Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості аміно- і тіопохідних 1,2,4-триазолу

Размещено на http://www.allbest.ru/

МІНІСТЕРСТВО ОХОРОНИ ЗДОРОВ'Я УКРАЇНИ

КИЇВСЬКА МЕДИЧНА АКАДЕМІЯ ПІСЛЯДИПЛОМНОЇ ОСВІТИ ім. П.Л. ШУПИКА

УДК 547.292:547.831:577.157.17 07

СИНТЕЗ, ПЕРЕТВОРЕННЯ, ФІЗИКО-ХІМІЧНІ ТА БІОЛОГІЧНІ ВЛАСТИВОСТІ АМІНО- І ТІОПОХІДНИХ 1,2,4-ТРИАЗОЛУ

15.00.02 -- фармацевтична хімія та фармакогнозія

АВТОРЕФЕРАТ дисертації на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук

Панасенко Олександр Іванович

Київ -- 2005

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі неорганічної хімії з курсом токсикологічної хімії Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий консультант: доктор фармацевтичних наук, професор Книш Євгеній Григорович, Запорізький державний медичний університет, завідувач кафедри управління та економіки фармації

Офіційні опоненти: доктор фармацевтичних наук, старший науковий співробітник Кривенчук Володимир Євдокимович, Інститут екогігієни і токсикології ім. Л.І. Медведя МОЗ України, провідний науковий співробітник відділу гігієни полімерів і токсичних відходів

доктор фармацевтичних наук Даниленко Георгій Іванович, Інститут органічної хімії НАН України, провідний науковий співробітник лабораторії біологічно активних сполук

доктор фармацевтичних наук, професор Демченко Анатолій Михайлович, Чернігівський державний педагогічний університет ім. Тараса Шевченка МОН України, професор кафедри хімії

Провідна установа: Національний фармацевтичний університет Міністерства охорони здоров'я України, кафедра фармацевтичної хімії, м. Харків

Захист відбудеться 12.05. 2005 р. о 11 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.613.04 при Київській медичній академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9). З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Київської медичної академії післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика (04112, м. Київ, вул. Дорогожицька, 9).

Автореферат розісланий 07.04. 2005 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Пилипчук Л.Б.



Панасенко О.І. Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості аміно- і тіопохідних 1,2,4-триазолу -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора фармацевтичних наук за спеціальністю 15.00.02 -- фармацевтична хімія та фармакогнозія. -- Київська медична академія післядипломної освіти ім. П.Л. Шупика, Київ, 2005. триазол сполука депримуючий антиішемічний

Основною метою роботи є синтез нових високоефективних та малотоксичних сполук з потенційною протимікробною, протигрибковою, противірусною, депримуючою, діуретичною, протизапальною, анаболічною, токолітичною, аналептичною, ранозагоюючою і антиішемічною активністю серед похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, встановлення закономірностей зв'язку між хімічною будовою і біологічною дією та впровадження в практику нових ефективних лікарських речовин на основі похідних 1,2,4-триазолу.

Розроблено ефективні методи одержання 5-алкілтіо-, 5-гетерилтіо-, 5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-, 5-гідразинокарбонілметилтіо-, 5-бензиліденгідразинокарбонілметилтіо-1,2,4-триазолів, а також похідних тіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазолу і тіазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазолу, зазначені методи мають препаративне значення.

Будова синтезованих сполук підтверджена елементним аналізом, методами УФ-, ІЧ-, ПМР-спектроскопії, мас-спектрометрії, рентгеноструктурним аналізом та зустрічним синтезом.

Розроблена для подання до фармакологічного центру МОЗ України аналітично-нормативна документація на субстанцію морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат та 1% розчин в ампулах.

Ключові слова: синтез, перетворення, фізико-хімічні властивості, похідні 1,2,4-триазол-5-ілтіону та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, алкілування, біологічна активність.



Панасенко О.И. Синтез, превращения,физико-химические и биологические свойства амино- и тиопроизводных 1,2,4-триазола -- Рукопись.

Диссертация на соискание научной степени доктора фармацевтических наук по специальности 15.00.02 -- фармацевтическая химия и фармакогнозия. -- Киевская медицинская академия последипломного образования им. П.Л. Шупика, Киев, 2005.

Основной целью работы является синтез новых высокоэффективных и малотоксичных соединений с потенциальной противомикробной, противогрибковой, противовирусной, депримурующей, диуретической, противовоспалительной, анаболической, токолитической, аналептической, ранозаживляющей и антиишемической активностью среди производных 1,2,4-триазол-5-илтионов и 4Н-4-амино-1,2,4-триазола, установление закономерностей связи между химическим строением и биологическим действием и внедрения в практику новых эффективных лекарственных веществ на основе производных 1,2,4-триазола.

Разработаны эффективные методы получения 5-алкилтио-, 5-гетерилтио-, 5-ацилалкилтио-, 5-карбоксиалкилтио-, 5-алкоксикарбонилметилтио-, 5-гидразинокарбонилметилтио-1,2,4-триазолов, а также производных тиазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазола и тиазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазола, указанные методы имеют препаративное значение.

Реакцией 3-R-1,2,4-триазол-5-тионов и 4Н-4-амино(алкиламино)-1,2,4-триазолов с галогеналканами, синтезирован ряд новых 3-R-5-алкилтио-1,2,4-триазолов и галогенидов 1-алкил-4Н-4-амино-1,2,4-триазол-1-иум.

Изучена тион-тиольная таутомерия для 3-(2-бромфенил)-1,2,4-триазол-5-тиона и 3-(2-фенилхинолин-4-ил)-1,2,4-триазол-5-тиона. Установлено, что в нейтральной и кислой среде эти соединения находятся в тионной форме, а в щелочной среде равновесие смещается в сторону образования тиольной формы.

Перегруппировкой 4-амино-1-алкил-4Н-1,2,4-триазол-1-иум галогенидов в водно-щелочной среде получены 1,2,4-триазол-4-илалкиламины. Последние получены также восстановлением 1,2,4-триазол-4-илилиденаминов.

Взаимодействием 4-амино-1-алкил-4Н-1,2,4-триазол-1-иум галогенидов с ароматическими альдегидами синтезирован ряд 4-илиденамино-1-алкил(аралкил)-4Н-1,2,4-триазол-1-иум галогенидов.

