Синтез, перетворення, фізико-хімічні і біологічні властивості похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну

Реакція 4-(4'-сульфамідофеніл)амінохіназоліну (XXV) п-R-фенацил-бромідами, взятими в еквімолекулярних співвідношеннях, легко проходить у середовищі органічного розчинника (ДМФА-ацетон) при кип'ятінні протягом 60 хвилин (схема 21).

З метою прогнозування направленості алкілування нами проведено квантово-механічні розрахунки сполуки 4-(4'-сульфамідофеніл)-амінохіназоліну та його таутомерних форм за методом ППП (табл. 7).

Таблиця 7

Електрона густина на атомах азоту та загальна енергія таутомерних форм 4-(4'-сульфамідофеніл)амінохіназоліну

Одержані дані показали (табл.7), що найбільш енергетично вигідною та стабільною (загальна енергія молекули -1149,318 еВ) є молекула 4-(4'-сульфамідофеніл)-амінохіназоліну (А). Атом N¹ таутомера А має заряд -0,2783, а N³ - -0,2892. Враховуючи незначну різницю в зарядах і те, що найбільш стабілізованими четвертинними солями є солі по п-положенню, то можна передбачити, що електрофільне преєднання проходить по N¹-атому з утворенням відповідних бромідів 1-п-R-фенацил-4-(4?-сульфамідофеніл) амінохіназолінів (XXVI, схема 21).

Схема 21

Наведені теоретичні припущення підтверджені експериментально. Лужний та кислотний гідроліз сполук (XXVI) приводить до утворення відповідних 1-п-R-фенацилхіназолін-(1Н)-4-онів (XXVII, схема 21), які за своїми фізико-хімічними властивостями відрізняються від 3-п-R-фенацилхіназолін-(3Н)-4-онів (IV) і відповідають даним літератури.

Виражені кислотні властивості солей N-(4-хіназоліл)-аміноарил (сульфо) карбонових кислот та амідів дали змогу отримати на їх основі низку відомих та невідомих водорозчинних солей, для розширення банку даних щодо антиоксидантної активності.

Синтез солей проводили шляхом взаємодії відповідних кислот та амідів з неорганічними основами (літія карбонат, натрія та калія гідроксид) у воді (схема 22).

Синтез солей з органічними основами (метиламін, моноетаноламін, діетаноламін, морфолін, піперидин, піперазин, діетиламін, монопропаноламін) проводили у спирті, діоксані, ДМФА при додаванні їх 10% надлишку до вихідних кислот (схема 22).

Схема 22

Індивідуальність всіх синтезованих сполук підтверджена методом тонкошарової хроматографії, будова - елементним аналізом та за спектрально (УФ-, ІЧ- та ПМР-спектри).

Біологічна активність синтезованих сполук

Біологічні дослідження проводили на кафедрах фармакології (зав. кафедрою, професор Дунаєв В.В), нормальної фізіології (зав. кафедрою, професор Філімонов В.І.), мікробіології і вірусології (зав. кафедрою, професор Сєдов В.І.) Запорізького державного медичного університету та кафедрі очних хвороб (зав. кафедрою, доцент Максименко С.Ф.) Запорізького інституту удосконалення лікарів.

Дослідження 346 синтезованих похідних хіназолонів-4 та 4-амінохіназо-лінів показали наявність у них широкого спектру біологічної активності: при цьому встановлено, що синтезовані сполуки відносяться до класу помірно-токсичних, малотоксичних, нетоксичних речовин, їх ЛД₅₀ знаходиться в межах 109-3790 мг/кг. Серед них виявлені сполуки, що проявляють високу антиоксидантну активність - 163 із 300 досліджених, протиішемічну - 7 (8), протизапальну - 25 (31), ранозагоюючу - 13 (38), анальгетичну - 16 (31), нейротропну - 16 (38), антиадренергічну - 5 (32), протимікробну - 2 (346), та інші види біологічної (антиглаукомну, антиаритмічну, спазмолітичну) активності.

Аналіз результатів біологічних досліджень дозволив виявити деякі закономірністі “будова-дія” у дослідженому ряді сполук:

найбільш виражену антиоксидантну та протиішемічну активність серед похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну проявляють 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a-карбонові кислоти та їх похідні;

виражена протизапальна і ранозагоююча активність найбільш характерна для 4-хіназоліламіноарил(сульфо)карбонових кислот та їх похідних;

найбільш суттево прискорюють процеси фібрілогенезу і проліферації фібропластів водорозчинні солі 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3H)-хіназолон-4-іл-3-a-карбонових кислот та 4-хіназоліламіноарил(сульфо)карбонових кислот, які є високоефективними антиоксидантами. Виявлена закономірність дозволяє зробити висновок, про те що антиоксидантна терапія при лікуванні різноманітних пошкоджень тканин є необхідною;

