Конденсовані поліметиленазоли

Методи синтезу імідазол- і триазолвмісних сполук, конденсованих з насиченим поліметиленовим фрагментом. Вивчення умов алкілування гетероциклічних N-арил(алкіларил)амідинів. Оцінка взаємозв'язку структурних особливостей і біологічної активності молекул.

Рубрика Химия
Вид автореферат
Язык украинский
Дата добавления 27.02.2014
Размер файла 77,2 K

Отправить свою хорошую работу в базу знаний просто. Используйте форму, расположенную ниже

Студенты, аспиранты, молодые ученые, использующие базу знаний в своей учебе и работе, будут вам очень благодарны.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Львівський державний медичний університет імені Данила Галицького

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора фармацевтичних наук

15.00.02 - Фармацевтична хімія та фармакогнозія

Конденсовані поліметиленазоли

Демченко Анатолій Михайлович

Львів 2001

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі хімії Чернігівського педагогічного університету ім. Т.Г.Шевченка та в Інституті органічної хімії НАН України.

Науковий консультант: доктор хімічних наук, академік НАН України, професор Лозинський Мирон Онуфрійович, директор Інституту органічної хімії НАН України.

Офіційні опоненти:

Доктор фармацевтичних наук, професор Минка Анатолій Федорович, Львівський державний медичний університет ім. Данила Галицького, завідувач кафедри загальної, біонеорганічної та фізколоїдної хімії.

Доктор хімічних наук, професор Ганущак Микола Іванович, Львівський національний університет ім. Івана Франка, завідувач кафедри органічної хімії

Доктор фармацевтичних наук, професор Мазур Іван Антонович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри фармацевтичної хімії.

Провідна установа: Національна фармацевтична академія МОЗ України (м. Харків).

Захист відбудеться “23” березня 2001 року о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 у Львівському державному медичному університеті ім. Данила Галицького за адресою: 79010, м. Львів, вул. Пекарська, 69.

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Львівського державного медичного університету ім. Данила Галицького (79000, м. Львів, вул. Січових стрільців, 6).

Автореферат розісланий “20” лютого 2001 року

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 35.600.02 доцент Г.Д. Гасюк

1. Загальна характеристика роботи

алкілування гетероциклічний молекула поліметиленовий

Актуальність теми визначається важливою проблемою сучасної фармації - пошуком нових лікарських препаратів із широким спектром дії.

З часів синтезу 2-амінопіридину О.Є. Чичибабіним хімія гетероциклічних амідинів інтенсивно розвивалась і була добре вивчена. Серед похідних сполук цього класу було знайдено і впроваджено у медичну практику багато лікарських засобів. Однак хімічні властивості N-арилзаміщених гетероциклічних амідинів до цього часу все ще залишаються недостатньо вивченими.

Слід відмітити, що серед похідних імідазолу і триазолу знайдено багато корисних у практичному відношенні речовин. Разом з тим, враховуючи, що насичені системи частково чи повністю близькі за будовою до ряду природних сполук і мають високий рівень біологічної активності, розробка методів синтезу імідазол- і триазолвмісних гетероциклів, конденсованих із насиченими системами, є досить актуальною і може привести до одержання сполук, що мають цікаві і важливі для фармакології властивості.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у відповідності до проекту науково-дослідних робіт № 6/87-93 Чернігівського педуніверситету імені Т.Г.Шевченка “Синтез нових гетероциклічних сполук із вузловим атомом азоту і пошук серед них інгібіторів кислотної корозії металів і біологічно активних сполук” (замовник - Міністерство освіти України), а також із проектами НДР Інституту фармакології і токсикології АМН України “Порівняльне вивчення фармакодинамики нових анальгетиків (сполука “Д-57”, “кеторолак”) (№ держреєстрації 0195U10055). “Експериментальна фармакотерапія больових синдромів” (№ держреєстрації 0197U004791) і “Порівняльне вивчення гуморальних (нейромедіаторних, імунних) механізмів дії неопіатних анальгетиків” (№ держреєстрації 0196U003199).

Мета і завдання дослідження. Основна мета роботи полягала в розробці методів синтезу конденсованих поліметиленазолів і вивченні фармакологічних властивостей синтезованих сполук для вияву закономірностей “структура - біологічна активність”.

Для досягнення поставленої мети в роботі були поставлені такі завдання:

- розробити препаративні методи синтезу попарно ізомерних конденсованих поліметиленімідазолів на основі конденсації лактимних етерів із солями фенациламінів і відповідних амідинів і a-галогенкетонів;

- встановити закономірності спрямування алкілування заміщеними фенацилбромідами як насичених, так і ароматичних N-арил(алкіларил)амідинів і на їх основі відпрацювати метод отримання четвертинних імідазолієвих солей;

- вивчити хімічні і спектральні властивості (УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н і 13С-спектри) синтезованих сполук та встановити на основі даних фармакологічного скринінгу одержаних сполук закономірності “будова-дія”;

- розробити лабораторний регламент на синтез препарату “Д-57” -ненаркотичного анальгетика нового покоління.

Наукова новизна отриманих результатів. Вивчена реакція конденсації циклічних лактимних етерів із солями a-амінокетонів і встановлені умови отримання на її основі конденсованих 3-арилімідазолів. Крім того, на основі насичених циклічних амідинів і заміщених фенацилбромідів відпрацьовані умови синтезу ізомерних конденсованих 2-арилімідазолів. При цьому знайдені закономірності перебігу реакцій у залежності від будови реагентів і субстратів.

Фізико-хімічними методами доведено напрям алкілування N-арилзаміщених гетероциклічних амідинів a-галогенкетонами.

Вивчена будова і таутомерія продуктів конденсації в різних агрегатних станах, хімічні властивості і умови ароматизації останніх у броміди конденсованих 1,2- чи 1,3-діарилімідазолієвих солей.

Показано, що N-ариламідини можуть алкілуватися як по екзоциклічному, так і по ендоциклічному атомах азоту в залежності від характеру (ступеня насиченості) гетероциклічного кільця і замісника біля атома азоту a-аміногрупи.

Вивчена дія лужних реагентів на четвертинні солі пентаметиленазолів. Показана можливість синтезу на їх основі складних гетероциклічних аналогів азулену - 1,4-діарил-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[c,d]азулену и 2,2а,8а-триазациклопента[cd]азулену. Вивчені хімічні властивості останніх.

Практичне значення отриманих результатів. Розроблені методи одержання важливих в практичному відношенні 2- і 3-арилімідазолів, нових конденсованих гетероциклічних систем імідазолу, ізоіндолу і азулену, що дало змогу синтезувати новий оригінальний високоефективний ненаркотичний анальгетик, умовно названий “Д-57”, який проходить передклінічні випробування. На препарат розроблена нормативно-аналітична документація і відпрацьовується промислова технологія одержання субстанції “Д-57” на Борщагівському хіміко-фармацевтичному заводі (м.Київ).

Серед синтезованих класів сполук знайдені речовини, які проявляють високу протизапальну, анальгетичну, кардіотонічну, протигрибкову, противірусну та інші види активності.

Встановлені закономірності залежності “структура-активність”, які можуть бути використані для цілеспрямованого синтезу біологічно активних сполук.

Розроблені препаративні методи синтезу і широко апробовані нові синтони - фенацилброміди з фторвмісними замісниками -OCHF2 і -SCHF2.

Відпрацьовані методи синтезу конденсованих 3-арилімідазолів - ключових сполук у синтезі різноманітних четвертинних солей і гетероциклічних аналогів азулену.

Запропонований принципово новий метод отримання конденсованих діарилімідазолієвих солей.

