Синтез, перетворення, фізико-хімічні та біологічні властивості аміно- і тіопохідних 1,2,4-триазолу

Відновлення арилетанонів 31 проводилось нами натрію боргідридом в присутності еквімолекулярної кількості калію гідроксиду. Реакція проходила при кімнатній температурі на протязі 24 годин, після чого реакційну суміш підкислювали ацетатною кислотою, осади сполук відфільтровували.

Для сполук, які містять нітрогрупу застосовувалась видозмінена методика, суть якої полягає в тому, що як розчинник застосовували диметилформамід, а розчин лугу та натрію боргідриду прибавляли з такою швидкістю, щоб рН середовища не перевищував 9, а температура реакційної суміші не піднімалася вище 25°С.

Відомо, що 3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатні кислоти мають цілий ряд цінних біологічних властивостей та можуть знайти застосування як лікарські засоби. Виходячи з цього, цікаво було вивчити взаємодію 1,2,4-триазол-4-іламінів з галогенацетатними кислотами.

Теоретично взаємодія галогенацетатних кислот з 1,2,4-триазол-4-іламінами може проходити як по N₁ та N₂-атому, так і по аміногрупі.

Нами встановлено, що при нагріванні 1,2,4-триазол-4-іламінів (5 а,б) з хлорацетатною кислотою в водному середовищі утворюються 4-аміно-1-карбоксиметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум хлориди 42 а,б (схема 19 ).

Дані літератури свідчать, що серед похідних 4-бензиліденаміно-1,2,4-триазолу знайдені речовини, що виявляють спазмолітичну, протизапальну, протимікробну та протигрибкову активність. Тому ми вважали за необхідне синтезувати ряд 4-бензиліденаміно-1-карбоксиметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум хлоридів (43 а-і) і 4-бензиліденаміно-1-карбоксиметил-3,5-диметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум хлоридів (43 к-р).

Вказана реакція проводилась нами в концентрованій ацетатній кислоті взаємодією речовин 40 а, б з ароматичними альдегідами. Для прискорення реакції як каталізатор хлоридну кислоту не добавляли, оскільки розчинник (ацетатна кислота) сам слугував, каталізатором (схема 19).

Схема 19. Синтези 4-аміно-1-карбоксиметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів та їх бензиліденпохідних

42 а R₁=Н; б R₁=СН₃; 43 а R=С₆Н₄-Br-п, R₁=Н; б R=С₆Н₄-ОН-о, R₁=Н; в R=С₆Н₄-ОСН₃-о, R₁=Н; г R=С₆Н₄-ОСН₃-п, R₁=Н; д R=С₆Н₄-NО₂-м, R₁=Н; е R=С₆Н₄-N(СН₃)₂-п, R₁=Н; ж R=С₆Н₃-(ОСН₃)₂-2,4, R₁=Н; з R=С₆Н₃-Cl₂-2,4, R₁=Н; і R=С₆Н₃-ОН-2-Br-5, R₁=Н; к R=С₆Н₄-Br-п, R₁=СН₃; л R=С₆Н₄-ОСН₃-о, R₁=СН₃; м R=С₆Н₄-ОСН₃-п, R₁=СН₃; н R=С₆Н₄-NО₂-о, R₁=СН₃; о R=С₆Н₄-N(СН₃)₂-п, R₁=Н; п R=С₆Н₃-ОН-2-Br-5, R₁=СН₃; р R=С₆Н₃-ОН-2-NO₂-5, R₁=CН₃.

Нами вперше запропоновано синтез амідів для 4-аміно-1-карбоксилметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, виходячи з 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу (5 а) і його 3,5-диметильного аналогу (5 б).

Вказана реакція проходить при взаємодії амінів 5 а, б з 2-хлорацетамідом в середовищі ацетатної кислоти з утворенням амідів 44 а, б (схема 20). В подальшому ми вивчали дію ароматичних альдегідів на 4-аміно-1-амінокарбонілметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум хлорид (44 а) і його 3,5-диметильний аналог (44 б). Нами встановлено, що вказані сполуки реагують з ароматичними альдегідами в середовищі ацетатної кислоти при двогодинному нагріванні на водяній бані з утворенням бензиліденамінопохідних (45 а--с) (схема 20).

Схема 20. Синтез 4-аміно-1-амінокарбонілметил-4Н-1,2,4-триазол-1-іум хлоридівта їх бензиліденпохідних

5 а R₁=Н; б R₁=СН₃; 44 а R₁=Н; б R₁=СН₃; 45 а-к R₁ завжди Н, а R=С₆Н₄Br-п; б R=С₆Н₄-ОН-о; в R=С₆Н₄ОСН₃-о; г R=С₆Н₄ОСН₃-п; д R=С₆Н₄NO₂-м; е R=С₆Н₄N(СН₃)₂-п; ж R=С₆Н₄-(ОСН₃)₂-2,4; з R=С₆Н₄Cl₂-2,4; і R=С₆Н₄-ОН-2-Br-5; к R=нафтил-2-ол 45 л-т R₁ завжди СН₃ л R=С₆Н₅ м R=С₆Н₄Br-п; н R=С₆Н₄ОСН₃-о; о R=С₆Н₄ОСН₃-п; п R=С₆Н₄N(СН₃)₂-п; р R=С₆Н₄NO₂-п; с R=С₆Н₃-ОН-2-Br-5; т R=С₆Н₃-ОН-2-NO₂-5

3. Взаємодія 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот їх естерів, гідразидів і 4H-1,2,4-триазол-4-амінів з карбонільними сполуками

Як відомо, гідразиди карбонових кислот і їх похідні знаходять широке застосування для лікування туберкульозу, вірусних інфекцій і інших захворювань.

З літературних джерел відомо, що іліденгідразиди карбонових кислот проявляють спазмолітичну, антиоксидантну, утеротонічну активність, знаходять застосування в синтетичній і аналітичній хімії, а також в техніці як ініціатори полімеризації, пластифікатори і стабілізатори полімерів.

