Хімія похідних тіосульфокислот

Размещено на http://www.allbest.ru/

Міністерство освіти і науки України

НАЦІОНАЛЬНИЙ УНІВЕРСИТЕТ “ЛЬВІВСЬКА ПОЛІТЕХНІКА”

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук

Хімія похідних тіосульфокислот

02.00.03 - органічна хімія

Лубенець Віра Ільківна

Львів - 2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у Національному університеті “Львівська політехніка”

Міністерства освіти і науки України

Науковий консультант: доктор хімічних наук, професор

Новіков Володимир Павлович,

Національний університет “Львівська політехніка”,

завідувач кафедри технології біологічно активних

сполук, фармації та біотехнології

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор,

академік НАН України

Лозинський Мирон Онуфрійович,

Інститут органічної хімії НАН України, директор

заслужений працівник вищої школи України,

Лауреат Державної премії України в галузі науки і техніки, доктор фармацевтичних наук, професор, академік АН ВШУ

Зіменковський Борис Семенович,

Львівський національний медичний університет ім. Данила Галицького, ректор, завідувач кафедри фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії

доктор хімічних наук, професор

Швайка Олесь Павлович,

Інститут фізико-органічної хімії та вуглехімії ім. Л.М. Литвиненка НАН України, провідний науковий співробітник

Провідна установа: Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, м. Харків кафедра органічної хімії. Захист відбудеться 18.09.2006 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради у Національному університеті “Львівська політехніка” (79013, Львів-13, пл.Св. Юра 3/4, ауд. 240). З дисертацією можна ознайомитися у бібліотеці Національного університету “Львівська політехніка”

Загальна характеристика роботи

тіосульфокислота гетероциклічний оксирановий сполука

Актуальність теми. Тіосульфокислоти та їх естери є структурними аналогами природних фітонцидів, наприклад, часнику (Allium sativum), цибулі (Allium cepa), глибоководної морської водорослі Echinocardium cordatum. Лікувальні властивості часнику і цибулі відомі з давніх часів. Сучасна медицина розглядає лікування препаратами з цих рослин як перспективний напрямок терапії атеросклерозу, коронарного тромбозу, астми і мікробних інфекцій. Відомо, що синтетичні естери тіосульфокислот також проявляють широкий спектр біологічної активності, що часто перевищує ефективність природних аналогів. Немало з них запропоновано як лікарські засоби, консерванти фруктів та овочів, ефективні засоби захисту рослин, рістрегулятори, біоцидні добавки, інсектициди, радіопротектори. Естери тіосульфокислот є ефективними сульфенілюючими реагентами в органічному синтезі, а також цінними об'єктами для розв'язання складних питань молекулярної біології та біохімії.

Тіосульфокислоти є фундаментальними одиницями органічної хімії і невід'ємною ланкою у системі органічних кислот:

Незважаючи на те, що перші представники похідних тіосульфокислот були одержані ще у ХIХ столітті, інформація про властивості солей тіосульфокислот є обмеженою, а хімічні властивості самих тіосульфокислот до цього часу практично не вивчалися. Через малу стабільність тіосульфокислот відомо лише декілька представників даного класу.

Отже, розширення кола цього класу сполук, вивчення їх перетворень і методів синтезу, пошук ефективних лікарських засобів на їх основі є актуальним для органічної хімії.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась відповідно до координаційної програми та тематичних планів науково-дослідних робіт Міністерства освіти і науки України і державних науково-технічних програм України (№ держреєстрацій 0100U000518, 0198U002389, 0102U001199, 0103U004645, 0104U002315, 0196U000135, 0197U017258; проект № 2.11, 03.06.01/001-95, 03.07/02441). Автор дисертаційної роботи був відповідальним виконавцем вказаних договорів та проектів.

Мета та задачі дослідження. Метою роботи є розробка нових методів синтезу S-естерів тіосульфокислот, дослідження особливостей перебігу реакцій приєднання та заміщення тіосульфокилот та їх солей, дослідження факторів впливу на перебіг цільових та можливих побічних процесів, встановлення зв`язку структура-біологічна активність та пошук шляхів практичного застосування синтезованих похідних тіосульфокислот і проміжних продуктів.