Взаимодействием 3-R-1,2,4-триазол-5-тионов с хлоруксусной кислотой и ее эфирами синтезированы 1,2,4-триазолил-5-тиоуксусные кислоты и их эфиры. Определены константы ионизации этих кислот.

Для выяснения взаимосвязи “структура--действие” получены стойкие соли 1,2,4-триазолил-5-илтиоуксусных кислот с неорганическими и органическими основаниями.

Изучено взаимодействие 3-R-1,2,4-триазол-5-тионов с б-галогенкетонами при этом синтезирован ряд 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-илтио)-1-арилетанонов. Установлено, что 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-илтио)-1-арилетаноны под действием концентрированной серной или полифосфорной кислот циклизуются в производные 2-R-6-R₁-тиазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолы.

Показано, что 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-илтио)-1-арилэтаноны ацилируются по N₄-атому с образованием соответствующих 2-(4-ацил-4Н-1,2,4-триазол-5-илтио)-1-арилэтанонов.

Впервые методом рентгеноструктурного анализа окончательно установлено строение продуктов циклизации 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-илтио)-1-арилэтанонов и 1,2,4-триазол-5-илтиоацетатних кислот под действием циклизующих агентов и ацилирующих средств.

Конденсацией гидразидов 1,2,4-триазол-5-илтиоуксусных кислот с алифатическими, ароматическими альдегидами и изатином синтезирован ряд новых илиденгидразидов 1,2,4-триазол-5-илтиоуксусных кислот.

Циклизацией 3-R-1,2,4-триазол-5-илтиоуксусных кислот с ароматическими альдегидами в присутствии ангидрида уксусной кислоты впервые получены производные 5-илиден-2-R-тиазоло(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-она.

Показано, что аминогруппа в 4Н-4-амино-1,2,4-триазоле и 3,5-диметил-4Н-4-амино-1,2,4-триазоле вступает в реакцию с ароматическими альдегидами с образованием соответствующих 4-бензилиденамино-4Н-1,2,4-триазолов и 3,5-диметил-4-бензилиденамино-4Н-1,2,4-триазолов.

Фармакологическому скринингу подвергнуто 200 новых соединений, при этом установлено, что синтезированные нами производные 1,2,4-триазол-5-тиона, 4Н-4-амино-1,2,4-триазола, тиазоло(3,2-в)-1,2,4-триазола и тиазоло(2,3-с)-1,2,4-триазола относятся к классу мало или практически не токсичных веществ. Среди них найденны вещества, которые проявляют противомикробную и противогрибковую активность, диуретическую, депримирующую, противовоспалительную, аналептическую, ранозаживляющую, противовирусную, анаболическую, кардиопротекторную активность, влияют на кровообращение головного мозга и сократительную активность матки.

Установлены некоторые закономерности влияния заместителей в положении 3 ядра 1,2,4-триазола и по атому серы производных 1,2,4-триазол-5-тиона, а также влияние заместителя по N₁-атому и аминогруппе в 4Н-4-амино-1,2,4-триазоле и 3,5-диметил-4Н-4-амино-1,2,4-триазоле на биологическую активность соединений.

Строение синтезированных соединений подтверждено элементным анализом, методами УФ-, ИК-, ПМР-, масс-спектрометрии, рентгеноструктурным анализом и встречным синтезом.

В результате проведенных исследований установлено, что морфолиний 3-пиридин-4-ил-1,2,4-триазол-5-илтиоацетат, проявляет высокую кардиопротекторную активность и низкую токсичность.

Изучена безвредность морфолиния 3-пиридин-4-ил-1,2,4-триазол-5-илтиоацетата.

Разработаны и утверждены лабораторные методики и технические условия синтеза морфолиния 3-пиридин-4-ил-1,2,4-триазол-5-илтиоацетата и полупродуктов его получения.

Разработана для представления фармакологическому центру МОЗ Украины аналитическая нормативная документация на субстанцию морфолиния 3-пиридин-4-ил-1,2,4-триазол-5-илтиоацетата и 1% раствор в ампулах.

Ключевые слова: синтез, превращения, физико-химические свойства, производные 1,2,4-триазол-5-илтиона и 4Н-4-амино-1,2,4-триазола, алкилирование, ацилирование, биологическая активность.



Panasenko O.I. Synthesis, transformation, physicochemical and biological properties of amino- and thioderivatives of 1,2,4-triazole. -- Manuscript.

Thesis for the Doctor's scientific degree in Pharmacy on the speciality 15.00.02 -- Pharmaceutical chemistry and pharmacognosy. -- Kyiv Medical Academy of Postgraduate Education named after P.L.Shupik. Ministry of Public Health of Ukraine, Kyiv, 2005. The main aim of the dissertation is the synthesis of new high-performance and low-toxic compounds with potential antimicrobial, antifungal, antiviral, neuroleptic, diuretic, anti-inflammatory, anabolic, tocolytic, analeptic, wound healing and anti-ischemic activities among the derivatives of 1,2,4-triazole-5-ilthions and 4H-4-amino-1,2,4-triazole, establishing of regularity of ties between chemical structure and biological effect and application of new effective drugs on basis of derivatives of 1,2,4-triazole to practice.

New effective methods of synthesis of 5-alkylthio-, 5-heterylthio-, 5-acylalkylthio-, 5-carboxyalkylthio-, 5-alkoxycarbonylmethylthio-, 5-hydrazinocarbonylmethylthio-, 5-benzylidenhydrazinocarbonylmethylthio-1,2,4-triazole, as well as derivatives of thiazolo-(3,2-b)-1,2,4-triazolo and othiazolo-(2,3-c)-1,2,4-triazoles were worked out. Mentioned methods have preparative significance.

Structure of synthesized compounds is verified by ultimate analysis, methods of ultraviolet, IR-, PMR- spectrometry, mass-spectrometry, roentgen-structural analysis and counter (oncoming) synthesis.

Analytic-normative documentation on substance morfolinium 3-pyridine-4-il-1,2,4-triazole-5-ilthioacetat and 1% solution in ampoules are worked out for the presenting to the pharmacological centre of Ministry of Health of Ukraine.

Key words: synthesis, transformation, physical-chemical properties, derivatives of 1,2,4-triazole-5-ilthion and 4H-4-amino-1,2,4-triazole, alkylation, biological activity.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Впровадження в практику нових вітчизняних лікарських засобів, які б могли конкурувати з дорогими імпортними препаратами -- одне з найважливіших соціальних та економічних завдань фармацевтичної галузі. Ключовим етапом створення оригінальних лікарських препаратів для боротьби з такими поширеними захворюваннями, як патології серцево-судинної системи, щитовидної залози, нервової системи, туберкульоз, запальні процеси та ін., є цілеспрямований синтез біологічно активних речовин з вираженим фармакологічним ефектом та низькою токсичністю.

