Реакції третинних амінів з пероксомоносульфатною кислотою та їх застосування у фармацевтичному аналізі

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство охорони здоров'я України

Національний фармацевтичний університет

15.00.02 - Фармацевтична хімія та фармакогнозія

Дисертація

на здобуття наукового ступеня кандидата фармацевтичних наук

Тема:

Реакції третинних амінів з пероксомоносульфатною кислотою та їх застосування у фармацевтичному аналізі

Анацька Яна Юріївна

Науковий керівник: д.х.н.,

Професор Блажеєвський М.Є.

Харків - 2012



ЗМІСТ

ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ ТА ТЕРМІНІВ

ВСТУП

Розділ 1. Калій гідрогенпероксомоносульфат як окисник третинних амінів. Застосування реакцій n-оксидації у фармацевтичному аналізі (огляд літератури)

1.1 Кінетика та механізм розкладення пероксомоносульфату у водних розчинах

1.2 Кінетика та механізм окиснення амінів пероксидними сполуками. Механізм реакції N-оксидації третинних амінів пероксомоносульфатом

1.3 Застосування гідрогенпероксомоносульфату як аналітичного реагента у хімічному аналізі

Висновки до розділу 1

Розділ 2. Умови експерименту та методи дослідження

2.1 Апаратура, реактиви та методики досліджень

Висновки до розділу 2

Розділ 3. Залежність окисно-відновного потенціалу системи пероксомоносульфат/сульфат від рН

Висновки до розділу 3

Розділ 4. Кінетика та механізм реакції n-окиснення третинних амінів калій гідрогенпероксомоносульфатом. Опрацювання методик кількісного визначення третинних амінів методом пероксокислотометрії

4.1 Опрацювання методик кількісного визначення лідокаїну та тримекаїну за реакцією N-оксидації калій гідрогенпероксомоносульфатом

4.2 Опрацювання методики кількісного визначення трамадолу гідрохлориду за допомогою пероксомоносульфатної кислоти

4.3 Опрацювання методики кількісного визначення кодеїну фосфату за допомогою пероксомоносульфатної кислоти

4.4 Опрацювання методики кількісного визначення мепівакаїну за допомогою пероксомоносульфатної кислоти

4.5 Опрацювання методики кількісного визначення дифенгідраміну гідрохлориду за допомогою пероксомоносульфатної кислоти

4.6 Опрацювання методики кількісного визначення атропіну за допомогою пероксомоносульфатної кислоти

Висновки до розділу 4

Розділ 5 опрацювання методик кількісного визначення третинних амінів методом спектрофотометрії

5.1 Спектрофотометричне визначення скополаміну гідроброміду в лікарських формах з використанням реакції N-оксидації калій пероксомоносульфатом

Висновки до розділу 5

Розділ 6. Опрацювання методик кількісного визначення третинних амінів у вигляді аміноксидів, одержаних за допомогою калій пероксомоносульфату методом вольтамперометрії

6.1 Вольтамперометричне визначення кодеїну фосфату в лікарських формах у вигляді N-оксиду, одержанного за допомогою калій гідрогенпероксомоносульфату

6.2 Вольтамперометричне визначення атропіну сульфату та скополаміну гідроброміду у лікарських формах у вигляді N-оксиду, одержанного за допомогою калій пероксомоносульфату

Висновки до розділу 6

ВИСНОВКИ

СПИСОК ВИКОРИСТАНИХ ДЖЕРЕЛ

ДОДАТКИ



ПЕРЕЛІК УМОВНИХ ПОЗНАЧЕНЬ, СИМВОЛІВ, ОДИНИЦЬ, СКОРОЧЕНЬ І ТЕРМІНІВ

А - оптична густина розчину

ВЕРХ - високо-ефективна рідинна хроматографія

H₂SO₅ - пероксомоносульфатна кислота (кислота Каро)

ЛK - лідокаїну гідрохлорид

ТК - тримекаїну гідрохлорид

ДФ - дифенгідраміну гідрохлорид

НХСЕ - хлоридосрібний електрод, насичений калій хлоридом

Нас. ХКЕ - насичений калій хлоридом каломельний електрод

c - молярна концентрація, у моль/л

с(NaOH) - молярна концентрація натрій гідроксиду у кінцевому розчині

РСЗ - робочий стандартний зразок

t - час

л - довжина хвилі

RSD - відносне стандартне відхилення

ДФУ - Державна фармакопея України

Оксон^™ - потрійна сіль 2KHSO₅·K₂SO₄·KHSO₄

C_min - межа виявлення,

д - правильність

C_н - нижня межа визначуваних концентрацій

IСЕ - іон-селективний електрод

Назви хімічних елементів подаються за рекомендацією Національної комісії України з хімічної термінології і номенклатури, затведжені Держстандартом України ДСТУ 2439-94



ВСТУП

Актуальність теми. Останнім часом зґявилось багато нових титриметричних методів, які з тієї чи іншої причини ще не достатньо широко увійшли у аналітичну практику. Більшість запропонованих методів та титрантів привертають увагу своїми далеко не повністю розкритими можливостями. До таких титрантів, зокрема, належать пероксидні похідні кислот: кількісний перебіг реакцій у водному середовищі третинних амінів з дипероксидикарбоновими кислотами покладено в основу нового методу окисно-відновного титрування - пероксикислотометрії.

Реакція N-окиснення як основа аналітичного визначення третинних амінів (ТА) набула практичного значення завдяки працям вітчизняних дослідників (1990, Блажеєвський М.Є. зі співавт.). Пероксидні похідні кислот як аналітичні реагенти продовжують привертати увагу дослідників. Подальний розвиток методу пероксокислотометрії передбачає застосування нових більш досконалих титрантів, які характеризувалися б більш високою оксидаційною здатністю, стійкістю при зберіганні та застосуванні. До таких перспективних окисників класу пероксокислот, як убачається нами, належить калій гідрогенпероксомоносульфат, котрий уже зарекомендував себе як реагент в неорганічному аналізі. Особливою перевагою його перед органічними пероксикислотами є його значно вища стійкість у водних розчинах та оксидаційна здатність. Крім того, використання цього окисника дозволить перетворювати ТА у електрохімічно активні деривати, котрі можуть бути легко визначені методом полярографії та вольтамперометрії.

Тому актуальними убачається кінетичне вивчення реакції N-оксидації ТА, котрі належать до біологічно активних та лікарських речовин, за участю калій гідрогенпероксомносульфату, а відтак застосування її в практиці фармацевтичного аналізу.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертаційна робота Анацької Я.Ю. виконана на кафедрі фізичної та колоїдної хімії НФаУ і є складовою частиною держбюджетної теми “Хімічний синтез, виділення та аналіз нових фармакологічно-активних речовин, встановлення зв'язку “структура - дія”, створення нових лікарських препаратів” (номер державної реєстрації 198U007011).