Крім того, іліденгідразиди карбонових кислот знаходять застосування як гербіциди, фунгіциди і регулятори росту рослин.

В зв'язку з цим ми вважали за доцільне синтезувати гідразиди і іліденгідразиди 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатних кислот і вивчити їх біологічну активність.

Гідразиди 46 а, б синтезовані нами взаємодією відповідних етилових естерів 19 б,з з гідразин гідратом в середовищі етанолу (схема 21).

Схема 21. Синтез гідразидів і іліденгідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот

47 R завжди С₆Н₅-Br-о; а R₁=(СН₂)₃-СН₃; б R₁=С₆Н₄-Br-п; в R₁=С₆Н₄-ОН-о; г R₁=С₆Н₄-ОСН₃-о; д R₁=С₆Н₄-ОСН₃-п; е R₁=С₆Н₄-NO₂-м; ж R₁=С₆Н₄-N(СН₃)₂-п; з R₁=С₆Н₃-(ОСН₃)₂-3,4; і R₁=С₆Н₃-ОН-2-Br-3; к R₁=С₆Н₃-ОН-2-Br-5; к R₁=3-іліден-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; 48 R завжди 3-(3-метил-1,2,4-триазол-5-ілтіометил); а R₁=С₆Н₄-NO₂-м; б R₁=С₆Н₃-(ОСН₃)₂-3,4; 49 R завжди 3-(3-піридин-4-іл-1,2,4- триазол-5-ілтіометил); а R₁=С₆Н₄-Br-п; б R₁=С₆Н₄-ОСН₃-п; в R₁=С₆Н₃-ОН-2-Br-5; г R₁=С₆Н₂-ОН-2-ОСН₃-3-ОС₂Н₅-4; 50 R завжди 2-фенілхінолін-4-іл; а R₁=С₆Н₅; б R₁=С₆Н₄-ОСН₃-п; в R₁=С₆Н₄-NO₂-м; г R₁=С₆Н₄-NO₂-п; д R₁=С₆Н₄-N(СН₃)₂-п; е R₁=С₆Н₃-ОН-2-Br-5; б R₁=С₆Н₃-(ОСН₃)₂-3,4.

Синтез бензиліденпохідних 47 а--л, 48 а, б, 49 а--г, 50 а--ж (схема 21) здійснений нами взаємодією гідразидів 46 з карбонільними сполуками. Як карбонільні сполуки нами використовувались бензальдегід, його монозаміщені (2-оксибензальдегід, 2- і 4-метоксибензальдегід, 3- і 4-нітробензальдегід, 4-диметиламінобензальдегід) та дизаміщені (2,4-дихлорбензальдегід, 2,4-диметоксибензальдегід, 3-метокси-4-оксибензальдегід). Як відомо, для швидкого проходження даної реакції необхідний каталізатор тому, що перша стадія цієї реакції -- приєднання по карбонілу проходить швидко, після чого наступає друга стадія -- дегідратація, яка каталізується кислотами.

У зв'язку з тим, що ми проводили реакцію в розчині концентрованої ацетатної кислоти, додавання каталізатору було непотрібним.

Продовжуючи пошук біологічно активних речовин серед похідних 1,2,4-триазоліл-5-тіонів, їх S-заміщених і конденсованих систем на основі 1,2,4-триазолу, ми синтезували ряд нових похідних 5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазол -6-ону.

Теоретично циклізація кислот 18 може проходити неоднозначно з утворенням відповідних 5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-онів (52-55) або ізомерних 6-ілідентіазоло-(2,3-с)-1,2,4-триазол-5-онів (51), або суміші цих сполук (схема 22).



Схема 22. Синтез 5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-онів

R₁ завжди Н. 52 а R=CH₃, R₂=C₆H₄N(CH₃)₂;

53 R завжди C₆H₄Br-о; a R₂=(CH₂)-CH₃; б R₂=СН₂-СН(СН₃)₂; в R₂=C₆H₄Br-п; г R₂=C₆H₄-OCH₃-м; д R₂=C₆H₄-OCH₃-п; е R₂=C₆H₄-NO₂-o; ж R₂=C₆H₄-NO₂-м; з R₂=C₆H₄-NO₂-п; і R₂=C₆H₄-N(СН₃)₂-п; к R₂=C₆H₃-ОН-3-ОСН₃-4; л R₂=C₆H₃-(ОСН₃)₂-3,4; м R₂=C₆H₃-ОН-2-Br-5;н R₂=9-іліден-9Н-флуорен; о R₂=3-іліден-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он 54 R завжди 5-(3-метил-2Н-1,2,4-триазол-5-ілтіометил); а R₂=C₆H₄Br-п; б R₂=C₆H₃-(ОСН₃)₂-3,4; в R₂=3-іліден-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; г R₂=3-іліден-1,3-дигідро-2Н-5-нітроіндол-2-он 55 R завжди 2-фенілхінолін-4-іл; а R₂=C₆H₅; б R₂=C₆H₄Br-п; в R₂=C₆H₄ОН-о; г R₂=C₆H₄-OCH₃-п; д R₂=C₆H₄-NO₂-o; е R₂=C₆H₄-NO₂-м; ж R₂=C₆H₄-NO₂-п; з R₂=C₆H₄-N(СН₃)₂-п; і R₂=C₆H₃-ОН-3-ОСН₃-4; к R₂=C₆H₃-ОН-2-Br-5; л R₂=3-іліден-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; м R₂=5-бром-3-іліден-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он; н R₂=5-нітро-3-іліден-1,3-дигідро-2Н-індол-2-он.

Ми проводили реакцію при нагріванні кислот 18 з карбонільними сполуками (2-метилбутаналь, пентаналь, бензальдегід і його похідні, флюоренон-9, ізатин) в ангідриді ацетатної кислоти, без додавання ацетатної кислоти, при цьому нами синтезовано ряд 5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-онів (52 a, 53 а--н, 54 а--г, 55 а--н). Будова сполук 52--55 встановлена нами за допомогою рентгеноструктурного аналізу. Наявність в молекулі зв'язку С(3)-N(3) свідчить, що синтезовані нами сполуки мають структуру 5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-онів (схема 23).