Аналіз науково-технічної літератури за останні десятиріччя показав, що великі синтетичні можливості в напрямку створення нових ефективних лікарських субстанцій надають гетероциклічні сполуки, зокрема похідні 1,2,4-триазолу. Ядро 1,2,4-триазолу є структурним фрагментом багатьох синтетичних лікарських засобів. Запропоновано, наприклад, новий оригінальний лікарський препарат тіотриазолін, який має гепатопротекторну, кардіопротекторну, ранозагоюючу та противірусну активність.

Особливу зацікавленість викликають похідні 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу та 1,2,4-триазоліл-5-ілтіонів, як потенційні біологічно активні сполуки, серед яких можуть бути знайдені високоефективні лікарські засоби.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Дисертація виконана у відповідності до плану науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету з проблеми МОЗ України (номер державної реєстрації 196U13916, шифр теми 1Н 15000596).

Мета і задачі дослідження. Основною метою роботи є синтез нових високоефективних та малотоксичних сполук з потенційною протимікробною, протигрибковою, противірусною, депримуючою, діуретичною, протизапальною, анаболічною, токолітичною, аналептичною, ранозагоюючою, антиішемічною та іншими видами фармакологічної активності серед похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, встановлення закономірностей зв'язку між хімічною будовою і біологічною дією та впровадження в практику нових ефективних лікарських засобів на основі похідних 1,2,4-триазолу.

Для реалізації поставленої мети вирішувалися такі завдання:

1. На основі квантово-механічних розрахунків 1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу і вивчення тіон-тіольної таутомерії похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів визначити направленість реакцій алкілування цих сполук.

2. Дослідити реакції похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів, 1,4,1ґ,4ґ-тетрагідро-(3,3ґ)-бі-1,2,4-триазоліл-5,5ґ-дитіону та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу з галогеналканами, б-галогенкислотами, їх естерами та б-галогенкетонами.

3. Для вияснення взаємозв'язку “структура--дія” в біологічно активних сполуках катіонно-аніонної дії отримати стійкі солі 1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатних кислот з неорганічними і органічними основами.

4. Вивчити взаємодію 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів з концернтрованою сульфатною, поліфосфатною кислотами, а також з ацилюючими агентами.

5. Розробити оптимальний метод і здійснити синтез іліденгідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот, взаємодією гідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з аліфатичними, ароматичними альдегідами і кетонами.

6. Дослідити циклізацію 3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот та їх естерів з ароматичними альдегідами в присутності ангідриду ацетатної кислоти.

7. Вивчити умови перегрупування 4-аміно-1-алкіл-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів у водно-лужному середовищі.

8. Запропонувати найбільш економічний спосіб одержання 4-іліденаміно-1-алкіл(карбоксиметил, карбомоїлметил)-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів.

9. Методами інструментального аналізу вивчити фізико-хімічні властивості синтезованих сполук.

10. Дослідити біологічну активність синтезованих похідних 1,2,4-триазол-5-ілтіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу та зробити певні висновки відносно залежності фармакологічної активності цих сполук від їх будови.

11. Виділити найбільш перспективні біологічно активні сполуки та передати їх на поглиблені фармакологічні дослідження як потенційні лікарські субстанції.

12. Для найбільш активної сполуки провести доклінічні дослідження на нешкідливість та специфічну активність.

13. Розробити технічні умови та лабораторні методики синтезу для найбільш активної сполуки.

14. Розробити АНД на субстанцію та лікарські форми для найбільш активної сполуки.

Об'єкт дослідження: похідні 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу, 1,2,4-триазол-5-ілтіони та продукти їх хімічних перетворень.

Предмет дослідження: способи синтезу, хімічні, фізико-хімічні та біологічні властивості похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу, 1,2,4-триазол-5-ілтіону та продуктів їх хімічних перетворень.

Методи дослідження: у роботі використані хімічні методи (реакції алкілування, етерифікації, гідразинолізу, нуклеофільного приєднання, циклізації), біохімічні методи (при дослідженні енергетичного стану міокарду білих щурів), фізико-хімічні методи (елементний аналіз, тонкошарова хроматографія, ІЧ-, УФ-спектроскопія, ПМР-, мас-спектрометрія, рентгеноструктурний аналіз), біологічні методи (вивчення протимікробної, протигрибкової, противірусної, депримуючої, діуретичної, протизапальної, ранозагоюючої і антиішемічної активності), математичної статистики (при вивченні біологічної активності синтезованих сполук), критичний аналіз одержаних результатів та їх узагальнення.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано перспективний науковий напрямок в синтезі біологічно активних структур на основі похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу та 1,2,4-триазол-5-ілтіону при цьому одержано більш як 260 нових сполук.

Розроблено ефективні методи одержання 5-алкілтіо-, 5-гетерилтіо-, 5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-, 5-гідразинокарбонілметилтіо-, 5-бензиліденгідразинокарбонілметилтіо- 3-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-1,2,4-триазолів, а також похідних 6-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-3-R-1,2,4-триазоло- (3,2-в)-тіазолу і 3-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-2-іліден-1,2,4-триазоло(3,2-в)-тіазол-3(2H)-онів, зазначені методи мають препаративне значення.

Вивчена тіон-тіольна таутомерія для, 3-(2-бромфеніл)-1,2,4-триазол-5-тіону та 3-(2-фенілхіноліл-4-іл)-1,2,4-триазол-5-тіону.

На основі квантово-механічних розрахунків визначено направленість реакцій алкілування 3-R-1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно(алкіламіно)-1,2,4-триазолів.

Вперше визначені константи pKa та pKb для 5-карбоксиалкілтіо-1,2,4-триазолів.

Наведено ймовірні механізми замикання тіазолового циклу при внутрішньо молекулярній конденсації 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів та 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот під дією циклізуючих агентів та ацилюючих засобів.

Вперше за даними рентгеноструктурного аналізу остаточно встановлено будову продуктів циклізації 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів та 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот під дією циклізуючих агентів та ацилюючих засобів.