Мета та задачі дослідження. З'ясування кінетичних закономірностей реакцій N-оксидації лікарських препаратів, що містять третинний амінний Нітроген, за участю калій гідрогенпероксомоносульфату; встановлення оптимальних умов та опрацювання нових методик кількісного визначення лікарських препаратів за реакцією N-оксидації.

Для досягнення цієї мети були поставлені такі задачі:

1. Хіміко-аналітичне вивчення реакцій N-окиснення лікарських препаратів, які містять третинний амінний Нітроген, калій гідрогенпероксомоносульфатом у водному середовищі.

2. З'ясування кінетичних закономірностей (особливостей) перебігу реакцій N-оксидації за участю калій гідрогенпероксомоносульфатну у водному середовищі.

3. Розроблення методик кількісного визначення третинних амінів за реакцією N-окиснення калій гідрогенпероксомоносульфатом методом йодометричного титрування залишку окисника.

4. Розроблення методик кількісного визначення третинних амінів за реакцією N-оксидації у лужному середовищі методом спектрофотометрії за залишком окисника у вигляді трийодиду.

5. Опрацювання методик кількісного визначення третинних амінів методом вольтамперометрії у вигляді відповідних N-оксидів, одержаних за посередництвом калій гідрогенпероксомоносульфату.

6. Впровадження розроблених методик кількісного визначення третинних амінів у практику фармацевтичного аналізу.

Об'єкт дослідження Нові аналітичні реакції пероксокислотного окиснення третинних амінів (лідокаїну, тримекаїну, трамадолу, кодеїну, атропіну, скополаміну, дифенгідраміну та мепівакаїну), можливості та переваги їх практичного застосування у фармацевтичному аналізі.

Предмет дослідження. Вивчення кінетичних закономірностей та механізму реакцій N-окиснення третинних амінів калій гідрогенпероксомоносульфатом у водному середовищі; кількісне визначення лікарських препаратів, які містять третинний амінний Нітроген, за реакцією N-оксидації: методом оберненого йодометричного титрування та спектрофотометрії за залишком непрореагованого калій гідрогенпероксомоносульфату, непрямої вольтамперометрії у вигляді відповідного N-оксиду третинного аміну.

Методи дослідження. У дисертаційній роботі використаний комплекс взаємодоповнюючих фізико-хімічних методів дослідження, зокрема, хімічна кінетика, спектрофотометрія, вольтамперометрія (полярографія), методи йодометричного титрування та препаративної хімії.

Наукова новизна одержаних результатів полягає у з'ясуванні кінетичних особливостей перебігу реакцій окиснення третинного Нітрогену лікарських препаратів калій гідрогенпероксомоносульфатом у водному середовищі.

Уперше виведене узагальнене рівняння формального окисно-відновного потенціалу оксред-системи пероксомоносульфат/сульфат та здійснена його теоретична інтерпретація.

Встановлено, що кінетика реакцій N-окиснення підпорядковується загальним закономірностям специфічного кислотно-основного каталізу, перебігає кількісно і стехіометрично за механізмом нуклеофільного заміщення в-атому Оксигену пероксидного угруповання іонів пероксомоносульфату. Виведене кінетичне рівняння реакції.

Показано, що кількісне окиснення третинного Нітрогену калій гідрогенпероксомоносульфатом досягається значно швидше, ніж за допомогою аліфатичних моно- та дипероксикарбонових кислот. Уперше у практиці кількісного фармацевтичного аналізу як аналітична реакція на алкалоїди запропонована реакція N-оксидації, здійснювана на допомогою калій гідрогенпероксомоносульфату.

Теоретично обґрунтована та експериментально доведена можливість здійснення кількісного визначення третинних амінів за реакцією з калій гідрогенпероксомоносульфатом методом йодометричного титрування та спектрофотометрії за залишком непрореагованого калій гідрогенпероксомоносульфату, а також методом непрямої вольтамперометрії у вигляді відповідних аміноксидів.

За результатами проведених досліджень отримано патент України на корисну модель (Пат. №65526. МПК А61K 31/43 (2006.01). Спосіб кількісного визначення третинних амінів// М.Є. Блажеєвський, Я.Ю. Анацька. Заявл. 10.05.2011; Опубл.10.12.2011, Бюл. №3).

Практичне значення одержаних результатів. Опрацьовані методики кількісного визначення третинних амінів можуть бути використані для розроблення аналітичної нормативної документації на лікарські препарати, а також у практиці державних лабораторій з контролю якості лікарських препаратів та центральних заводських лабораторій фармацевтичних підприємств. Запропоновані методики виконання аналізу не вимагають застосування висококоштовних приладів, а також токсичних хімічних реагентів. За чутливістю, швидкістю виконання та селективністю опрацьовані методики аналізу є більш досконалими та економічно вигідними, ніж існуючі.

Методика визначення кодеїну основи у проміжних продуктах виробництва таблеток Кодерпін ІС з використанням калій гідрогенпероксомоносульфату як аналітичного реагента впроваджена у практику роботи фармпідприємства ВАТ «IнтерХім», Одеса, Україна.

Методики кількісного визначення лідокаїну та тримекаїну, а також кодеїну фосфату, трамадолу та дифенгідраміну гідрохлориду в лікарських формах впроваджена в навчальний процес Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького та Запорізького державного медичного університету.

Особистий внесок здобувача. Усі наукові та практичні результати, які викладені у матеріалах дисертації, отримані автором самостійно або за його безпосередньою участю як координатора досліджень, здійснених за держбюджетною НДР. Була ініціатором тих досліджень, які були виконані у творчій співдружності з дослідниками з різних наукових установ та вищих навчальних закладів з використанням складного наукового обладнання та сучасних приладів, які відсутні у НФаУ.

Апробація результатів роботи. Основні наукові та практичні результати, які викладено у дисертації, були оприлюднені та обговорені на таких конференціях і семінарах: науково-практичній конференції, присвяч. пам'яті д-ра хім. наук, проф. П.О. Петюніна (Харків, 2009); науково-практичній конференції з міжнародною участю „Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів” (Тернопіль, 2009); річній сесії Наукової ради з проблеми „Аналітична хімія” Національної академії наук України (Новий Світ, 2009); VII Нац. з'їзді фармацевтів України „Фармація України. Погляд у майбутнє” (Харків, 2010) (усна доповідь); річній сесії Наукової ради з проблеми „Аналітична хімія” НАН України (Гурзуф, 2010) (усна доповідь); науковій конференції, присв'яченій 100 річчю з дня народження проф. І.В. П'ятницького (Київ, 2010) (усна доповідь); 71 Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених та студентів з міжнародною участю „Сучасні аспекти медицини і фармації - 2011” (Запоріжжя, 2011); Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених, присвяч. 140-річчю з дня народження д-ра фармац. та хім. наук. проф. М.О. Валяшка (Харків, 2011); міжнародній науково-практичній конференції в рамках проекту «Російсько-українські криміналістичні читання на Слобожанщині» (Белгород, 2011) (усна доповідь); Тринадцятій науковій конференції «Львівські хімічні читання-2011» (Львів, 2011); І Всеукраїнській науково-практичній конференції молодих вчених та студентів (Луганськ, 2011); річній сесії Наукової ради з проблеми „Аналітична хімія” НАН України (Гурзуф, 2012).