Схема 23. Структура похідних 5-ілідентіазоло-(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-ону

Продовжуючи пошук біологічно активних речовин нами вивчена реакція 1,2,4-триазол-4-іламіну (5 а) і 3,5-диметил-1,2,4-триазол-4-іламіну (5 б) з альдегідами.

Схема 24. Синтез бензиліденпохідних 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу та 3,5-диметил-4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу



56 R= завжди Н; 53 а R₁=C₆H₃Сl₂-2,4; б R₁=C₆H₃-ОН-2-Br-5; в R₁=нафтил-2-ол; 57 R завжди СН₃; а R₁=C₆H₄ОН-о; б R₁=C₆H₄Br-п; в R₁=C₆H₄-OCH₃-м; г R₁=C₆H₄-OCH₃-п; д R₁=C₆H₄-NO₂-o; е R₁=C₆H₄-NO₂-м; ж R₁=C₆H₄-N(СН₃)₂-п; з R₁=C₆H₃Сl₂-2,4; і R₁=C₆H₃-ОН-3-ОСН₃-4; к R₁=C₆H₃-ОН-2-Br-5; л R₁=нафтил-2-ол.

Взаємодією амінів 5 а, б з альдегідами (п-оксибензальдегід, п-бромбензальдегід, о-метоксибензальдегід, п-метоксибензальдегід, п-нітробензальдегід, п-диметиламінобензальдегід, 2-окси-5-бромбензальдегід, 2,4-дихлорбензальдегід, 2,4-диметоксибензальдегід, 2-оксинафтальдегід) нами синтезовано ряд бензиліденпохідних 56 а--в, 57 а--л (схема 24).

4. Біологічна активність синтезованих сполук

З метою пошуку біологічно активних сполук більшість синтезованих нами речовин було передано для біологічних досліджень.

Дослідження проводились на гостру токсичність, протимікробну, протигрибкову, противірусну, депримуючу, діуретичну, протизапальну, анаболічну, токолітичну, аналептичну, ранозагоюючу, антиішемічну активність, а також вплив на мозковий кровообіг і скорочувальну активність матки (табл. 1). Досліди проводились на кафедрі мікробіології і вірусології Запорізького державного медичного університету (завідувач кафедри професор Сєдов В.І.), кафедрі гістології Запорізького державного медичного університету (завідувач кафедри професор Сирцов В.К.), кафедрі фармакотерапії Національної фармацевтичного університету (завідувач кафедри професор Самура Б.А.), кафедрі біологічної хімії Дніпропетровського державного університету (доцент Ушакова Г.О.).

Фармакологічному скринінгу піддано 200 нових сполук, при цьому встановлено, що синтезовані нами похідні 1,2,4-триазол-5-тіону, 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу і тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазолу відносяться до класу мало або практично не токсичних речовин їх гостра токсичність знаходиться в межах 274--5000 мг/кг. Серед них знайдені речовини, які проявляють протимікробну та протигрибкову активність (26 з 145), діуретичну (26 з 162), депримуючу (43 з 161), протизапальну (18 з 30), аналептичну (2 з 19), ранозагоюючу (14 з 18 ), противірусну (14 з 18), анаболічну (1 з 18), кардіопротекторну (1 з 8) активність та впливають на скорочувальну активність матки (7 з 67).

Встановлені деякі закономірності впливу замісників в положенні 3 ядра 1,2,4-триазолу і атому сірки похідних 1,2,4-триазол-5-тіону:

· заміна в положенні 3 ядра 1,2,4-триазолу залишку 2-фенілхінолін-4-іл на 2-бромфенільну групу призводить до підвищення активності сполук;

· введення залишку кислоти по тіогрупі і перехід до солей 3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот супроводжується підвищенням діурезтичної та депримуючої активності сполук;

· введення н-нонільного замісника в молекулу в перше положення 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу призводить до появи високої протимікробної, протигрибкової, діуретичної і інших видів біологічної активності;

· заміна н-нонільного замісника в першому положенні 1-н-ноніл-4-бензиліден-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум хлоридів на пропільний, пентильний, бензольний і інші призводить до зниження біологічної активності сполук;

· введення в третє і п'яте положення похідних 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу двох метильних груп призводить до зниження активності сполук.

5. Специфічна активність і нешкідливість морфолінію 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (Румосол)

Для доклінічного дослідження рекомендовано сполуку морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат, яка виявляє високу кардіопротекторну активність, низьку токсичність і не складна в одержанні.

Проведено вивчення специфічної активності сполуки морфолінію 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (румосол), при цьому досліджувалась антигіпоксична, церебропротекторна, кардіопротекторна активність, в тому числі і на моделі відновлення серцевої діяльності.

Враховуючи високу ефективність румосолу на кровопостачання головного мозку, цікаво було порівняти ефективність румосолу з вітчизняним препаратом тіотриазоліном, оскільки вони відносяться до однієї групи сполук, а також пірацетамом.

Аналіз отриманих даних дозволив зробити висновок про те, що суміш, яка складається з активних інгредієнтів тіотриазоліну і пірацетаму у співвідношенні 1:(3--5); по силі і швидкості впливу на поліпшення кровопостачання мозку перевершує пірацетам і тіотриазолін, забезпечуючи одержання сумарного ефекту. Уже через 30 хв. зросли швидкість припливу крові до мозку, об'ємний кровоток, пульсове кровонаповнення, знизився тонус судин мікроциркуляції і вен, що свідчить про розкриття капілярів на рівні дрібних артеріол, прекапілярів, капілярів, дрібних венул і посиленні венозного відтоку крові з мозку. Через 60 хв. досліджувані показники досягали значень, що перевищують сумарний вплив пірацетаму і тіотриазоліну.