серед похідних 4-хіназоліламіноарилкарбонових кислот найбільшу анальгетичну активність проявляє 4-[N-(хіназоліл-4'-)]-амінобензойна кислота та її похідні, переміщення карбоксильної групи у м-, о-поло-ження приводить до пониження активності;

значну цікавість для пошуку анальгетиків представляють водорозчинні солі 4-хіназоліламіноарил(сульфо)карбонових кислот, активність яких визначається вищезазначеними факторами та природою катіонної компоненти;

3-алкіл-(бензил)-, 3-(b-R-b-оксіетил)-, 3-(ацилалкіл)-хіназолін-(3Н)-4-они проявляють помірну нейролептичну активність, яка залежить як від замісників у 3 положенні, так і від наявності замісників в анельованому бензольному кільці хіназолонів;

необхідно відмітити, що нейролептична активність 2-R¹-6-R²-8-R³-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-карбонових кислот та їх похідних також залежить від наявності тих чи інших замісників в анельованому бензольному кільці хіназолонів;

нейротропна активність 4-хіназоліламіноарилкарбонових кислот, як правило, залежить від розміщення замісника (карбоксильної групи) у фенільній субституенті. Так, знаходження даної групи в о-положенні приводить до аналептичної активності, переміщення даної групи у м- або п-положення зберігає аналептичну направленність дії, подовження зв'язку на метиленову групу поміж п-карбоксифенільним радикалом та амінохіназоліном приводить до втрати вищенаведеної активності у сполуки і появи нейролептичної активності;

N-(хіназоліл-4)амінобензолсульфокислота та її похідні проявляють аналептичну активність;

солі 4-хіназоліламіноарил(сульфо)карбонових кислот проявляють високу нейролептичну активність, яка загалом визначається природою катіону;

найбільш виражене пригнічення дії на рухову активність рогу матки та здухвинної кишки проявляли етилові ефіри 2-R¹-6-R²-8-R³-(3Н)-хіна-золон-4-іл-3-a-карбонових кислот та самі кислоти. Солі, аміди та гідра-зиди вищезазаначених кислот практично не впливають на спонтанну рухову активність міометрію та кишки;

найбільш перспективними речовинами з спазмолітичною активністю виявились похідні 2-метил-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтової, (3Н)-хіназо-лон-4-іл-3-a-ізовалеріанової та 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислот.

Сполуки: натрієва і моноетаноламонієва сіль 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти (“Нітрокол”), проявляючи високу біологічну активність, низьку токсичність, стійкість при зберіганні та доступність для синтезу, рекомендовані для доклінічних досліджень.

Для препарату “Нітрокол”, який знаходиться на стадії завершення доклі-нічного дослідження як високоефективний антиоксидантний і протиіше-мічний засіб, розроблена нормативно-технічна документація (лабораторна методика синтеза, проект ТФС).

Висновки

1. Проведений цілеспрямований синтез похідних хіназолону-4 та 4-аміно-хіназоліну, для яких розроблені препаративні методи одержання, вста-новлена будова, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості. При цьому синтезовані:

2-R¹-6-R²-8-R³-3-алкіл(бензил-, b-R-b-оксиалкіл-, ацилалкіл-, фенацил-)-хіназолін-(3Н)-4-они;

6-R²-3-[b-бром(аміно-, гідразино-, меркапто-)етил]хіназолін-(3Н)-4-они і їх похідні;

2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонові та 4-хіназоліламіно-арилкарбонові кислоти їх солі, ефіри, аміди, гідразиди та іліденгідразиди;

N-(Хіназоліл-4)амінобензолсульфокислота, її солі та аміди;

галогеніди 1-фенацил-4-(4-сульфамідофеніл)амінохіназолінію.

2. Для прогнозування направленності хімічних реакцій заміщених хіназо-лону-4 та N-(хіназоліл-4)амінобензолсульфаміда з галогеналканами та їх заміщеними були проведені квантово-механічні розрахунки (порядок зв'язків, дипольний момент, електронна заселеність атомів, загальна енергія) їх таутомерних форм.

3. Вивчення спектральних характеристик у різних розчинниках заміщених хіназолону-4 дозволило прогнозувати направленість їх реакцій з галогеналканами, галогенспиртами, a-галогенкетонами. Обговорено схему механізму цієї реакції.

4. Вперше вивчена взаємодія 2, 6, 8-заміщенних хіназолону-4 з a(b)-гало-генкарбоновими кислотами та їх ефірами, при цьому синтезовані 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонові кислоти та їх ефіри. Встановлені фактори, які впливають на процес протікання реакції та виходи кінцевих продуктів.