Публікації. За матеріалами дисертації опубліковано 17 праць, з них 6 статей у наукових фахових виданнях, 10 тез доповідей у збірниках матеріалів наукових конференцій, отримано патент України на корисну модель.



РОЗДІЛ 1. КАЛІЙ ГІДРОГЕНПЕРОКСОМОНОСУЛЬФАТ ЯК ОКИСНИК ТРЕТИННИХ АМІНІВ. ЗАСТОСУВАННЯ РЕАКЦІЙ N-ОКСИДАЦІЇ У ФАРМАЦЕВТИЧНОМУ АНАЛІЗІ (ОГЛЯД ЛІТЕРАТУРИ)

1.1 Кінетика та механізм розкладення пероксомоносульфату у водних розчинах

Пероксомоносульфатна кислота, Н₂SO₅, у англомовній літературі -Caro's асіd - названа на честь Генріха Каро, котрий її вперше добув у 1898 році [1]; являє собою похідне гідроген пероксиду, в якому атом Гідрогену заміщений залишком сульфатної кислоти. Це дуже нестійка кристалічна сполука (T топл. 45єС) тетраедричної структури, HO-O-S(O)₂-OH. Важливе значення у практиці має лише достатньо тривка її потрійна калійна сіль - 2КНSO₅•КНSO₄•К₂SO₄, яка є комерційно досупною під назвою Оксон^®. Стандартний електродний потенціал системи (гідрогенпероксомоносульфат/гідрогенсульфат) для напівреакції стосовно стандартного водневого електроду становить 1,44 В [2].

HSO₅^- + 2 H⁺ + 2 e^- >HSO₄^- + H₂O

Ще у праці [3] встановлено, що при рН, близькому до нейтрального слідові кількості 28 йонів в тому числі Сu(II), Ru(II), Ir(II), V(V) та, особливо, Сo(ІІ) та Мо(VI) каталітично прискорюють розкладення пероксомоносульфату за радикальним механізмом. Низка робіт присвячена вивченню каталітичного розкладення пероксомоносульфату в присутності йонів Сo(ІІ) та Сo(ІІІ) [3, 4]. Показано, що щвидкість реакції каталітичного розкладення зменшується пропорційно пониженню кислотності середовища аж до рН 5,9, а при лужних значеннях рН каталізатор дезактивується в результаті гідролізу, що призводить до заповільнення процесу [4]. Cхема каталітичної участі йонів кобальту наведена на рис. 1.1:

Co²⁺ + H₂O CoOH⁺ + H⁺

CoOH⁺ + HOOSOCoO⁺ + H₂O + SO

CoO⁺ + 2H⁺ Co(III) + H₂O

Co²⁺ + SO Co(III) + SO

Co(III) + HOOSO Co²⁺ + H⁺ + OOSO

Рис. 1.1 Cхема каталітичної участі йонів кобальту в реакції каталітичного розкладення пероксомоносульфатної кислоти

Вище були розглянуті реакції розкладення пероксомоносульфату за участю вільних радикалів. Однак у середовищі полярних розчинників, наприклад у воді, за відсутності солей перехідних металів пероксомоносульфат розкладається за іонним механізмом [5]. Швидкість реакції пропорційна квадрату стехіометричної концентрації (показник ступеня 2) пероксокислоти:

v =k [KHSO₅]²

Залежність константи швидкості реакції k від рН виражається дзвоноподібною кривою, яка переходить через максимум, причому значення рН, що відповідає цьому максимуму, співпадає з величиною рК_a пероксокислоти [6,7]. На підставі цих фактів зроблений висновок, що розкладення відбувається за механізмом SN2, згідно якого лімітуючою стадією швидкості реакції є взаємодія монопероксоаніону пероксокислоти НSOз її діаніоном SO:

НSO + SO> [Проміжний комплекс] > НSO + SO+ O₂^.



Виходячи з такого механізму реакції, кінетичне рівняння має вигляд:

v = k [НSO][SO]

Стехіометрична (аналітична) концентрація, позначена індексом S, може бути визначена як:

[НSO]_s = [НSO] + [SO]

Враховуючи, що [НSO] = [НSO]_s 1/(1+К_a/[H⁺]), a [SO] = [НSO]_s 1/(1+ [[H⁺]/K_a), де K_a - константа дисоціації пероксокислоти (константа кислотності) одержуємо:

v =

Вдавана константа швидкості може бути визначена за рівнянням:

K = k/(1 + K_a/[H⁺])(1+1/[H⁺]/K_a)

Якщо розрахувати першу похідну за концентрацією [H⁺] та визначити значення рН, при якому величина K досягає свого максимального значення (dK/dрН=0), можна підтвердити, що K=[H⁺], тобто, що максимальне значення K співпадає з точкою, у якій рН розчину дорівнює рК_a пероксокислоти.

Перехідний активований комплекс, котрий бере участь у даній реакції, може утворюватися в результаті приєднання іону пероксокислоти до Сульфуру ацильного угруповання (формула 1), або атома Оксигену пероксокислоти (формула 2) [8,9]. Щоб з'ясувати, через який з цих двох проміжних станів дійсно перебігає реакція, використали наперед добуту пероксокислоту, котра містила два атоми Оксигену-18, і звичайну пероксокислоту, кількісно визначили Оксиген-18 у її молекулі, а потім кількісно визначили Оксиген-18 в утвореному в результаті реакції розкладення молекулярному кисні. Оскільки молекула ¹⁸О-О¹⁶ не утворюється під час перебігу реакції через проміжний стан 1, але утворюється у ході реакції, котра перебігає за участю активованого комплексу 2, такий аналіз дозволив встановити частку кожного з двох можливих механізмів (рис. 1.2).

(1) (2)

Рис. 1.2 Механізм утворення перехідних комплексів під час самовільного розкладення гідрогенпероксомоносульфату

Зокрема, за допомогою цього методу було встановлено, що у випадку розкладення НSO утворений молекулярний кисень складається головним чином з ¹⁸О-О¹⁶, а тому реакційним маршрутом був механізм, котрий передбачає участь активованого коплексу 2 [8, 9]. З іншого боку, у випадку надацетатної кислоти, справедливе аналогічне кінетичне рівняння швидкості реакції другого порядку, але в результаті дослідження за допомогою маркованих атомів оксигену-18 було встановлено, що реакція перебігає на 85% за механізмом, котрий передбачає проміжне утворення активованого комплексу 1. У цьому випадку відбувається атака одновалентного аніона двовалентним. У зв'язку з посиленням стеричних утруднень іон пероксокислоти атакує зовнішній атом Оксигену пероксокислоти.

