Розроблено ефективні методи одержання 3-алкіл-, 3-ациламіно-, 3-(кумарин-3іл)-, 3-(1Н-2-оксохінолін-3-іл)- і 3-бромпохідних 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів; 1-R-2-оксо-3,4-ди-гідроксихінолінів; 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-онів; 2-R-6-алкіл-3-оксоморфо- ліно[5,6-с]хінолін-5-онів; 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, її ефірів та амідів; гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіноалкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот; 2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто- і 2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2-іл)хінолінів. Зазначені методи мають препаративне значення.

Спосіб одержання гідрохлориду діетиламіноетиламіду 1-пропіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти захищено патентом України.

Вперше надано теоретичне обґрунтування можливісті здійснення конденсації за типом Дікмана за відсутністю основних каталізаторів.

Вперше встановлено, що за умов перебування на світлі 2-оксо-4-гідроксихіноліни з вільною аміногрупою в положенні 3 утворюють продукти конденсації ді(1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл)аміни.

Наведено ймовірні механізми замикання 3-ациламіно-2-оксо-4-гідроксихінолінів у 2R-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-они під впливом оцтового ангідриду.

Запропоновано найбільш раціональний шлях одержання бензиламідів 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтових кислот.

Запропоновано новий ефективний ацилюючий реагент 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-с]хінолін-2,4-діон, який з успіхом застосовано для одержання ефірів та амідів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти. Розроблено економічний спосіб синтезу зазначеного діону.

Спектральними дослідженнями доведено, що структура синтезованої хінолін-3-оцтової кислоти відповідає 2-оксо-4-гідроксиформі.

Вперше за даними рентгеноструктурного аналізу встановлено особливості просторової будови симетричних діалкіламідів 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти та визначена абсолютна конфігурація оптично активних 1-фенілетиламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти.

Встановлено структури продуктів хімічних перетворень 1-R-3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолінів (в умовах реакцій ацилювання і бромування) та ефірів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот. Рентгеноструктурним методом остаточно доведено, що нуклеофільне заміщення етилового ефіру 2,4-дихлорхінолін-3-карбонової кислоти в реакції з алкіламінами відбувається за положенням 4, а не 2 - як до цього помилково вважалося.

Досліджено реакції взаємодії амідів 2-карбоксималонанілових кислот з о-фенілендіаміном за умов піролізу та 2-карбетоксиметил-4Н-3,1-бензоксазинону з ариламінами у розчиннику. Запропоновано механізми відповідних перетворень.

Вперше проведено широкі біологічні дослідження нових груп похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну та споріднених структур на наявність протимікробної, протитуберкульоз- ної, анти-ВІЛ-, тиреотропної, місцевоанестезуючої, протисудомної, сечогінної, антиексуда-тивної, антиоксидантної, мембраностабілізуючої, протиракової, антикоагулянтної, фунгіцидної (по відношенню до збудників рослинних хвороб) та гербіцидної активності.

Практичне значення одержаних результатів. Запропоновані нові методи синтезу 3-алкіл-, 3-ациламіно-, 3-(кумарин-3іл)-, 3-(1Н-2-оксохінолін-3-іл)- і 3-бромзаміщених 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів; 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів; 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло- -[4,5-с]хінолін-4-онів; 2-R-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-онів; 2-оксо-4-гідрокси- -хінолін-3-оцтової кислоти, її ефірів та амідів; гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіно- -алкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот; 2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто- і 2-тіо-4-меркапто-3-(бензімідазол-2-іл)хінолінів мають практичне значення для розробників лікарських препаратів, а також для науковців в галузі органічного синтезу.

Вибір гідрокси(оксо)хінолінів з алкільними замісниками в положенні 3 в якості об'єктів цілеспрямованого синтезу БАР зумовлений результатами аналізу літературних джерел, котрі свідчили про використання в народній медицині рослинних сполук зазначеної структури. 3-Алкіл-2-оксо-4-гідроксихіноліни були одержані за розробленою методикою, виходячи з антранілатів і діетилових ефірів алкілмалонових кислот.

2. 3-Амінопохідні 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів.

Хіноліни з аміногрупою в піридиновому кільці відомі як лікарські засоби різноманітної дії. Але 3-амінопохідні 2-оксо-4-гідроксихінолінів, зважаючи на їх хімічну лабільність, залишались практично невивченими ні в хімічному, ні в біологічному напрямках. Найбільш відома лінійна схема синтезу зазначених 3-амінопохідних дала змогу одержати цільові хіноліни із задовільними виходами. Щоб запобігти небажаним перетворенням, останню стадію синтезу амінопохідних проводили в захищеній від світла колбі. Такі ж остороги необхідні при кристалізації та зберіганні цих сполук (альтернативний спосіб зберігання - переведення у гідрохлориди).

