Синтез та дослідження біологічно активних похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну

10. Ethyl esters of malonanilic acids. Synthesis and pyrolysis / I.V. Ukrainets, P.A. Bezugly, V.I. Treskach, S.G. Taran, O.V. Gorokhova // Tetrahedron. 1994. Vol. 50, № 34. P. 10331-10338. (Таран С.Г. приймала участь в дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статі)

11. 4-Оксихинолоны-2. 26. Бромирование 3-замещённых 2-оксо-4-гидроксихинолинов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.А. Евтифеева, О.В. Горохова, Н.И. Филимонова, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. 1995. № 2. С. 204-207. (Таран С.Г. здійснювала постановку задач дослідження, приймала участь в проведенні експерименту, узагальненні отриманих даних та підготовці статті)

12. Синтез и противомикробная активность 5--1,3,4-тиадиазолил-2-амидов 1-алкил-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.А. Евтифеева, И.Л. Дикий, Н.И. Филимонова; Укр. фармац. академия. Харьков, 1994. 10 с. Рус. Деп. в ГНТБ Украины 10.05.95. № 1061-Ук-95. (Таран С.Г. приймала участь в фізико-хімічних дослідженнях, обговоренні екпериментальних даних та підготовці статті).

13. Биологические свойства 3-алкил-2-оксо-4-гидроксихинолинов / С.Г. Таран, О.А. Евтифеева, О.В. Горохова, И.В. Украинец, Л.Н. Воронина, В.Н. Кравченко, Н.И. Филимонова; Укр. фармац. академия. Харьков, 1995. 9 с. Рус. Деп. в ГНТБ Украины 12.07.95. № 1806-Ук-95. (Таран С.Г. приймала участь в фізико-хімічних дослідженнях, обговоренні екпериментальних даних та підготовці статті).

14. Effective synthesis of 3-(benzimidazol-2-yl)-4-hydroxy-2-oxo-1,2-dihydroquinolines / I.V. Ukrainets, P.A. Bezugly, S.G. Taran, O.V. Gorohova, A.V. Turov // Tetrahedron Letters. - 1995. -Vol. 36, № 42. - Р. 7747-7748. (Таран С.Г. виконала синтетичні дослідження, приймала участь в узагальненні резуьтатів та написанні статті).

15. 4-Оксихинолоны-2. 30. Алкилирование 1Н-2-оксо-3-карбэтокси-4-гидроксихинолина / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.В. Горохова, И.В. Горлачёва, П.А. Безуглый, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. 1996. № 8. С. 1104-1112. (Таран С.Г. здійснювала постановку задач дослідження, приймала участь у виконанні синтетичної частини та підготовці статті).

16. 4-Оксихинолоны-2. 31. 3-Амино-1R-2-оксо-4-гидроксихинолины и их ацильные производные / И.В. Украинец, С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова, А.А. Огиренко, А.В. Туров, Н.И. Филимонова // Химия гетероцикл. соединений. 1996. № 8. С. 1113-1123. (Таран С.Г. здійснювала постановку задач дослідження, приймала участь в проведенні експерименту, узагальненні отриманих даних та підготовці статті).

17. 4-Оксихинолоны-2. 33 . Новый подход к синтезу 1Н-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.В. Горохова, О.Л. Кодолова, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. 1997. № 7. С. 928-932. (Таран С.Г. здійснювала постановку задач дослідження, приймала участь у виконанні синтетичної частини та підготовці статті).

18. 4-Оксихинолоны-2. 34 . О строении продуктов фотоконденсации 3-амино-1R-2-оксо-4-гидроксихинолинов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова, А.В. Туров, А.А. Огиренко // Химия гетероцикл. соединений. 1997. № 7. С. 933-940. (Таран С.Г. здійснювала постановку задач дослідження, приймала участь в проведенні експерименту, узагальненні отриманих даних та підготовці статті)

19. 4-Оксихинолоны-2. 35. Синтез и изучение антитиреоидных свойств 1Н-2-оксо-3-(кумарин-3-ил)-4-гидроксихинолинов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.Л. Кодолова, О.В. Горохова, В.Н. Кравченко // Химия гетероцикл. соединений. - 1997. - № 8. - C. 1100-1104. (Таран С.Г. здійснювала постановку задач дослідження, приймала участь у виконанні синтетичної частини та підготовці статті).