Особистий внесок пошукача є визначальним на всіх етапах роботи і полягає у визначенні мети й об'єктів дослідження, загальній постановці завдань і шляхів їх реалізації, планування і виконання значної частини експериментальної роботи, а також в аналізі, інтерпретації й узагальнені як експериментальних, так і спектральних даних, отриманих самостійно, а також у співавторстві з іншими дослідниками.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на XVI, XVII, XVII Українських конференціях з органічної хімії (Тернопіль, 1992, Харків, 1995, Дніпропетровськ, 1998). Крім того, вони були представлені на декількох конференціях, присвячених хімії азотистих гетероциклів (Новосибірськ, 1987, Чорноголовка, 1991, Харків, 1997 і 2000), на XVII Всесоюзній конференції по синтезу і реакційній здатності органічних сполук сірки (Тбілісі, 1989). Крім того, були зроблені доповіді на Ювілейній конференції, присвяченій фізіологічно активним сполукам (Харків, 1996), на науковій сесії Відділення хімії НАН України (Харків, 1998) і на 1-й Всеросійській конференції з хімії гетероциклів, присвяченій пам'яті О.М.Коста (Суздаль, 2000).

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи викладені в 21 статті, 11 авторських свідоцтвах, 1 патенті України і 15 тезах доповідей.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота викладена на 310 сторінках машинописного тексту, складається зі вступу, огляду літератури, чотирьох розділів експериментальних даних, висновків, списку літератури і додатків. Робота ілюстрована 52 таблицями (52 с.), 9 рисунками (9с.) і 53 схемами. Бібліографія містить 340 найменувань.

2. Основні результати роботи

Синтез та властивості ізомерних поліметиленімідазолів

З метою пошуку сполук із потенційною біологічною активністю і встановлення залежності “структура - фармакологічна дія” здійснено синтез рядів конденсованих імідазолвмісних сполук, які різняться як положенням замісників у імідазольному ядрі, так і конденсованим з імідазольним кільцем гетероциклом.

Синтез 2-арилзаміщених конденсованих імідазолів здійснено за класичним методом Чичибабіна. Так, конденсацією гетероциклічних амідинів (1-4) з ароматичними a-галогенкетонами синтезовані четвертинні солі (6-9), з наступною циклізацією яких отримані відповідні 2-арилімідазогетероцикли. Слід відзначити, що були виділені й ідентифіковані тільки проміжні солі (6-7), синтезовані з 2-аміно-4,5-дигідро-3Н-піролу (1) і 3-аміно-1Н-ізоіндолу (2). При використанні 2-аміно-3,4,5,6-тетрагідропіридину (3) і 7-аміно-3,4,5,6-тетрагідро-2Н-азепіну (4) відповідні проміжні солі не були виділені внаслідок їх спонтанної циклізації в конденсовані азагетероцикли (12-13). У цій реакції використані як широко відомі a-галогенкетони (5 а-к), так і вперше запропоновані нами a-галогенкетони з цікавими в фармакологічному відношенні фторвмісними замісниками - OCHF2 і -SCHF2.

Проводячи конденсацію амідинів (1 і 2) с a-бромтетралоном в одну стадію, були отримані представники нових гетероциклічних систем - 6,8, 9,10-тетрагідро-5Н-нафто[1,2-d]піроло[1,2-a]імідазолу (14) і 6,8-дигідро-5Н-нафто[11,21:4,5]імідазо [2,1-a]ізоіндолу (15) відповідно.

Для синтезу ізомерних 3-арилзаміщенних конденсованих імідазолів була використана реакція лактимних етерів (16-20) з солями a-амінокетонів (21). Показано, що будова солей (22-26) залежить як від природи замісника R в фенациламінах, так і від вихідного лактимного етеру. Так, продукти конденсації 2-метокси-4,5-дигідро-3Н-піролу (16) з гідрохлоридами a-амінокетонів має розімкнуту структуру солей 2-(3,4-дигідро-2Н-5-піроліламіно)-1-арил(гетерил)-1-етанонів (22 А). В спектрах ПМР цих сполук спостерігаються сигнали протонів піролінового кільця в області 2.11-3.96 м.ч., двопротонний дублет (що свідчить про перевагу локалізації подвійного зв'язку амідинової структури в циклі) метиленової групи фенацильного залишку в області 5.00-5.18 м.ч., що проявляється за рахунок спін-спінової взаємодії з протоном N-H групи. Останній зареєстрований у вигляді уширеного триплету при 9.93 м.ч., що зникає при повторній реєстрації спектра в присутності D2O.

При збільшенні розміру циклу лактимних етерів с п'ятичленного (16) до шести(17)- чи семичленного (18) (а також при використанні 3-етокси-4,5-дигідро-2Н-1,4-оксазину (19)) реакція не зупиняється на нуклеофільному заміщенні алкоксигруп із утворенням відповідних лактимімідокетонів (22 А), а супроводжується подальшим внутрішньомолекулярним приєднанням NH-групи по С=О-зв'язку, котре дозволяє виділити солі біциклічних імідазолінових похідних (23-25 Б). Характерною ознакою присутності циклічної форми є наявність у спектрі ПМР чотирьох сигналів АВ-системи діастереотопних протонів (J = 12 Гц) метиленової групи при 2-С в області 3.8-4.0 м.ч. Конденсація 2-етокси-3,4-дигідрохіноліну (20) з солями (21) відбувається в спиртовому розчині з утворенням розімкнутих гідрохлоридів 2-фенациламіно-3,4-дигідрохінолінів (25 А).

Солі (23-25 Б) є стійкими при кімнатній температурі речовинами, що помірно розчиняються в воді. Вони легко втрачають воду при нагріванні чи при обробці кислотою, перетворюючись у похідні імідазолу (27-31). Для циклізації солей з відкритою структурою (22А і 25А) необхідні більш жорсткі умови.

Для одержання структурних аналогів нового ненаркотичного анальгетика “кеторолак” - 2-аміно-2-гідроксиметил-1,3-пропандіолової солі 5-бензоїл-3Н-1,2-дигідропіроло[1,2-a]пірол-1-карбонової кислоти (32) була використана реакція заміщених фенацилбромідів з N,N-диметіл-N1-гетерил формамідинами (33,34). Останні були отримані конденсацією амідинів (1,3) із диметилацеталем N,N-диметилформаміду. Четвертинні солі (35) спонтанно циклізуються в 3-бензоїлпохідні конденсованих імідазолів (36, 37) при нагріванні в розчинниках різної полярності.

Нами показано, що конденсація 2-N-(41-метоксибензиламіно)піридину (37) з a-галогенкетонами проходить по атому азоту в циклі з утворенням відповідних солей (38 а-д), які можуть існувати в таутомерних формах А і Б. Аналіз даних ПМР-, ІЧ- і УФ-спектрів однозначно свідчить про існування солей (38 а-д) в біциклічній формі Б. Так, у спектрах ПМР протони обох метиленових груп сполук (38 а-д) проявляються у вигляді характеристичних сигналів АВ-системи ( J=13.6-16.6 Гц ). Слід відмітити, що ступінь магнітної нееквівалентності протонів ациклічної групи СН2 залежить від природи замісника R. Так, при R= Cl, Br, NO2 сигнали цих протонів мають вигляд уширеного синглету в області 4.40-4.44 м.ч. Циклічна форма Б також підтверджується наявністю в області 7.9-8.2 м.ч. однопротонного синглету, котрий з упевненістю можна віднести до атому водню гідроксильної групи в положенні 2 системи імідазо[1,2-a]піридину. При добавлянні невеликої кількості D2O цей сигнал зникає внаслідок дейтерообміну. Виявлена лінійна залежність значень хімічних зсувів протона гідроксильної групи від значень sпара-констант Гамета замісників фенацильного залишку, який може бути виражений рівнянням:

dОН (м.ч.) = 0,109sпара + 8,043 ( r=0,95, S2=9,38. 10-3 )

Додатковим підтвердженням існування циклічної форми є відсутність в електронних спектрах спиртових розчинів сполук (38 а-д) характерного бензоїльного хромофору при 246 нм.

В ІЧ-спектрах сполук (38 а-д), знятих в таблетках KBr, чітко проявляються валентні коливання групи C=N в області 1635...1645 см-1, а також групи ОН в області 3080...3170 см-1, і відсутні валентні коливання груп СО і NH. Отже, і в твердому вигляді солі (38 а-д) існують в біциклічній формі Б.