Крім того, на 9--13% зросла частота серцевих скорочень, що підтверджує виключення виникнення загострення коронарної недостатності.

Отримані результати дозволили нам запропонувати новий комбінований ноотропний лікарський засіб, який захищено патентом України.

Подальші дослідження цього комбінованого лікарського засобу дозволили запропонувати дану лікарську форму для лікування цефалогічного синдрому у дітей пре- і пубертантного віку як у гострому періоді, так і при подальшій реабілітації.

Вивчена нешкідливість (3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-ацетатморфолін- 4-іум (румосол), дослідження проводились на гостру токсичність, хронічну токсичність, токсичну дію при передозуванні і його усунення, дію на імунну систему, мутагенну дію з прогнозом канцерогенності, мінімальну летальну дозу, ембріолетальний, фето- та ембріотоксичний ефект, тератогенну, ульцерогенну, алергізуючу та подразливу дію.

6. Розробка технічних умов, лабораторних методів синтезу та АНД на румосол

Розроблені і затверджені лабораторні методики і технічні умови синтезу морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) та напівпродуктів його одержання, які випускаються на Львівському заводі “Реактив”.

Перша стадія синтезу (схема 25) румосолу (VI) полягає у взаємодії гідразиду ізонікотинової кислоти (I) з калію ізотіоцианатом в кислому середовищі, при цьому утворюється 1-ізоникотиноїлтіосемікарбазид (II). В подальшому 1-ізоникотиноїлтіосемікарбазид (II) циклізують в 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-тіон (III) дією лугом. Взаємодією тіону III з хлорацетатною кислотою синтезують 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-тіоацетатну кислоту (IV). Остання взаємодіє з морфоліном (V), при цьому утворюється морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) (VI).

Схема 25. Синтез морфолінію 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату (румосол)

Розроблена аналітично-нормативна документація на субстанцію морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) та 1% розчин в ампулах. Впрова-дженням у виробництво морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) згідно з домовленостями є ДНЦЛЗ.

Проведені дослідження дозволяють зробити висновок, що румосол по кардіопротекторній дії подібний предукталу (триметазидин), який застосовується як принципово новий клас фармакологічних засобів - цитопротекторів.

Румосол здійснює захист серця від наслідків ішемії-реперфузії на рівні клітини. Він підтримує аеробний гліколіз в ішемізованих кардіоміоцитах з максимальною мобілізацією эфективного використання залишкового кисню.

Проведені доклінічні дослідження дозволили запропонувати румосол як ангіопротектор та антигіпоксант при лікуванні таких хвороб як гостра та хронічна церебральна васкулопатія, ішемічна хвороба серця, нейроциркуляторна дистонія всіх типів, хронічна периферична васкулопатія на фоні цукрового діабету, ретінопатія судинного генезу, вестибулярні порушення.



ВИСНОВКИ

1. Проведено синтез нових сполук -- 5-алкілтіо-, 5-ацилалкілтіо-, 5-карбоксиалкілтіо-, 5-алкоксикарбонілметилтіо-, 5-гідразинокарбонілметилтіо-, 5-бензиліденгідразинокарбонілметилтіо-3-R-1,2,4-триазолів, похідних тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазола, тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазола, а також 1-алкіл(карбоксиметил, карбомоїлметил)-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, їх 4-іліденпохідних, 4-алкіламіно-4Н-1,2,4-триазолів і 1-алкіл-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів, для яких встановлена будова, розроблені препаративні методи добування, вивчені фізико-хімічні та біологічні властивості і на підставі виявлених закономірностей залежності фармакологічної дії від будови сполук синтезовано і рекомендовано для клінічного дослідження морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат, що виявляє високу кардіопротекторну активність.

2. Вивчена тіон-тіольна таутомерія для 3-(2-бромфеніл)-1,2,4-триазол-5-тіону та 3-(2-фенілхіноліл-4-іл)-1,2,4-триазол-5-тіону. При цьому встановлено, що в нейтральному та кислому середовищі ці сполуки знаходяться в тіонній формі, а в лужному середовищі рівновага зміщується в бік утворення тіольної форми.

На основі квантово-механічних розрахунків визначено направленість реакцій 3-R-1,2,4-триазол-5-тіонів та 4Н-4-аміно(алкіламіно)-1,2,4-триазолів з галогеналканами. При цьому синтезовано ряд нових 3-R-5-алкілтіо-1,2,4-триазолів, 1-алкіл-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів та 1-алкіл-4Н-4-алкіламіно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів.

Взаємодією 1,4,1ґ,4ґ-тетрагідро-(3,3ґ)-бі-1,2,4-триазоліл-5,5ґ-дитіону з галогеналканами одержані S-похідні 1,4,1ґ,4ґ-тетрагідро-(3,3ґ)-бі-1,2,4-триазоліл-5,5ґ-дитіону.

3. Взаємодією 3-R-1,2,4-триазол-5-тіонів з хлорацетатною кислотою та її естерами синтезовані 1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатні кислоти та їх естери. Останні одержані також етерифікацією означених вище кислот. Для ряду кислот визначені константи іонізації.

Для вияснення взаємозв'язку “структура--дія” в біологічно активних сполуках катіонно-аніонної дії отримані стійкі солі 1,2,4-триазоліл-5-тіоацетатних кислот з неорганічними і органічними основами.

4. Вивчена взаємодія 3-R-1,2,4-триазол-5-тіонів з б-галогенкетонами, при цьому синтезовано ряд 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів для яких вивчено ряд перетворень.

Встановлено, що 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони під дією концентрованої сульфатної або поліфосфатної кислот циклізуються в похідні 2-R-6-R₁-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазоли, будова яких підтверджена рентгеноструктурним аналізом.