20. 4-Оксихинолоны-2. 36. Синтез 2-R-оксазоло-[4,5-с]-хинолин-4(5Н)-онов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. 1997. № 11. С. 1536-1541. (Таран С.Г. здійснювала постановку задач дослідження, приймала участь в проведенні експерименту, узагальненні отриманих даних та підготовці статті).

21. 4-Оксихинолоны-2. 37. Простой синтез 1-R-2-оксо-3,4-дигидроксихинолинов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова // Химия гетероцикл. соединений. 1997. № 11. С. 1542-1544. (Таран С.Г. приймала участь в дослідженнях, обговоренні результатів та написанні статті).

22. 4-Оксихинолоны-2. 44. Cинтез 2-R-3-оксоморфолино-[5,6-c]-6-R-хинолин-5-онов / С.Г. Таран, И.В. Украинец, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова, Джарадат Нидаль Амин // Химия гетероцикл. соединений. 2000. № 8. С. 1149-1152. (Таран С.Г. запропонувала та випробувала синтетичну схему, приймала участь в анписанні статті).

23. 4-Оксихинолоны-2. 45. Синтез, строение и биологическая активность N-замещенных амидов 1H-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты / И.В. Украинец, С.Г. Таран, О.Л. Каменецкая, О.В. Горохова, Л.В. Сидоренко, А.В. Туров // Химия гетероцикл. соединений. - 2000. № 11. С. 1532-1538. (Таран С.Г. здійснювала постанову задач дослідження, приймала участь в дослідженнях та узагальненні результатів).

24. 4-Оксихинолоны-2. 46. Сложные эфиры 1H-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты / И.В. Украинец, О.Л. Каменецкая, С.Г. Таран, И.Ю. Петухова, Л.Н. Воронина // Химия гетероцикл. соединений. 2001. № 1. С 104-107. (Таран С.Г. здійснила постановку задач дослідження та прийняла участь в їх виконанні та написанні статті).

25. 4-Оксихинолоны-2. 47. Синтез и диуретическая активность (2Н-1,2,4-бензотиадиазин-1,1-диоксид-3-ил)-метиламидов 1R-2-оксо-4-гидрокси-хинолин-3-карбоновых кислот / С.Г. Таран, И.В. Украинец, Н.В. Лиханова, О.В. Горохова, П.А. Безуглый // Химия гетероцикл. соединений. 2001. № 2. - С 262-265. (Таран С.Г. здійснено планування експерименту, апробовано синтетичну методику, узагальнено отримані дані).

26. Structure of ethyl 4-butylamino-2-chloro-3-quinolinecarboxylate / I.V. Ukrainets, S.G. Taran, Jaradat Nidal Amin, V.N. Baumer, O.V. Shishkin // Acta Crystallographica Section C. - 2001. - E. 57, o254-o255. (Таран С.Г. здійснила синтетичні дослідження, прийняла участь в обговоренні та написанні статті).

27. Синтез та вивчення діуретичної активності фурфурил- та тетрагідрофурфуриламідів 1-R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот / С.Г. Таран, Н.В. Ліханова, І.В. Українець, С.Г. Леонова, Л.М. Вороніна, О.І. Набока // Вісник фармації. 1999. № 2. (Таран С.Г. здійснювала постанову задач та прийняла участь в синтетичних дослідженнях та написанні статті).

28. Синтез, хімічні і біологічні властивості 2-гідроксиетиламідів 1R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот та їх похідних / С.Г. Таран, І.В. Українець, Н.В. Ліханова, О.В. Горохова, С.Г. Леонова, Л.М. Вороніна // Фізіологічно активні речовини. - 1999. - Т. 28, №2. - С. 30-34. (Таран С.Г. спланувала експеримент та приймала участь в узагальненні результатів та підготовці статті).

29. Синтез та фармакологічні дослідження в ряду амідів 1-R-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти / С.Г. Таран, І.В. Українець, О.Л. Каменецька, Л.М. Вороніна, О.І. Набока, І.Л. Дикий // Вісник фармації. - 2000. - Т. 24, № 4. - С. 3-6. (Таран С.Г. приймала участь в обговоренні та узагальненні результатів експерименту та написанні статті).