Проведено науково обґрунтований цілеспрямований синтез більш як 300 сполук похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу, 1,2,4-триазол-5-ілтіону та продуктів їх хімічних перетворень, для яких вивчено гостру токсичність, протимікробну, протигрибкову, противірусну, депримуючу, діуретичну, протизапальну, Анаболічну, токолітичну, аналептичну, ранозагоюючу, антиішемічну активність, а також вплив на мозковий кровообіг і скорочувальну активність матки. Вперше серед похідних 1,2,4-триазолу виявлені не відомі раніше види біологічної активності (вплив на мозковий кровообіг і скорочувальну активність матки), що свідчить про новизну та пріоритет досліджень. Наукова новизна роботи підтверджена 3 патентами України.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені препаративні методи синтезу 5-алкілтіо-, 5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-, 5-гідразинокарбонілметилтіо-, 5-бензиліденгідразинокарбоніл метилтіо-3-R-1,2,4-триазолів, похідних тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазола, тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазола, а також 1-алкіл(карбоксиметил, карбомоїлметил)-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів їх 4-іліденпохідних, 4-алкіламіно-4Н-1,2,4-триазолів і 1-алкіл-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, які мають практичне значення для розробників лікарських препаратів, а також для науковців в галузі органічного синтезу.

Результати дослідження на гостру токсичність, протимікробну, протигрибкову, противірусну, депримуючу, діуретичну, протизапальну, анаболічну, токолітичну, аналептичну, ранозагоюючу, антиішемічну активність, а також вплив на мозковий кровообіг і скорочувальну активність матки надали змогу встановити закономірності впливу структурних змін похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу, 1,2,4-триазол-5-ілтіону та продуктів їх хімічних перетворень на фармакологічний ефект.

Встановлено, що морфолінію 3-(піридин-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат, виявляє високу кардіопротективну активність і низьку токсичність.

Проведено вивчення специфічної активності сполуки морфолінію 3-(піридин- 4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол), при цьому досліджувалась антигіпоксична, церебропротекторна, кардіопротекторна активність, в тому числі і на моделі відновлення серцевої діяльності. Вивчена нешкідливість морфолінію 3-(піридин- 4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (румосол).

Порівняльне вивчення впливу на мозковий кровообіг тіотриазоліну, пірацетаму і морфолінію 3-(піридин-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (румосолу) дозволило запропонувати новий ноотропний лікарський засіб, який захищено патентом України.

Розроблені і затверджені лабораторні методики і технічні умови синтезу морфолінію 3-(піридин-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (румосол) та напівпродуктів його одержання, які випускаються на Львівському заводі “Реактив”.

Розроблена для подання до Державного фармакологічного центру МОЗ України аналітично-нормативна документація на субстанцію морфолінію 3-(піридин-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) та 1% розчин в ампулах.

Результати наукових досліджень впроваджено в науково-дослідну роботу та навчальний процес вищих навчальних закладів України.

Особистий внесок здобувача. У ході роботи над дисертацією особисто автором визначена мета дослідження, шляхи її реалізації, планування та виконання експериментальної частини роботи, проведена статистична обробка та узагальнення одержаних результатів, формування основних положень та висновків, які захищаються. Розроблені та визначені науково-методичні підходи щодо синтезу, встановлення будови та біологічних досліджень похідних 4-аміно-4Н-1,2,4-триазолу та 1,2,4-триазол-5-ілтіону. Співавторами наукових праць є науковий консультант, а також науковці разом з якими проводились спільні дослідження фізико-хімічних та біологічних властивостей синтезованих сполук.

Апробація результатів дисертації. Основні фрагменти результатів дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на науково-практичних конференціях по створенню та апробації нових лікарських засобів “Лекарства -- человеку” (Харків, 1996, 1998, 1999, 2000, 2002, 2003, Каунас, 1997, Москва, 1997), науково-практичній конференції “Досягнення сучасної фармації -- в медичну практику” (Харків, 1996), науково-практичній конференції, присвяченій 75-річчю Української фармацевтичної академії “Досягнення сучасної фармації” (Харків, 1996), науково-практичній конференції, присвяченій 15-й річниці фармацевтичному факультету Ярославської державної медичної академії “Состояние и перспективы современного лекарствоведения” (Ярославль, 1997), республіканській науковій конференції “Научные направления в создании лекарственных средств в фармацевтическом секторе Украины” (Харків, 2000), V національному з'їзді фармацевтів України “Досягнення сучасної фармації та перспективи її розвитку у новому тисячолітті” (Харків, 1999), IХ російському національному конгресі “Человек и лекарство” (Москва, 2002), Х російському національному конгресі “Человек и лекарство” (Москва, 2003), всеукраїнській науково-практичній конференції “Вчені України -- вітчизняній фармації” (Харків, 2000), Міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” (ХАГ-2000), (Харків, 2000), міжкафедральному засіданні фармацевтичного факультету Запорізького державного медичного університету (Запоріжжя, 2004).

Повнота опублікування основних положень дисертації. За матеріалами дисертації опубліковано 81 робота, які в повній мірі відображають її зміст, із них 25 статей у наукових фахових виданнях, в тому числі 5 одноосібних, 3 патенти України, 32 тези доповідей та 21 робота в інших виданнях.

Обсяг та структура дисертації. Дисертаційна робота викладена на 412 сторінках машинописного тексту, складається з вступу, огляду літератури, п'яти розділів експериментальних досліджень, висновків, списку літератури (33 стор.) та 9 додатків (79 стор.). Робота проілюстрована 74 таблицями (47 стор.), 13 рисунками та 81 схемами. Бібліографія включає 294 назви джерел літератури, в тому числі 166 іноземних авторів.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Алкілування 1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолів галогеналканами

Вибір похідних 1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу як об'єкту для синтезу біологічно активних речовин зумовлений результатами аналізу літературних джерел, котрі свідчили про високу біологічну активність в даному ряді сполук. Синтез похідних 1,2,4-триазол-5-тіонів 4 та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу 5 здійснено циклізацією ацилтіосемікарбазидів або взаємодією гідразину з карбоновими кислотами відповідно (схема 1).

4 а R=Н; б R=СН₃; в R=C₃Н₇-н; г R=С₆Н₅; д R= С₆Н₄Br-о; е R= 4-піридил; ж R= фенілхінолін-4-іл; з R=3-(3-метил-1,2,4-триазол)-5-тіометил; і R=3-(4-піридил)-1,2,4-триазол-5-тіометил; к R=R₁=феніл; л R=4-піридил; R₁=феніл 5 а R=H; б R=CH₃

Схема 1. Синтез 1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолів

Будову синтезованих сполук підтверджено за допомогою мас-спектрометрії.