Встановлено, що швидкість спонтанного розкладення калій пероксомосульфату у боратних буферних розчинах вища, ніж у карбонатних [6]. Кінетика реакції у присутності борат-йонів підпорядковується кінетичному рівнянню другого порядку.

Швидкість некаталітичної реакції самочинного термічного розкладання КНSO₅ зменшується зі зменшенням діелектроичної сталої реакційного середовища. Результати вивчення впливу температури на швидкість розкладання калій гідрогенпергоксомоносульфату наведені в таблиці 1.1 [10].

Таблиця 1.1

Вплив температури на стійкість КНSO₅

keф, 10-4, с-1	3,4	4,8	6,7	12,4
T, K	288	293	298	303

Значення величин активаційних параметрів ДН=60,14±5 кДж/моль та ДS= - 102,8745 кДж/моль.

У сильно лужних розчинах (с(КОН) > 0,1 моль/л) розкладання калій пероксомоносульфату описується кінетичним рівнянням першого порядку за гідроксильними йонами та другого - за пероксомоносульфат-йонами [11]:

Було показано, що розбавлені (10^-4 моль/л) розчини гідрогенпероксомоносульфату при рН 3-4 і температурі 18-20 єС є достатньо стійими.



1.2 Кінетика та механізм окиснення амінів пероксидними сполуками. Механізм реакції N-оксидації третинних амінів пероксомоносульфатом

У загальному випадку аміни піддаються реакції N-окиснення пероксидними сполуками за принципово двома різними механізмами: гомолітичним (радикальним) та гетеролітичним (йонним), причому значення має природа аміну [2, 12, 13, 14]. Так, наприклад, за першим механізмом відбувається окиснення вториннних ароматичних амінів пероксидом бензоїлу до гідроксиламінів, а за другим - окиснення вторинних аліфатичних амінів та третинних амінів [2, 15, 16].

Ізотопним методом маркованих атомів доведено, що N-окиснення первинних ароматичних амінів, а саме аніліну, о-анізидину та n- нітроаніліну кислотою Каро відбувається за гетеролітичним механізмом з утворенням відповідних нітрозосполук [2,16]. Іноді вдається виділити гідроксиламіни, які, очевидно, є інтермедіатами у більшості випадків, але за умов перебігу реакції вони зазвичай окиснюються до нітрозосполук. Під час окиснення первинних аліфатичних амінів утворені нітрозосполуки стійкі лише у тому випадку, якщо вони не містять Гідрогену у б-положенні. У протилежному випадку вони таутомеризуються у оксими. Постульовано, що механізм окиснення кислотою Каро полягає у приєднанні Оксигену до субстрата [16].

На рис. 1.3 наведений механізм реакції N-окиснення ароматичних амінів пероксомоносульфатною кислотою.

Вторинні аміни окиснюються до гідроксиламінів (які стійкі до подальшого окисненн) під дією пероксиду бензоїлу в присутності Na₂HPO₄ [16].

У праці [17] встановлені нелінійні співвідношення на спостережуваних Гаметовських залежностях (константи швидкості реакції першого порядку k та такої константи рівноваги процесу К ) в окисно-відновній реакції пероксомоносульфату з мета- та паразаміщеними похідними аніліну у лужному середовищі (рН ?11).

ArNH₂ + 2HSO = Ar-N=O + 2H⁺ + 2SO + H₂O

Рис. 1.3 Механізм реакції N-окиснення ароматичних амінів пероксомоносульфатною кислотою

На підставі даних вивчення кінетики реакцій окиснення 11 заміщених анілінів до відповідних нітрозопохідних виведене кінетичне рівняння швидкості, яке має вигляд:

v = kK [OX] [An] / (1 + K [An]),

де k - константа швидкості реакції першого порядку; K - константа рівноваги процесу окиснення; концентрації пероксомоносульфату та заміщеного похідного аніліну, у моль/л. Запропонований механізм бімолекулярної реакції включає в себе атаку нуклеофільним атомом Нітрогену аміногрупи випробуваного похідного діаніоном пероксомоносульфату, котрий є сильним електрофілом. Родзинкою даного дослідження є протилежні за характером нелінійні ділянки на спостережуваних Гаметовських залежностях константи швидкості реакції першого порядку k та такої константи рівноваги процесу К, котрі є увігнутими вниз та вгору відповідно.

Третинні аміни при окисненні гідроген пероксидом, а також за допомогою пероксикислот перетворюються у відповідні аміноксиди [16]. Диметиланілін та його гомологи, які містять невеликі радикали біля Нітрогену, легко окиснюються гідроген пероксидом з утворенням відповідних N-оксидів. Однак відомі методи добування N-оксидів третинних ариламінів, за винятком монопероксосульфатної кислоти, не дають задовільних результатів, якщо оснувні властивості амінів знижені присутністю сильних електроакцепторних угруповань. Так, піридин та його похідні окиснюються лише під дією пероксикислот. У реакції з гідроген пероксидом спочатку утворюється пероксид триалкіламонію - зв'язаний водневим зв'язком комплекс, який можна представити як R₃N•H₂O₂. Цей комплекс можна виділити. Процес розкладання комплексу, імовірно, включає атаку фрагмента ОН⁺ гідроген пероксиду [16] Показано, що таким шляхом відбувається окиснення кислотою Каро диметиланіліну та його заміщених до відповідних N-оксидів [18]. На рис. 1.4 наведена схема реакції окиснення третинних амінів пероксомоносульфатною кислотою.

Рис. 1.4 N-окиснення третинних амінів гідрогенпероксомоносульфатом

За результатами дослідження кінетики реакції підтверджений іонний механізм, який включає у лімітуючій стадії процесу нуклеофільну атаку вільними амінами так званого в-атома Оксигену пероксомоносульфату або електрофільну атаку пероксомоносульфатом оснувних форм третинних амінів (механізм заміщення Оксигену у електрофільному окиснику [16]) (рис. 1.5).

Згідно такого механізму рівняння, яке встановлює співвідношення між спостережуваною константою швидкості реакції k та констатою швидкості реакції лімітуючої стадії процесу k₄ набуває вигдяду:

k =1/(K₂[H⁺] + 1) H⁺/([H⁺]+ K₃) k₄,



де, k та K - константи швидкості та рівноваги стадій. За відносно низьких значень рН матимемо:

k =1/ K₂[H⁺] k₄,

а сильно лужному : k =K₃[H⁺] k₄.