Однак недоліком наведеного методу є багатостадійність синтетичної схеми. В пошуках більш раціональних шляхів синтезу 3-амінопохідних 2-оксо-4-гідроксихінолінів нами була зроблена спроба одержати цільові продукти також шляхом конденсації за Дікманом, але виходячи з N-аміноацетилантранілатів.

Для здійснення замикання циклу в потрібному напрямку метиленову групу аміноацетильного фрагменту активували за рахунок введення фталільного залишку. Хоча утворений при цьому анілід внаслідок гідролізу і може вивільнити аміногрупу, все ж цей спосіб не можна вважати препаративним. Не привела до успіху спроба одержати хіноліни, виходячи з 3-бромпохідних.

Надзвичайна хімічна нестабільність 3-амінопохідних змусила нас звернутися, як до більш перспективних БАР, до їх N-ацильних похідних. Розробити спрощену конвергентну схему синтезу сполук вдалося, використавши той же принцип, що і при одержанні 3-алкілхінолонів. Запропонований спосіб не потребує виділення проміжних анілідів і значно підвищує вихід кінцевого продукту.

Разом з цим, умови циклізації піридинового кільця (основний каталіз) унеможливлюють одержання цільових продуктів з N-ацильними залишками, чутливими до лужного середовища. Зрозуміло, наприклад, що обробка таких похідних з атомом галогену в ацильному залишку алкоголятами лужних металів спричинить заміщення галогену на алкоксигрупу. Тому в цих випадках для одержання відповідних 3-ациламінопохідних все ж необхідно звертатися до традиційної лінійної схеми синтезу, коли спочатку одержують 3-амінохінолін, а потім його ацилюють. Посилання на хімічну нестійкість 3-амінохінолінів зустрічаються в літературі, але ж продукти їх перетворень залишались невивченими. Зважаючи на це, нами на прикладі 1-ізобутилпохідного сумісно з Сидоренко Л.В. було проведено дослідження продукту фотохімічних процесів, яким піддавалася зазначена сполука.

За даними спектрів ПМР і хромато-мас-спектрів цей продукт має індивідуальний характер, а найбільш вірогідною структурою, що узгоджується з отриманими даними, є дихінолін. З метою підтвердження запропонованої структури було використано також і хімічний метод деструкції дихіноліну в умовах гідролізу. Як основний продукт лужного гідролізу було ідентифіковано (хромато-мас-спектри, ТШХ) N-ізобутилантранілову кислоту.

Кислотний гідроліз дихінолонів привів до утворення 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів, хоча і з дуже низькими виходами. Однак одержаний результат підказав нам шлях синтезу дигідроксипохідних, виходячи з 3-амінохінолінів. Спроба виявилася вдалою, що дало змогу рекомендувати розроблений метод як препаративний. Незважаючи на проведений комплекс досліджень з встановлення структури продуктів фотоконденсації 3-аміно-1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів, остаточно підтвердити зроблений висновок дозволило рентгеноструктурне дослідження сполуки. При цьому встановлено наявність досить сильних внутрішньомолекулярних водневих зв'язків між атомами водню гідроксилу та карбонильним киснем. Ці зв'язки перешкоджають вільному обертанню хінолонових фрагментів навколо зв'язків N--C.

Зважаючи на структурні особливості 3-амінопохідних, які в о-положенні до аміногрупи містять гідроксил, було вирішено на їх основі здійснити синтез 2-алкіл (арил) похідних 5Н-оксазоло[4,5-c]хінолін-4-онів, що зарекомендували себе як нейротропні сполуки. В результаті було розроблено найбільш оптимальні способи синтезу цих сполук, виходячи з N-ацилхінолонів.

Якщо механізм утворення 2-алкілпохідних описано в літературі, то формування 2-арилоксазолохінолонів, на наш погляд, можна пояснити утворенням проміжних похідних, які внаслідок дегідратації під впливом оцтового ангідриду дають кінцеві продукти.

2-R'-6-Алкіл-6Н-3-оксоморфоліно[5,6-c]хінолін-5-они з практично кількісними виходами було отримано циклізацією 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл-амідів галоїдкарбонових кислот під впливом лужних каталізаторів.