30. Синтез та діуретична активність 1-R-3-(6?-хлор-7?-сульфаміл-2?Н-1?,2?,4?-бензотіадіазін -1?,1?-діоксід-3?-іл)-4-гідрокси-2-оксохінолінів / І.В. Українець, К.А. Таран, О.Л. Каменецька, С.Г. Таран, Л.М. Вороніна // Вісник фармації. - 2003. - Т 34, № 2. - С. 16-19. (Таран С.Г. приймала участь в виконанні синтетичних досліджень, узагальненні отриманих даних та підготовці статті).

31. С.Г. Таран. Синтез 3-заміщених 4-гідрокси-2-оксохінолінів // Матеріали наукової сесії Відділення хімії НАН України, присвяченої 80-річчю Національної академії наук України. Харків, 1998. С. 127-134.

Патенти

32. Пат. України 24967, МКИ⁵ C 07 D 215/227, A 61 K 31/47. Спосіб одержання гідрохлориду діетиламіноетиламіду 1-пропіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової кислоти (Хіноксикаїну) / І.В. Українець, П.О. Безуглий, О.В. Горохова, С.Г. Таран, В.Й. Тріскач. № 94063328; Заявл. 28.06.94; Опубл. 25.12.98. (Таран С.Г. здійснила патентний пошук, прийняла участь у виконанні синтетичних досліджень та оформленні патенту).

33. Патент України № 2003076045, МПК 7 А61К31/47, А 61К9/20. Засіб для лікування захворювань, пов'язаних з гіперфункцією щитовидної залози / І.В. Українець, Д.І. Дмитрієвський, В.Н. Кравченко, Л.М. Вороніна, С.Г. Таран, О.Я. Барковська. -№ 2003076045; Заявл. 01.07.2003; Опубл. ((Таран С.Г. приймала участь в дослідженнях та оформленні патенту).

Матеріали з'їздів та конференцій

34. Поиск новых антитиреоидных средств в ряду производных 2-оксо-4-гидроксихинолина / С.Г. Таран, Н.А. Марусенко, И.В. Украинец, В.Н Кравченко // Патогенез, клиника и фармакотерапия эндокринопатий: Тез. докл. научн.-практич. конф. Харьков, 1994. С. 30-31.

35. Нові аспекти використання реакції Дікмана в синтезі 2-оксо-4-гідроксихінолінових систем / С.Г. Таран, О.В. Горохова, І.В. Українець // Сучасні проблеми фармації: Тез. доп. респ. наук.-практ. конф. Харків, 1994. С. 35.

36. Новий метод синтезу і біологічні властивості 3-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолінів / О.А. Євтіфеєва, С.Г. Таран, В.М. Кравченко // Сучасні проблеми фармації: Тез. доп. респ. наук.-практ. конф. Харків, 1994. С. 23.

37. Синтез и антимикробная активность 3-арилзамещенных 2-оксо-4-гидроксихинолинов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, Н.Е. Шкуренко, Н.И. Филимонова // Тез. докл. межинститутского коллоквиума “Химия азотистых гетероциклов” Черноголовка, 1995. С. 108.

38. Однореакторный синтез 3-амино-1Н-2-оксо-4-гидроксихинолинов / И.В. Украинец, С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко, О.В. Горохова // Тез. докл. межинститутского коллоквиума “Химия азотистых гетероциклов”, Черноголовка, 1995. С. 107.

39. Новий синтез 1-алкіл-2-оксо-3-карбетокси-4-гідроксихінолінів / С.Г. Таран, О.В. Горохова, И.В. Українець, П.О. Безуглий // Тез. доп. XVII Української конф. з органічної хімії. Харків, 1995. Ч. 1. С. 58.

40. Удосконалений синтез метилового ефіру 1Н-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-оцтової кислоти / И.В. Українець, С.Г. Таран, О.Л. Кодолова, О.В. Горохова // Тез. доп. наук.-практ. конф. “Досягнення сучасної фармації в медичну практику” Харків, 1996. С. 82-83.

41. Синтез та антиоксидантна активність 3-ациламіно-1Н-2-оксо-4-гідроксихінолінів / С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко, І.В. Українець, О.В. Горохова, Л.М. Вороніна // Тез. доп. наук.-практ. конф. “Досягнення сучасної фармації в медичну практику”. Харків, 1996. С. 80.