5. Встановлено, що 3-(b-R-b-оксиетил-)-6-R²-хіназолін-(3Н)-4-они з бромо-водневою кислотою реагують неоднозначно: первинні спирти утворюють відповідні 3-(b-брометил)хіназолін-(3Н)-4-они; вторинні - відпо-відні хіназолони-4, тобто реакція нуклеофільного заміщення (S_N1-тип), в результаті якої утворюється карбонієвий іон, із-за стеричних перешкод завершується елімінуванням по Е₁-типу.

6. Взаємодією 4-хлорхіназоліну з нуклеофільними реагентами (аміно-арилкарбонові, амінобензолсульфонові кислоти та їх похідні) синте-зовані відповідні N-(хіназоліл-4)аміноарил(сульфо)карбонові кислоти, їх ефіри та аміди. N-(Хіназоліл-4)-амінобензолсульфаміди одержані також з хлорангідриду N-(хіназоліл-4)-амінобензолсульфокислоти та амінів.

7. Амінолізом ефірів 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбоно-вих, 4-хіназоліламіноарилкарбонових кислот аміаком, аліфатичними та аліциклічними амінами вперше одержано ряд амідів 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових, 4-хіназоліламіноарилкарбонових кис-лот. Показано, що їх реакційна здатність залежить від електрофільних властивостей ефірів і на пряму пов'язана з константами іонізаціі відпо-відних кислот.

8. Розроблені методи синтезу гідразидів 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових, 4-хіназоліламіноарилкарбонових кислот і вивчена їх взаємодія з ароматичними, гетероциклічними альдегідами та кетонами, в результаті чого синтезовано ряд іліденгідразидів вищенаведених кислот.

9. Для одержання біологічно активних сполук, з заданими фізико-хіміч-ними та технологічними характеристиками і для кореляції взаємозв'язку “будова-дія” одержано ряд водорозчинних солей з фізі-ологічно активними катіонами на основі 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових, 4-хіназоліламіноарил(сульфо)карбонових кислот.

10. В процесі виконання експерименту всього синтезовано 346 сполук, із них 256 вперше (проведено ресинтез 90 речовин), будова яких підтверд-жена за допомогою елементного аналізу, зустрічними синтезами та фізико-хімічними методами (УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопії та мас-спектрометрії, потенціометрії), а їх чистоту і індивідуальність контролювали за допомогою тонкошарової хроматографіі.

11. Фармакологічні дослідження 346 синтезованих похідних хіназолонів-4 та 4-амінохіназолінів показали наявність у них широкого спектру біологічної активності: при цьому встановлено, що синтезовані сполуки відносяться до класу відносно нешкідливих, помірнотоксичних, малотоксичних речовин, їх ЛД₅₀ знаходиться в межах 109-3790 мг/кг. Серед них виявлені сполуки, що проявляють високу антиоксидантну актив-ність - 165 із 311, протиішемічну - 7 (8), протизапальну - 25 (31), ранозагоюючу - 13 (38), анальгетичну - 16 (31), нейротропну - 16 (38), антиадренергічну - 5 (32), протимікробну - 2 (346), та інші види біологічної (антиглаукомну, антиаритмічну, спазмолітичну) активності.

12. Встановлена закономірність “будова-дія” у дослідженому ряді сполук; показано, що серед похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну най-більш виражену антиоксидантну та протиішемічну активність проявляють 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a-карбонові кислоти та їх похідні; виражена протизапальна і ранозагоююча активність найбільш характерна для 4-хіназоліламіноарил(сульфо)карбонових кислот та їх похідних, яка безпосередньо залежить від природи замісника у 4 положенні та розположення карбоксильної групи в арильній субституенті.

13. Встановлено, що сполуки, які пригнічують перекисне окислення ліпідів та активізують антиоксидантні системи захисту організму, не тільки скорочують стадію запалення, але й прискорюють процеси фібріло-генезу і проліферації фібропластів (протизапальна та ранозагоююча активність).

14. Сполуки: натрієва і моноетаноламонієва сіль 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти, проявляючи високу біологічну активність, низьку токсичність, стійкість при зберіганні та доступність для синтезу, рекомендовані для доклінічних досліджень.

15. Для препарату “Нітрокол”, який знаходиться на стадії завершення доклінічного дослідження як високоефективний антиоксидантний і протиішемічний засіб, розроблена нормативно-технічна документація (лабораторна методика синтеза, проект ТФС).

Основний зміст дисертації викладено в публікаціях

1. Антиоксидантна і протимікробна активність іліденгідразидів (3,4-дигідро-4-оксохіназоліл-3)-a-пропіонової кислоти / С.І. Коваленко, Р.С. Синяк, І.А. Мазур, І.Ф. Бєленічев, П.М. Стеблюк // Фармац. журн.- 1992.- №5.- С. 38-40.