При нетривалому нагріванні солей (38 а-д) у оцтовому ангідриді відбувається відщеплення молекули води і утворюються броміди 2-арил-1-(41-метоксибензил)імідазо[1,2-a]піридинію (39 а-г). Цікаво відзначити, що нагрівання солі (38 д) ( R= NO2 ) з оцтовим ангідридом призводить до утворення гідроброміду 2-(п-нітрофеніл)-імідазо[1,2-a]піридину, тобто ароматизація імідазольного ядра супроводжується відщепленням 41-метоксибензильної групи в положенні 1 системи. Утворення гідроброміду доведено його зустрічним синтезом із 2-амінопіридину і a-бром-п-нітроацетофенону за класичним методом Чичибабіна. ІЧ-спектри солей, синтезованих різними методами, ідентичні. У їх спектрах ПМР відсутні сигнали протонів 41-метоксибензильного фрагменту молекули, що характерні для солей (39 а-г).

Доказом направлення алкілування амідину (37) a-галогенкетонами, а також альтернативним шляхом сполучення типу (38) є синтез солі (38 е) взаємодією броміду 1-фенацил-2-бромпіридинію (40) з подвійною кількістю бензиламіну.

Порівнянням спектрів ПМР сполук (38 а) і (38 е) однозначно можна зробити співвіднесення сигналів протонів обох метиленових груп. Так, у солі (38 а) обидві діастереотопні групи СН2 зареєстровані при 3.89 і 4.99 м.ч., а у солі (38 е) - при 4.48 і 5.00 м.ч., тобто введення метоксильної групи в бензольний фрагмент молекули у випадку (38 а) призводить до зсуву сигналів протонів групи СН2Ar в більш сильне поле (від 4.48 до 3.89 м.ч.). В той же час сигнали при 4.99 м.ч. залишаються без змін, що вказує на їх однакове структурне оточення. Враховуючи той факт, що в результаті ароматизації імідазольного фрагмента молекули солей (39 а-г) сигнали метиленових протонів групи CH2Ar зміщуються в область 5.66-5.69 м.ч., тобто більш, ніж на 1.2 м.ч. в слабке поле, можна зробити припущення про перевагу локалізації позитивного заряду в солях (38 a-е) і (39 а-д). Так, у солях типу (38) позитивний заряд, мабуть, локалізований на піридиновому азоті, а в солях типу (39) - на атомі азоту в положенні 1 системи імідазо[1,2-a]піридинію.

Нами встановлено, що конденсація 2-аніліно-4-метилтіазолу (41) з заміщеними фенацилбромідами також проходить по атому азоту в циклі з утворенням проміжних гідробромідів 2-феніліміно-3-ациларил-4-метилтіазоліну (41 а-д). Аналіз даних ПМР- і ІЧ-спектрів однозначно свідчить про існування сполук (41 а-д) у відкритій таутомерній формі. В їх спектрах ПМР сигнали протонів метиленової групи фенацильного фрагменту розташовані в області 5.93-6.06 м.ч. у вигляді синглету. В ІЧ-спектрах зареєстровані характеристичні смуги валентних коливань СО - групи в області 1680-1705 см-1.

Вивчена циклізація сполук (41 а-д) під дією різноманітних водовіднімаючих реагентів. Встановлено, що при нагріванні солі (41 г) з 48% бромоводневою чи 100% мурашиною кислотами утворюється бромід 3-метил 6-(41-толіл )-7-фенілімідазо[2,1-b]тіазолія (42). Будова останнього однозначно доведена даними рентгеноструктурного дослідження. На малюнку 1 показаний тільки катіон солі (42) з атомами водню. Не показаний аніон і сольватна молекула води.

При обробці сполук (41 а-д) оцтовим ангідридом виділені броміди 3-метил-5-(41-R-бензоїл)-6-алкіл-7-фенілімід азо[2,1-b]тіазолію (43 а-д). Утворе- ння останніх можна пояснити початковим ацилюванням екзоциклічного атома азоту в сполуках (41) з наступною спонтанною циклізацією проміжних сполук. У ІЧ-спектрах сполук (43 а-д) смуги валентних коливань СО-групи розташовані в області 1650-1700 см-1. В спектрах ПМР сигнали метильної групи в положенні 6 зареєстровані в вигляді синглету в області 2.04-2.07 м.ч., а сигнали метильної групи в третьому положенні системи - при 2.46 м.ч.

Конденсація 2-феніламінотіазоліну (44) з a-галогенкетонами, на відміну від 2-феніламіно-4-метилтіазолу (40), при кип'ятінні еквімолярних кількостей вихідних речовин у пропанолі-2 призводить до утворення бромідів (46 а-ж)

В цих умовах проведення реакції виділити проміжні сполуки не вдалось. У випадку проведення конденсації в м'яких умовах - при нетривалому нагріванні еквімолярних кількостей 2-феніламінотіазоліну і a-бром-4-хлорацетофенону в ацетоні - продукт реакції за даними ПМР-спектроскопії становив собою суміш таутомерних сполук. Нетривале кип'ятіння цієї суміші в пропанолі-2 призвело до утворення броміду (46 в).

Припущення про різний напрямок алкілування амідинів (40) і (44) було зроблено на основі аналізу спектрів ЯМР 1Н і 13С (зареєстрованих у розчинах ДМСО-d6) сполук 42г і (46 г). Однак однозначним доказом цього є дані їхного рентгеноструктурного дослідження. На рисунку 2 показаний тільки катіон солі (46 г) з атомами водню. Не показаний аніон і сольватна молекула води.

Конденсація 2-феніламіно-5,6-дигідро-4Н-1,3-тіазину 47 з заміщеними фенацилбромідами, як і 2-феніламінотіазоліну, проходить по екзоциклічному атому азоту, але з тією різницею, що проміжні продукти конденсації (48 а-е) є стійкими сполуками. Останні були отримані при кип'ятінні еквімолярних кількостей реагентів в етанолі. Вивчення їх ПМР-спектрів показало, що ці солі існують у біциклічній таутомерній формі. Так, протони метиленової групи фенацильного фрагменту молекули, завдяки їх магнітній нееквівалентності, в спектрах ПМР проявляються у вигляді характеристичних сигналів АВ-системи (J= 12-13 Гц) в області 4.38-4.51 м.ч. Однопротонний синглет гідроксильної групи в третьому положенні системи зареєстрований при 8.19-8.33 м.ч. В ІЧ-спектрах сполук (48 а-е), чітко проявляються валентні коливання групи ОН в області 3060-3080 см-1 і відсутні валентні коливання карбонільної групи. Тому й у твердому стані солі (48 а-е) існують в біциклічній таутомерній формі. При кип'ятінні солей (48 а-е) у оцтовому ангідриді відщеплюється молекула води з утворенням бромідів 1,3-діарил- 6,7-дигідро-5Н-імідазо [2,1-b] [1,3] тіазинію (49 а-е). Будова останніх доведена даними спектроскопії ПМР і рентгеноструктурного аналізу. На рисунку 3 показаний тільки катіон солі (49 б) з атомами водню. Не показаний аніон і сольватна молекула води.

2-Феніламіно-5,6-дигідро-4Н-1,3-тіазин (47) і 2-бензиламіно-5,6-дигідро-4Н-1,3-тіазин (50) можуть існувати в двох аміно-іміно таутомерних формах А і Б. Методом рентгеноструктурного аналізу доведено, що амідин (47) у твердому стані існує в іміно-формі Б, причому реалізується Z-ізомер (Ar в транс-положенні до S). Заміна ариломіногрупи в цьому гетероциклі на бензиламіногрупу (амідин 50) призводить до реалізації аміно-форми А. Тому було зроблено припущення, що останній буде алкілуватися фенацилбромідом не по екзоциклічному атому азоту, а по атому азоту в циклі. Дійсно, при кип'ятінні еквімолярних кількостей відповідних реагентів у спирті був отриманий бромід 1-бензил-2-феніл-6,7-дигідро-5Н-імідазо[2,1-b][1,3]тіазинію (51). Будова солі (51) доведена за допомогою рентгеноструктурного дослідження. Показаний тільки катіон солі (51) з атомами водню. Не показаний аніон і сольватна молекула води.