Наукові публікації щодо виражених антиконвульсантних властивостей деяких похідних 3-амінохіназолонів привернули нашу увагу до цих сполук, що мають певну структурну схожість з 3-амінохінолінами. В результаті аналізу літературних даних ми дійшли висновку, що появі протисудомної активності сприяє наявність в структурі речовини угрупування C₆H₅-CH(R)-NHCOCH-. Тому об'єктами дослідження нами було обрано бензиламіди 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-оцтових кислот. Цільові бензиламіди одержували двома альтернативними способами, з яких перевагу слід надати лінійній схемі синтезу. Конвергентна схема (метод Б) потребує досить жорстких умов, недотримання яких може призвести до утворення побічних продуктів ациклічної структури. Синтез вихідного бензиламіду 3-аміно-4-оксо-хіназолін-2-іл-оцтової кислоти здійснювали гідразинолізом бензоксазинону, одержаного при обробці бензиламіду 2-карбоксималонанілової кислоти N,N-дициклогексилкарбодіімідом. Слід зазначити, що внутрішньомолекулярна циклодегідратація аміду в цьому випадку відбувається, очевидно, за механізмом, аналогічним для етилового ефіру 2-карбоксималонанілової кислоти, тобто при участі гідроксильної групи і протону ариламідної функції.

3. 1Н-2-Оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтова кислота та її похідні.

Розширюючи напрямки цілеспрямованого пошуку БАР, було вирішено до базової структури 2-оксо-4-гідроксихіноліну ввести залишок оцтової кислоти, яка є відомим фармакофором. З одного боку, зазначені хінолони проявили себе як сполуки з різноманітними видами біологічної активності, з другого - всім добре відомі численні похідні оцтової кислоти (в тому числі такі ефективні лікарські препарати, як індометацин, парацетамол та ін.).

Спроба відтворити наведену в літературі методику синтезу 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти призвела до того, що необхідний проміжний метиловий ефір було виділено з виходом усього 7%, що, до речі, узгоджується з літературними джерелами. Ті ж джерела пояснюють таку низьку ефективність синтезу утворенням паралельно з ефіром метилового ефіру азабензоциклогептенкарбонової кислоти, який і є основним продуктом на цій стадії. Хоча внаслідок лужного гідролізу ефір перетворюється у кислоту, все ж загальний вихід останньої не перевищує 25 %. Відповідь на питання щодо причин такої низької ефективності наведеного методу дає аналіз механізмів відповідних хімічних перетворень. Ясно, що побудова метилових ефірів повинна перебігати через стадію утворення різних карбаніонів. Враховуючи, що карбоніл складноефірного угрупування має більш виражені електроноакцепторні властивості, ніж карбоніл аміду, переважне утворення аніону сприймається цілком закономірним.

З цього витікало, що підвищенню виходу метилового ефіру буде сприяти активування метиленової групи поряд з амідним карбонілом, і таку можливість надавало використання замість сукцинілхлориду триетилового ефіру етан-1,1,2-трикарбонової кислоти. В результаті циклізація перебігає в необхідному напрямку, а вихід ефіру підвищується практично на порядок. Відщеплення етоксикарбонільного угрупування, яке відбувається при цьому, дає підстави віднести цей синтез до того ж типу, що покладено в основу одержання 3-алкіл- і 3-ациламінохінолонів. Запропонований метод з успіхом розповсюджено на синтез хінолін-3-пропіонової кислоти.

Для одержання складних ефірів 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти поряд із загальновідомими методами нами було використано оригінальний спосіб, що базується на застосуванні нового ацилюючого реагенту - 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-c]хінолін-2,4-діону. На відміну від традиційних, цей спосіб має універсальний характер і може бути використаний навіть для ацилювання вищих спиртів. Додатковою аргументацією на користь запропонованого реагента є простота його синтезу, причому найбільш економічним шляхом виявився термоліз ефіру. За допомогою діону було одержано також аміди хінолін-3-оцтової кислоти, котрі не вдалося синтезувати звичайним шляхом з ефірів. Реакційна здатність діону виявилася достатньою для успішного синтезу амідів навіть із просторово ускладненими амінами (наприклад, діізопропіламіду).

Наявність метиленактивного угрупування в молекулі ефірів хінолін-3-оцтової кислоти підштовхнула нас до спроби використати їх для одержання 3-кумарин- і 3-хінолілпохідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну, котрі цікавили нас як структурні аналоги ефективної антитиреоїдної сполуки - відповідного 3-бензімідазолілзаміщеного. Однак, всупереч сподіванням, після кип'ятіння в піперидині суміші метилового ефіру з саліциловим альдегідом, замість кумаринпохідного було виділено піперидиламід. Зважаючи на те, що нам не вдалося одержати аміди хінолін-3-оцтової кислоти ацилюванням амінів складними ефірами, найбільш вірогідним поясненням такого результату може бути проміжне утворення діону, який має більш виражену ацилюючу здатність. Наступна заміна піперидину на піридин, котрий виключає можливість амідування, все ж надала можливість одержати бажані 3-гетерилпохідні.