2. Антиоксидантная активность нового производного 4-гидразинохиназо-лина при экспериментальной гипоксии головного мозга / В.В. Дунаев, И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко, И.А. Мазур, Р.С. Синяк, И.Н. Башкин, В.С. Тишкин, В.А. Визир // Украинский биохимический журнал.- 1993.- Т.65, №3.- С.118-120.

3. Медикаментозна защита головного мозга при моделировании ишемии и реперфузии / В.Н. Клименко, И.Ф. Беленичев, И.Н. Башкин, С.И. Коваленко, Р.С. Синяк, В.А. Визир, А.Г. Петренко // Клинич. хирургия.- 1993.- №12.- С.50-52.

4. Антиоксидантна активність похідних (3,4-дигідрохіназоліл-3-он-4)-кар-бонових кислот / І.А. Мазур, В.В. Дунаєв, Р.С. Синяк, С.І. Коваленко,

І.Ф. Бєленічев, В.І. Носаченко, Н.В. Соколова, Д.В. Іванова // Фармац. журн.- 1995.- №1.- С. 80-82.

5. Синтез і властивості похідних (3,4-дигідрохіназолон-4-ил-3)-a-пропіонової кислоти / І.А. Мазур, С.І. Коваленко, І.Ф. Белєнічев, Р.С. Синяк, Н.С. Луценко, Г.Л. Літінська, Г.Г. Берест // Вісник фармації.- 1995.- №3-4.-

С. 29-34.

6. Комплексная оценка антиоксидантной активности ин витро производных (3,4-дигидрохиназолон-4-ил-3)-a,b-карбоновых кислот / И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко, И.А. Мазур, Р.С. Синяк, Д.А. Тараненко // Фармаком.- 1995.- №5-6.- С.40-43.

7. Состояние гематоэнцефалического барьера при инсультах у больных с артериальной гипертензией в условиях фармакокоррекции / В.В. Дунаев, И.Ф. Беленичев, И.А. Мазур, А.Г. Петренко, С.И. Коваленко, В.Н. Клименко, М.М. Гуйтур, В.А. Визир // Врач. дело.-1995.- №5-6. -С. 124-126.

8. Синтез і властивості (3,4-дигідрохіназолон-4-іл-3)-a,b-карбонових кислот та їх похідних / І.А. Мазур, Р.С. Синяк, С.І. Коваленко, І.Ф. Бєленічев, В.В. Музилев, Г.В. Літинська, Д.В. Іванова // Український хімічний журнал.- 1995.- Т. 61, №7-8.- С. 58-61.

9. Изучение влияния производных 4(3Н)-хиназолона на изолированную матку / В.Н. Фаворитов, С.И. Коваленко, В.В. Дунаев, И.Ф. Беленичев, И.А. Мазур, Р.С. Синяк, Г.Г. Берест // Фармаком.- 1995.- №11-12.- С.15-17.

10. Антирадикальная и антиокислительная активность соединений производ-ных 1,2,4-триазола и хиназолина при ишемии головного мозга / В.В. Дунаев, И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко, И.Н. Башкин, Н.А. Авраменко, И.А. Мазур, Е.Г. Кныш, В.С. Тишкин // Украинский биохимический журнал.- 1996.- Т.68, №1.- С.100-104.

11. Синтез та біологічні властивості 4-(хіназоліл-4)-амінобензолсульфо-кислоти та її амонійних солей / Р.С. Синяк, С.І. Коваленко, І.А. Мазур, Г.В. Георгієвський, В.Р. Стець, П.М. Стеблюк // Фармаком.- 1996.- №4-5.- С. 40-44.

12. Синтез і протимікробна активність іліденгідразидів 2-гідразинохіноліну та 4-гідразинохіназоліну // Р.С. Синяк, С.И. Коваленко, О.І. Панасенко, О.А. Бражко, Т.В. Панасенко, П.М. Стеблюк // Фармац. журн.- 1997.- №1.- С.76-79.

13. Коваленко С.І. Синтез та фізико-хімічні та біологічні властивості іліден-гідразидів 6-нітро-3H-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя, 1997.- Випуск 1.- С. 37-41.

14. Коваленко С.І. Синтез та фізико-хімічні та біологічні властивості іліден-гідразидів 6-R¹-3,4-дигідрохіназолон-4-іл-3-a-бутанових кислот // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запо-ріжжя, 1997.- Випуск 1.- С. 41-44.

15. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 3-алкіл(бензил)-8-нітро-4-(3Н)-хіназолонів / С.І. Коваленко, І.А. Мазур, Р.С. Синяк, І.Ф. Бєле-нічев, О.О. Портна, П.М. Стеблюк, Г.Г. Берест // Фармац. журн.- 1997.- №6.- С. 58-61.