Вивчаючи конденсацію 2-ариламіно-4,5-дигідро-3Н-піролів (52) із заміщеними a-галогенкетонами знайдено, що вона проходить при взаємодії еквімолярних кількостей вихідних реагентів у розчинниках різної полярності . Відзначено, що будова продуктів конденсації використаного в конденсації. Так, при застосуванні заміщених фенацилбромідів утворюються солі, що мають розімкнуту структуру (53). Доказом відкритої структури цих сполук може служити наявність в ІЧ-спектрах смуги поглинання nС=О біля 1690-1700 см-1. У спектрах ЯМР 1Н і 13С сполук (53 а,б) були зареєстровані тільки сигнали відкритої форми.

При використанні в ролі алкілуючих реагентів заміщених a-бромпропіофенонів утворюються солі, що мають біциклічну структуру (54). У спектрах ЯМР 13С останніх відсутній сигнал карбонільного sp2-атому вуглецю, але присутній сигнал четвертинного атому вуглецю при 92.0 м.ч. Солі (54 а,б) існують у вигляді суміші діастереомерів (при R1=CH3). Були досліджені умови ароматизації солей (53 і 54). Виявилось, що відщеплення води з утворенням відповідної четвертинної імідазолієвої солі відбувається при кип'ятінні вихідних солей у таких висококиплячих малополярних розчинниках, як толуол і ксилол. При цьому відбувається часткове осмолення продуктів реакції, що впливає на кінцевий вихід. Найбільш зручним і універсальним методом виявилось їх кип'ятіння в оцтовому ангінриді. У цьому випадку були отримані відповідні четвертинні солі (55) з високим виходом. Будова конденсованих імідазолієвих солей (55 а-х) доведена на основі даних спектроскопії ПМР. Однозначний висновок про напрямок алкілування амідинів (52) зроблений за допомогою рентгеноструктурного дослідження броміду 1-(41-метоксифеніл)-3-(41-бромфеніл)-6, 7-дигідро-5Н-піроло [1,2-a]імідазолію (55 ї) (рисунок 5).

Показано, що четвертинні солі стійкі до дії кислот у досить жорстких умовах.

Кип'ятінням еквімолярних кількостей ароматичних амінів і лактимних етерів (17 і 18) у толуолі були напрацьовані відповідні амідини (56,57). Конденсація останніх із заміщеними a-галогенкетонами проходить із високим виходом при нетривалому нагріванні еквімолярних кількостей вихідних реагентів у полярних розчинниках. Характерною особливістю отриманих солей (58) є їх дуже добра розчинність у хлороформі. Аналіз їх спектрів ПМР показав, що всі вони знаходяться в біциклічній таутомерній формі. Подальше кип'ятіння солей (58) у оцтовому ангідриді приводить до утворення. Молекулярна структура солі (59 вє) відповідних азолієвих солей (59). Структура броміду 1-(41-метоксифеніл) -3-(41-бромфеніл) -4,5,6,7-тетрагідро-3Н-імідазо[1,2-a] азепінію (59 вє) доведена за допомогою рентгеноструктурного дослідження, що свідчить про екзоциклічний напрямок алкілування амідинів (57).

На відміну від амідинів (56) алкілування 2-(41-бромбензиламіно)-3,4,5,6-тетрагідропіридіну (60) 41-метоксифенацилбромідом відбувається по атому азоту в циклі з утворенням броміду 1-(41-бромбензил)-2-гідрокси-2-(41-метоксифеніл)-2,3,5,6,7,8-гексагідроімідазо[1,2-a]піридинію (61). Доказом такого напрямку алкілування є синтез ізомерної сполуки з однозначно вста новленою структурою.

Так, алкілуванням 3-гідрокси-3-(41-метоксифеніл)-2,3,5,6,7,8-гексагідроімідазо[1,2-a]піридину (62), отриманого дією лугу на сіль (23 а) 41-бромбензилбромідом синтезовано сполуку (63), що має температуру топлення, ІЧ- і ПМР-спектри, відмінні від цих же параметрів солі (61). Спектри ПМР ізомерних сполук відрізняються хімічними зсувами метиленових груп 4-бромбензильного залишку 2- і 3-СН2 груп. У випадку солі (61) сигнал метиленової групи 4-бромбензильного залишку знаходиться в більш сильному полі (4.45 м.ч.), а 3-СН2 - в більш слабкому полі (4.24 м.ч.), ніж аналогічні сигнали в спектрі сполуки (62) (4.75 і 3.90 м.ч. відповідно).

Досліджена реакція a-галогенкетонів с 2-ариламіно-3,4-дигідрохінолінами (64). Останні були отримані з високим виходом при тривалому кип'ятінні етеру (20) з ароматичними амінами в сухому ксилолі. Броміди 1-гідрокси-1,3-діарил-1,2,4,5-тетрагідроімідазо[1,2-а]хінолінію (66) синтезовані кип'ятінням еквімолярних кількостей вихідних реагентів в ацетоні. Аналіз ІЧ- і ЯМР-спектрів дозволив зробити висновок про спонтанну внутрішньомолекулярну циклізацію проміжних продуктів (65) з утворенням імідазолінового кільця. На це вказує наявність у спектрах ЯМР 13С сигналу в області 92.8 м.ч., що належить четвертинному атому вуглецю. У спектрах ПМР доказом на користь циклічної структури (66) є наявність чотирьох сигналів АВ-системи (J = 12-13.7 Гц) в області 4.20 і 4.67 м.ч., які належать діастереотопним протонам двох метиленових груп.

Сполуки (66 а-г) виявились стійкими і перетворювались у відповідні 4,5-дигідроімідазо[1,2-а]хінолінієві солі (67 а-г) тільки при тривалому кип'ятінні їх в оцтовому ангідриді. У спектрах ПМР солей (67 б-г), сигнал протона 9-Н виявився зміщеним у більш сильне поле (d = 6.82-6.94 м.ч.), що обумовлено просторовою близькістю до нього арильних замісників у першого атома вуглецю системи. Заміна фенільного кільця на метильну групу (67 а) призводить до значного зміщення сигналу протона 9-Н в більш слабке поле - до 7.94 м.ч. Це означає, що замісник R знаходиться біля атому вуглецю в першому положенні системи, а алкілуванн яаміди-

В спектрі ПМР солі (69) відсутність екранування з боку арильного замісника приводить до зміщення сигналу 9-Н у слабке поле (дублет при 8.03 м.ч.) у порівнянні з тим же сигналом у спектрах солей (67 б-г). Ізомерні структури відрізняються і положення сигналу імідазольного протона: 2-Н в спектрах солей (67 а-г) знаходиться в області 7.90-8.30 м.ч., тоді як 1-Н у (69) проявляє себе в більш слабкому полі - 9.04 м.ч.

Синтез і властивості четвертинних поліметиленімідазолієвих солей

ВІдомо, що 2-арилзаміщені конденсовані імідазолвмісні гетероцикли утворюють четвертинні солі, як правило, при взаємодії з такими сильними і невеликими за об'ємом алкілуючими реагентами, як диметилсульфат чи метилтозилат. Це пояснюється просторовими утрудненнями, які створюються об'ємним арильним замісником у другому положенні системи. У випадку використання 3-арилзаміщених конденсованих імідазолвмісних гетероциклів фактор просторового утруднення нівелюється і стає можливим синтез різноманітних четвертинних солей.

Нами були отримані четвертинні солі на основі 3-арил-6,7-дигідро-5Н-піроло[1,2-a]імідазолу (70 n=1), -5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,2-a]піридину (70 n=2), -6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2-a]азепіну (70 n=3). В якості алкілуючих реагентів були використані заміщенні бензилброміди (хлориди), фенацилброміди і ментолмонохлорацетат. Конденсація 3-арилзаміщенного гетероциклу з відповідним алкілуючим реагентом проходить при кип'ятінні їх еквімолярних кількостей у розчинах різної полярності (ацетон, спирт, етилацетат, толуол). Спектри ПМР четвертинних солей (71-73) містять набори сигналів протонів як вихідних гетероциклів, так і сигналів алкілуючих реагентів. Слід зазначити, що при зменшенні розміру насиченого кільця спостерігається зміщення сигналів метиленових груп у слабке поле, що найбільш чітко проявляється при переході від n = 2 до n = 1. Подібні закономірності були виявлені і в положенні сигналу 2-Н імідазольного кільця, який локалізований в області 7.64-8.05 м.ч.