4. Амідовані похідні 1R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот

Серед похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну особливу зацікавленість викликають аміди відповідної 3-карбонової кислоти, які є структурними аналогами 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти. Окрім того, що введення амідної функції надає широкі синтетичні можливості, за даними літератури зазначені 3-карбоксаміди є перспективною групою БАР. Тому однією з задач дослідження було здійснити синтез відповідних амідів із алкільними, арильними та гетерильними замісниками в амідному фрагменті молекули.

Як показують результати попередніх досліджень, при одержанні амідів 1-заміщених 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, особливо у випадку використання коштовних амінів, найбільш придатним шляхом синтезу цільових продуктів є реакція ацилювання амінів відповідними етиловими ефірами. Цей спосіб забезпечує високі виходи та ступінь чистоти кінцевого продукту.

Нами було розглянуто різноманітні можливості одержання 1-алкілзаміщених ефірів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти алкілуванням 1-незаміщених ефірів, внаслідок чого зроблено висновок, що ці методи мають скоріше теоретичне, ніж практичне значення з причини невеликих виходів кінцевих продуктів та економічної неефективності. Тому вихідні 1-алкілзаміщені ефіри було синтезовано нами за відомою схемою, тобто ацилюванням етилових ефірів N-алкілантранілових кислот етоксималонілхлоридом з наступною обробкою утворених анілідів водним розчином гідроксиду калію.

При заміні алкільного замісника на арильний провести циклізацію у водному середовищі не вдається через легкість гідролізу амідного зв'язку анілідів, тому реакцію проводять у спиртовому розчині етилату натрію.

Для здійснення синтезу амідованих похідних хінолін-3-карбонової кислоти з модифікацією в хіноліновій частині виходили з відповідних ефірів.

На відміну від 4-хлорхінолін-3-карбоксилатів, які при взаємодії з ДМСО легко перетворюються в 4-гідроксипохідні, спроба замінити будь-який атом хлору ефіру на гідроксигрупу цим методом не дала бажаного результату. Здійснити таку заміну вдалося за допомогою безводного ацетату натрію. При взаємодії 2,4-дихлорхінолінів з нуклеофільними реагентами зазвичай утворюється суміш 2- і 4- заміщених ізомерів. Ймовірно, що аналогічного результату можливо очікувати і у випадку ефіру. Однак в експерименті з еквімолекулярною кількістю ацетату натрію ця сполука утворює з високим виходом етиловий ефір 1Н-2-оксо-4-хлорхінолін-3-карбонової кислоти. Навпаки, в реакції з подвійною кількістю алкіламіну заміщується атом хлору в 4-положенні дихлорзаміщеного ефіру. Цікаво, що раніше аналогічний продукт було помилково ідентифіковано нами як 2-алкіламіно-4-хлорпохідне.

Виходячи з міркувань, наведених вище, алкіламіди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот ми синтезували взаємодією відповідних етилових ефірів з алкіламінами за схемою.

Цікаво, що обробка хлорпохідного фторидом калію на окису алюмінію в безводному ацетонітрілі замість очікуваного 3-оксазолінохінолону призвела до утворення 5-гідрокси-2,3-дигидро-7Н-1,4-оксазацикло[3,2-c]хінолін-6-ону, структура якого була доведена зустрічним синтезом при кип'ятінні 2-хлоретиламіду з алкоголятами лужних металів або органічними основами.

Відомо, що деякі рослини, які містять алкалоїди - похідні 2-оксо-4-гідроксихіноліну, використовують в народній фітотерапії як протисудомні засоби. Також було встановлено, що наявність S(-) 1-фенілетиламідного угрупування в молекулі похідних малонової кислоти сприяє появі виражених протисудомних властивостей. З огляду на ці факти було вирішено синтезувати 1-фенілетиламіди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот вказаної конфігурації та дослідити їх протисудомну дію (схема 1).