Для 5-тіопохідних 1,2,4-триазолу необхідно припустити існування п'яти таутомерних форм, дві з яких мають форму тіону, а три -- тіолу А-Д (схема 2). Таким чином, теоретично алкілування 1,2,4-триазол-5-тіонів може проходити як по атому нітрогену, так і по атому сірки з утворенням п'яти індивідуальних сполук або їх суміші.

Схема 2. Таутомерія 5-тіопохідних 1,2,4-триазолу

Для прогнозування напрямку алкілування 1,2,4-триазол-5-тіонів 4 були вивченні УФ-спектри поглинання сполук 4 д, є, при цьому було встановлено, що ці сполуки у лужних розчинах існують переважно у тіольній формі.

Квантово-механічні розрахунки молекул свідчать, що найбільшу електронну густину в 1,2,4-триазол-5-тіонах має атом сірки (-0,778 -- -0,622).

Таким чином, дані теоретичних розрахунків 1,2,4-триазол-5-тіонів дозволяють припустити, що алкілування цих сполук повинно проходити по атому сірки з утворенням відповідних S-похідних.

Алкілування тіонів 4 галоїдними алканами (пропілбромід, ізопропілхлорид, пентилбромід, гептилбромід, нонілбромід, децилхлорид, циклогептилхлорид), проводилось нами в середовищі етанолу в присутності лугу. Після двогодинного нагрівання реакційну суміш фільтрують, розчинник випаровують, отримують сполуки 6--7 (схема 3).

Схема 3. Синтез 3-R-5-алкілтіо-1,2,4-триазолів

4 R=2-бромфеніл, або 2-фенілхінолін-4-іл; 6 а R₁=С₃Н₇-н; б R₁=С₃Н₇-і; в R₁=С₅Н₁₁-н; г R₁=С₉Н₁₉-н; 7 а R₁=С₅Н₁₁-н; б R₁=С₁₀Н₂₁-н в R₁=циклогексил; г R₁=4-нітрофеніл;

Алкілування 1,4,1ґ,4ґ-тетрагідро-3,3ґ-бі-1,2,4-триазоліл-5,5ґ-дитіону (8) галоїдними алканами (бромистий пентил, хлористий ноніл, хлористий бензил) та хлороцтовою кислотою проходить в середовищі етанолу подвійною кількістю алкілуючого агенту в присутності подвійної кількості лугу. Цільові продукти реакції 9 а--г отримують шляхом випаровування розчинника (схема 4).

Схема 4. Синтез 3-R-5-(3-R-1,2,4-триазол-5-іл)-1,2,4-триазолів



9 а R=С₅Н₁₁-н; б R=С₉Н₁₉-н; в R=СН₂-С₆Н₅; г R=СН₂СООН. Молекула 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу (5 а), а також 3,5-диметил-4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу (5 б) теоретично може вступати в реакцію с галогеналканами по N₁-, N₂-атому або по аміногрупі. Тому, приступаючи до вивчення взаємодії сполук 5 а, б з галогеналканами, нами проведені квантово-механічні розрахунки молекул.

Враховуючи квантово-механічні розрахунки, слід припустити, що алкілування сполук 5 а, б повинно протікати по N₁-атому з утворенням відповідних солей 10 а--ж.

Нами при взаємодії сполук 5 а, б з галогеналканами (пропілбромід, пентил-бромід, октилбромід, нонілйодид, децилйодид, бензилхлорид) в етанолі у всіх випадках отримані індивідуальні кристалічні речовини, водні розчини яких мають нейтральну реакцію (схема 5).

Схема 5. Алкілування 3,5-диметил-4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу

10 a R₁=C₉H₁₉-н, X=Cl; б R₁=C₃H₇-н, X=Br; в R₁=C₅H₁₁-н, X=Br; г R₁=C₇H₁₅-н, X=Br; д R₁=C₉H₁₉-н, X=J; е R₁=C₁₀H₂₁-н, X=J; ж R₁=CH₂-C₆H₅, X=Cl.

Квантово-механічні розрахунки аміну 5 б показують, що синтезувати прямим алкілуванням 4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазоли неможливо. Тому для синтезу цих сполук нами було використано перегрупування. Зазначене перегрупування протікає при нагріванні водних розчинів галогенідів 10 а--ж з еквівалентною кількістю лугів при температурі 70°С. Можна припустити, що на першій стадії перегрупування відбувається атака гідроксильних іонів по 5 положенню 1,2,4-триазольного циклу. В подальшому здійснюється розкриття триазольного циклу з утворенням відповідного ацетилгідразину. На наступних стадіях відбувається переацетилювання та замикання 1,2,4-триазольного циклу з утворенням відповідних 1,2,4-триазолів 11 а--е (схема 6).

Схема 6. Перегрупування 3,5-диметил-4-аміно-1-алкіл-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів

11 a R=C₃H₇-н; б R=C₅H₁₁-н; в R=C₇H₁₅-н; г R=C₉H₁₉-н; д R=C₁₀H₂₁-н; е R=CH₂-C₆H₅

Як свідчать квантово-механічні розрахунки молекул 4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазолів (11 а--е), незважаючи на наявність замісника по аміногрупі, атоми нітрогену в положенні 1 і 2 мають найбільший негативний заряд, тому алкілування сполук 11 а--е повинно проходити по N₁ або N₂ атомах нітрогену ядра 1,2,4-триазолу.

Вказана реакція проводилась нами нагріванням сполук 11 б, г з октилйодидом, нонілйодидом, децилйодидом або бензилхлоридом в середовищі етанолу на протязі 6 годин.

Після закінчення реакції суміш випаровували, а залишок перекристалізовували. Таким чином, були отримані галогеніди 12 а-е, які являють собою білі або жовтуваті кристалічні речовини важко розчинні у воді, розчинні в органічних розчинниках (схема 7).

Схема 7. Алкілування 3,5-диметил-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазолів галогеналканами

12 a R=C₇H₁₅-н, R₁= C₈H₁₇-н, X= I; б R=C₇H₁₅-н, R₁=C₉H₁₉-н, X= I; в R=C₇H₁₅-н, R₁=C₁₀H₂₁-н, X=I; г R=C₇H₁₅-н, R₁=CH₂C₆H₅, X=Cl; д R=C₉H₁₉-н, R₁=C₉H₁₉-н, X=I; е R=C₉H₁₉-н, R₁=C₁₀H₂₁-н, X=I.