В ході вивчення хімічних властивостей знайдено, що кип'ятіння фенацилієвих солей (72 n=3) у лужному середовищі супроводжується внутрішньомолекулярною конденсацією карбоніль ної групи фенацильного фрагментта молекули і метиленової групи в 9 положенні системи з утворенням представників нової гетероциклічної системи 1,4-діарил-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[c,d]азулену (74). У спектрах ПМР цих сполук протонам груп 6- и 7-СН2 відповідає мультиплет в області 1.7-2.0 м.ч., сигнали груп 8- і 5-СН2 знаходяться в області 2.3-2.9 і 3.6-4.0 м.ч. відповідно. Сигнали протонів 2-Н і 3-Н можна ідентифікувати серед інших ароматичних протонів в області 6.7-7.6 м.ч. Порівняння спектрів сполук (74а-й) зі спектром (74 и) (у другому положенні системи знаходиться метильна група) дозволяє віднести сигнал імідазольного протона 3-Н до області 7.0-7.3 м.ч., тоді як пірольні протоні 2-Н знаходяться в більш сильному полі (6.7-6.9 м.ч.).

Всі основи (74 а-й), які не містять замісника біля другого атома вуглецю, вступають у конденсацію з п-диметиламінобензальдегідом у присутності НСl (проба Эрліха на пірольне ядро) і легко вступають у реакції електрофільного заміщення (ацилювання, формілювання, нітрозування) При цьому з високими виходами були отримані відповідні похідні (75). Доведено, що атака електрофільною частинкою проходить по положенню 2 “трициклу”. У випадку, коли це положення зайняте (сполука 74 и) взаємодія не зафіксована.

Діазациклопента[c,d]азулени (74) при кип'ятінні в сухому бензолі з ізотіоціанатами (або ізоціанатами) утворюють N-заміщенні тіоаміди (78) або аміди 1,4-діарил-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[c, d]азулен-2-карбонової кислоти (79) з високими виходами (cхема 20).

Кип'ятінням еквімолярних кількостей циклічних етерів (16-18) з гідразидами арилоксіоцтових, перфторзаміщених, адамантанкарбонової, фенилоцтовою та інших кислот в толуолі синтезовані поліметилентриазоли (80 а-и)

В спектрах ПМР отриманих сполук (80 а-и) зареєстровані як сигнали метиленових груп відповідних гетероциклів, так і сигнали протонів замісників у третьому положенні системи.

Конденсацією тетрафторборату 3-етокси-2Н-1,4-бензоксазину (81) з гідразидами як аліфатичних, так і ароматичних кислот отримані відповідні заміщені амідини (82 а-г). Кип'ятінням останніх у оцтовій кислоті синтезовані відповідні 1R-4Н-бензо[b][1,2,4]триазоло[4,3-d][1,4]оксазини (83 а-г). У спектрах ПМР перехід до конденсованих триазолооксазинів (83 а-г) супроводжується зміщенням сигналу двопротонного синглету метиленової групи в більш слабке поле на 0.3 м.ч. порівняно з сигналами розімкнутих продуктів (82 а-г), зареєстрованих в області 4.86-5.16 м.ч..

Четвертинні солі (86) були отримані при кип'ятінні в етилацетаті a-галогенкетонів як з 1-гетерил-2-ізонікотиноілгідразинами (84), так і з поліметилентриазолами (85). Приєднання фенацильних фрагментів молекул саме до атому азоту піридинового кільця визначається доволі простою якісною реакцією на четвертинні піридинієві солі: обробка їх водного розчину на холоді призводить до появи червоного забарвлення. Температури топлення сполук, отриманих різними методами, ідентичні.

На основі конденсації 3-арил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-a] азепінів (80 n=3) з a-галогенкетонами і наступною циклізацією проміжних солей у лужному середовищі нами запропонований спосіб отримання представників нової гетероциклічної системи - 2,2а,8а-триазациклопента[c,d]азулену. Алкілування триазолів (80 n=3) призводить до суміші сполук (87 і 88) у співвідношенні 4:1 (судячи зі співвідношення в спектрах ПМР інтегральних кривих метиленових груп фенацильних залишків). Кип'ятіння отриманої суміші солей у лужному середовищі супроводжувалося циклізацією в похідні (89). Враховуючи, що останні утворюються тільки з солей (87), вихід цільових продуктів реакції відносно невеликий і складає 30-45%. Для збільшення виходу вивчено алкілування 1-(31,41,51,61-тетрагідро-7Н-азепін-21-іл)-2-ароілгідразинів (90) a-галогенкетонами в середовищі полярних розчинників. Отримані при цьому солі (91) без виділення послідовно обробля лись оцтовим ангідридом і 10% водним розчином гідроксиду натрію до утворення сполук (89). Застосовуючи даний спосіб вдалося запобігти утворенню на проміжній стадії побічних продуктів (88) і вихід сполук (89) підвищився до 63%. Ці факти дозволяють зробити висновок про те, що сполуки типу (90) зі складною амідиновою структурою, які теоретично мають три реакційних центри, алкілуються по атому азоту поза циклом, що знаходиться поряд з циклогептеновим фрагментом молекули.

Алкілуючи 3-арилоксиметил-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепіни (90) заміщеними фенацилбромідами і обробляючи реакційну суміш розчином лугу (без виділення проміжних четвертинних солей) були синтезовані відповідні 1-арил-4-арилоксиметил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента [c,d]азулени (90 п-у). Для похідних (90) характерні реакції електрофільного приєднання арилізоціанатів і арил(алкіл)ізотіоціанатів по третьому положенню системи з утворенням N-заміщених амідів (92) і тіоамідів 1,4-діарил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[c,d]азулен-3-карбонової кислоти (93). В спектрах ПМР продуктів (92,93) спостерігається зникнення сигналу протона в третьому положенні системи (характерного для сполук (90)) і поява сигналу NH відповідної (тіо)амідної групи в області 9.27-11.1 м.ч.

Взаємодією подвійної кількості 2-метокси-3,4,5,6-тетрагідро-7Н-азепіну (18) з оксалілгідразидом в одну стадію і з високим виходом синтезований 3,31-біс-(6,7,8,9-тетрагідро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепініл) (94). Його кип'ятіння в етилацетаті з заміщеними фенацилбромідами призводить до біс-четвертинних солей (95). Обробкою останніх водним розчином лугу синтезовані 1,11-біс-(4-арил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[c,d]азуленіли) (96). В спектрах ПМР циклізація супроводжується зникненням двопротонних синглетів метиленової групи фенацильних залишків солей (96) при 6.58-6.64 м.ч. і поява синглету в області 6.37 м.ч., що належить протонам у третьому положенні системи.

Індивідуальність всіх синтезованих сполук підтверджена методом тонкошарової хроматографії, будова доказана за допомогою УФ- та ІЧ-спектроскопії, і ЯМР-спектрометрії.

Біологічна активність синтезованих сполук

Фармакологічний скринінг з метою пошуку залежності між структурою, фізико-хімічними властивостями з одного боку, й анальгезуючої, протизапальної, антиоксидантної дії синтезованих сполук - з іншого, був проведений в Інституті фармакології і токсикології АМН України під керівництвом чл.-корр. АМН, проф. Ф.П. Тринуса і д.м.н. Т.А. Бухтіарової. Противірусну активність досліджували співробітники кафедри мікробіології Новосибірського медичного інституту під керівництвом проф. В.Є.Яворівської. Протигрибкова та антимікробна активність вивчалась на кафедрі мікробіології Чернівецького медичного університету під керівництвом проф. В.К.Патратія. Випробування кардіотонічної активності проведені на кафедрі фармакології Київського медичного університету під керівництвом д.м.н. О.Й. Гриневича. Фунгіцидну і рістрегулюючу активність визначали у відділі гербіцидів Інституту органічної хімії НАН України під керівництвом к.б.н. В.С. Петрека і к.б.н. О.Г. Мусич.