Схема 1

93 а-в: R =H, Alk C1-C5;

Спроба підтвердити оптичну чистоту одержаних амідів 93а методом спектроскопії ПМР з використанням лантаноїдних зсуваючих реагентів не дала позитивного результату, бо навіть в спектрах рацемічної суміші ()1-фенілетиламідів 93в не спостерігалося дублювання будь-яких сигналів. Вірогідно, пояснити неефективність застосованого методу в нашому випадку можливо хімічними властивостями досліджуваних сполук. Зрештою, для вирішення цього питання довелось вдатися до синтезу антиподів амідів 93а. Порівняння фізико-хімічних параметрів амідів 93а і 93б показало, що вони відрізняються лише напрямком оптичного обертання, що свідчить про їх енантіомерну чистоту. гідроксихінолін метиловий ацилювання бромування

Разом з тим привертало увагу те, що на відміну від аналогічних амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, аміди 93а і 93б мають протилежний напрямок обертання у порівнянні з вихідними 1-фенілетиламінами. Це примусило нас, для остаточного встановлення істинної просторової конфігурації утворених амідів, звернутися до методу рентгеноструктурного аналізу. Проте, дослідження, проведене на прикладі 1-амілпохідного не дало однозначної відповіді. Оскільки явище аномального розсіювання рентгенівських променів, яке полягає в основі визначення абсолютної конфігурації речовин, стає достатньо помітним тільки на атомах елементів третього та наступних періодів, було вирішено ввести в досліджувану молекулу атом брому (95, схема 1). Результати рентгеноструктурного аналізу сполуки 95 показали, що хіральний центр в його молекулі має S-конфігурацію, тобто обернення конфігурації при ацилюванні оптично діяльних 1-фенілетиламінів етиловими ефірами 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот не відбувається. Цікаво, що на відміну від свого бромнезаміщеного аналогу 93а, амід 95 має такий же напрямок обертання, як і вихідний амін.

Синтез гідрохлориду діетиламіноетиламіду 1-пропіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти (99), який виявився ефективною місцевоанестезуючою речовиною, довів, що діалкіламіноалкіламіди 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот 96 заслуговують більш пильної уваги, в тому числі (у вигляді галоїдалкілатів) як потенційні протимікробні засоби. Разом з тим, методи одержання цих сполук не забезпечували високі виходи і чистоту кінцевих продуктів, що особливо стосується 1-алкілпохідних (за даними ВЕРХ, вони, як правило, містять домішки 1Н-похідних). Враховуючи, що місцеві анестетики з огляду на особливості їх застосування (переважно у вигляді парентеральних лікарських форм) потребують особливої чистоти субстанцій, зрозумілою є актуальність розробки більш досконалого способу синтезу зазначених амідів 96.

Досить простим вирішенням цієї проблеми, як ми вже згадували раніше, є проведення Дікманівської конденсації етилових ефірів N-алкіл-2-карбалкоксианілідів малонової кислоти у водному середовищі. Солі, як відомо, є надзвичайно інертними по відношенню до нуклеофільних реагентів. Тому пропонується обробляти їх мінеральною кислотою з метою виділення ефірів, котрі потім вже піддаються амідуванню. Необхідно відмітити, що крім додаткових витрат з-за низьких температур плавлення та високої ліпофільності ефірів, така операція носить вельми трудомісткий характер. Уникнути цього вдалося в результаті обробки солей льодяною оцтовою кислотою в спиртовому середовищі та наступного амідування, що проводиться у тому ж реакційному посуді (схема 2).

Схема 2

97: R = Alk C₁-C₆; N+R+R = пиперидил; морфоліл; n=2-3; 98: R=Alk C₁-C₈; R=R= Alk C₁-C₃; Alk = C₁-C₄; Hal = Cl, Br, J; n =2-3.

Причому, якщо при здійсненні синтезу в 96 % етанолі достатньо еквівалентної кількості оцтової кислоти, то у випадку абсолютного етанолу потребується її подвійна кількість (вірогідно, за рахунок утворення протонованої форми ацетату калію). В цілому наведена методика одержання амідів 96 досить проста у виконанні, та, разом з тим, дозволяє синтезувати кінцеві продукти 97 і 98 високого ступеня чистоти (за даними ВЕРХ, вміст основної речовини в гідрохлорідах 97 складає 99,11-99,4 %). Переваги розробленого нами методу синтезу були основою для одержання патенту України на спосіб одержання потенційного місцевоанестезуючого засобу хіноксікаїну (99).

Розглядаючи можливості одержання біологічно активних речовин за реакцією взаємодії ефірів хінолін-3-карбонових кислот з амінами, слід зважити на те, що ацилювання о-заміщених анілінів в деяких випадках супроводжується циклізацією утвореного аніліду у відповідний 3-гетерилхінолін.