Схема 8. Бензиліденпохідні 1-алкіл-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів та 1-алкіл-3,5-диметил-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів

Бензиліденпохідні 13--16 синтезовані нами взаємодією відповідних амінів з ароматичними альдегідами в середовищі ацетатної кислоти (схема 8).

10 а R=H, R₁=C₉H₁₉-н; X=Cl; б R=CH₃, R₁=C₃H₇-н; X=Br; в R=CH₃, R₁=C₅H₁₁-н; X=Br; г R=CH₃, R₁=CH₂C₆H₅; X=Cl; 13 R завжди Н, R₁ завжди C₉H₁₉-н; X завжди Cl; а R₂=С₆Н₄Br-п; б R₂=С₆Н₄-ОН-о; в R₂=С₆Н₄ОСН₃-о; г R₂=С₆Н₄ОСН₃-м; д R₂=С₆Н₄ОСН₃-п; е R₂=С₆Н₄NO₂-о; ж R₂=С₆Н₄NO₂-м; з R₂=С₆Н₄N(СН₃)₂-п; і R₂=С₆Н₃Cl₂-2,4; к R₂=С₆Н₃-(ОСН₃)₂-2,4; л R₂=С₆Н₃-ОН-2-Br-5; м R₂=нафтил-2-ол 14 R завжди CН₃, R₁ завжди C₃H₇-н; X завжди Br; а R₂=С₆Н₄Br-п; б R₂=С₆Н₄-ОН-о; в R₂=С₆Н₄ОСН₃-м; г R₂=С₆Н₄ОСН₃-п; д R₂=С₆Н₄NO₂-о; е R₂=С₆Н₄NO₂-м; ж R₂=С₆Н₄N(СН₃)₂-п; з R₂=С₆Н₃Cl₂-2,4; і R₂=С₆Н₃-(ОСН₃)₂-2,4; к R₂=С₆Н₃-ОН-2-Br-5; л R₂=С₆Н₃-ОН-2-NO₂-5; 15 R зажди CН₃, R₁ завжди C₅H₁₁-н; X завжди Br; а R₂=С₆Н₄Br-п; б R₂=С₆Н₄-ОН-о; в R₂=С₆Н₄ОСН₃-м; г R₂=С₆Н₄ОСН₃-п; д R₂=С₆Н₄NO₂-о; е R₂=С₆Н₄NO₂-м; ж R₂=С₆Н₄N(СН₃)₂-п; з R₂=С₆Н₃Cl₂-2,4; і R₂=С₆Н₃-(ОСН₃)₂-2,4; к R₂=С₆Н₃-ОН-2-Br-5; л R₂=С₆Н₃-ОН-2-NO₂-5; 16 R завжди CН₃, R₁ завжди C H₂-C₆H₅; X завжди Cl; а R₂=С₆Н₄Br-п; б R₂=С₆Н₄ОСН₃-о; в R₂=С₆Н₄ОСН₃-п; г R₂=С₆Н₄NO₂-м; д R₂=С₆Н₄N(СН₃)₂-п; е R₂=С₆Н₃-(ОСН₃)₂-2,4; ж R₂=С₆Н₃-ОН-2-Br-5; з R₂=С₆Н₃-ОН-2-NO₂-5.

Відомо, що перша стадія цієї реакції -- приєднання по карбонілу проходить швидко, після чого наступає друга стадія -- дегідратація, яка каталізується кислотами.

У зв'язку з тим, що ми проводили реакцію в розчині концентрованої ацетатної кислоти, додавання каталізатору було непотрібним.

2. Взаємодія 1,2,4-триазол-5-тіонів і 4H-1,2,4-триазол-4-іламінів з б_галогенкислотами, їх похідними та б-галогенкетонами

З метою пошуку біологічно активних речовин нами синтезовані 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатні кислоти взаємодією тіонів 4 з хлорацетатною кислотою. При нагріванні вихідних у воді утворюються хлороводневі солі 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот (17). Відповідні кислоти 18 а--з отримують після додавання до реакційної суміші еквівалентної кількості натрію ацетату (схема 9).

Схема 9. Синтез 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот

18 a R=R₁=H; б R=H, R₁=C₃H₇-н; в R=C₆H₅, R₁=H; г R=C₆H₄-Br-o, R₁=H; д R=2-фенілхінолін-4-iл, R₁=H; e R=3-(3-метил-1,2,4-триазол-5-ілтіометил)-, R₁=H; ж R=3-(3-піридил-4-iл)-1,2,4-триазол-5-ілтіометил)-, R₁=H; з R=R₁=C₆H₅; і R=C₆H₅, R₁=4-піридил.

Естери 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот (19) синтезовані нами з метою зменшення кислих властивостей у цих сполук та пролонгації біологічної дії. Естери вказаних вище кислот 19 а--з отримано нами двома методами. Перший метод передбачає взаємодію відповідних тіонів 4 з естерами галогенацетатних кислот у присутності еквімолекулярної кількості лугу.

Другий метод передбачає етерифікацію вказаних вище кислот 18 (метиловим, етиловим, ізопропіловим, бутиловим, ізобутиловим та ізоаміловим спиртами при наявності каталітичної кількості концентрованої сульфатної кислоти (схема 10).



Схема 10. Синтез естерів 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот

4 а R=С₆Н₅Br-o; б R=2-фенілхінолін-4-іл; 18 а R=С₆Н₅Br-o; б R=2-фенілхінолін-4-іл; 19 а R=С₆Н₅Br-o; R₁=CH₃; б R=С₆Н₅Br-o; R₁=C₂H₅; в R=С₆Н₅Br-o; R₁=C₃H₇-н; г R=С₆Н₅Br-o; R₁=C₄H₉-н; д R=С₆Н₅Br-o; R₁=C₄H₉-і; е R=С₆Н₅Br-o; R₁=C₅H₁₁-н;

ж R=С₆Н₅Br-o; R₁=C₅H₁₁-і; з R=2-фенілхінолін-4-іл; R₁=C₂H₅; і R=2-фенілхінолін-4-іл; R₁=C₃H₇-і; к R=2-фенілхінолін-4-іл; R₁=C₄H₉-н; л R=2-фенілхінолін-4-іл; R₁=C₄H₉-і;

Висока біологічна активність багатьох гетерилкарбонових кислот, а також та важлива роль, яку вони відіграють в біохімічних процесах живих організмів приваблюють до цих сполук увагу багатьох вчених, які працюють в галузі створення лікарських препаратів.