Аналіз результатів біологічних досліджень дозволив виявити наступні закономірності в співвідношенні “будова-дія” в досліджуваних рядах сполук:

- у ряду солей 2-(гетериламіно)-1-арил-1-етанонів збільшення розміру насиченого циклу з п'яти- до семичленного призводить до різкого посилення антимікробних властивостей;

- циклізація вищенаведених солей у конденсовані 3-арилімідазоли призводить до посилення їх антимікробних і протигрибкових властивостей. При цьому найбільша активність виявлена у сполуках, які містять галогени (Cl і Вr) в ароматичному фрагменті молекули. Гідрохлориди 3-(41-бром(хлор) феніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2-a]азепінів в 2-32 рази переважають препарат “клотримазол” за активністю для широкого спектру патогенних грибків і мікроорганізмів. Вони запропоновані для створення на їх основі антисептиків і хіміопрепаратів широкої протигрибкової дії;

- конденсовані 1,3-діарилімідазолієві солі, які містять дифенільні замісники у третьому положенні системи, також володіють широким спектром протигрибкової активності;

- насичені N-ариламіноамідини мають широку противірусну активність. Знайдено, що введення електроноакцепторних замісників в ароматичну частину молекули приводить до посилення активності;

- перехід від 3-арилімідазолінових солей до конденсованих імідазолів також приводить до посилення противірусної активності. Введення в перше положення системи арильних замісників нівелює активність, тоді як введення бензильних радикалів збільшує ії;

- найбільш виражену інотропну активність проявив гідрохлорид 4,5,6,7-тетрагідро-3Н-2N-(41-метоксифенациламіно)-азепіну;

- встановлено, що серед конденсованих 3-(31,51-дитретбутил-41-гідроксифеніл)імідазолів антиокисна активність збільшується зі зменшенням розміру насиченого кільця з семичленного до пўятичленного;

- заміна бензильних замісників у першому положенні конденсованих поліметиленімідазолів на залишок ментолмонохлорацетату приводить до значного зниження токсичності (більш ніж на порядок) і до посилення їх фунгіцидних і бактерицидних властивостей. При випробуванні в умовах виробництва достовірно встановлено, що хлорид 1-(21-ізопропіл-51-метилциклогексилоксикарбонілметил)-3-(41-пропоксифеніл)-5,6,7,8-тетрагідроімідазо[1,2-a]піридинію на відміну від консерванту “текто” повністю гальмує процеси проростання закладених на зберігання овочів, а втрати від гнилі знижує майже вдвічі.

- знайдено, що високу протизапальну активність у конденсованих імідазолмістких гетероциклах з вузловим атомом азоту обумовлює саме арильний замісник у третьому положенні системи. Висловлено припущення, що, завдяки саме цьому фрагменту молекули, біологічну активність проявляють препарат “індоксол” і числений ряд захищених патентами 2,3-діарилзаміщених імідазолвмісних гетероциклів. Враховуючи той факт, що наявність арильного замісника у другому положенні системи приводить до зменшення активності, можна прогнозувати ще більш високу активність у аналогів препарату “індоксол”, які мають 41-метоксифенильний радикал тільки в третьому положенні системи.

- встановлено, що перехід від 3-арилзаміщених імідазолвмісних гетероциклів до відповідних 1,3-діарилімідазолієвих солей приводить до зниження протизапальних властивостей, збільшення токсичності і різкому посиленню анальгезуючої активності. Одна із сполук (шифр“Д-57”) цього ряду була запропонована для практичного впровадження.

Так, на моделі "судомів", викликаних оцтовою кислотою, сполука “Д-57” переважає за активністю анальгін у 39,2 рази, ортофен - в 4 рази. В тесті "гарача пластинка" сполука “Д-57” переважає анальгін у 530 разів, ортофен - більш ніж у 600 разів. В тесті "tail-flac" - активніший за анальгін у 2,3 рази, за ортофен - у 3,3 рази.

Крім цього, експериментально показано, що сполука “Д-57” і морфіну гідрохлорид в тесті "гарячої пластинки" мають близький за величиною анальгезуючий ефект (таблиця 3). Однак їх динаміка відмінна, що пов'язано з особливостями фармакокінетики обох речовин. При цьому, ефект сполуки “Д-57” проявляється при використанні дози, меншої від такої для морфіну гідрохлориду майже в два рази. Тривалість анальгезії сполуки “Д-57” - близько 24 годин, тоді як у морфіну тривалість ефекту в даному тесті обмежується 2.5 годинами.

З метою виключення можливої участі опіатних рецепторів в анальгезуючій дії досліджуваної сполуки вивчали здатність налоксону (1мг/кг, внутрішньочеревинно) змінювати активність сполуки “Д-57”. Було виявлено, що анальгезуючий ефект сполуки “Д-57” не змінюється налоксоном (тест "гарячої пластинки"), що свідчить про неопіатний механізм його дії.

Для препарату “Д-57”, який знаходиться на стадії завершення доклінічних досліджень як високоефективний ненаркотичний анальгетик нового покоління, розроблено лабораторний регламент синтезу діючої речовини.

Висновки

1. Розроблені методи синтезу важливих в практичному і теоретичному відношенні 2- і 3-арилполіметиленімідазолів, нових конденсованих гетероциклічних систем імідазолу, ізоіндолу, азулену, що дало змогу запропонувати новий, високоефективний ненаркотичний анальгетик - препарат “Д-57”.

Він проходить широкі доклінічні випробування. На препарат розроблена нормативно-аналітична документація. Промислова технологія одержання субстанції препарату “Д-57” відпрацьовується на Борщагівському хіміко-фармацевтичному заводі.

2. Проведені широкі випробування біологічної активності синтезованих класів сполук і знайдені речовини що проявляють високу, на рівні еталонів, антиоксидантну, протизапальну, анальгетичну, кардіотонічну, антивірусну, протигрибкову активність. Для значної кількості вивчених об'єктів встановлені закономірності взаємодії зв'язку “структура-активність”, що в майбутньому буде використане для цільового синтезу біологічно активних речовин.

3. Встановлено, що гідрохлориди 3-(41-бром(хлор)феніл)-6,7,8,9-тетрагідро-5Н-імідазо[1,2-a]азепінів за спектром антимікробної і протигрибкової активності набагато переважають відомий препарат “клотримазол”. Це дасть змогу створити на їх основі нові антисептики і протигрибкові препарати широкого спектру дії.

4. Запропоновані оригінальні методи одержання нових конденсованих гетероциклічних систем 1,4-діарил-5,6,7,8-тетрагідро-2а,4а-діазациклопента[c,d]азулену і 2,2а,8а-триазациклопента[cd]азулену, заміщених 1R-4Н-бензо[b][1,2,4]триазоло[4,3-d][1,4]оксазину і вивчені їх хімічні та спектральні властивості.

5. На основі конденсації лактимних етерів і циклічних амідинів відповідно з фенациламінами і a-галогенкетонами розроблені препаративні методи синтезу конденсованих поліметиленімідазолів і вивчені їх фізіко-хімічні та спектральні властивості, реакції алкілування і дегідратації.

6. Знайдено, що високу протизапальну активність у конденсованих імідазолвмісних гетероциклічних сполуках з вузловим атомом азоту обумовлює саме арильний замісник у третьому положені системи.

7. Вперше запропоновані препаративні методи одержання оригінальних синтонів - фенацилбромідів з фторвмісними замісниками -OCHF2 і -SCHF2, та одержані нові заміщені гетероциклічні сполуки на їх основі.

8. Встановлені закономірності направлення алкілування заміщеними фенацилбромідами N-арил(алкіларил)амідинів. Вивчена будова і таутомерія продуктів конденсації в різних агрегатних станах, хімічні властивості і умови ароматизації останніх у броміди конденсованих 1,2- або 1,3-діарилімідазолієвих солей. Показано, що N-ариламідини можуть алкілуватися як по екзоциклічному, так і по ендоциклічному атомах азоту в залежності від характеру (ступеня насиченості) гетероциклічного кільця і замісника біля атома азоту a-аміногрупи.