Прикладом такого синтезу є взаємодія етилового ефіру 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти з о-фенілендіаміном, в результаті чого професором Українцем І.В. було одержано 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2-іл)-4-гідроксихінолін, що виявився досить перспективною антитиреоїдною субстанцією, яка сьогодні завершує доклінічні випробування під назвою “Тиреохін”. Однак, враховуючи, що впровадження нових оригінальних лікарських препаратів завжди потребує великих витрат, для одержання оптимального результату зазвичай попередньо проводяться цілеспрямовані дослідження з метою удосконалення параметрів вихідної БАР. В ході таких досліджень вивчається вплив окремих структурних фрагментів на фармакологічну дію речовини, а крім того, паралельно розробляються найбільш економічні методи її синтезу. Виходячи з цих міркувань, нами було отримано сполуки з модифікацією як в гетерильному так і в хіноліновому фрагменті.

5. Біологічні властивості похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну

Біологічні дослідження синтезованих сполук проводили за 14 напрямками в НФаУ, а також у відповідних закладах України, Росії та США. Отримані при цьому результати свідчать про достатню ступінь ефективності попередніх прогнозів щодо параметрів фармакологічної дії досліджуваних структур.

Особливої уваги заслуговує група хінолінів антитиреоїдної дії, яка на фармацевтичному ринку сьогодні представлена практично одним препаратом - мерказолілом, який до того ж є досить токсичним та обтяжений побічною дією. Окрім “Тиреохіну”, який знаходиться на завершальній стадії доклінічних досліджень, нами одержано ще декілька цікавих тиреостатиків, найбільш перспективним з яких є піперидиламід 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти. Ця сполука суттєво перевищує активність мерказолілу при відсутності струмогенної дії. Помітна антитиреоїдна дія зафіксована у деяких 2-карбаміланілідів, 3-кумаринхінолінів та 1Н-2-оксо-3,4-дигідроксихіноліну. Що ж стосується структурних аналогів “Тиреохіну”, то хоча проведені випробування і не виявили сполуки, кращої за модельну, все ж отримані результати дозволили визначити певні закономірності зв'язку “структура - дія”, що дало змогу запропонувати ряд рекомендацій для цілеспрямованого пошуку потенційних антитиреоїдних засобів.

Як і очікувалось, виражена протисудомна дія знайдена у бензиламідів хіназолілоцтових кислот та у S(+)-1?-фенілетиламідів.

Високу вибіркову активність по відношенню до St. аureus при досить незначній токсичності виявили деякі йодалкілати. Разом з тим протитуберкульозна активність досліджуваних хінолінів може бути охарактеризована як помірна. Не дало позитивних результатів тестування 3-алкілпохідних на наявність анти-ВІЛ- та протиракової активності. Але ці ж сполуки, а також їх 4-О-ацильні похідні володіють вираженими антиоксидантними та мембраностабілізуючими властивостями.

Один з гідрохлоридів (2-морфолілетиламід 1-етил-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти) за рівнем місцевоанестезуючої дії перевищує препарати порівняння новокаїн, тримекаїн і лідокаїн і лише незначно поступається своєму структурному аналогу - “Хіноксикаїну”, але ж значно виграє у порівнянні з усіма цими сполуками за рахунок своєї низької токсичності.

При дослідженні синтезованих хінолінів на сечовидільну функцію нирок, встановлено наявність сечогінної дії у багатьох похідних, та разом з тим вона у кращих випадках лише досягала рівня гіпотіазіду.

Високий антиексудативний ефект встановлено при дослідженні арил- та гетериламідів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти; деякі з цих похідних перевищували рівень активності ортофену при значно нижчій токсичності.

Дещо несподіваним виявились дані щодо високої активності тіадіазоліламідів проти деяких збудників рослинних хвороб, проте вони дають підстави розглядати ці сполуки як потенційні фунгіциди для застосування в сільському господарстві. Найбільш перспективні сполуки: піперидиламід 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти (тиреостатична дія); 6-метилпіридил-2-амід тієї ж кислоти (протизапальна дія) і 3-ноніл-2-оксо-4-гідроксихінолін (антиоксидантна та мембраностабілізуюча дія) передано на доклінічні дослідження. На завершальній стадії доклінічних випробувань знаходиться перспективний тиреостаик „Тиреохін”.

ЗАГАЛЬНІ ВИСНОВКИ

1. Запропоновано перспективний напрямок створення потенційних лікарських речовин на основі похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну, для чого проведено систематичні, аналітичні та біологічні дослідження зазначених похідних та споріднених їм структур.

