Конденсовані поліметиленазоли

32. А.C. 1415730 СССР, МКИ С 07 D 487/04, A 61 K 31/445. 2-(п-Тиометоксифенил)-3-(п-метоксифенил) и 2-(п-метилсульфонилфенил)-3-фенил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-a]имидазолы, обладающие противовоспалительной активностью//Бабичев Ф.С., Тринус Ф.П., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К., Бухтиарова Т.А., Демченко А.М. Заявлено 20.01.1987; Опубл. 08.04.1988.

33. А.С. 1761755 СССР, МКИ С 07 D 487/04, С 23 F 11/14, Гидрохлорид 3-(31,41-дихлорфенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-a]азепіна, обладающий свойствами ингибитора кислотной коррозии// Демченко А.М., Курмакова И.Н., ГрузноваС.В., Назаренко К.Г., Майборода Е.И. Заявлено 25.02.1991; Опубл. 12.10.1992.

34. Демченко А.М., Синченко В.Г., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К. Синтез и противомикробные свойства четвертичных солей 6,7-дигидро-5Н-пирроло [1,2-a]имидазола //IV Всесоюзная конференция по химии азотсодержащих гетероциклических соединений: Тезисы докладов.- Новосибирск, 1987.- С.108.

35. Демченко А.М., Синченко В.Г., Ковтуненко В.А., Тылтин А.К. Синтез и свойства изомерных 2(3)-a-тиенил-6,7-дигидро-5Н-пирроло[1,2-a] имидазолов //XVII Всесоюзная конференция по химии органических соединений серы: Тезисы докладов.- Тбилиси, 1989.- С.312.

36. Демченко А.М., Назаренко К.Г., Курмакова І.М., Грузнова С.В. Синтез та захисні властивості бромідів 1,2-диарилімідазо[1,2-a]азепінію //XVII Українська конференція з органічної хімії: Тези доповідей.- Харків, 1995.-С.217.

37. Назаренко К.Г., Демченко А.М., Ковтуненко В.А. Взаємодія лактимних ефірів з амінокетонами// Там же.- С.218.

38. Чумаков В.А., Демченко А.М., Красовський О.М. Структура і перетворення бромідів 1-(пара-R-фенацил)-2-(пара-метоксибензиламіно)-піридинію// Там же.- С.472.

39. Демченко А.М., Назаренко К.Г., Бухтіарова Т.А. Синтез азотистих аналогів ненаркотичного анальгетика “кеторолак”// Там же.- С.594.

40. Замай Ж.В., Демченко А.М., Мусич О.Г. Хімічні шляхи перетворення забороненого гербіциду “Рамрод” // Там же.- С.595.

41.Демченко А.М., Назаренко К.Г., Чумаков В.А., Лозинський М.О. a-N-арил (алкіларил) аміноазагетероцикли в реакції Чичибабіна ІІ //XVIIІ Українська конференція з органічної хімії: Тези доповідей.- Дніпропетровськ, 1998.-С.15.

42. Демченко А.М., Бова С.І. Синтез та будова 1,11-біс-(4-арил-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопента[c,d]азуленілів) // Там же.- С.179.

43. Демченко А.М., Бова С.І., Острик Д.В. Синтез похідних 3,4-дихлоркарбамінової кислоти на основі N-3,4-дихлорфеніл-N1-метокси-N1-метилсечовини (гербіциду “Лінурон”)// Українська конференція “Хімія азотвмісних гетероциклів”: Тези доповідей.- Харків, 1997.- С.194.

44. Демченко А.М., Чумаков В.А., Красовський О.М., Сизая О.И. Синтез, превращения и биологическая активность 2-фенилимино-3-ациларил-4-метилтиазолинов // Науково-практична конференція, присвячена 75-річчю Української фармацевтичної академії. Матеріали конференції.- Харків, 1996.- С.32-33.

45. Назаренко К.Г., Довбня С.И., Демченко А.М. Однореакторный синтез 1-(азо-11-циклоалкен-2-ил)-2-(41-фенилтиазол-2-ил)гидразинов и их противогрибковые свойства // Там же.- С.55.

46. Демченко А.М., Лозинский М.О. Гетероциклические N-арил(алкил) аминоамидины в реакциях с алкилирующими реагентами// 1-ая Всероссийская конференция по химии гетероциклов памяти А.Н.Коста: Тезисы докладов.-Суздаль, 2000.- С.43.

47. Штіль Н.А., Макей О.П., Скрипка В.Ф., Демченко А.М. Синтез і перетворення 1,4-дизаміщених-5,6,7,8-тетрагідро-2,2а,8а-триазациклопентаазуленів// Міжнародна конференція “Хімія азотвмісних гетероциклів”: Тези доповідей.- Харків, 2000.- С.161.

48. Демченко А.М., Лозинський М.О. Синтез конденсованих четвертинних імідазолієвих солей на основі гетероциклічних N-ариламідинів// Міжнародна конференція “Хімія азотвмісних гетероциклів”: Тези доповідей.- Харків, 2000.- С.12.