16. Коваленко С.И. Изучение влияния производных хиназолина на продолжительность этаминал-натриевого сна // Вестник проблем биологии и медицины.- 1997.- №25.- С.57-62.

17. Коваленко С.І. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 6-R²-3H-хіназолон-4-іл-3-a-бутанових кислот та їх солей // Вісник Запорізького державного університету.- 1998.- №1.- -С.117-120.

18. Поиск веществ с антиоксидантной активностью среди производных 2-R¹-6-R²-(3H)-хиназолон-4-ил-3-a-карбоновых кислот / И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко, И.А. Мазур, Р.С. Синяк, А.Ф. Власенко // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя, 1998.- Випуск 2.- Т.1.- С. 34-41.

19. Коваленко С.І. Синтез та фізико-хімічні властивості ефірів 2-R¹-6-R²-(3H)-хіназолон-4-іл-3-a-карбонових кислот // Актуальні питання фарма-цевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя, 1998.- Випуск 2.- Т.1.- С. 46-52.

20. Коваленко С.І. Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічна активність амідів 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3H)-хіназолон-4-іл-3-a,b-карбонових кислот // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя, 1998.- Випуск 2.- Т.1.- С. 52-57.

21. Экспериментальное исследование воздействия новых производных хиназолона на оболочки переднего отрезка глаз и изменения со стороны гидродинамики / Д.Б.Юпко, С.Ф.Максименко, С.И.Коваленко // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя, 1998.- Випуск 2.- Т.2.- С. 78-81.

22. Коваленко С.І. Синтез, фізико-хімічні властивості, протимікробна активність гідразидів та іліденгідразидів (3,4-дигідрохіназолон-4-іл-3)-a-карбонових кислот // Фармац. журн.- 1998.- №3.- С.50-53.

23. Синтез и свойства (2-R¹-8-R²-3,4-дигидрохиназолон-4-ил-3)-a-,b-карбо-новых кислот / С.И. Коваленко, И.А. Мазур, Р.С. Синяк, О.Р. Пряхин, Г.В. Георгиевський, Г.И. Ткаченко // Фармаком.- 1998.- №4.- С.47-49.

24. Коваленко С.І. Синтез, біологічна активність 4-хіназоліламіноарил-карбонових кислот та їх солей // Вісник наукових досліджень.- 1998.- №6-7.- С.61-64.

25. Коваленко С.І. Синтез, фізико-хімічні властивості та протимікробна активність гідразидів 2-R¹-6-R²-8-R³-(3H)-хіназолон-4-іл-3-a-,b-карбонових кислот // Фармац. журн.- 1999.- №1.- С.64-68.

26. Коваленко С.І. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 6-нітро-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a-карбонових кислот та їх похідних // Вісник наукових досліджень.- 1999.- №1.- 54-56.

27. Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних N-(4-хіназоліл)аміноарилкарбонових кислот / С.І. Коваленко, І.А. Мазур, І.Ф. Бєленічев, Р.С. Синяк, Н.В. Бухтіярова, Г.В. Георгієвський, Г.І. Ткаченко, А.В. Андрущенко // Вісник фармації.- 1999.- №1(20).- С.31-35.

28. Мазур І.А., Синяк Р.С., Коваленко С.І. Методи синтезу хіназолонів-4 (огляд) // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя, 1999.- Випуск 3.- С. 3-18.

29. Пошук сполук з протизапальною активністю серед похідних 4(3Н)-хіназолону та 4-амінохіназоліну / С.І. Коваленко, І.А. Мазур, Р.С. Синяк, В.Р. Стець, О.В. Стець // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя, 1999.- Випуск 3.- С. 31-36.

30. Классификация, механизмы действия и перспективы создания антиоксидантных средств (обзор) / И.Ф. Беленичев, С.И. Коваленко, И.А. Мазур, В.А. Визир, В.А. Дмитряков, В.В. Дунаев, Н.В. Бухтиярова // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запоріжжя, 1999.- Випуск 4.- С. 61-75.

31. Синтез, фізико-хімічні властивості та антиоксидантна активність похідних 6,8-дибром-(3H)-хіназолон-4-іл-3-оцтової кислоти / С.І. Коваленко, І.А. Мазур, І.Ф. Бєленічев, Н.В. Бухтіярова, А.В. Гончаров // Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки і практики.- Запо-ріжжя, 1999.- Випуск 5.- С. 261-267.

32. Синтез, фізико-хімічні властивості та біологічна активність 3-(b-брометил)-хіназоліл-(3Н)-4-онів та їх похідних / С.І. Коваленко, Г.В. Ге-оргієвський, І.А. Мазур, Р.С. Синяк, Г.І. Ткаченко // Фізіологічно активні речовини.- 2000.- №1(29).- С.8-13.