ArNMe₂ + H⁺ ArN⁺Me₂H (швидко)(2)

Н₂SO₅ НSO + Н⁺ (швидко) (3)

ArNMe₂ + Н₂SO₅ ArN⁺Me₂ОH + НSO (повільно) (4)

ArN⁺Me₂ОH ArN⁺Me₂О- + Н⁺ (швидко) (5)

Рис. 1.5 Механізм взаємодії третинних амінів з пероксомоносульфатною кислотою у водному розчині

У праці [19] вперше показано, що окиснення таких третинних амінів як лідокаїн та тримекаїн за посередництвом аліфатичних пероксикислот у водному середовищі відбуваються стехіометрично та кількісно з утворенням відповідних N-оксидів за час, який не перевищує 10 хв. Схема N-окиснення лідокаїну та тримекаїну аліфатичною дипероксикарбоновою кислотою зображена на рис. 1.6.

Рис. 1.6 Схема N-окиснення лідокаїну та тримекаїну аліфатичною дипероксикарбоновою кислотою

Залежність ефективної константи швидкості реакції другого порядку k_еф від рН має вигляд дзвоноподібної кривої з максимумом при рН 8,2-8,5, що відповідає значенням величин рКа спряженої кислоти нітрогеновмісних основ і свідчить про іонний характер реакції. Виходячи з гіпотези, що у проміжному стані в реакції беруть участь з одного боку неіонізована форма дипероксикислоти (Н₂А) та її моноаніон (НА-), а з іншого - непроторована форма аміну (Аm), складено кінетичне рівняння, яке встановлює зв'язок між k_еф та істинною константою швидкості процесу К:

k_еф= К·_Am,

де _Am - мольна частка оснувної форми аміну, а та - молярні частки молекулярної форми та моноаніона дипероксикарбонової кислоти відповідно. Пропорційність логарифма k_еф добутку молярних часток учасників реакції виконується на всьому досліджуваному інтервалі рН, що свідчить про адекватність запропонованого рівняння експериментально спостережуваним залежностям. Природу продуктів реакції доведено методом препаративної хімії та полярографії [20, 21].

Методом йодометричного титрування вивчена кінетика реакції N-окиснення нікотинової кислоти калій пероксомоносульфатом в ацетатному буферному розчні при рН 4,0 в інтервалі 30-45 єС. Кінетика реакції підпорядковується кінетичному рівнянню другого порядку: першого за нікотиновою кислотою та окисником. Енергія та ентропія активації становить 50±3 кДж/моль та - 98±7 Дж/моль•K відповідно [22]. Кінетичне рівняння

k=,

де k - спостережувана константа швидкості реакції 2-го порядку.

Представивши рівняння у такому вигляді можна знайти величини K₁. При температурі 30, 35 та 40єС вони становили 2,5•10^-5, 2,0•10^-5 та 1,6•10^-5 відповідно. Було знайдено, що рК₁?6. Хімізм процесу N-окиснення може бути зображений схемою (рис. 1.7):

Рис. 1.7 Схема процесу N-окиснення нікотинової кислоти калій гідрогенпероксомоносульфатом

За допомогою методу препаративної хімії, ІЧ- та УФ-спектрофотометрії доведене утворення N-оксиду нікотинової кислоти. Зроблений висновок, що взаємодія відбувається за механізмом S_N2 і передбачає електрофільну атаку в-атому оксигену пероксокислоти на атом Нітрогену третинного аміну.



1.3 Застосування гідрогенпероксомоносульфату як аналітичного реагента у хімічному аналізі

З опублікованих матеріалів доступних нам літературних джерел видно, що пероксомоносульфатну кислоту використовували головним чином як окисник у каталітичних реакціях для визначення малих концентрацій перехідних металів [23], а також у методі окcидаційної деструкції жирів та біологічних об'єктів [24].

Так, у працях львівських вчених [25, 26, 27] описані високочутливі і селективні методики кількісного визначення Mn(II), Cu(II) та Ni(II) в природних водах без попереднього їх відокремлення та концентрування за допомогою кислоти Каро. Вивчені умови розкладання монопероксосульфатної кислоти та окиснення нею натрій дифенілсульфонату у амоніаковому середовищі. Продемонстрована можливість каталітичного визначення кобальту з С_н 0,15 мкг/мл [28]. Наведено результати вивчення взаємодії монопероксосульфатної кислоти з амоніаком у лужному середовищі в присутності люмінолу методом хемілюмінесценції, з'ясовано умови та показана можливість застосування цієї реакції у хімічному аналізі [29].

Цікаві результати наведені у дисертації Стаднічук [30], яка присвячена вивченню можливостей застосування монопероксосульфатної кислоти як окисника у хемілюмінесцентному аналізі. Вона переконливо показала, що у розбавлених (10^-4-10^-6 моль/л) нейтральних та лужних отриманих іn situ розчинах на відміну від органічних (аліфатичних) пероксикислот монопероксосульфатна кислота помітно не гідролізує до гідроген пероксиду, а її розбавлені водні розчин є достатньо стабільними в широких межах рН. Вагомою перевагою водних розчинів пероксомоносульфату над такими розчинами пероксикарбонових кислот є відсутність етанолу як компонента розчинника. Крім того, розчини пероксомоносульфатної кислоти є менш чутливі до більшості домішок солей перехідних металів. Встановлено, що триетаноламін та інші третинні аміни окиснюються пероксимоносульфатною кислотою до відповідних N-оксидів. За цією реакцією можливе непряме фотометричне визначення третинних амінів з нижньою межею 1 мкг до 25 мл кінцевого об'єму [31].

Однак, автори праці обмежилися лише однією публікацією, в якій наведені результати опрацювання методик непрямого фотометричного визначення декількох нітрогеновмісних лікарських засобів (димедрол, прозерин та новокаїн) з цим окисником за залишком його у вигляді трийодиду [31]. Оптимальні умови взаємодії: рН 9,2; більше як триразовий молярний надлишок окисника, час завершення реакції 30 хв. Кінетика реакції підпорядковується кінетичному рівнянню другого порядку: першого за третинним аміном та першого - за окисником. За оптимальних умов взаємодії наявність первинної аміногрупи у молекулі новокаїну не впливає на кількісний перебіг реакції з пероксомоносульфатом. У той же час автори зазначили, що у випадку прозерину N-окисненню піддаються «…обидва третинних нітрогени» препарату. Вмістиме ампул розчинів для ін'єкцій (димедролу амп. по 1 мл 1 %, прозерину амп. по 1 мл 0,05% та новокаїну амп. по 2 мл 0,5%) розбавляли у мірній колбі на 500 мл. У мірну колбу на 25 мл вносили 10 мл буферної суміші (0,06 моль/л Na₄P₂O₇), від 1,00 до 10,00 мл досліджуваного розчину, 2,5 мл 1•10^-4 моль/л розчину пероксомоносульфатної кислоти, доводили об'єм до позначки і залишали на 30 хв. Відбирали 5,00 мл розчину у мірну колбу на 25 мл, добавляли 1,0 мл сульфатної кислоти (1:4), 2 мл 5% розчину калій йодиду, розбавляли водою до позначки, перемішували і фотометрували при 350 нм, використовуючи як компенсаційний розчин воду. Паралельно проводили контрольний дослід з тією ж кількістю пероксомоносульфатної кислоти в аналогічних умовах.