Анотація

Демченко А.М. Конденсовані поліметиленазоли. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук із спеціальності 15.00.02 - фармацевтична хімія і фармакогнозія.- Львівський державний медичний університет імені Данила Галицького. - Львів, 2001.

Дисертаційна робота присвячена розробці методів синтезу імідазол- і триазолвмісних сполук, конденсованих з насиченим поліметиленовим фрагментом, вивченню умов алкілування гетероциклічних N-арил(алкіларил)амідинів, доказу їх будови, а також виявленню закономірностей взаємозв'язку структурних особливостей і біологічної активності молекул.

На основі конденсації лактимних етерів із солями фенациламінів і відповідних амідинів і a-галогенкетонів розроблені препаративні методи синтезу попарно ізомерних конденсованих поліметиленімідазолів. Показана можливість синтезу на їх основі більш складних аналогів азулену. Встановлені закономірності направлення алкілування заміщеними фенацилбромідами як насичених, так і ароматичних N-арил(алкіларил)амідинів. Запропоновано метод отримання четвертинних імідазолієвих солей.

Будова синтезованих сполук доведена методами УФ-, ІЧ-, ЯМР 1Н і 13С- спектроскопії, а також рентгеноструктурним аналізом.

Розроблений лабораторний регламент на препарат “D-57” - ненаркотичний анальгетик нового покоління.

Ключові слова: конденсовані поліметиленазоли, амідини, алкілування, a-галогенкетони, біологічна активність, анальгетики.

Аннотация

Демченко А.М. Конденсированные полиметиленазолы - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия.- Львовский государственный медицинский университет им. Данила Галицкого.- Львов, 2001.

Диссертационная работа посвящена разработке методов синтеза имидазол- и триазолсодержащих соединений, конденсированных с насыщенным полиметиленовым фрагментом, изучению условий алкилирования гетероциклических N-арил(алкиларил)амидинов, доказательству их строения, а также выявлению закономерностей взаимосвязи структурных особенностей и биологической активности молекул.

Исследованы закономерности протекания конденсации циклических лактимных эфиров с солями фенациламинов, изучено строение полученных продуктов и условия синтеза на их основе 3-арилзамещенных полиметиленимидазолов. Показано, что изомерные им соединения, замещенные по второму положению гетероциклической системы, образуются при алкилировании соответствующих насыщенных циклических амидинов a-галогенкетонами. Предложены препаративные методы синтеза новых синтонов - фенацилбромидов с фторсодержащими заместителями-OCHF2 и -SCHF2 и показано их применение в химии конденсированных гетероциклов.

Показана возможность синтеза представителей новых гетероциклических систем - 6,8,9,10-тетрагидро-5Н-нафто[1,2-d]пирроло[1,2-a]имидазола и 6,8-дигидро-5Н-нафто[11,21:4,5]имидазо [2,1-a]изоиндола на основе конденсации a-бромтетралона с 2-амино-4,5-дигидро-3Н-пирролом или с его бензаннелированным аналогом соответственно.

Разработан метод получения структурных аналогов ненаркотического анальгетика “кеторолак”, основанный на конденсации насыщенных циклических амидинов с диметилацеталем N,N-диметилформамида и последующим алкилированием полученных N,N-диметил-N1-гетерилформамидинов.

Исследована реакция 2-(41-метоксибензиламино)пиридина с a-галогенкетонами, изучена кольчато-цепная таутомерия полученных солей и условия их циклизации в бромиды 1-(41-метоксибензил)-2-арилимидазо[1,2-a]пиридиния. Показана возможность дебензилирования последних при наличии сильных электроноакцепторных заместителей во втором положении системы.

Изучено взаимодействие 2-фениламинотиазолина и 4-метил-2-фениламинотиазола замещенными фенацилбромидами, установлены направления их конденсации, строение продуктов и способы их циклизации в производные имидазо[2,1-b]тиазола. Показано, что в зависимости от условий проведения циклизации и использования разных водоотнимающих реагентов из гидробромидов 2-фенилимино-3-фенацил-4-метилтиазолина образуются производные имидазо[2,1-b]тиазола разного строения.

Разработан метод получения недоступных ранее конденсированных 1,3-диарилимидазолиевых солей на основе конденсации насыщенных N-ариламиноамидинов с a-бромацето(пропио)фенонами.

Показано, что обработка бромидов 1-фенацил-3-арил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-a]азепиния щелочными реагентами сопровождается внутримолекулярной конденсацией карбонильной группы фенацильного фрагмента и метиленовой группы в 9 положении системы с образованием представителей новой гетероциклической системы 1,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-2а,4а-диазациклопента[c,d]азулена. Конденсацией 3-арил-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-[1,2,4]триазоло[4,3-a]азепинов с a-галогенкетонами и последующей циклизацией промежуточных солей в щелочной среде получены 1,4-диарил-5,6,7,8-тетрагидро-2,2а,8а-триазациклопента[c,d] азулены. Изучены химические свойства новых гетероциклических систем.