Більшість гетерилкарбонових кислот у тому числі і 1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатні кислоти важко розчинні у воді, тому для синтезу водорозчинних сполук, синтезовані солі 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот.

Для біологічних досліджень нами синтезовані солі 3-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатних кислот як з органічними, так і неорганічними основами.

Солі 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот 20 а-і, 21 а,б, 22 а,б, 23 а,б з органічними основами (диметиламін, диетиламін, моноетаноламін, диетаноламін, синтезовані нами нагріванням вихідних кислот 18 з амінами в середовищі етанолу і подальшому випаровуванні розчиннику (схема 11).

Солі 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот з морфоліном 23 а,б та піперидином 24 а--в, отримані нами нагріванням вихідних кислот 18 в бутанолі, після охолодження реакційної суміші цільові продукти відфільтровували (схема 11).

Схема 11. Синтез солей 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот з органічними основами

18 а R₁=Н, R=С₃Н₇-н; б R₁=Н, R=2-фенілхінолін-4-іл; 20 а R=R₁=Н, R₂=СН₃;

б R=R₁=Н, R₂=С₂Н₅; в R=С₃Н₇-н, R₁=Н, R₂=СН₃; г R=С₃Н₇-н, R₁=Н, R₂=С₂Н₅;

д R=С₆Н₅, R₁=Н, R₂=СН₃; е R=С₆Н₅, R₁=Н, R₂=С₂Н₅; ж R=R₁=С₆Н₅, R₂=СН₃;

з R=R₁=С₆Н₅, R₂=С₂Н₅; і R=4-піридил, R₁=С₆Н₅, R₂=СН₃; 21 а R=С₃Н₇-н, R₁=Н;

б R=2-фенілхінолін-4-іл; R₁=Н; 22 а R=С₃Н₇-н, R₁=Н; б R=2-фенілхінолін-4-іл, R₁=Н; 23 а R=С₃Н₇-н, R₁=Н; б R=2-фенілхінолін-4-іл, R₁=Н; 24 а R=С₃Н₇-н, R₁=Н; б R=4-піридил, R₁=Н; в R=2-фенілхінолін-4-іл, R₁=Н;

Амонійні 25 а, калієві і натрієві 27 а, 28 б солі 3-(2-фенілхінолін-4-іл-)-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатної кислоти (18 а) синтезовані нами взаємодією відповідної кислоти з амоніаком, натрію або калію гідроксидом в водному середовищі з подальшим випаровуванням розчинника. Кальцієва сіль 2-(3-(2-фенілхінолін-4-іл)-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатної кислоти (27 а) отримана нами нагріванням кислоти 18 а з кальцію карбонатом у водному середовищі до повного розчинення вихідних речо- вин. Після закінчення реакції реакційну суміш охолоджують, а кальцієву сіль 27 а відфільтровують. Магнієва (28 а) і цинкова (28 б) солі отримані нами нагріванням кислоти 18 а з магнію або кальцію оксидом у воді до повного розчинення осаду. Цільові продукти реакції відфільтровують після охолодження реакційної суміші (схема 12).



Схема 12. Синтез солей 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот з неорганічними основами

18 а R=2-фенілхінолін-4-іл; 25 а R=2-фенілхінолін-4-іл; 26 а R=2-фенілхінолін-4-іл, Ме=К; б R=2-фенілхінолін-4-іл, Ме=Na; 27 а R=2-фенілхінолін-4-іл; 28 а R=2-фенілхінолін-4-іл, Ме=Mg; б R=2-фенілхінолін-4-іл, Me=Zn.

В подальшому ми вивчали дію б-галогенкетонів на 1,2,4-триазол-5-тіони. Нами встановлено, що при нетривалому (1 година) нагріванні тіонів 4 з б_галогенкетонами в етанолі в присутності лугів утворюються 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (30 а--ж).

Як і в попередніх випадках, ми вважаємо, що реакція тіонів 4 з б -галогенкетонами проходить по атому сірки (схема 13).

Схема 13. Синтез 1-арил-2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-етанонів

4 а R=C₆H₄-Br-o, б R=2-фенілхінолін-4-іл; 31 а R=C₆H₄-Br-o, R₁=С₆Н₅; б R=C₆H₄-Br-o, R₁=С₆Н₄-Cl-п; в R=C₆H₄-Br-o, R₁=С₆Н₄-NO₂-п; г R=2-фенілхінолін-4-іл, R₁=С₆Н₅; д R=2-фенілхінолін-4-іл, R₁=С₆Н₄-Br-п; ж R=2-фенілхінолін-4-іл, R₁=С₆Н₄-NO₂-п;

Циклізації 1-арил-2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-етанонів під дією різних циклізуючих агентів присвячено декілька праць вітчизняних і закордонних авторів. При цьому результати отримані різними авторами суперечливі. Виходячи з цього, становило безсумнівний теоретичний і практичний інтерес детально вивчити цю реакцію.

Для похідних 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів теоретично можливі три таутомерні форми -- 2-(1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (32), 2-(2Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (33), і 2-(4Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (34) (схема 14). При цьому, циклізація сполук 31 а--ж під дією різних циклізуючих агентів може протікати як по N₂, так і N₄-атому з утворенням тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазолів (35), тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолів (36) або суміші цих речовин.

Нами встановлено, що нагрівання 3-метил-2Н-1,2,4-триазол-5-тіону з фенацилбромідом у спирті протягом 8 годин призводить до утворення індивідуальної сполуки, що по своїх фізико-хімічних властивостях відповідає 2-(3-метил-2Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-фенілетанону. В цих умовах не відбувається утворення біциклів 35 або 36. При дії на арилетанони 31 концентрованої сульфатної кислоти на протязі 24 годин або нагріванні в поліфосфатній кислоті утворюються індивідуальні сполуки, які за елементним складом і фізико-хімічними даними відповідають біциклічним похідним тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазолу (35) або тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу (36). Для остаточного вирішення питання про будову цих сполук, структура сполуки 36 а підтверджена нами рентгеноструктурними дослідженнями. Наявність в молекулі зв'язку С(4А)-N(1А), С(4В)-N(1В) свідчить, що отримані нами сполуки мають структуру тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу.