Концентрацію пероксомоносульфатної кислоти у випробуваному та контрольних дослідах знаходили за градуювальним графіком, побудованим у межах (1-15)•10^-6 моль/л та за витраченою пероксомоносульфатною кислотою розраховували концентрацію третинного аміну. Відносна помилка визначення ?6,9 % (для 4-20 мкг димедролу у 25 мл), ?5,1% (5-15 мкг прозерину до 25 мл) та ?3,1 (8-20 мкг до 25 мл кінцевого обєму). Для випробуваних третинних амінів нижня межа визначуваних вмістів становила 1,0 мкг до 25 мл кінцевого об'єму. Однак даних, які б підтверджували правильність результатів не було наведено. Крім того, як вже було зазначено, тлумачення результатів, що N-оксидації піддається одразу обидва нітрогени у прозерині викликає сумнів і вимагає перевірки. У сильно розбавленому розчині можливий перебіг реакції пергідролізу естерного угруповання, а також ускладнення, повязані з можливим утворенням полійодидів за участю четвертинного нітрогену препарату.

У праці [32] досліджена стійкість пероксомоносульфатної кислоти виготовленої in situ шляхом змішування пероксодисульфату з концентрованою сульфатною кислотою за методикою [33]. Встановлено, що впродовж вісьми тижнів спостерігалось зниження концентрації розчинів менше, як на 5%. У цій же статті вказується на можливість здійснення кількісного визначення феруму(ІІ) у розчині солі Мора методом окисно-відновного титрування за наявності дифеніламіносульфонату з помилкою < 1% і вказується на перспективність застосування розчинів в аналітичній хімії.

У іншій роботі описана методика біамперометричного визначення аскорбінової кислоти у водному розчині за реакцією пероксокислотного окиснення. Розчин аскорбінової кислоти (1,8-18 мг) обробляли 10 мл 20% розчину сульфатної кислоти і 50 мг калій йодиду, а відтак доводили до об'єму 50 мл. При перемішуванні його титрували стандартним 0,1 моль/л розчином 2KHSO₅•K₂SO₄•KHSO₄. Кінцеву точку титрування встановлювали амперометрично з платиновим електодом, поляризованим при + 0,1 В. При визначенні 9,6 мг аскорбінової кислоти стандартне відхилення становить ±17,6 мкг. Результати узгоджуються із такими, одержаними за стандартною методикою [34].

Результати дослідження можливості здійсненя кількісного визначення лікарських засобів з третинним нітрогеном методом залишків непрореагованого пероксомоносульфату або вольтамперометрії за одержаними за допомогою пероксомоносульфату продуктами окиснення в літературі відсутні.

Отже, безсумніву, подальші дослідження оксидаційних властивостей пероксомоносульфатної кислоти у водних розчинах, вивчення кінетики та стехіометрії нових реакцій окиснення широкого кола інших нітрогеновмісних сполук, сприятимуть застосуванню цього нового аналітичного реагента в аналітичній практиці, зокрема, у фармацевтичному аналізі.

Перспективним убачається здійснення кількісного визначення вмісту основної речовини у субстанціях лікарських засобів, які містять третинний нітроген, методом оксидиметрії за реакціями з пероксомоносульфатом у напівмікроваріанті та методом вольтамперометрії у вигляді відповідних аміноксидів, добутих за допомогою калій гідрогенпероксомоносульфату.

Крім того, інтерес викликає використання як аналітичного реагента стійкої потрійної солі - 2KHSO₅•K₂SO₄•KHSO₄, яка комерційно доступна і випускається під торгівельною назвою Оксон™. Цей препарат зарекомендував себе як високостійкий та відносно сильний окисник широкого кола органічних сполук з найрізноманітнішими функціональними групами, в тому числі і третинних амінів [35]. Проте результати хіміко-аналітичного вивчення реакцій N-окиснення за зопомогою цього реагента на теперішній час відсутні.

Висновки до розділу 1

Перспективним напрямком здійснення подальших наукових досліджень є з'ясування кінетичних закономірностей та хіміко-аналітичних характеристик (стехіометрії та часу кількісної взаємодії) реакцій N-окиснення лікарських препаратів, що містять третинний аміний Нітроген за допомогою калій гідрогенпероксомоносульфату у водному середовищі з метою опрацювання нових більш досконалих методик кількісного визначення лікарських препаратів методом оксидиметрії за реакціями з Оксоном™ та методом вольтамперометрії у вигляді відповідних аміноксидів.

Особливий інтерес викликає вивчення залежності окисно-відновного потенціалу системи (гідроген)пероксомоносульфат/(гідро)сульфат від рН середовища та її теоретична інтерпретація, що сприятиме широкому впровадженню цього реагента в практику хімічного та фармацевтичного аналізу.



РОЗДІЛ 2. УМОВИ ЕКСПЕРИМЕНТУ ТА МЕТОДИ ДОСЛІДЖЕНЬ

2.1 Апаратура, реактиви та методики досліджень

Як реагент використовували калій гідрогенпероксомоносульфат у вигляді потрійної калійної солі кислоти Каро 2KHSO₅•K₂SO₄•KHSO₄ «extra pure» (ACROS ORGANICS, Бельгія). Активнодіючою речовиною її є калій гідрогенпероксомоносульфат - KHSO₅. Вибір реагента обумовлений його доступністю, задовільною розчинністю у воді, високою оксидаційною здатністю (Еє=1,8 В), а також достатньою стійкістю під час застосування та зберігання [23, 36].

Об'єктами дослідження були субстанції лідокаїну та тримекаїну, а також розчин лідокаїну гідрохлориду 2% для ін'єкцій по 2 мл (ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я» (Харків, Україна), серійний номер 420408;

дозований розчин лідокаїну 10%, що знаходиться під тиском, у флаконі 38 г ВАТ «Фармацевтичний завод «EGIS» (Будапешт, Угорщина), серійний номер 31211007;

комплексний препарат Діоксизоль - розчин у флаконі 50,0 г із вмістом на 1 г препарату: лідокаїну гідрохлориду - 0,06 г, діоксидину - 0,012 г, виробництва ЗАТ «ФФ «Дарниця» (Київ, Україна), серійний номер 20308.

Розчини препаратів готували заданої концентрації - 0,01 моль/л: точні наважки субстанцій фармакопейної чистоти розчиняли у 100,0 мл дистильованої води.

Натрій тіосульфат титрований розчин с(Na₂S₂O₃?5H₂O, f=1) = 0,1 моль/л, виготовлений із фіксоналу. Більш розбавлені розчини одержували відповідним розбавленням вихідного розчину дистильованою водою.