9. Розроблено метод синтезу азотистих аналогів ненаркотичного анальгетика “кеторолак” конденсацією заміщених фенацилбромідів із насиченими N,N-диметил-N1-гетерилформамідинами.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Демченко А.М., Синченко В.Г., Проданчук Н.Г., Ковтуненко В.А., Патратий В.К., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С. Синтез и противогрибковая активность 3-арил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-a]имидазолов// Хим.-фарм. ж.-1987.-Т.21, №11.-С.1335-1338.

2. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовский А.Н., Мусич Е.Г., Лозинский М.О. Синтез, антибактериальная и противогрибковая активность 1,2-дизамещенных гидразинов// Хим.-фарм. журн.-1997.-№6.-С.35-37.

3. Демченко А.М. Синтез структурних аналогів анальгетика “кеторолак”// Фармацевтичний журнал.-1998.-№6.-С.54-57.

4. Чумаков В.А., Демченко А.М., Красовский А.Н., Бухтиарова Т.А., Мельниченко О.В., Тринус Ф.П., Лозинский М.О. Синтез, анальгетическая и противовоспалительная активность бромидов имидазо[2,1-b]тиазолия//Хим.-фарм. журн.-1999.-№8.-С.20-21.

5. Петренко В.С., Карабанов Ю.В., Мусич Е.Г., Демченко А.М., Лозинский М.О. Некоторые аспекты механизма действия четвертичных бензимидазолиевых солей с фармакофорными алкоксикарбонилметильными группировками// Физиологически активные вещества.-1995.- №26.- С.44-48.

6. Петренко В.С., Карабанов Ю.В., Мусич Е.Г., Дзвинчук И.Б., Дашковская Е.В., Демченко А.М., Назаренко К.Г., Лозинский М.О. Фунгибактерицидное действие производных бензимидазола и конденсированных полиметиленимидазолов// Физиологически активные вещества.-1995.- №26.-С.48-53.

7. Демченко А.М., Лозинский М.О. Синтез, властивості й застосування N-ариламідинів//Наукові основи розробки лікарських препаратів. Матеріали наукової сесії Відділення хімії НАН України. Харків-1998.-С.71-85.

8. Kovtunenko V.A., Nazarenko K.G., Demchenko A.M. The Derivatives of the 2a,4a-Diazacyclopenta[c,d]azulene//Tetrahedron. - 1996. - V.52, № 29. - P. 9835 - 9840.

9. Демченко А.М., Чумаков В.А., Назаренко К.Г., Красовский А.Н., Пироженко В.В., Лозинский М.О. Синтез, строение и свойства бромидов 1-(пара-R-фенацил)-2-(пара-метоксибензиламино)-пиридиния//ХГС.-1995.-№5.-C.644-649.

10. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовский А.Н., Русанов Э.Б., Чернега А.Н., Пироженко В.В., Лозинский М.О. Синтез и строение четвертичных солей на основе 2-анилино-4-метилтиазола и 2-анилинотиазола// Журн. общ. химии.-1997.- Т.67, N11.-С.1886-1892.

11. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовский А.Н. Пироженко В.В., Лозинский М.О. О реакции 2-фениламинотиазолина с a-галогенкетонами// ХГС.-1997.- №6.- С.829-832.

12. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовский А.Н. Пироженко В.В., Лозинский М.О. Соли имидазо[2,1-b] тиазолия на основе 2-фениламино-4-метилтиазола//ХГС.-1997.- №6.- С.833-836.

13. Ковтуненко В.А, Назаренко К.Г., Демченко А.М., Корнилов М.Ю. Производные 1,2-пентаметиленимидазола//Укр.хим.ж.- 1996.-Т.62, № 4. - С. 111-117.

14. Назаренко К.Г., Ковтуненко В.А, Демченко А.М., Корнилов М.Ю. Синтез 4-гидрокси-1,2-полиметиленимидазолиевых солей по реакции Чичибабина// Укр.хим.ж.- 1996.-Т.62,№ 7.- С.42 -47.

15. Ковтуненко В.А, Назаренко К.Г., Демченко А.М. Производные 2а,4а-диазациклопента[c, d]азулена//ХГС.-1996.-№ 8.-С.-1072 -1077.

16. Назаренко К.Г., Демченко А.М., Ковтуненко В.А. 2-Этокси-3,4-дигидрохинолин в синтезе производных 4,5-дигидроимидазо[1,2-а]хинолина// ХГС.- 1997.-№7.- С.946-949.

17. Ковтуненко В.А, Назаренко К.Г., Демченко А.М. Реакции электрофильного замещения в ряду производных 5,6,7,8,-тетрагидро-2а,4а-диазациклопента [c,d]азулена//ХГС.-1997.-№7.- С.904-908.

18. Демченко А.М., Мусич Е.Г., Чумаков В.А., Красовский А.Н., Карабанов Ю.В., Ноженко Л.С., Петренко В.С. Синтез и пестицидная активность S-замещенных 2-меркаптобензимидазола// Доповіді НАН України.-1995.- №10.-С.109-111.

19. Демченко А.М., Назаренко К.Г., Федюк Д.В., Фиалков Ю.А., Шеляженко С.В., Ягупольский М.О. Получение и применение a-броммоно- и -бисдифторметоксиацетофенонов в синтезе полиметиленимидазолов в узловым атомом азота//ХГС.-1997.- №10.- С.1371-1376.

20. Демченко А.М. Производные 1,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-2,2а,8а-триазациклопента[c,d]азулена//ХГС.-2000.- №8.- С.1123-1127.

21. Демченко А.М. Синтез 1,3-диарил-6,7-дигідро-5Н-імідазо[2,1-b] [1,3]тіазинів//Доповіді НАН України.-2000.- №4.-С.144-147.

22. Пат. 26886 УкраЇна, МКІ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415. Солі 1,3-діарил-4,5-поліметиленімідазолію, що виявляють анальгезуючу активність// Демченко А.М., Бухтіарова Т.А., Назаренко К.Г., Трінус Ф.П., Стефанов О.В., Лозинський М.О., Марковський Л.М. Заявлено 10.02.1999; Опубл. 29.12.1999.

23. А.С. 1707957 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415, 31/46. 2-(п-R-фенил-3-фенил-5Н-имидазо(2,1-а)изоиндолы, обладающие противовоспалительной активностью// Бабичев Ф.С., Тринус Ф.П., Демченко А.М., Бухтиарова Т.А., Ковтуненко В.А., Купчевская И.П., Тылтин А.К. Заявлено 09.01.1990; Опубл. 22.09.1991.

24. А.С. 1707958 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. Гидрохлорид 3-(31,51-дитретбутил-41-гидроксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридина, обладающий противовоспалительной активностью//Демченко А.М., Бухтиарова Т.А, Назаренко К.Г., Тринус Ф.П. Заявлено 08.01.1990; Опубл. 22.09.1991.

25. А.C. 1637262 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. 3-(Пара-метоксифенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-a]имидазол или его гидрохлорид, обладающие противовоспалительной активностью//Демченко А.М., Бухтиарова Т.А, Тринус Ф.П., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К., Бабичев Ф.С. Заявлено 30.05.1988; Опубл. 22.11.1990.

26. А.С. 1685087 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. Гидрохлорид 3-(31,51-дитретбутил-41-гидроксифенил)-5Н-6,7,8,9-тетрагидроимидазо [1,2-a]азепина, обладающий антидиуретической активностью// Демченко А.М., Самура Б.А., Красовский А.Н., Назаренко К.Г. Заявлено 11.12.1989; Опубл. 15.06. 1991.

27. А.C. 1704442 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. 2-(41-метоксифенил)-5Н-6,7,8,9-тетрагидроимидазо[1,2-a]азепин или его гидрохлорид, обладающие активностью против энтеровируса свиней// Бабичев Ф.С., Демченко А.М., Купчевская И.П., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К.

28. А.C. 1702653 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415. Соли 3-арил-6,7,8, 9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-a]азепина, обладающие антимикробной активностью//Демченко А.М., Синченко В.Г., Проданчук Н.Г., Патратий В.К. Заявлено 13.02.1990; Опубл. 01.09.1991.