42. Синтез і антимікробна активність 5-R-1,3,4-тіадіазоліл-2-амідів 1-алкіл-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот / О.А. Євтіфеєва, С.Г. Таран, І.В. Українець, Н.І. Філімонова // Тез. доп. наук.-практ. конф. “Досягнення сучасної фармації в медичну практику”. Харків, 1996. С.37.

43. Синтез 2-R-оксазоло[4,5-c]хінолін-4(5Н)-онів / Л.В. Сидоренко, С.Г. Таран, І.В. Українець, О.В. Горохова // Українська конф. “Хімія азотвмісних гетероциклів” (ХАГ-97). Харків, 1997. С. 203.

44. С.Г. Таран, Н.В. Ліханова, І.В. Українець. Синтез, хімічні перетворення та біологічні властивості оксиалкіламідів 1R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот // Тез. доп. XVIII Української конф. з органічної хімії. Дніпропетровськ, 1998. Ч. 2. С. 368.

45. С.Г. Таран, Н.В. Ліханова, Л.М. Вороніна. Синтез та вивчення діуретичної активності фурфурил- та тетрагідрофурфуриламідів 1R-4-гідрокси-2-оксохінолін-3-карбонових кислот // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V національного з'їзду фармацевтів України. - Харків, 1999. С. 454-455.

46. С.Г. Таран, Л.В. Сидоренко, С.Г. Леонова. Синтез и противотуберкулезная активность 2-R-3-оксоморфолина-[5,6]-6-R-хинолин-5-онов // Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті: Матеріали V національного з'їзду фармацевтів України. - Харків, 1999. С. 455-456.

47. І.В. Горлачова, С.Г. Таран, І.В. Українець. Синтез та біологічні властивості метилзаміщених тіазоліл-2-амідів 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонових кислот // Тез. доп. міжнародної конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів”. - Харків, 2000. - С. 239.

48. Пошук біологічно активних речовин антитиреоїдної дії в ряду 1H-2-оксо-3-(кумарин-3'-іл)-4-гідроксихінолінів / І.В. Українець, С.Г. Таран, О.Л. Каменецька, О.В. Горохова, В.Н. Кравченко // Тез. доп. міжнародної конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів”. - Харків, 2000. - С. 241.

49. І.В. Українець, С.Г. Таран. Пошук біологічно активних речовин в ряду 3-заміщених 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолінів // Тез. доп. міжнародної конф. “Хімія азотовмісних гетероциклів”. - Харків, 2000. - С. 40.

50. И.В. Горлачева, С.Г. Таран, И.В. Украинец. Синтез и противотуберкулёзные свойства 5-нитротиазолил-2-амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот // Науково-практична конф. “Вчені України - вітчизняній фармації”. Харків, 2000.

51. Синтез и исследование антиэкссудативной активности сложных эфиров 1H-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты / О.Л. Каменецкая, И.В. Украинец, С.Г. Таран, И.Ю. Петухова, Л.Н. Воронина // Науково-практична конф. “Вчені України - вітчизняній фармації”. Харків, 2000.

52. Synthesis and anti-tuberculosis activity 3-alkoxy-4hydroxybenzilidenhydrazides of 1H-2-oxo-4-hydroxyquinolin-3-carboxylic acids / P.O. Bezuglyi, O.S. Prokopenko, O.V. Gorokhova, S.G. Taran // International conference “Chemistry of Nitrogen containing heterocycles CNH-2003”. - Kharkiv, 2003. - P. 44.

АНОТАЦІЇ

Таран С.Г. Синтез та дослідження біологічно активних похідних 2-оксо-4-гідроксихіноліну. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 - фармацевтична хімія та фармакогнозія. - Національний фармацевтичний університет, Харків, 2004.

Дисертація присвячена розробці нового перспективного наукового напрямку в синтезі БАР на основі похідних хіноліну. Запропоновано оригінальний універсальний спосіб одержання 3-заміщених 2-оксо-4-гідроксихінолінів, який з успіхом використано для синтезу 3-алкіл-, 3-ациламінопохідних та відповідних хінолін-3оцтової (пропіонової) кислот. За розробленими препаративними методами також синтезовано 3-гетерил-, 3-бром-1-R-2-оксо-4-гідроксихіноліни, 1-R-2-оксо-3,4-дигідроксихіноліни, 2-алкіл(арил)-5Н-оксазоло[4,5-с]хінолін-4-они, 2-R-6-алкіл-3-оксоморфоліно[5,6-с]хінолін-5-они, ефіри та аміди 1-R-2-оксо-4-гідроксихінолін-3-карбонової та 3-оцтової кислот. Розглянуто ймовірні механізми зазначених хімічних перетворень.