33. Синтез, фізико-хімічні та біологічні властивості 3-ацилалкіл-2-R¹-6-R²-8-R³-хіназолін-(3Н)-4-онів / С.І. Коваленко, І.А. Мазур, Р.С. Синяк, В.Р. Стець, В.О. Євдокімова // Фармац. журн.- 2000.- № 2.- С. 52-56.

34. Дослідження фармако-біохімічних механізмів антиоксидантної дії N-(4-хіназоліл)аміноарилкарбонових кислот та їх солей в умовах ініціювання вільно-радикальних процесів in vitro та моделювання ішімії головного мозку / І.Ф. Беленічев, С.І. Коваленко, В.В. Дунаєв, Н.В. Бухтіярова, В.В. Яцун // Ліки.- 2000.- №3- 4. - С. 65-69.

35. А.с.1767847 СССР, МКИ⁴ С 07 Д 239/94, А 61 К 31/505 Моноэтаноламинная соль N-(хиназолил-4)сульфаниловой кислоты, обладающая аналь-гезирующим и ранозаживляющим действием / Р.С. Синяк, И.А. Мазур, С.И. Коваленко, В.Р. Стец, В.Е. Клименко, О.Р. Пряхин, Н.Г. Троценко (СССР).- №4845260/04; Заявлено 02.07. 90.- (Не подлежит публ.).

36. А.с.1790177 СССР, МКИ⁴ С 07 Д 239/94, А 61 К 31/505 Диэтаноламинная соль 4-(3-окси-4-карбоксифенил)аминохиназолина, оказывающая антиоксидантное действие / Р.С. Синяк, С.И. Коваленко, И.А. Мазур, В.С. Тишкин, И.Ф. Беленичев, И.Н. Башкин, В.Р. Стец (СССР).- №4868443; Заявлено 25.09.90.- (Не подлежит публ.).

37. А.с.1750173 СССР, МКИ⁴ С 07 Д 239/94, А 61 К 31/495 Моноэтаноламинная соль 4-(4-карбоксифенил)аминохиназолина, оказывающая антиоксидантное действие / Р.С. Синяк, С.И. Коваленко, И.А. Мазур, В.С. Тишкин, И.Ф. Беленичев, И.Н. Башкин, В.Р. Стец (СССР).- № 4874846/04; Заявлено 16.10.90.- (Не подлежит публ.).

38. А.с.1750172 СССР, МКИ⁴ С 07 Д 239/86, А 61 К 31/495. 4. (N-Ацетил) гидразинохиназолин, проявляющий антиоксидантную и церебропротекторную активность / Р.С. Синяк, С.И. Коваленко, И.А. Мазур, В.С. Тишкин, И.Ф. Беленичев, И.Н. Башкин (СССР).- № 4876129/04; Заявлено 22.10.90.- (Не подлежит публ.).

39. Патент на изобретение № 2145960 Российской федерации, С1 С 07 Д 239/88 // А 61 К 31/522, А 61 Р 9/10. Моноэтаноламмониевая соль 6-нитро-3Н-хиназолон-4-ил-3-уксусной кислоты, проявляющая антиоксидантную и противоишемическую активности / И.А. Мазур, С.И. Кова-ленко, Р.С. Синяк, И.Ф. Беленичев, В.В. Дунаев, В.А. Визир, М.М. Гуйтур (UA).- № 97104830/04(004889); Заявлено 25.03.97; Опубл. 27.02.2000, Бюл. №6.

40. Патент на изобретение № 2146249 Росийской федерации, С1 С 07 Д 239/88, А 61 К 31/522, А 61 Р 9/10. Натриевая соль 6-нитро-3Н-хиназо-лон-4-ил-3-уксусной кислоты, проявляющая антиоксидантную и противоишемическую активности / И.А. Мазур, С.И. Коваленко, Р.С. Синяк, И.Ф. Беленичев, В.В. Дунаев, В.А. Визир, М.М. Гуйтур (UA).-

№ 97104830/04(004889); Заявлено 25.03.97; Опубл. 10.03.2000, Бюл. №7.

Коваленко С.І. Синтез, перетворення, фізико-хімічні і біологічні властивості похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія.- Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького.- Львів, 2000.

Дисертацію присвячено розробці методів синтезу похідних хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну, встановленню будови, вивченню розрахунків квантово-механічних показників, фізико-хімічних властивостей, з'ясуванню впливу структурних особливостей на хімічні перетворення, встановленню зв'язку між умовами проведення реакції алкілування та її напрямком, вивченню антиоксидантної та інших видів біологічної активності синтезованих сполук.