Для реалізації мети передбачалось вирішити наступні задачі:

розробити нові методи синтезу функціоналізованих S-естерів тіосульфокислот; проаналізувати і запропонувати шляхи синтезу та препаративні методики одержання аліфатичних, ароматичних та гетероциклічних S-естерів тіосульфокислот різної будови;

вивчити закономірності розкриття оксиранового циклу дією солей тіосульфокислот, умови приєднання тіосульфокислот та їх солей до сполук з кратними зв'язками, ацилювання солей тіосульфокислот сульфохлоридами та хлорангідридами карбонових кислот, заміщення галогенів у дихлорпохідних хінонів і 2,3-дихлорхіноксаліні та умови заміщення галогенів у 2-аміно- та 2-гідрокси-3-галогенпохідних хінонів;

дослідити вплив на біологічну активність функціональних груп алкільного, арильного та гетероциклічного сульфонільного та сульфенільного фрагментів синтезованих тіосульфонатних похідних;

провести комп'ютерне прогнозування та експериментальні дослідження біологічної активності синтезованих сполук та визначити перспективні напрямки їх можливого практичного використання;

Об`єкт дослідження -- тіосульфокислоти і їх солі, S-естери тіосульфокислот з гетероциклічними, карбоциклічними, аліфатичними, функціональнозаміщеними аліфатичними та ароматичними замісниками у сульфонільному та тіольному фрагментах.

Предмет дослідження -- хімія алкіл- (арил-, гетерил-) тіосульфокислот та їх солей, що включає розробку методів синтезу і вивчення їх реакцій; алкілювання солей тіосульфокислот алкілюючими агентами; реакції приєднання тіосульфокислот та їх солей до кратних зв'язків; реакції заміщення галогенів у дихлорхінонах; окиснення дисульфідів; сульфенілювання солей сульфінових кислот сульфенхлоридами; ацилювання солей тіосульфокислот хлорангідридами сульфо- і карбонових кислот; арилювання солей тіосульфокислот солями арендіазонію; дослідження стабільності синтезованих сполук до дії нуклеофілів; скринінг біологічної активності одержаних сполук. Розробка лабораторних регламентів одержання субстанцій антигрибкової мазі та антигельмінтика “Анвермін”.

Методи дослідження -- органічний синтез, спектральні методи (УФ, ІЧ, ¹Н ЯМР спектроскопія, мас-спектрометрія), тонкошарова хроматографія (ТШХ), мас-хроматометрія, рентгеноструктурний аналіз, елементний аналіз, квантово-хімічні розрахунки, прогнозування біологічної активності на основі утримування в умовах обернено-фазової високоефективної рідинної хроматографії (ОФ-ВЕРХ), віртуальний біологічний скринінг по системі PASS.

Наукова новизна одержаних результатів.

В результаті широкопланових експериментальних досліджень властивостей тіосульфокислот і їх солей розроблено нові способи синтезу S-естерів алкіл-, арил- та гетерилтіосульфокислот із гідроксивмісними, 2-карбалкокси- та 2-ціанетиловими, арильними, заміщеними арилсульфонілетиловими, нафтохіноновими, бензімідазольними, хіноксаліновими, хінолінхіноновими та триазиновим фрагментами.

Запропоновано новий метод синтезу тіоангідридів сульфокислот і сульфотіокарбоксиангідридів взаємодією солей тіосульфокислот з сульфохлоридами та хлорангідридами карбонових кислот, що дало можливість вперше одержати несиметричні тіоангідриди арилсульфокислот.

Встановлено та підтверджено квантово-хімічними розрахунками, що солі тіосульфокислот розкривають оксирановий цикл незалежно від природи нуклеофілу за правилом Красуського. Знайдено умови селективного приєднання до оксиранів тіосульфогрупою бінуклеофільних солей тіосульфанілової кислоти.

При дослідженні реакції тіосульфокислот по С=О зв`язку альдегідів знайдено, що при співвідношенні тіосульфокислота : альдегід (1:1) відбувається утворення адуктів приєднання 1-гідроксиалкілових та 1-гідрокси-(арил)метилових S-естерів тіосульфокислот, а при співвідношенні 2:1 крім продуктів приєднання виділено дитіосульфонатні похідні заміщеного метану.

Показано, що хінонові S-естери тіосульфокислот можна синтезувати при приєднанні тіосульфокислот до хінонів або заміщенням хлору в дихлор- чи монохлорзаміщених похідних хінонів.

Встановлена можливість використання натрієвих солей 4-аміно-бензенсульфоніл- та 3-аміно-4-метоксибензенсульфонілетилсульфатних кислот як алкілюючих агентів солей тіосульфокислот з утворенням етилзаміщених естерів.

Досліджено шляхи синтезу алкілових S-естерів карбоциклічних та гетероциклічних тіосульфокислот.