Фармакологические исследования синтезированных соединений показали наличие в них широкого спектра биологической активности. Установленные закономерности “строение - фармакологическое действие” позволили осуществить синтез и предложить к практическому применению ряд высокоэффективных препаратов. Найдено, что гидрохлориды 3-(41-бром(хлор) фенил)-6,7,8,9-тетрагидро-5Н-имидазо[1,2-a]азепинов в 2-32 раза превышают активность препарата “клотримазол” по широкому спектру патогенных грибов и микроорганизмов. Они предложены для создания на их основе антисептиков и химиопрепаратов широкого противогрибкового действия.

Установлено, что среди конденсированных 3-(31,51-дитретбутил-41-гидроксифенил)имидазолов антиокислительная активность увеличивается с уменьшением расмера насыщенного кольца с семизвенного до пятизвенного.

Изучение фунгицидной активности показало, что замена бензильных заместителей в первом положении конденсированных полиметиленимидазолов на остаток ментолмонохлорацетата приводит к значительному снижению токсичности (более чем на порядок) и к усилению их фунгицидных и бактерицидных свойств. При производственных испытаниях достоверно установлено, что хлорид 1-(21-изопропил-51-метилциклогексилоксикарбонилметил)-3-(41-пропоксифенил)-5,6,7,8-тетрагидроимидазо[1,2-a]пиридиния, в отличие от консерванта “текто”, полностью тормозит процессы прорастания заложенных на хранение овощей, а потери от гнилей снижает почти в два раза.

Найдено, что высокую противовоспалительную активность в конденсированных имидазолсодержащих гетероциклах с узловым атомом азота обуславливает именно арильный заместитель в третьем положении системы.

Установлено, что переход от 3-арилимидазолзамещенных гетероциклов к соответствующим 1,3-диарилимидазолиевым солям приводит к снижению противовоспалительных свойств, увеличению токсичности и резкому усилению анальгезирующей активности. Одно из соединений этого ряда (лабораторный шифр “Д-57”) предложено для практического внедрения. Соединение “Д-57” на модели "корчей", вызванных уксусной кислотой, превосходит по активности анальгин в 39,2 раза, ортофен - в 4 раза. В тесте "горячей пластинки" соединение “Д-57” превосходит анальгин в 530 раз, ортофен - более чем в 600 раз. В тесте "tail-flac" - активнее анальгина в 2,3 раза, а ортофена - в 3,3 раза. Кроме этого, соединение “Д-57” и морфина гидрохлорид в тесте "горячей пластинки" проявляют близкий по величине анальгезирующий эффект. При этом, эффект соединения “Д-57” проявляется при использовании дозы, меньшей таковой для морфина гидрохлорида почти в два раза. Длительность регистрируемой анальгезии соединения “Д-57” - около 24 часов, тогда как у морфина длительность эффекта в данном тесте ограничивается 2.5 часами. Было найдено, что анальгезирующий эффект соединения “Д-57” не изменяется налоксоном (тест "горячей пластинки"), что свидетельствует о неопиатном механизме его действия.

Ключевые слова: конденсированные полиметиленазолы, амидины, алкилирование, a-галогенкетоны, биологическая активность, анальгетики.

Summary

Demchenko A.M. The Condensed Polymethyleneazols. - The Manuscript.

The dissertation for the scientific degree of doctor of pharmaceutical sciences in the speciality 15.00.02 - Pharmaceutical chemistry and pharmacognosy.- Danylo Galytsky Lviv State Medical University - Lviv, 2001.

The dissertation is devoted to the elaboration of the methods of the imidazol- and trizolcontaining compoundsў synthesis, which are condensed with the saturated polymethylene fragment, to studying of the alkylization conditions of the heterocyclic N-aryl(alkylaryl)amidines, to the testimony of their structure, and also to the exposure of the appropriateness of the structural features and the biological molecule activity interdependence.

The preparation methods of the isomeric by two condensed polymethyleneimidazolsў synthesis have been worked out on the basis of the lactime ethers condensation with the phenacylamine salts and of the appropriate amidines and a-halogenketones. On their basis the possibility of the more complex azulene analoguesў synthesis is shown. The appropriateness of the alkylization direction as of the saturated so as of the aromatic N-aryl(alkylaryl)amidines by the substituted phenacylebromide is determined. And the reception method of the quaternary imidazol salts is suggested.

The structure of the synthesized compounds is testified by using UV-, IR-, NMR 1H and 13C-spectroscopy methods and X-ray analysis.

The laboratory regulations on the preparation “D-57” - nonenarcotic analgesic of the new generation - have been worked out.

Key word: condensed polymethyleneazoles, amidines, alkylization, a-halogeneketones, a biological activity, analgesics.

Размещено на Allbest.ru