Як титрант під час титриметричних вимірювань використовували 0,02 моль/л розчин натрій тіосульфату.

Калій йодиду розчин 1% (мас.частки). 1,0 г калій йодиду розчиняють у щойнопрокип'яченій та охолодженій дистильованій воді; доводять об'єм розчину до 100 мл.

Розчин кислоти сульфатної, с(Н₂SO₄) = 0,1 моль/л (виготовлений за ДФУ).

Для створення та підтримки необхідного рН середовища в інтервалі 4,5 - 11,0 використовували 0,2 моль/л фосфатні та 0,05 моль/л боратні буферні розчини [37].

Виготовлення розчину 0,02 моль/л калій гідрогенпероксомоносульфату. Наважку порошку солі 2KHSO₅·K₂SO₄·KHSO₄, яка містить 0,615 г основної речовини, кількісно переносять в колбу на 100 мл, розчиняють у 70 мл дистильованої води при перемішуванні і доводять об'єм дистильованою водою до позначки.

Значення величин рН розчинів вимірювали за допомогою скляного електроду ЭСЛ-43-07 на йономірі лабораторному «Иономер И-130» в парі з насиченим калій хлоридом хлоридосрібним електродом типу ЭВЛ-1М3.1.

Густину розчину лідокаїну гідрохлориду 2% для ін'єкцій та вміст вологи в субстанції лідокаїну гідрохлориду визначали за ДФУ [38]. Субстанцію тримекаїну гідрохлориду висушували при температурі 105єС до постійної маси [39].

Методика вивчення кінетики реакції N-оксидування. За допомогою піпетки відбирали 10 мл 0,02 моль/л розчину кислоти Каро і переносили в мірну колбу на 100 мл, додавали 20 мл буферної суміші, 10,0 мл 0,01 моль/л розчину препарату (лідокаїну, тримекаїну, трамадолу, кодеїну, мепівакаїну, атропіну, дифенгідраміну та ін.), вмикали секундомір, доводили об'єм колби дистильованою водою до 100,0 мл і ретельно перемішували. Через певні проміжки часу, які відраховували за секундоміром, за допомогою піпетки відбирали 10 мл одержаної суміші і переносили у конічну колбу для титрування, підкислювали 2 мл 0,1 моль/л розчином хлоридної кислоти, додавали 1 мл 5% розчину калій йодиду. Вивільнений йод відтитровували 0,02 моль/л титрованим розчином натрій тіосульфату в присутності крохмалю.

Субстанція трамадолу гідрохлориду, яка відповідає вимогам чинної аналітичної нормативної документації [40], капсули із вмістом діючої речовини 0,05 г та 5% розчин для ін'єкцій виробництва ТОВ «Фармацевтична компанія «Здоров'я» (Харків, Україна).

Готували розчин препарату заданої концентрації - 0,01 моль/л: точну наважку субстанції фармакопейної чистоти розчиняли у 100,0 мл дистильованої води.

Концентрацію робочих розчинів калій гідрогенпероксомоносульфату контролювали методом йодометричного титрування [41].

Щільність розчину трамадолу гідрохлориду 5% для ін'єкцій визначали за ДФУ [38].

Об'єктами дослідження були субстанція кодеїну фосфату, яка відповідає вимогам чинної аналітичної нормативної документації, пігулки Котерпін ІС^® із вмістом діючої речовини 0,008 г виробництва ВАТ „Інтерхім” (Одеса, Україна), серій 4650409, 4290409.

Виготовляли розчин кодеїну фосфату заданої концентрації - 0,01 моль/л: 0,3982 г попередньо висушеної при 100-105 єС до постійної маси субстанції кодеїну фосфату фармакопейної чистоти (вміст основної речовини становив 99,8%) розчиняли у 100,00 мл дистильованої води при 20°С.

Очні краплі скополаміну з вмістом діючої речовини 0,25 мг/мл екстемпорального виготовлення та розчин для ін'єкцій (модельна суміш) - 0,5 мг/мл скополаміну гідроброміду відповідно [42].

Розчин робочого стандартного зразка (РСЗ) 0,25 мг/мл безводного скополаміну гідроброміду виготовляли об'ємно-ваговим методом, зважуючи субстанцію скополаміну гідроброміду тригідрату на аналітичних терезах.

Виготовлення 0,2 моль/л буферного розчину з рН 9,6. 35,598 г Na₂HPO₄•H₂O розчиняли у 500 мл дистильованої води, додавали 0,1 моль/л розчин NaOH до рН 9,6 та доводили об'єм розчину дистильованою водою до 1 л.

Субстанція дифенгідраміну гідрохлориду, яка відповідає вимогам ДФУ; таблетки дифенгідраміну гідрохлориду по 0,05 г Димедрол-Дарниця (ЗАТ «ФФ «Дарниця» (Київ, Україна), сер. 10110 (0,0492 г/таб.).

Pозчин дифенгідраміну гідрохлориду 1% для ін'єкцій, ТОВ «Харківське фармацевтичне підприємство «Здоров'я народу» (Харків, Україна), сер. 320612 (0,0099 г/мл);

Димедрол-Дарниця розчин для ін'єкцій, 10 мг/мл (ЗАТ «ФФ «Дарниця» (Київ, Україна), сер. 350610 (0,0099 г/мл).

Спектрофотометричні вимірювання. Оптичну густину розчинів вимірювали на спектрофотометрі СФ-46 (ЛОМО, СССР), використовуючи кварцову кювету на 1 см. Електронні спектри реєстрували в автоматичному режимі на модернізованому спектрофотометрі СФ-46 з використанням програмного забезпечення «Спектр» (ВО «Техномир», Житомир).

Обробку експериментальних даних проводили з використанням табличного процесора Excel програмного пакету Microsoft Office Professional 2003.

Вольтамперометричні вимірювання здійснювали за допомогою спеціалізованого полярографу ПЛС, використовуючи триелектродну систему у зміннострумовому варіанті з прямокутною формою поляризуючої напруги та режимі полярографування «Однокрапельний». Індикаторним електродом був стаціонарний ртутний електрод клапанного типу (РЕКТ) [43], електодом порівняння служив насичений калій хлоридом хлоридосрібний електрод типу ЭВЛ-1М4 (ЗИП Беларусь), а допоміжним - платиновий електрод. Усі вимірювання здійснювали за кімнатної температури та відсутності кисню, який видаляли з випробуваних розчинів струменем азоту з масовою часткою кисню не більше 0,01%. Як фоновий електроліт використовували фосфатні буферні розчини, а також розчини сульфатної кислоти. Використані у роботі реагенти мали кваліфікацію «х.ч» та «ч.д.а.».