Запропоновано умови арилювання солей тіосульфокислот солями арилдіазонію, що дало змогу розробити новий метод одержання арилових естерів тіосульфокислот.

Виявлена залежність між структурою синтезованих функціоналізованих тіосульфоестерів та їх біологічною дією, що дало можливість запропонувати:

в-гідроксиетилетантіосульфонат як ефективний біоцид;

етилтіосульфанілат -- активний препарат для лікування шкірних захворювань;

S-метил-(2-метоксикарбоніламіно)бензімідазол-5-тіосульфонат -- потенційний протипухлинний засіб.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено новий метод одержання та препаративна методика синтезу в-гідроксиалкіл- та в-гідроксиалкілзаміщених S-естерів тіосульфокислот, новий метод одержання б-гідроксиалкілових та б-гідроксиалкіларилових S-естерів тіосульфокислот, новий метод одержання естерів тіосульфокислот реакцією приєднання тіосульфокислот та їх солей до сполук з кратними зв'язками, а також препаративно зручний метод синтезу симетричних і несиметричних тіоангідридів сульфокислот та змішаних сульфотіо-карбоксиангідридів. Запропоновано зручні препаративні методики одержання неописаних солей гетероциклічних та арилзаміщених тіосульфокислот.

Встановлено взаємозв'язок структури синтезованих тіосульфоестерів, їх реакційної здатності та біологічної активності, що відкриває перспективи цілеспрямованого синтезу сполук із певними практичними властивостями.

Серед синтезованих тіосульфоестерів виділено сполуки, які мають високу антимікробну, антигрибкову, антигельмінтну, антиракову, протекторну, імуномодулюючу, антибіокорозійну, рістрегулюючу та пестицидну активності та запропоновано шляхи їх можливого практичного застосування.

Розроблено протигрибковий препарат на основі S-етил-4-аміно-бензентіосульфонату (ЕТС) та антигельмінтний препарат “Анвермін” на основі 2-[(метоксикарбоніл)-аміно]-5-пропілтіо-1Н-бензімідазолу.

Розроблено промислові технології одержання антигельмінтних субстанцій альбендазолу, фенбендазолу та антигельмінтного препарату “Анвермін”.

Встановлено, що S-(2-гідроксиетил)етантіосульфонат -- перспективний біоцид для боротьби з мікробіологічною корозією обладнання нафтопереробних заводів.

Особистий внесок здобувача є визначальним на всіх етапах дослідження і полягає у загальній постановці проблеми та обгрунтуванні завдання, а саме: плануванні синтезів, спектроскопічних, біологічних експериментів, аналізі їх результатів; інтерпритації та узагальненні одержаних експериментальних даних.

У виконанні експерименту спільно з здобувачем брали участь кандидати хімічних наук Ж.Д. Паращин, Н.Є. Стадницька, Д.Б. Баранович, які виконали кандидатські дисертаційні роботи під керівництвом автора, та аспірант С.В. Василюк.

У роботах опублікованих у співавторстві особиста участь здобувача полягає у постановці завдання, плануванні експерименту, обґрунтуванні умов та методології дослідження, синтезі ряду ключових структур, обробці, аналізі та узагальненні результатів, формуванні наукових положень та висновків.

Рентгеноструктурні дослідження виконано сумісно з пров.н.с., д.х.н. О.М. Чернегою і C.О. Бут (Інститут органічної хімії НАНУ); квантово-хімічні розрахунки здійснено сумісно з к.х.н. С.І. Оковитим (Дніпропетровський національний університет), біологічні випробування проведено у Інституті мікробіології і вірусології ім. Заболотного НАНУ, Інституті ботаніки ім. Холодного, Інституті рибного господарства аграрної академії наук України, Державному науково дослідному контрольному інституті ветеринарних препаратів і кормових добавок, Національному інституті раку (США) та у Національному університеті “Львівська політехніка”.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи доповідались на науковій конференції “Проблеми органічного синтезу” (м. Львів, 1994), Українських конференціях з органічної хімії (м. Харків, 1995; м. Дніпропетровськ, 1998; м. Львів, 2001, м. Одеса, 2004), міжнародній науково-технічній конференції “Розвиток технічної хімії в Україні” (м. Харків, 1995), шостій науковій конференції “Львівські хімічні читання” (м. Львів, 1997), науково-технічних конференціях “Поступ в нафтогазопереробній і нафтохімічній промисловості” (м. Львів, 1999, 2004), Polish-Ukrainian conference “Polymers of special applications” (Poland, Radom, 2000, 2004), 11-th International Biotechnology Symposium and Exhibition (Germany, Berlin, 2000), Міжнародній конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів” ХАГ-2000 (м. Харків, 2000), International Сonference Сhemistrу of Nitrogen Containing Heterocycles CNH-2003 (Kharkiv, Ukraine, 2003), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (м. Тернопіль, 2004).