2. Розроблено оригінальні ефективні методи синтезу:

- 3-заміщених 2-оксо-4-гідроксихінолінів (спосіб має універсальний характер, використаний для одержання 3-алкіл-, 3-ациламінопохідних а також 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової та 3-пропіонової кислот);

- гідрохлоридів та галоїдалкілатів діалкіламіноалкіламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот (спосіб захищено Патентом України та використано для удосконалення промислової схеми одержання місцевоанестезуючої лікарської субстанції „Хіноксикаїн”);

- 3-(кумарин-3?-іл)- та 3- (1?Н-2?-оксохінолін-3?-іл) -2-оксо-4-гідроксихінолінів;

- 1-R-3-бром-2-оксо-4-гідроксихінолінів;

- 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів;

- 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-онів;

- 2-R-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-онів;

- 2-тіо-4-гідрокси-, 2-оксо-4-меркапто- і 2-тіо-4-меркапто-3- (бензімідазол-2?-іл)хінолінів;

- бензиламідів 3-ациламіно-4-оксохіназолін-2-іл оцтових кислот.

Запропоновано механізми відповідних хімічних перетворень.

3. Вперше на прикладі етилових ефірів 2-карбалкоксималонанілових кислот надано теоретичне обгрунтування можливісті здійснення конденсації за Дікманом без застосування основних каталізаторів, що відрізняється від класичних умов цієї реакції.

4. Встановлено, що під впливом світла 3-аміно-1-R-2-оксо-4- гідроксихіноліни піддаються самоконденсації з утворенням ді(1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-іл)амінів, структуру яких доведено методами рентгеноструктурного аналізу, хромато-мас-спектрометрії, спектроскопії ПМР та ідентифікацією продуктів їх гідролітичного розкладу. За результатами дослідження кислотного гідролізу діамінів запропоновано ефективний метод синтезу 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихінолінів.

5. Запропоновано новий ацилюючий реагент - 2,3,4,5-тетрагідрофуро[3,2-с]хінолін-2,4-діон, який з успіхом застосовано для одержання ефірів та амідів 2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти. Вивчено альтернативні шляхи утворення зазначеного діону та обрано найбільш ефективний.

6. Одержано низку структурних аналогів активної антитиреоїдної сполуки - 1Н-2-оксо-3-(бензімідазол-2-іл)-4-гідроксихіноліну з модифікаціями в 3-гетерильному залишку та в хінолоновій частині. В ході синтетичних пошуків досліджено реакції взаємодії амідів 2-карбоксималонанілових кислот з о-фенілендіаміном за умов піролізу та 2-карбоксиметил-4Н-3,1-бензоксазинону з ариламінами у розчиннику. Запропоновано механізми відповідних перетворень. Визначено найбільш оптимальний шлях синтезу „Тиреохіну”, який використано при розробці технологічного регламенту на виробництво зазначеної субстанції.

7. Структуру та індивідуальність синтезованих сполук підтверджено за допомогою комплексу сучасних методів дослідження (спектроскопія ПМР, рентгеноструктурний аналіз, мас-спектрометрія, ІЧ- та УФ-спектроскопія, поляриметрія, ВЕРХ, ТШХ, елементний аналіз). При цьому встановлено:

- відповідність хінолінового фрагменту в молекулах відповідних 3-оцтової- та 3-пропіонової кислот 2-оксо-4-гідроксиформі;

- особливості просторової будови синтезованих симетричних діалкіламідів 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти;

- напрямок нуклеофільного заміщення в молекулі етилового ефіру 2,4-дихлорхінолін-3-карбонової кислоти в реакції з алкіламінами (положення 4, а не 2, як до цього помилково вважалось);

- абсолютну конфігурацію оптично активних 1?-фенілетиламідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот;

8. Вперше проведено широкі біологічні дослідження нових груп похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну на наявність протимікробної, протитуберкульозної, анти-ВІЛ-, протиракової, тиреотропної, місцевоанестезуючої, протисудомної, сечогінної, антиексудативної, антиоксидантної, мембраностабілізуючої, антикоагулянтної, фунгіцидної (по відношенню до збудників рослинних хвороб) та гербіцидної активності. Визначено певні закономірності зв'язку між структурою та фармакологічною дією синтезованих сполук.

9. Виявлено сполуки з вираженою антитиреоїдною (піперидиламід 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, 2-карбаміланіліди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот, 1Н-2-оксо-4-гідрокси-3,4-дигідроксихіноліни); протимікробною (йодалкілати діетиламіно-етиламіду 1-гексил-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти); місцевоанестезуючої (2-морфолілетиламіду 1-етил-2-оксо-4-гідрокси-хінолін-3-карбонової кислоти гідрохлорид); протисудомною (бензиламіди 3-бензоїламіно-4-оксохіназолін-2-ілоцтових кислот, S(+) 1-фенілетиламіди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот); протизапальною (піридиламіди 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти); антикоагулянтною (3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихіноліни); гепатопротекторною (3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихіноліни та їх 4-О-ацильні похідні) та фунгіцидною (тіадіазоліламіди 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот) дією.