Експериментально доведено та теоретично обґрунтовано можливість здіснення конденсації за типом Дикмана без участі основних каталізаторів. Встановлено, що хімічна лабільність 3-амінозаміщених 2-оксо-4-гідроксихінолінів пов'язана з їх перетворенням під впливом світла у симетричні дихіноліни. Будова одержаних сполук підтверджена сучасними методами інструментального аналізу (в т. ч. рентгеноструктурного).

За результатами біологічних випробувань виявлено сполуки з вираженою антитиреоїдною, протимікробною, місцевоанестезуючою, мембраностабілізуючою, антикоагулянтною та фунгіцидною активністю. Для перспективного тиреостатика “Тиреохін” розроблено та випробувано в умовах виробництва нормативно-технічну документацію.

Ключові слова: 2-Оксо-4-гідроксихінолін, діаніліди малонових кислот, бензоксазинони, внутрішньомолекулярна конденсація; синтез, етерифікація, аміноліз, рентгеноструктурний аналіз; тиреотропна, гепатопротекторна, протизапальна, місцевоанестезуюча, протисудомна дія.

Таран С.Г. Синтез и исследование биологически активных производных 2-оксо-4-гідроксихинолина. - Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора фармацевтических наук по специальности 15.00.02 - фармацевтическая химия и фармакогнозия. - Национальный фармацевтический университет, Харьков, 2004.

Диссертация посвящена разработке нового перспективного направления в синтезе БАВ на основе производных хинолина. Разработан новый оригинальный способ получения 3-замещенных производных 2-оксо-4-гидроксихинолина, имеющий универсальный характер, который с успехом использован в синтезе 3-алкил- и 3-ациламино-2-оксо-4-гидроксихинолинов, а также 2-оксо-4-гідроксихинолин-3-уксусной и 3-пропионовой кислот.

В результате изучения реакции циклизации симметричных дианилидов малоновых кислот экспериментально доказана и теоретически обоснована возможность осуществления конденсации по типу Дикмана без участия основных катализаторов.

С помощью комплекса современных инструментальных методов анализа установлено, что химическая лабильность 2-оксо-4-гидроксихинолинов с аминогруппой в положении 3, связана с их превращением под влиянием в процессе пребывания на светув симметричные дихинолиламины. Изучение реакции кислотного гидролиза указанных дихинолиламинов подсказало оригинальный путь синтеза 1-R-2-оксо-3,4-дигидроксихинолинов, исходя из 3-амино-2-оксо-4-гидроксихинолинов.

Показано, что внутримолекулярная конденсация 1-R-3-ациламино-2-оксо-4-гидроксихинолинов позволяет с высокими выходами получать 2-R-6-алкил-3-оксоморфолино[5,6-с]хинолин-5-оны (в случае производных галоидкарбоновых кислот) и 2-алкил(арил)замещенные 5Н-оксазоло[4,5-с]хинолин-4-оны. Рассмотрены вероятные механизмы замыкания оксазолового цикла под влиянием уксусного ангидрида.

Определен оптимальный способ получения бензиламидов 3-ациламино-4-оксохиназолин-2-илуксусных кислот, которые рассматривались как структурно близкие к 3-ациламинохинолонам потенциальные БАВ.

Предложен новый эффективный ацилирующий реагент - 2,3,4,5-тетрагидрофуро[3,2-с]хинолин-2,4-дион, который позволил более экономичным путем синтезировать эфиры и амиды (даже пространственно затрудненные) 2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты. В результате изучения альтернативных путей получения указанного диона выбран наиболее эффективный.

Определены оптимальные условия взаимодействия метилового эфира 2-оксо-4-гидроксихинолин-3-уксусной кислоты с ароматическими альдегидами, вследствие чего получены 3-кумаринил- и 3-хинолилзамещенные 2-оксо-4-гидроксихинолины.

Исследованы химические превращения эфиров 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот; в процессе чего удалось предложить эффективный способ получения соответствующих 3-бромпроизводных, а также методом рентгеноструктурного анализа установить направление взаимодействия 2,4-дихлорзамещенного эфира с алкиламинами.