Нами показано, що 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанони ацилюються по N₄-атому з утворенням відповідних 2-(4-ацил-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів. Останні в більш жорстких умовах циклізуються в тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазол-6-іларилметанони останні можуть бути синтезовані і в одну стадію нагріванням 2-(3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіо)-1-арилетанонів з ацилюючими агентами.

5. Взаємодією естерів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з гідразин гідратом синтезовані гідразиди 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот.

Конденсацією гідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з аліфатичними, ароматичними альдегідами і ізатином синтезовано ряд нових іліденгідразидів 1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот.

6. Циклізацією 3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот з ароматичними альдегідами в присутності ангідриду ацетатної кислоти вперше одержані похідні 5-іліден-2-R-тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазол-6-ону.

7. Перегрупуванням 4-аміно-1-алкіл-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів у водно-лужному середовищі отримані 1,2,4-триазол-4-ілалкіламіни. Останні одержані також відновленням 1,2,4-триазол-4-іліліденамінів.

Взаємодією 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолів, 1-алкіл(карбоксиметил, карбомоїлметил)-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів з ароматичними альдегідами синтезовано ряд 4-іліденаміно-1-алкіл(аралкіл)-4Н-1,2,4-триазол-1-іум галогенідів.

8. Фармакологічному скринінгу піддано 200 нових сполук, при цьому встановлено, що синтезовані нами похідні 1,2,4-триазол-5-тіону, 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу, тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу і тіазоло(2,3-с)-1,2,4-триазолу відносяться до класу мало або практично не токсичних речовин, їх гостра токсичність знаходиться в межах 274--5000 мг/кг. Серед них знайдені речовини, які проявляють протимікробну та протигрибкову активність (26 з 145), діуретичну (26 з 162), депримуючу (43 з 161), протизапальну (18 з 30), аналептичну (2 з 19), ранозагоюючу (14 з 18), противірусну (14 з 18), анаболічну (1 з 18), кардіопротекторну (1 з 8) активність та впливають на скорочувальну активність матки (7 з 67).

9. Встановлені деякі закономірності впливу замісників в положенні 3 ядра 1,2,4-триазолу і атому сірки похідних дигідро-1,2,4-триазол-5-тіону:

· заміна в положенні 3 ядра 1,2,4-триазолу залишку 2-фенілхінолін-4-іл на 2-бромфенільну групу призводить до підвищення активності сполук;

· введення залишку кислоти по тіогрупі і перехід до солей 3-R-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетатних кислот супроводжується підвищенням діуретичної та депримуючої активності сполук;введення н-нонільного замісника в молекулу в перше положення 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу призводить до появи високої протимікробної, протигрибкової, діуретичної та інших видів біологічної активності;

· заміна н-нонільного замісника в першому положенні 1-н-ноніл-4-бензиліден-4Н-4-аміно-1,2,4-триазол-1-іум хлоридів на пропільний, пентильний, бензольний та інші призводить до зниження біологічної активності сполук;

· введення в третє і п'яте положення похідних 4Н-4-аміно-1,2,4-триазолу двох метильних груп призводить до зниження активності сполук;

· дослідження кровопостачання головного мозку після введення румосолу, пірацетаму і тіотриазоліну дозволило запропонувати новий ноотропний лікарський засіб.

10. Для клінічного дослідження рекомендовано сполуку морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол), яка виявляє високу кардіопротекторну активність, низьку токсичність і не складна в добуванні.

Проведено вивчення специфічної активності сполуки морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат, при цьому досліджувалась антигіпоксична, церебропротекторна, кардіопротекторна активність, в тому числі і на моделі відновлення серцевої діяльності.

11. Вивчена нешкідливість морфолінію 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату, дослідження проводились на гостру токсичність, хронічну токсичність, токсичну дію при передозуванні і його усунення, дію на імунну систему, мутагенну дію з прогнозом канцерогенності, мінімальну летальну дозу, ембріонлетальний, фето- та ембріотоксичний ефект, тератогенну, ульцерогенну, алергізуючу та подразливу дію.

12. Розроблені і затверджені лабораторні методики і технічні умови синтезу морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетату та напівпродуктів його одержання, які випускаються на Львівському заводі “Реактив”.

Розроблена аналітично-нормативна документація на субстанцію морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат (румосол) та 1% розчин в ампулах. Впровадженням в виробництво морфоліній 3-піридин-4-іл-1,2,4-триазол-5-ілтіоацетат згідно з домовленостями є ДНЦЛЗ.

Проведені доклінічні дослідження дозволили запропонувати румосол як кардіопротектор та антигіпоксант при лікуванні слідуючих хвороб: гостра та хронічна церебральна васкулопатія, ішемічна хвороба серця, нейроциркуляторна дистонія всіх типів, хронічна периферічна васкулопатія на фоні цукрового діабету, ретінопатія судинного генезу, вестибулярні порушення.

13. Структуру та індивідуальність синтезованих сполук підтверджено за допомогою комплексу сучасних методів дослідження, елементного аналізу, зустрічним синтезом, УФ-, ІЧ-спектроскопією, ПМР-, мас-спекторометрією рентгеноструктурним аналізом, тонкошаровою хроматографією.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ ДИСЕРТАЦІЇ ВИКЛАДЕНО В ПУБЛІКАЦІЯХ

Фахові видання

1. Действие некоторых производных 3,5-диметил-4-амино-1,2,4-триазола на сократительную активность матки крысы /Панасенко А.И., Кныш Е.Г., Борисенко О.В., Гайдаш В.И., Пострыгань Е.И. //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. -- Запоріжжя, 1997. -- Вип. І. -- С. 298--300. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

2. Синтез 4-бензилиденамино- и 3,5-диметил-4-бензилиденамино-1,2,4-триазолов и их биологическая активность /Панасенко А.И., Кныш Е.Г., Самура Б.А., Фаворитов В.Н., Борисенко О.В. //Вісн. наук. досліджень. -- Тернопіль, 1997. -- № 4--5. -- С. 56--58. (Панасенко О.І. виконав синтетичні дослідження, приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі отриманих результатів, написанні статті).

3. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (румосола) на циркуляторные и метаболические сдвиги в головном мозге при экспериментальной ишемии /В.А.Визир, И.Л.Кечин, А.И.Панасенко, О.В.Борисенко, Е.Г.Кныш //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. -- Запоріжжя, 1998. -- Вип. II. -- С. 41--45. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, узагальненні отриманих результатів та написанні статті).

4. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (румосол) на инсулинсинтезирующую функцию в-клеток поджелудочной железы при экспериментальном сахарном диабете /Ю.М.Колесник, А.И.Панасенко, А.В.Абрамов, Е.Г.Кныш //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. -- Запоріжжя, 1998. -- Вип. ІІ. -- С. 58--62. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

5. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (румосола) на изменение свойств митохондриальной креатинфосфокиназы миокарда крыс при стрессе /А.И.Панасенко, И.Л.Кечин, В.В.Давыдов, В.Н.Швец, Моуахед Али Исса, Е.Г.Кныш //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. -- Запоріжжя, 1998. -- Вип. II. -- С. 89--91. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

6. Изучение антиоксидантных свойств морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (румосола) в эксперименте на крысах, подвергнутых иммобилизационному стрессу /А.И.Панасенко, И.Л.Кечин, В.В.Давыдов, В.Н.Швец, Моуахед Али Исса, Е.Г.Кныш //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. -- Запоріжжя, 1998. -- Вип. II. -- С. 91--93. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

7. Фармакологічна активність бензиліденових похідних 1-ацетат-4-аміно- та 1-ацетат-3,5-диметил-4-аміно-1,2,4-триазолів /О.І.Панасенко, Б.А.Самура, О.В.Борисенко, М.І.Бакуменко, В.М.Фаворитов, А.М.Леснича, Є.Г.Книш //Ліки. -- 1998. -- № 6. -- С. 73--75. (Панасенко О.І. виконав синтетичні дослідження, приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі отриманих результатів, написанні статті).

8. Применение морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата для профилактики постишемических нарушений метаболизма /В.А. Визир, И.Л. Кечин, С.М. Дроговоз, А.И. Панасенко, Е.Г. Книш //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. -- Запоріжжя, 1999. -- Вип. IIІ. -- С. 85--88. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

9. Изучение раздражающего действия лекарственного вещества “Румосола” /В.К.Сырцов, Е.Г.Кныш, А.И.Панасенко, Е.И.Потоцкая, Е.Г.Криворучко, Е.А.Берюшева, Г.А.Зидрашко, О.В.Борисенко, И.В.Мельник //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. -- Запоріжжя, 1999. -- Вип. ІІІ. -- С. 131--133. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

10. Изучение защитного действия румосола на экспериментальной модели отека легких и питуитрин-изадриновом поражении миокарда /Визир В.А., Кечин И.Л., Дроговоз С.М., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. -- Запоріжжя, 1999. -- Вип. IV. -- С. 79--83. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

11. Чепель П.В., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. Синтез и противомикробная активность некоторых 2-илиден-1,2,4-триазоло(3,4-в)тиазол-3(2Н)-онов //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. -- Запоріжжя, 1999.- Вип. V. -- С. 270--272. (Панасенко О.І. виконав синтетичні дослідження, приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі отриманих результатів, написанні статті).

12. Вивчення церебропротективних та антигіпоксичних властивостей морфолінію 3-(4-піридил)-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату /В.А.Візір, І.Л.Кечин, М.А.Мохорт, О.О.Цуркан, Є.Г.Книш, О.І.Панасенко //Ліки. -- 2000. -- № 1--2.--С. 75--79. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, обговоренні експериментальних даних та написанні статті).

13. Острая токсичность и строение некоторых S-замещенных 1,2,4-триазолил-5-тионов и 2-илиден-1,2,4-триазоло-/3,4-в/-тиазол-3-/2Н/-онов / П.В. Чепель, А.И. Панасенко, В.Д. Сиволап, И.Л.Кечин, В.П.Буряк, Е.Г.Кныш, О.В.Крайдашенко, А.А.Свинтозельский // Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики. -- Запорiжжя, 2000. -- Вип. VI. -- С. 142-145. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

14. Вплив румосолу на перебіг гострого експериментального інфаркту міокарда. /В.А.Візір, М.А.Мохорт, І.Л.Кечин, О.О.Цуркан, О.І.Панасенко, Є.Г.Книш, В.В.Дунаєв, В.П.Буряк, С.В.Коломоєць //Вісн. фармації. -- 2001. --№ 4.-- С. 92--94. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

15. Лімітуюча дія морфоліній 3-(4-піридил)-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетату (румосолу) на гемодинамічні порушення при експериментальній гіпоксії та реоксигенації in situ /В.А.Візір, В.І.Філімонов, М.О.Мохорт, О.О.Цуркан, І.Л.Кечин, О.І.Панасенко, Є.Г.Книш, В.П.Буряк //Клінічна фармація. -- 2001. -- Т. 5, № 4. -- С. 42--44. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

16. Синтез, будова і біологічна активність 5-алкілтіо-3-(3-R-1,2,4-триазоліл-5-тіометил)-1,2,4-триазолів /П.В.Чепель, О.І.Панасенко, В.В.Парченко, Є.Г.Книш, В.П.Буряк //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики -- Запоріжжя, 2001. -- Вип. VII. -- С. 99--103. (Панасенко О.І. виконав синтетичні дослідження, приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі отриманих результатів, написанні статті).

17. 1,2,4-Триазоліл-5-тіооцтові кислоти та їх ефіри як біологічно активні сполуки /П.В.Чепель, О.І.Панасенко, В.П.Буряк, Є.Г.Книш, В.І.Гайдаш //Медична хімія. -- 2002. -- Т. 4, № 1. -- С. 68--70. (Панасенко О.І. виконав синтетичні дослідження, приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі отриманих результатів, написанні статті.)