Розроблені методи синтезу 2-R¹-6-R²-8-R³-3-алкіл(бензил-, b-R-b-оксіалкіл-, ацилалкіл-), -3-[b-бром-(R-аміно-, гідразино-, меркапто-)-етил]хіназолін-(3Н)-4-онів, 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хіназолон-4-іл-3-a(b)-карбонових та 4-хіназоліл-аміноарилкарбонових кислот та їх похідних, галогенідів 1-фенацил-4-(4-сульф-амідофеніл)амінохіназолінію.

Будова синтезованих сполук підтверджена елементним аналізом, потенціо-метрично, методами УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопії, мас-спектрометрії та зустрічним синтезом.

Розроблено лабораторну методику синтезу, проект ТФС на препарат “Нітрокол” - антиоксидантний і протиішемічний засіб.

Ключеві слова: синтез, перетворення, фізико-хімічні властивості, похідні хіназолону-4 та 4-амінохіназоліну, алкілування, біологічна активність.

Коваленко С.И. Синтез, превращения, физико-химические и биологические свойства производних хиназолона-4 и 4-аминохиназолина - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия.- Львовский государственный медицинский университет им. Данила Галицкого.- Львов, 2000.

Диссертационная работа посвящена разработке методов синтеза производных хиназолона-4 та 4-аминохиназолина, установлению строения, узучению расчетов квантово-механических показателей, физико-химических свойств, выявлению влияния структурных особенностей на химические превращения, установлению связи между условиями проведения алкилирования замещенных хиназолона-4 и 4-аминохиназолина и ее направлением, изучению антиоксидантного действия и других видов биологической активности синтезированных соединений.

Разработаны препаративные методы синтеза 2-R¹-6-R²-8-R³-3-алкил-(бензил-, b-R-b-оксиалкил-, ацилалкил-)хиназолин-(3Н)-4-онов, 2-R¹-6-R²-8-R³-3-[b-бром-(R-амино-, гидразино-, меркапто-)этил]хиназолин-(3Н)-4-онов, 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хиназолон-4-ил-3-a(b)-карбоновых и 4-хиназолил-аминоарилкарбоновых кислот и их производных, галогенидов 1-фенацил-4-(4-сульфамидофенил)аминохиназолиния.

Для прогнозирования направления химических реакций замещенных хиназолона-4 та N-(хиназолил-4)аминобензолсульфамида з галогеналканами та их замещенными проведены квантово-механические расчеты (порядок связей, дипольные моменты, электронная плотность атомов, общая энергия) их таутомерных форм.

Изучение спектральных характеристик в различных растворителях замещенных хиназолона-4 позволили спрогнозировать направление реакций с галогеналканами, галогенспиртами, a-галогенкетонами. Обсуждена схема механизма реакции.

Впервые изучено взаимодействие 2, 6, 8-замещенных хиназолона-4 з a(b)-галогенкарбоновыми кислотами та их эфирами, при этом синтезированы 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хиназолон-4-ил-3-a(b)-карбоновые кислоты и их эфиры. Установлены факторы, которые влияют на процесс течения реакций и выходы конечных продуктов.

Установлено, что 3-(b-R-b-оксиэтил-)-6-R²-хиназолин-(3Н)-4-оны с бромистоводородной кислотой реагируют неоднозначно: первичные спирты образуют соответствующие 3-(b-бромэтил)-хиназолин-(3Н)-4-оны; вторичные - соответствующие хиназолоны-4, то есть реакция нуклеофильного замещения (S_N1-тип), в результате которой образуется карбонильный ион, из-за стерических препятствий завершается элиминированием по Е₁-типу.

Взаимодействием 4-хлорхиназолина с нуклеофильными реагентами (аминоарилкарбоновые, аминобензолсульфоновые кислоты та их производные) синтезированы соответствующие N-(хиназолил-4)-аминоарил(сульфо)карбоновые кислоты, их эфиры и амиды. N-(Хиназолил-4)-аминобензол-сульфамиды синтезированы также с хлорангидрида N-(хиназолил-4)-амино-бензолсульфокислоты и аминов.

Аминолизом эфиров 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хиназолон-4-ил-3-a(b)-карбоно-вых, 4-хиназолиламиноарилкарбоновых кислот аммиаком, алифатическими и алициклическими аминамы впервые синтезированы амиды 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хиназолон-4-ил-3-a(b)-карбоновых, 4-хиназолиламиноарилкарбоновых кислот.

Разработаны методы синтеза гидразидов 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хиназолон-4-ил-3-a(b)-карбоновых, 4-хиназолиламиноарилкарбоновых кислот и изучено их взаимодействие с ароматическими, гетероциклическими альдегидами и кетонами.