Получен большой массив замещенных амидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновой кислоты. Разработан эффективный синтез гидрохлоридов и галоидалкилатов диалкиламиноалкиламидов указанных кислот, который защищён патентом Украины. С помощью рентгеноструктурного анализа установлено, что образование оптически активных 1'-фенилэтиламидов 1-R-2-оксо-4-гидроксихинолин-3-карбоновых кислот не сопровождается обращением конфигурации.

Синтезированы структурные аналоги перспективного тиреостатика “Тиреохина” (1Н-2-оксо-3-(бензимидазол-2-ил)-4-гидроксихинолина), проведен сравнительный анализ путей его получения в результате наиболее экономичным признан пиролиз смеси этилового эфира 2-карбоксималонаниловой кислоты с о-фенилендиамином. Исследованы реакции взаимодействия амидов 2-карбоксималонанилових кислот с о-фенилендиамином в условиях пиролиза и 2-карбэтоксиметил-4Н-3,1-бензоксазинона с ариламинами в растворителе. Предложены механизмы соответствующих превращений.

Структура и индивидуальность синтезированных соединений подтверждена с помощью комплекса современных методов исследования: спектроскопия ПМР, рентгеноструктурный анализ, ИК- и УФ- спектроскопия, масс-спектрометрия, ВЭЖХ, ТШХ, элементный анализ, а также встречный синтез.

Результаты биологических испытаний подтвердили обоснованность прогнозов относительно предполагаемой активности синтезированных хинолинов, о чем свидетельствует выявление у них выраженной антитиреодной, противомикробной, местноанестезирующей, противосудорожной, антиэксудативной, антиоксидантной и фунгицидной (по отношению к возбудителям растительных болезней) активностью.

Разработан технологический регламент на производство субстанции “Тиреохин” и соответствующий проект АНД.

Ключевые слова: 2-Оксо-4-гидроксихинолин, дианилиды малоновых кислот, бензоксазиноны, внутримолекулярная конденсация; синтез, этерификация, аминолиз, рентгеноструктурный анализ; тиреотропная, гепатопротекторная, противоспалительная, местноанестезирующая, противосудорожная активность.

Taran S.G. Synthesis and Research of the Biologically Active Derivatives of 2-oxo-4-hydroxyquinoline. - A manuscript.

A thesis for Doctor in Pharmacy Degree in Speciality 15.00.02. - Pharmaceutical Chemistry and Pharmacognosy. - National University of Pharmacy, Kharkov, 2004.

The thesis is devoted to the development of new promising scientific approach in the synthesis of BAS on the basis of quinoline derivatives. An original universal method for obtaining 3-substituted 2-oxo-4-hydroxyquinolines has been proposed. It has been successfully used for the synthesis of 3-alkyl-, 3-acylamino derivatives and the corresponding quinolin-3-acetic (propionic) acids. By the preparative methods developed 3-heteryl-, 3-brom-1-R-2-oxo-4-hydroxyquinolines, 1-R-2-oxo-3,4-dihydroxyquinolines, 2-alkyl(aryl)-5H-oxazolo[4,5-c]quinolin-4-ones, esters and amides of 1-R-2-oxo-4-hydroxyquinolin-3-carboxylic and 3-acetic acids have been also synthesized. The possible mechanisms of the chemical changes given have been considered.

The possibility of performing condensation by Dickman type without involving the basic catalysts has been proven experimentally and substantiated theoretically. It has been found that the chemical lability of 3-amino substituted 2-oxo-4-hydroxyquinolines is connected with their transformation in symmetric diquinolines under the influence of UV-radiation. The structure of the compounds obtained has been confirmed by the modern methods of instrumental analysis (Including X-ray diffraction method).

As a result of the biological studies the compounds with a marked antithyroid, antimicrobial, local anesthetic, membrane-stabilizing, anticoagulant and fungicidal activity have been revealed. The normative technical documentation for a promising thyreostatic “Thyreochine” has been elaborated and tested in the conditions of the production.

Key words: 2-Oxo-4-hydroxyquinoline, dianilides of malonic acids, benzoxazinones, intermolecular condensation; synthesis, esterification, aminolysis, X-ray diffraction analysis, thyreotropic, hepatoprotective, anti-inflammatory, local anesthetic, anticonvulsant action.

Размещено на Allbest.ru