29. А.С. 1807692 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415, 31/46. 2,3-Ди-(4-метоксифенил)-5Н-имидазо(2,1-а)изоиндол, обладающий противовоспалительной активностью//Демченко А.М., БухтиароваТ.А., Тринус Ф.П., Губский Ю.И., Литвинова Н.В. Заявлено 17.12.1990; Опубл. 10.10.1992.

30. А.C. 1483896 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415, 1-(п-Хлорбензил)-3-(п-хлорфенил)-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-a]имидазолия хлорид, обладающий антивирусной активностью в отношении вируса Коксаки В4// Демченко А.М., Евстропов А.Н., Яворовская В.Е., Воробьев Е.С., Красовский А.Н. Заявлено 17.12.1990; Опубл. 10.10.1992.

31. А.С. 1824404 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/415, Гидрохлорид 3-(a-тиенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридина, обладающий антивирусной активностью в отношении вируса везикулярного стоматита//Демченко А.М., Назаренко К.Г., Евстропов А.Н., Яворовская В.Е., Худоногова З.П., Красовский А.Н. Заявлено 06.06.1991; Опубл. 12.10.1992.

...

Подобные документы

  • Cинтез нових поліциклічних систем з тіопірано-тіазольним каркасом. Сучасні вимоги до нових біологічно-активних сполук. Створення "лікоподібних молекул" з невисокою молекулярною масою. Біологічна активність нових поліциклічних конденсованих систем.

    автореферат [89,1 K], добавлен 09.04.2009

  • Дослідження умов сонохімічного синтезу наночастинок цинк оксиду з розчинів органічних речовин. Вивчення властивостей цинк оксиду і особливостей його застосування. Встановлення залежності морфології та розмірів одержаних наночастинок від умов синтезу.

    дипломная работа [985,8 K], добавлен 20.10.2013

  • Пептидний зв’язок та утворення вільних амінокислот. Поняття про рівні організації білкових молекул. Участь різних видів хімічного зв’язку в побудові первинної, вторинної, третинної, четвертинної структури білку. Біологічне окислення органічних сполук.

    контрольная работа [20,8 K], добавлен 05.06.2013

  • Вивчення конденсуючої та водовіднімаючої дії триметилхлорсилану в реакціях за участю карбонільних сполук та розробка ефективних методик проведення конденсацій та гетероциклізацій на його основі придатних до паралельного синтезу комбінаторних бібліотек.

    автореферат [36,0 K], добавлен 11.04.2009

  • Поняття та структура хіноліну, його фізичні та хімічні властивості, будова та характерні реакції. Застосування хінолінів. Характеристика методів синтезу хінолінів: Скраупа, Дебнера-Мілера, Фрідлендера, інші методи. Особливості синтезу похідних хіноліну.

    курсовая работа [1,9 M], добавлен 25.10.2010

  • Синтез S-заміщеного похідного 2-метил-4-меркапто-8-метоксихіноліна та вивчення їх фізико-хімічних властивостей. Прогноз можливих видів їх біологічної дії за допомогою комп’ютерної програми PASS. Залежність дії синтезованих сполук від хімічної структури.

    автореферат [38,4 K], добавлен 20.02.2009

  • Фізичні та хімічні властивості боранів. Різноманітність бінарних сполук бору з гідрогеном, можливість їх використання у різноманітних процесах синтезу та як реактивне паливо. Використання бору та його сполук як гідриручих агентів для вулканізації каучука.

    реферат [42,4 K], добавлен 26.08.2014

  • Зовнішні ознаки реакцій комплексоутворення в розчині. Термодинамічно-контрольовані (рівноважні), кінетично-контрольовані методи синтезу координаційних сполук. Взаємний вплив лігандів. Пояснення явища транс-впливу на прикладі взаємодії хлориду з амоніаком.

    контрольная работа [719,5 K], добавлен 05.12.2014

  • Поняття, класифікація, будова і біологічна роль гетероциклічних сполук. Фізичні і хімічні властивості гетероциклів. Біциклічні сполуки з п'ятичленними гетероциклами. Ароматичні сполуки з конденсуючими ядрами. Шестичленні гетероцикли з одним гетероатомом.

    курсовая работа [434,7 K], добавлен 05.12.2015

  • Поняття сульфенів; способи їх одержання шляхом фотохімічних реакцій та термічних перегрупувань. Лабораторний метод генерації сульфенів, виходячи з алкансульфохлоридів, для подальшого їх використання в синтезах органічних, зокрема, гетероциклічних сполук.

    курсовая работа [276,6 K], добавлен 31.01.2014

  • Ізомерія - явище просторове і структурне, що визначається особливостями структури молекули і порядком зв'язку атомів. Фізичні константи і фізіологічні властивості геометричних ізомерів. Оптична активність органічної сполуки. Ізомерія комплексних сполук.

    реферат [124,6 K], добавлен 20.07.2013

  • Біфункціональні з'єднання - оксикислоти: склад молекул. Змінення площини поляризації світла. Методи синтезу аліфатичних оксикислот. Загальний метод одержання оксикислот з вилученими гідроксильною та карбоксильною групами. Ферментативне окислювання цукрів.

    курсовая работа [968,4 K], добавлен 03.09.2009

  • Особливості будови та загальні способи одержання похідних 1,4-дигідропіридину з флуорованими замісниками, їх біологічна активність. Використання синтезу Ганча для утворення похідних 4-арил-1,4-дигідропіридину на основі о-трифлуорометилбензальдегіду.

    дипломная работа [734,7 K], добавлен 25.04.2012

  • Методи дослідження рівноваги в гетерогенних системах. Специфіка вивчення кінетики хімічних реакцій. Дослідження кінетики масообміну. Швидкість хімічної реакції. Інтегральні методи розрахунку кінетичних констант. Оцінка застосовності теоретичних рівнянь.

    курсовая работа [460,7 K], добавлен 02.04.2011

  • Предмет біоорганічної хімії. Класифікація та номенклатура органічних сполук. Способи зображення органічних молекул. Хімічний зв'язок у біоорганічних молекулах. Електронні ефекти, взаємний вплив атомів в молекулі. Класифікація хімічних реакцій і реагентів.

    презентация [2,9 M], добавлен 19.10.2013

  • Загальна характеристика лантаноїдів: поширення в земній корі, фізичні та хімічні властивості. Характеристика сполук лантаноїдів: оксидів, гідроксидів, комплексних сполук. Отримання лантаноїдів та їх застосування. Сплави з рідкісноземельними елементами.

    курсовая работа [51,8 K], добавлен 08.02.2013

  • Характеристика та застосування мінеральних вод. Розгляд особливостей визначення кількісного та якісного аналізу іонів, рН, а також вмісту солей натрію, калію і кальцію полуменево-фотометричним методом. Визначення у воді загального вмісту сполук феруму.

    курсовая работа [31,1 K], добавлен 18.07.2015

  • Якісний аналіз нікелю. Виявлення нікелю неорганічними та органічними реагентами, методи його відділення від супутніх елементів. Гравіметричні методи та електровагове визначення. Титриметричний метод визначення нікелю з використанням диметилдіоксиму.

    курсовая работа [42,5 K], добавлен 29.03.2012

  • Значення і застосування препаратів сполук ртуті у сільськогосподарському виробництві, в різних галузях промисловості та побуті. Фізичні і хімічні властивості сполук ртуті. Умови, що сприяють отруєнню. Клінічні симптоми отруєння тварин різних видів.

    курсовая работа [34,2 K], добавлен 19.06.2012

  • Дослідження процесу отримання кристалічних твердих тіл. Синтез полікристалічного порошкового матеріалу. Вивчення методів кристалізації з розчин-розплавів, методів Вернейля, Бріджмена, Чохральського, зонної плавки. Піроліз аерозолів. Сублімаційна сушка.

    реферат [1,3 M], добавлен 21.05.2013

Работы в архивах красиво оформлены согласно требованиям ВУЗов и содержат рисунки, диаграммы, формулы и т.д.
PPT, PPTX и PDF-файлы представлены только в архивах.
Рекомендуем скачать работу.