18. Антиаритмічний ефект румосолу у щурів з адреналініндукованою аритмією /В.А.Візір, І.Л.Кечин, М.А.Мохорт, О.О.Цуркан, О.І.Панасенко, Є.Г.Книш, В.П.Буряк //Клініч. фармація. -- 2002. -- Т. 6, № 1. -- С. 66--69. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

19. Панасенко О.І. Гостра токсичність деяких бензиліденпохідних 4-аміно- і 3,5-диметил-4-аміно-1,2,4-триазолу //Медична хімія. -- 2003. -- Т. 5, № 4. -- С. 94--96.

20. Панасенко О.І. Вивчення впливу похідних 4-бензиліденаміно-1,2,4-триазолів та галогенідів 1-R-4-бензиліденаміно-1,2,4-триазолів на дію барбітуратів //Фармац. журн. -- 2004. -- № 1. -- С. 11--16.

21. Панасенко О.І. Вивчення впливу на функцію нирок похідних 4-іліденаміно-1,2,4-триазолу, галогенідів 1-алкіл (аралкіл, амінокарбоніл, метил)-4-іліденаміно-1,2,4-триазолію //Вісн. фармації. -- 2004. -- № 1. -- С. 61--66.

22. Влияние солей 3-R-1,2,4-триазол-5-илсульфанилуксусной кислоты на развитие экспериментального инфаркта миокарда /А.И. Панасенко, Е.Г. Кныш, И.Л. Кечин, А.А. Свинтозельский //Запорож. мед. журн. -- 2004. -- Т. 2, вып.1. -- С. 28--29. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, обговоренні експериментальних даних та написанні статті).

23. Панасенко О.І., Буряк В.П., Книш Є.Г. Дослідження тіон-тіольної таутомерії деяких похідних 1,2,4-триазол-5-тіонів //Запорож. мед. журнал. -- 2004, № 4 (25). -- С. 144--146. (Панасенко О.І. здійснено планування та участь в експерименті, аналіз отриманих результатів, написання статті).

24. Панасенко О.І. Вивчення впливу на дію барбітуратів S-похідних 1,2,4-триазол-3-тіону та похідних тіазоло(3,2-в)-1,2,4-триазолу //Медична хімія. -- 2004. -- Т. 6, № 1. -- С. 23--26.

25. Панасенко А.И. Противовоспалительная активность хлоридов 1-R-3,5-диметил-4-илиденамино-1,2,4-триазолия //Актуальні питання фармац. та мед. науки та практики: Зб. наук. ст. -- Запоріжжя, 2004. -- Вип. XII, Т. ІІ. -- С. 68--72.

Патенти України

1. Пат. 20388 Україна, С 07D 413/12 A 61 K 31/41. Морфоліній 3-(4-піридил)-1,2,4-триазоліл-5-тіоацетат, що виявляє антиоксидантну, церебропротективну та кардіопротекторну активність /Візір А.Д., Візір В.А., Дроговоз С.М., Зайченко Г.В., Лозюк Л.В., Головкін В.О., Філімонов В.І., Кечин І.Л., Книш Є.Г., Панасенко О.І., Мартиновський О.О., Краснов Є.І. -- № 97052457; Заявл. 28.05.97; Опубл. 15.04.02, Бюл. № 4. (Панасенко О.І. здійснив патентний пошук, виконав синтетичні дослідження, приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі отриманих результатів та оформленні патенту).

2. Пат. 20387 Україна, С 07D 249/12 A 61 K 31/4196. Похідні 1,2,4-триазоліл-5-тіооцтової кислоти, що виявляють противірусну, ранозагоюючу, та анаболічну активність /Книш Є.Г., Панасенко О.І., Лозюк Л.В., Самура Б.А. -- № 97052456; Заявл. 28.05.97; Опубл. 17.06.02, Бюл. № 6. (Панасенко О.І. здійснив патентний пошук, виконав синтетичні дослідження, приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі отриманих результатів та оформленні патенту).

3. Пат. 23472 Украина, C 1 А 61 К 31/40, А 61 К 31/41. Ноотропное лекарственное средство содержащее пирацетам в соотношении 1:(3-5) /Книш Є.Г, Трубчанін М.І., Жулінський В.О., Колесник Ю.М., Панасенко О.І. -- № 96124898; Заявл. 26.12.96; Опубл. 19.07.99, Бюл. № 4. (Панасенко О.І. здійснив патентний пошук, приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та оформленні патенту).

Наукові статті

1. О циклизации 5-ацилалкилтио-1,2,4-триазолов /Е.Г. Книш, А.И. Панасенко, Б.А. Самура, Г.К. Рогульченко //Междунар. сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1996.--Т. І.-- С. 142--149. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

2. Синтез и биологическая активность 5-(в-оксиалкил)-тио-1,2,4-триазолов / Е.Г. Кныш, А.И. Панасенко, Б.А. Самура, И.Н. Шевченко, М.Г. //Междунар. сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1996. -- Т. І. -- С. 149--154. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

3. Панасенко А.И. Синтез, физико-химические и биологические свойства 2-ацил-1,2,4-триазоло(3,4-в)-тиазолов //Междунар. сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1996. -- Т. І. -- С. 202--206.

4. Синтез и биологическая активность 2-илиден-1,2,4-триазоло(3,4-в)-тиазол-3(2Н)-онов /А.И.Панасенко, Е.Г.Книш, Б.А.Самура, И.Н.Шевченко //Междунар. сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1996. -- Т. І. -- С. 206--210. (Панасенко О.І. виконав синтетичні дослідження, приймав участь в фізико-хімічних дослідженнях, аналізі отриманих результатів, написанні статті).