10. Найбільш перспективні сполуки - піперидиламід 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти, 6-метилпіридил-2-амід тієї ж кислоти та 3-ноніл-2-оксо-4-гідроксихінолін передано на доклінічні дослідження як потенційні лікарські субстанції відповідно антитиреоїдної, протизапальної та гепатопротекторної дії. Для цих сполук розроблено методики стандартизації.

11. Для потенційної антитиреоїдної субстанції „Тиреохін”, яка знаходиться на завершальній стадії доклінічних досліджень розроблено технологічний регламент виробництва та проект АНД.

ТЕМА ДИСЕРТАЦІЇ ВІДОБРАЖЕНА В ПУБЛІКАЦІЯХ

Наукові статті

1. 4-Оксихинолоны-2. Поиск потенциальных антикольвунсантов в ряду N-R-замещенных амидов 2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты / И.В. Украинец, О.В. Горохова, С.Г. Таран, П.А. Безуглый; Укр. Фармац. Академия. - Харьков, 1994. -6 с. - Рус. - Деп. В ГНТБ Украины 15.08.94. - №1640-Ук-94. (Таран С.Г. здійснювала синтез об'єктів дослідження, редагувала статтю).

2. 4-Оксихинолоны-2. 15. Синтез N-(пиридил-2)амидов 1-R-4-гидрокси-2-хинолон-3-карбоновых кислот как возможных новых нестероидных противовоспалительных средств / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.А. Евтифеева, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. 1993. № 8. С. 1101-1104. (Таран С.Г. здійснювала постановку задач та апробацію синтетичної методики, приймала участь в інтерпретації отриманих даних та написанні статті).

3. Украинец И.В., Таран С.Г., Туров А.В. 4-Оксихинолоны-2. 16. Конденсация --замещенных амидов 2-карбоксималонаниловой кислоты с о-фенилендиамином // Химия гетероцикл. соединений. 1993. № 8. С. 1105-1108. (Таран С.Г. здійснено синтетичні дослідження та запропоновано механізми хімічних перетворень).

4. 4-Оксихинолоны-2. 17. Конденсация Дикмана как термически активированный процесс / И.В. Украинец, С.Г. Таран, П.А. Безуглый, О.А. Евтифеева // Химия гетероцикл. Соединений. - 1993. - №9. - С.1223-1226. (Таран С.Г. здійснено постановку задач дослідження та аналіз отриманих результатів).

5. 2-Карбэтоксиметил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он. 4. Реакция с анилинами. / Украинец И.В., Таран С.Г., Горохова О.В. и др. // Химия гетероцикл. соединений. 1994. № 2. С. 225-228. (Таран С.Г. приймала участь в синтетичних дослідженнях, обговоренні результатів та підготовці статті)

6. 2-Карбэтоксиметил-4Н-3,1-бензоксазин-4-он. 6. Синтез некоторых бензиламидов 3-ациламино-4-оксохиназолин-2-ил уксусных кислот как возможных противосудорожных агентов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.В. Горохова, П.А. Безуглый, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. 1994. № 2. С. 229-234. (Таран С.Г. здійснювала планування експерименту та дослідження по встановленню структури одержаних сполук, приймала участь в написанні статті).

7. 4-Оксихинолоны-2. 19. Новый синтез 3-алкил-2-оксо-4-гидроксихинолинов / Украинец И.В., Таран С.Г., Евтифеева О.А. и др. // Химия гетероцикл. соединений. - 1994. - № 5. - С. 673-678. (Таран С.Г. здійснено постановку задач дослідження, апробацію синтетичної методики, узагальнено отримані дані).

8. 4-Оксихинолоны-2. 23. N-(Тиазолил-2)-амиды 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот - новая группа потенциальных противовоспалительных средств / И.В. Украинец, О.В. Горохова, С.Г. Таран, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. 1994. № 10. С. 1397-1399. (Таран С.Г. провела синтез досліджуваних сполук; підготувала статтю до друку).

9. 4-Оксихинолоны-2. 24. Усовершенствованный синтез и биологические свойства гидрохлоридов -диалкиламиноалкиламидов 1-алкил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот / Украинец И.В., Горохова О.В., Таран С.Г. и др. // Химия гетероцикл. соединений. - 1994. - № 10. - С. 1400-1405. (Таран С.Г. запропоновано та апробовано удосконалений спосіб одержання цільових продуктів; узагальнено отримані дані).