Схема 14. Структура похідних 2-R-6-R₁-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу



Результати досліджень свідчать, що в даному випадку проходить утворення похідних 2-R-6-R₁-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу. Циклізацію 2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів (31) в похідні 2-R-6-R₁-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу (36), очевидно, можна пояснити таким чином. Триазольний цикл, як слабка основа, дає солі з сильними кислотами. В зв'язку з цим, при поясненні напрямку циклізації ми виходили з припущення, що вихідні речовини існують в вигляді солі. Але і в сильно кислому середовищі можливе існування рівноважної суміші, яка складається із солі і вільної основи. Внутрішньомолекулярна циклізація етанонів 31 проходить регіоселективно по N₁ (N₂- i N₄-атоми не здатні до електрофільної атаки) з утворенням речовини структури 36 (схема 15).

Схема 15. Циклізація 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-(4-R₁-феніл)-етанонів в похідні 2-R-6-R₁-тіазоло(2,3-в)-1,2,4-триазолу

36 a R=CH₃, R₁=C₆H₅; б R=C₆H₄Br-o, R₁=C₆H₅; в R=C₆H₄Br-o, R₁=C₆H₄-Cl-п; г R=C₆H₄Br-o, R₁=C₆H₄-OH-п; д R=C₆H₄Br-o, R₁=C₆H₄-NH₂-п, е R=C₆H₄Br-o, R₁=C₆H₄-NO₂-п ж R=2-фенілхіноліл-4-іл, R₁=C₆H₅; з R=2-фенілхінолін-4-іл, R₁=C₆H₄Br-п; і R=2-фенілхінолін-4-іл, R₁=C₆H₄-NO₂-п.

Продовжуючи дослідження по пошуку біологічно активних речовин в ряді S-заміщених 2,4-дигідро-1,2,4-триазол-5-тіонів, нами вивчена взаємодія 3-R-2-(1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів (31) з мурашиною кислотою і ангідридом ацетатної кислоти.

Взаємодія арилетанонів 31 з ацилюючими агентами може проходити не однозначно, утворюючи три індивідуальні сполуки: 2-(1-ацил-3-R-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (37), 2-(2-ацил-3-R-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (38), 2-(4-ацил-3-R-1Н-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони (39) або їх суміш (схема 16).

За допомогою тонкошарової хроматографії встановлено, що у всіх випадках утворюються індивідуальні сполуки, структуру сполук 37--39 встановлено шляхом перетворення їх в біциклічні сполуки 40.

Схема 16. Взаємодія 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-(4-R₁-феніл)-етанонів з ацилюючими агентами

39 а R=Н, R₁=С₆Н₄-NO₂-п, R₂=Н; б R=СН₃, R₁=С₆Н₄-Br-п, R₂=Н; в R=СН₃, ₁=С₆Н₄-NO₂-п, R₂=Н; г R=С₆Н₅, R₁=С₆Н₄-NO₂-п, R₂=Н; д R=СН₃, R₁=С₆Н₄-Br-п, R₂=СН₃; е R=СН₃, R₁=С₆Н₄-NO₂-п, R₂=СН₃; ж R=С₆Н₅, R₁=С₆Н₅, R₂=СН₃; з R=С₆Н₅, R₁=С₆Н₄-Br-п, R₂=СН₃; і R=С₆Н₅, R₁=С₆Н₄-NO₂-п, R₂=СН₃. 40 а R=Н, R₁=С₆Н₄-NO₂-п, R₂=Н; б R=СН₃, R₁=С₆Н₄-Br-п, R₂=Н; в R=СН₃, R₁=С₆Н₄-NO₂-п, R₂=Н; г R=С₆Н₅, R₁=С₆Н₄-NO₂-п, R₂=Н; д R=СН₃, R₁=С₆Н₄-Br-п, R₂=СН₃; е R=СН₃, R₁=С₆Н₄-NO₂-п, R₂=СН₃; ж R=С₆Н₅, R₁=С₆Н₅, R₂=СН₃; з R=С₆Н₅, R₁=С₆Н₄-Br-п, R₂=СН₃; і R=С₆Н₅, R₁=С₆Н₄-NO₂-п, R₂=СН₃

Нами встановлено, що 2-(3-R-4-ацил-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-(4-R₁-феніл)-етанони 39 а--і при нагріванні в ангідриді ацетатної кислоти в присутності натрію ацетату або при взаємодії з сумішшю мурашина кислота--ангідрид ацетатної кислоти 1:2, в присутності натрію форміату циклізуються в похідні тіазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазол-6-іларилметанону (40 а--і).

Показано, що арилметанони 40 а--і можуть бути одержані і в одну стадію нагріванням відповідних арилетанонів 31 в суміші мурашина кислота--ангідрид ацетатної кислоти 1:2, в присутності натрію форміату, або нагріванням вихідних арилетанонів 31 а--з з ангідридом ацетатної кислоти в присутності натрію ацетату. Будова синтезованих сполук 40 а--і підтверджена за допомогою рентгеноструктурного аналізу на прикладі сполуки 40 в. Наявність в молекулі зв'язку С(3)-N(3) свідчить про те, що синтезовані нами сполуки мають структуру тіазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазол-6-іларилметанону (схема 17).

Відомо, що багато вторинних спиртів (адреналін, мезатон, ефедрин, фентанол, анаприлін) виявляють високу фармакологічну активність. Однак синтез відповідних 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанолів мало доступний через відсутність відповідних галогенарилетанолів.

Необхідно зауважити, що синтез 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанолів має великий науковий і практичний інтерес для одержання біологічно активних сполук.

Схема 17. Структура похідних тіазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазол-6- іларилметанонів

Нами вперше синтезовано ряд 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанолів відновленням відповідних 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів натрію боргідридом (схема 18).

Схема 18. Відновлення 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-(4-R₁-феніл)-етанонів

41 a--ж a R=R₁=R₂=H, R₃=C₆H₄Br-п; б R=C₆H₅, R₁=R₂=H, R₃=C₆H₄Br-п; в R=C₆H₅, R₁=R₂=H, R₃=C₆H₄NO₂-п; г R=C₆H₅, R₁=C₆H₅ R₂=H, R₃=C₆H₅; д R=C₆H₄Br-п, R₁=R₂=H, R₃=C₆H₅; е R=C₆H₅, R₁=R₂=H, R₃=C₆H₄-NO₂-п; ж R=C₆H₄Br-п, R₁=H, R₂=R₃=C₆H₅

...