5. Синтез и биологическая активность солей 1,2,4-триазолил-5-тиоуксусных кислот /А.И. Панасенко, Е.Г. Кныш, Б.А. Самура, Г.К. Рогульченко //Междунар. сб.материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1996. -- Т. І. -- С. 223--226. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

6. Синтез и биологические свойства хлоридов 1-нонил-4-бензилиденамино-1,2,4-триазолил /А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш, Б.А.Самура, О.В.Борисенко, О.И.Литарова //Междунар. сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1996. -- Т. І. -- С. 236--240. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

7. Острая токсичность и строение S-замещенных 1,2,4-триазола /Б.А.Самура, Е.Г.Кныш, А.И.Панасенко. М.Г.Бакуменко //Междунар. сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1996. -- Т. І. -- С. 241--244. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

8. Взаимосвязь химического строения, токсичности, диуретического и депримирующего действия тиазоло(3,2-в)- и тиазоло(3,2-с)-1,2,4-триазолов /Б.А.Самура, А.И.Панасенко, М.Г.Бакуменко, Е.Г.Кныш //Междунар. сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1996. -- Т. І. -- С. 244--247. (Панасенко О.І. приймав участь в аналізі отриманих результатів та написанні статті).

9. Взаимосвязь химического строения, токсичности, диуретического и депримирующего действия S-замещенных 5-тио-1,2,4-триазола /Б.А.Самура, А.И.Панасенко, М.Г.Бакуменко, Е.Г.Кныш, В.А.Коломиец //Междунар. сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1996. -- Т. І. -- С. 248--252. (Панасенко О.І. приймав участь в аналізі отриманих результатів та написанні статті).

10. Влияние некоторых S-замещенных 1,2,4-триазола на продолжительность действия этаминала натрия /Б.А.Самура, А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш, М.Г.Бакуменко //Междунар. сб. материалов по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1996. -- Т. І. -- С. 252--255. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

11. Исследование анальгетической и противовоспалительной активности производных 1,2,4-триазола /М.Г.Бакуменко, Б.А.Самура, О.И.Литарова, А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш //Междунар. сб. науч. тр. по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1996. -- Т. ІІ. -- С. 4--9. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

12. Исследование противовоспалительной активности производных 1,2,4-триазола /И.Н.Мутин, Б.А.Самура, М.Г.Бакуменко, Е.В.Тарусина, И.А.Титов, О.Н.Литвинова, А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш //Междунар. сб. науч. тр. по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1997. -- Т. IІІ. -- С. 187--189. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

13. Об ацилировании 5-ацилалкилтио-1,2,4-триазолов /Е.Г.Кныш, А.И.Панасенко, Б.А.Самура, И.Н.Шевченко, Г.К.Рогульченко //Междунар. сб. науч. тр. IV научн.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- М., 1997. -- Т. ІV. -- С. 137--141. (Панасенко О.І. самостійно виконав експериментальні дослідження, провів аналіз отриманих результатів, приймав участь в написанні статті).

14. Литвинова О.Н., Панасенко А.И., Книш Е.Г. Исследования диуретической активности производных 1,2,4-триазола //Междунар. сб. науч. тр. IV научн.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- М., 1997. -- Т. ІV. -- С. 478--479. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

15. Противовоспалительная активность замещенных 1,2,4-триазола /А.Г.Муляр, И.А.Титов, И.Н.Мутин, Е.Н.Золотарева, А.И.Панасенко, Е.Г.Кныш, О.В.Борисенко, И.Н.Шевченко //Лекарства -- человеку: Междунар. cб. науч. тр. V науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств. -- Каунас, 1997. -- Т. V. -- С. 264--268. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

16. Анальгетическая активность замещенных 1,2,4-триазола /И.Н.Мутин, А.Г.Муляр, И.А.Титов, В.В.Шикова, А.И.Панасенко. Е.Г.Кныш, Ю.М.Мошура, О.В.Борисенко //Лекарства -- человеку: Междунар. cб. науч. тр. V науч.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств. -- Каунас, 1997. -- Т. V. -- С. 281--285. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

17. Панасенко А.И., Борисенко О.В., Кныш Е.Г. Синтез и биологическая активность бромидов 1-пентил-3,5-диметил-4-амино-1,2,4-триазолия //Сб. науч. работ “Человек и его здоровье” -- Курск, 1998. -- Вып. 1. -- С. 253--255. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

18. Синтез и депримирующая активность галогенидов 1-алкил-3,5-диметил-4-бензилиденамино-1,2,4-триазолия /А.И.Панасенко, Б.А.Самура, О.В.Борисенко, А.Н.Лесничая, Е.Г.Кныш //Междунар. сб. науч. тр. VI научн.-практ. конф. по созданию и апробации новых лек. средств “Лекарства -- человеку”. -- Х., 1998. -- Т. VI. -- С. 170--173. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

19. Влияние морфолиния 3-(4-пиридил)-1,2,4-триазолил-5-тиоацетата (румосола) на поведенческие реакции мышей при нормобарической гипоксии /Визир В.А., Мохорт Н.А., Кечин И.Л., Цуркан А.А., Панасенко А.И., Кныш Е.Г. //Вісн. Запорізького держ. університету. -- 2000. -- № 1. -- С. 214--215. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

20. Влияние румосола на ультраструктурные и метаболические сдвиги в головном мозге при экспериментальной ишемии у крыс /А.И.Панасенко, И.Л.Кечин, Е.Г.Кныш, В.П.Буряк, Б.В.Ткачук //Експерим. та клін. фізіологія і біохімія. -- 2002. -- № 1. -- С. 15--20. (Панасенко О.І. приймав участь у дослідженнях, аналізі отриманих результатів та написанні статті).

21. Дослідження змін енергетичного стану міокарду білих щурів під впливом сполук похідних 1,2,4-триазолу /П.В.Чепель, О.І.Панасенко, Є.Г.Книш,

Г.О.Ушакова, В.П.Буряк, І.Г.Постригань //Запорож. мед. журн. -- Запорожье, 2001. -- № 5--6. -- С. 67--70. (Панасенко О.І. приймав участь в проведені експерименту, аналізі отриманих результатів та написанні статті.)

Размещено на Allbest.ru

...