За оптимальні були обрані такі умови: діапазон сили струму «400», час формування ртутної краплі t_md. = (10…35)·10 мс, час затримки ф_d=10 c, початковий потенціал Е₀=+0,15 В (до Ag,AgCl/ Cl- електроду), амплітуда змінної напруги Е_m=-20 мВ,, ДV= - 1, 1В, швидкість розгортки потенціалу V_s= 10 мВ/c. Усі вимірювання здійснювалися при 20єС.

Атропіну сульфат розчин для ін'єкцій з точно відомим вмістом діючої речовини 0,99 мг/мл (ТОВ „ДЗ ДНЦЛЗ”, Харків, Україна), сер. 70608.

Виготовлення буферних розчинів. У мірній колбі на 1 л розчиняють 34,84 г однозаміщеного калій фосфату (ч.д.а.) і за допомогою 0,1 моль/л розчину калій гідроксиду доводять рН розчину до 10,0. Об'єм у колбі доволять до позназки дистильованою водою. Для одержання буферного розчину з рН 5,5 у 1 л дистильованої води розчиняють 3,45 г K₂НРО₄ та 24,52 г KН₂РO_4.

Виготовлення розчину робочого стандартного зразка атропіну сульфату у воді, 1,0 мг/мл (2,88•10^-3 моль/л). Наважку субстанції атропіну сульфату, яка містить 0,1000 г основної речовини, розчиняють у мірній колбі на 100 мл у 70 мл дистильованої води, доводять об'єм до позначки при 20єС і ретельно перемішують.

Кодтерпін ІС табл. по 0,008 г (ВАТ „Інтерхім”, Україна), сер. 4290409 з наперед відомим вмістом кодеїну.

Виготовлення буферного розчину з рН 9,2. У мірній колбі на 1 л розчиняють у дистильованій воді 45,644 г двозаміщеного калій фосфату тригідрату і об'єм доводять дистильованою водою до позначки.

Боратні буферні розчини з рН 10 та 10,5 виготовляли з насиченого розчину бури шляхом додавання насиченого розсину (19 моль/л) натній гідроксиду з контролем рН за допомогою скляного електрода.

Виготовлення розчину робочого стандартного зразка (РСЗ) кодеїну фосфату, 0,4244 мг/мл (1•10^-3 моль/л). Наважку субстанції кодеїну фосфату півторагідрату, яка містить 0,4244 г основної речовини, розчиняють у 70 мл дистильованої води, доводять об'єм до позначки при 20єС і ретельно перемішують. За допомогою піпетки відбирають 10 мл одержаного розчину і переносять у мірну колбу на 100 мл. Об'єм розчину у колбі доводять до позначки дистильованою водою при 20єС.

Виведене кінетичне рівняння реакції N-оксидації третинних амінів пероксомоносульфатом та вираз, за яким здійснювали обчислення ефективної константи швидкості, k_eф, має вигляд:

- константа кислотності третинного аміну; - константа дисоціації гідрогенпероксомоносульфат-аніону.

Таблиця 2.1

Значення величин констант швидкості реакцій N-окиснення ТА калій гідрогенпероксомоносульфатом

Препарат	в	k1	k2
Лідокаїн	0,16	1,15	0,18
Тримекаїн	0,17	1,57	0,27
Трамадол	1,00	0,07	0,07
Кодеїн	0,80	1,11	0,89
Атропін	0,54	0,06	0,03

Висновки до розділу 2

У розділі наведені дані стосовно об'єктів дослідження, а саме випробуваних субстанцій, лікарських форм і реагентів, використовуваних методик та умов експерименту, а також апаратури. Особливу увагу вимагає виготовлення розчинів робочих стандартних зразків (РСЗ), необхідних для виконання аналітичних визначень, а також дотримання стандартизованих умов здійснення експерименту.



РОЗДІЛ 3. ЗАЛЕЖНІСТЬ ОКИСНО-ВІДНОВНОГО ПОТЕНЦІАЛУ СИСТЕМИ ПЕРОКСОМОНОСУЛЬФАТ/СУЛЬФАТ ВІД рН

Недавно у праці [44] були наведені результати вивчення природи потенціалутворюючих частинок, а відтак залежності реального (змішаного) електродного потенціалу системи пероксомоносульфат/cульфат від рН середовища методом потенціометрії за усталених стаціонарних умов.

Представлений розділ присвячений виведенню узагальненого рівняння формального окисно-відновного потенціалу оксред-системи пероксомоносульфат/сульфат та здійснена його теоретична інтерпретація.

Розглянемо зміну окисно-відновного потенціалу напівреакції відновлення пероксомоносульфат-йону, SO до сульфат-йону, SO:

SO+ 2 + Н₂О SO + 2OH^?; =1,22 В [45],

залежно від рН середовища

З іншого боку, напівреакція відновлення для кислотного середовища має вигляд:

SO+ 2Н⁺ + 2 = SO + Н₂О

(для цього достатньо умовно додати 2Н⁺ до обох частин рівняння напівреакції для лужного середовища і врахувати реакцію нейтралізації). Тепер скориставшись значенням стандартного потенціалу для лужного середовища (рН=14), знайдемо :

= + = 1,22 + 0,0592·14 = 2,05 В.



За умов збереження невеликої іонної сили, впливом якої можна знехтувати, рівняння Нернста для оксред-потенціалу набуває вигляду [46,47]:

Якщо концентрації окисненої та відновленої форм виразити через добуток мольних часток аніонів на аналітичну (загальну) концентрацію пероксомоносульфатної кислоти :

[SO] = c_s•б= c_s•

та відповідно сульфатної кислоти

[SO] = c_s•б= c_s•,

та підставити у наведене вище рівняння, одержимо рівняння для електродного потенціалу у загальному вигляді:

++

Аналогічно можна записати рівняння, коли окиснена та відновлена форми пероксомоносульфатної та сульфатної кислоти перебувають у вигляді протонованих частинок:

Електродна реакції у цьому випадку може бути представлена рівнянням

Н₂SO₅ + 2H⁺ + 2 Н₂SO₄ + Н₂О, =1,81 В [45]

а рівняння електродного потенціалу виглядатиме таким чином:

+

Порівнюючи вирази для потенціалів між собою, можна дійти до висновку, що

Диференціювання функції Е рівностей по рН дозволяє одержати такі вирази:

=

=

Тут р і q - функції утворення Б'єрруму, вони рівні:

Р = q=



Отже, залежність окисно-відновного потенціалу водних розчинів системи пероксомоносульфат/ сульфат від рН середовища набуває вигляду:

, або

(

Це рівняння аналогічне, отриманому раніше для органічних пероксикарбонових кислот [48,49]. Виведені рівняння дозволяють передбачити вигляд залежності електродного потенціалу від рН і здійснити її теоретичне тлумачення.

Як видно, значення формальних (вдаваних) стандартних окисно-відновних потенціалів Е⁰ систем Н₂SO₅/Н₂SO₄, Н₂O та SO/SO, Н₂О різняться між собою на величину

...