Для получения биологически активных соединений с заданными физико-хими-ческими и технологическими характеристиками и для корреляции взаимосвязи “строение-действие” синтезирован ряд солей с физиологически активными катионами на основе 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3Н)-хиназолон-4-ил-3-a(b)-карбоновых, 4-хиназолиламиноарил(сульфо)-карбоновых кислот.

Строение синтезированных веществ подтверждено с помощью элементного анализа, встречными синтезами и физико-химическими методами (УФ-, ИК-, ПМР-спектроскопии та масс-спектрометрии, потенциометрии).

Фармакологические исследования синтезованных производных хиназолонов-4 та 4-аминохиназолонов показали наличие в них широкого спектра биологической активности: при этом установлено, что синтезированные соединения относятся к классу относительно безвредных, умереннотоксических, малотоксических веществ, их ЛД₅₀ находится в пределах 109-3790 мг/кг. Среди них найдены вещества, проявляющие високую антиоксидантную, противоишемическую, противовоспалительную, ранозаживляющую, анальгетическую, нейротропную, антиадренергическую, противомикробную активность и другие виды биологического (антиглаукомное, антиаритмическое, спазмолитическое) действия.

Установлена некоторая закономерность “строение-действие” в исследуемом ряду соединений; показано, что среди производных хиназолона-4 и 4-аминохиназолина найболее выраженную антиоксидантную и протиишемическую активность проявляют 6-нитро-(3Н)-хиназолон-4-ил-3-a-карбоновые кислоты и их производные; выраженная противовоспалительная и ранозаживляющая активность найболее характерна для 4-хиназолиламино-арил(сульфо)карбоновых кислот и их производных, которая зависит от природы заместителя в 4 положении и расположения карбоксильной группы в арильном субституенте.

Установлено, что соединения, которые замедляют реакции перекисного окисления липидов и активизируют антиоксидантные системы защиты организма, не только уменьшают воспалительный процесс, а и ускоряют процессы фибрилогенеза и пролиферации фибропластов (противовоспалительная и ранозаживляющая активность).

Разработана лабораторная методика синтеза, проект временной фармакопейной статьи (ВФС) на препарат “Нитрокол” - антиоксидантное и противоишемическое средство.

Ключевые слова: синтез, превращение, физико-химические свойства, производные хиназолона-4 и 4-аминохиназолина, алкилирование, биологическая активность.

Kovalenko S.I. Synthesis, transformation, physico-chemical and biological properties of derivatives of quinazolone-4 and 4-aminoquinazoline derivatives. - Manuscript.

The dissertation for the scientific degree of doctor of pharmaceutical sciences in the specialty 15.00.02. - Pharmaceutical chemistry and pharmacognosy.- Lviv State Medical University named Danyla Galytsky. Lviv, 2000.

The dissertation is dedicated to the elaboration of effective methods of synthesis of quinazolone-4 and 4-aminoquinazoline derivatives, determination of structure, investigation of calculations of quantum-mechanic indices, physico-chemical properties, revealing of influence of structure features on chemical transformation, determination of connection between the conditions of alkalation of quinazolone-4 and 4-aminoquinazoline derivatives and its direction, inves-tigation of antioxydant activity and other kinds of biological activity of the synthesized compounds.

The preparative methods of synthesis of 2-R¹-6-R²-8-R³-3-alkyl(benzyl-, b-R-b-оxyalkyl, acylalkyl-)quinazoline-(3H)-4-ons, 2-R¹-6-R²-8-R³-3-[b-brome-(R-amino-, hydrazine-, mercapto-)ethyl]-quinazoline-(3H)-4-ons, 2-R²-6-R³-8-R⁴-(3H)-quinazolone-4-il-3-a(b)carbonic and 4-quinazolilaminoarylcarbonic acids and their derivatives, halogenides of 1-phenacyl-4-(4-sulfamidophenyl)-aminoquinazolinium were worked out.

The structure of the synthesized compounds was confirmed with the results of the element analysis, potentiometry, and by the methods of UV-, IR-, PMR-spectroscopy, mass-spectrophotometry and counter synthesis.

The laboratory method of synthesis, project of temporary pharmacopoeia article for the “Nitrokol” preparation, that is as an antioxydant and antiischaemic substance, were worked out.

Key words: synthesis, transformation, physico-chemical properties, quinazolone-4 and 4-aminoquinazoline derivatives, alkalation, biological activity.

Підписано до друку 25.07.2000. Гарнітура Times New Roman

Папір друкарський. Формат 60?84 1/16. Умовн. друк. арк. 1,9.

Наклад - 100 прим. Замовлення №1301.

Надруковано з оригінал-макету в типографії

Запорізького державного медичного університету

м.Запоріжжя, пр. Маяковського 24, тел. 34-97-82

Размещено на Allbest.ru