарбонових кислот (XIX) характеризуються наявністю смуг валентних коливань основних функціональних груп. Інтенсивні смуги у ділянках 3380-2980 см^-1 підтверджують присутність вторинної аміно-групи (nNH). Ці смуги поглинання мають помірний контур і зміщені у ділянку низьких хвиль, що свідчить про наявність водневих зв'язків. Валентні коливання nСООН представлені інтенсивними смугами поглинань у ділянці 1720-1650 см^-1.

Потенціометричне титрування синтезованих сполук у 60% водному діоксані показало, що всі вони достатньо сильні кислоти (табл. 6).

Таблиця 6

Константи іонізації (рКа) N-(4-хіназоліл)аміноарилкарбонових кислот, формул:

Положення СООН-групи	R	n	pKa
o-	H	0	3,60±0,01
м-	H	0	3,94±0,02
п-	H	0	3,62±0,03
п-	H	1	3,64±0,01
п-	OH	0	2,88±0,01

Величина їх кислотності (рКа) залежить від природи та розположення замісників у арильному залишку. Так, найбільш виражені кислотні властивості проявляє 2-[N-(хіназоліл-4)]амінобензойна кислота, у якої карбоксильна група знаходиться в о-положенні, і ці властивості зменшуються від п- до м- положення СООН-групи відповідно, що пов'язано з різним по силі негативним індуктивним та позитивним мезомерним ефектами, які проявляє замісник (карбоксильна група) в арильній субституенті.

Введення до молекули 4-[N-(хіназоліл-4)]амінобензойної кислоти метиленового мостику поміж аміногрупою (положення 4 хіназоліну) та фенільним радикалом практично не впливає на величину рКа цієї сполуки. рКа 4-[N-(хіназоліл-4)]амінобензойної і 4-[N-(хіназоліл-4)]-амінометилбензойної кислот дорівнює відповідно 3,62 та 3,64.

4-[N-(Хіназоліл-4)]аміносаліцилова кислота має найбільш виражені кислотні властивості, що визначається утворенням водневих зв'язків поміж карбоксильною та гідроксильною групою і молекулою води, які стабілізують аніон за рахунок деполярізації його заряду (табл. 6).

Етилові ефіри N-(4-хіназоліл)аміноарилкарбонових кислот (XX) одержували шляхом етерифікації відповідних кислот в етиловому спирті, додаючи надлишок концентрованої сульфатної кислоти (схема 17), з врахуванням амфотерних властивостей вихідних кислот. Вихід кінцевих продуктів реакції залежить від розподілення електронної густини по ароматичній субстиненті, що узгоджується з літературними даними по заміщеним бензойної кислоти.

У зв'язку з тим, що вищенаведений синтез ефірів має ряд недоліків (низькі виходи кінцевих продуктів, тривалість у часі), для розширення синтетичного потенціалу, нами розроблені методи одержання ефірів через хлорангідриди відповідних кислот у середовищі інертного розчинника або без нього. Крім того, нами опрацьовано зустрічний синтез вищенаведених ефірів безпосередньою взаємодією 4-хлорхіназоліну з етиловими ефірами о-, м-, п-амінобензойних кислот в середовищі ДМФА або діоксану (схема 17).

Схема 17

На перебіг взаємодії складних ефірів ароматичних кислот з нуклеофільними реагентами, окрім умов проведення, впливає ряд факторів: замісники, які проявляють різноманітні по силі та направленості індуктивні та мезомерні ефекти на ароматичну субституенту; просторові труднощі, які накладуються на полярні ефекти замісників (в меншій мірі в о-положенні).

Результати хімічних перетворень показали, що на реакцію амінолізу ефірів N-(4-хіназоліл)аміноарилкарбонових кислот (XX) впливає як природа нуклеофільного реагенту, так і умови проведення реакції. Так, реакція взаємодії ефірів з 25% водним розчином аміаку, яку проводили у м'яких умовах, не приводить до бажаного результату. Винятком є етиловий ефір N-(4-хіназоліл)аміносаліцилової кислоти. Пониження реакційної здатності в ряду ефірів можна пояснити, по-перше, їх незначною електрофільністю, а по-друге, стабілізуючим ефектом амінохіназолінового замісника (схема 18).

Схема 18

Враховуючи вищенаведене, синтез амідів N-(4-хіназоліл)-аміноарилкар-бонових кислот (XXI) проводили в більш жорстких умовах шляхом кип'ятіння вихідних речовин з відповідними амінами у середовищі діоксану (схема 18).

Аміди (XXI) також отримані зустрічним синтезом: взаємодією 4-хлорхіна-золіну (XVIII) з відповідними амідами о-, м-, п-амінобензойних кислот в се-редовищі ДМФА або діоксану при наявності натрію гідрокарбонату (схема 18). Наведений метод є більш ефективний ніж попередній.

Продовжуючи дослідження в цьому напрямку, нами були вивчені умови проведення реакції гідразинолізу етилових ефірів 4-хіназоліламіноарил-карбонових кислот (XX). В подальшому на основі отриманих гідразидів (XXII) синтезовані іліденгідразиди 4-хіназоліламіноарилкарбонових кислот (XXIII) для розширення банку даних про біологічну активність(схема 19).

Схема 19

Синтез N-(хіназоліл-4)амінобензолсульфокислоти (XXIV) та її похідних (XXV) проведено за відомою методикою, шляхом взаємодії 4-хлорхіназоліну (XVIII) з сульфаніловою кислотою, стрептоцидом або уросульфаном у середовищі органічних розчинників (діоксан, ДМФА, схема 20).

Схема 20

Синтез амідів N-(хіназоліл-4)амінобензолсульфокислоти (XXV) також проведено шляхом взаємодії хлорангідриду N-(4-хіназ...