Публікації. Основні результати дисертації викладено у 95 публікаціях, серед яких 40 статей у вітчизняних та зарубіжних журналах, 8 патентів України та 47 матеріалів і тез доповідей на наукових конференціях.

Структура та обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається із вступу, 8  розділів, висновків, списку цитованої літератури (462 посилання) та окремого тому додатків (325с.). Загальний обсяг основного тому дисертації становить 389 сторінок, проілюстрований 109 таблицями (71 с.) і 5 рисунками.

Основний зміст роботи

Синтез і властивості похідних тіосульфокислот

У першому розділі на основі аналізу літератури систематизовано методи синтезу, хімічні властивості і шляхи практичного застосування тіосульфокислот, їх солей та S-естерів тіосульфокислот. Проаналізовані літературні дані свідчать, що тіосульфокислоти та їх солі є малодослідженою ланкою у синтезі органічних кислот. Ці сполуки є малодоступними і вимагають індивідуального підходу до їх синтезу, виділення і очищення. Вивчення властивостей тіосульфокислот ускладнюється їх нестабільністю і неможливістю в багатьох випадках виділити їх у вільному стані. Щодо солей таких кислот, то їх властивості вивчені фрагментарно. Відоме алкілювання солей тіосульфокислот алкілгалогенідами та діалкілсульфатами, використання їх як сульфуруючих агентів та здатність утворювати комплекси з певними сполуками золота. Інформація про способи одержання S-естерів тіосульфокислот є більш обширною, проте відомі методи синтезу S-естерів тіосульфокислот (окиснення, реакції диспропорціювання, сульфенілювання, сульфонілювання та інші) мають ряд недоліків. Зокрема -- необхідність використання малостійких реагентів: сульфенхлоридів або естерів чи амідів сульфенових кислот. У випадку застосування методу окиснення тіолів, сульфінових кислот або дисульфідів одержують лише симетричні S-естери або суміші симетричних та несиметричних естерів, які вимагають розробки методів їх розділення. Літературні дані вказують на високу реакційну здатність тіосульфоестерів в реакціях з нуклеофільними реагентами (лугами, амінами, тіолами, сульфідами металів, дисульфідами, сульфінатами, сульфенгалогенідами, сполуками з активними метиленовими групами і іншими). В цьому ж розділі описано та узагальнено можливі шляхи застосування тіосульфокислот і їх похідних як біологічно активних речовин.

Таким чином, розробка методів синтезу реакційноздатних тіосульфокислот і їх похідних має практичну цінність в одержанні ефективних сульфенілюючих і сульфуруючих реагентів та для пошуку нових хімічних засобів: біоцидів, фунгіцидів, пестицидів, лікарських субстанцій.

2. Нуклеофільне приєднання

солей тіосульфокислот до епоксидів

У літературі відомі серед реакцій з сульфуровмісними сполуками реакції епоксидів з тіолами і сульфінатами. Нами досліджено реакції епоксидних сполук з солями тіосульфокислот.

На прикладі епоксиетану встановлено, що в ацетоні або 80% етанолі при 15-20⁰С без каталізатора відбувається приєднання епоксиду до солей тіосульфокислот з виходом тіосульфоестерів (2.1а-д) біля 40%.

Алкілювання солей тіосульфокилот епоксиетаном з використанням як каталізаторів кислот Льюїса ( ZnCl₂, BF₃·(C₂H₅)₂O ) дозволило збільшити вихід (63-72%) в-гідроксиетилових естерів тіосульфокислот порівняно з аналогічним алкілюванням без каталізатора у 1,5 рази, а порівняно з алкілюванням етиленбромгідрином -- у 4 рази. Окрім того, використання цинк хлориду в умовах реакції запобігає гідролітичному розкладу цільового продукту.

Разом з тим встановлено, що солі тіосульфокислот взаємодіють з епіхлоргідрином (ЕХГ) в ацетоні, водному етанолі, бензені, ДМФА, при 15-45⁰С без та в присутності кислот Льюїса.

Методом ¹Н ЯМР спектроскопії встановлено, що у всіх умовах відбувається селективне приєднання до епоксидного циклу за правилом Красуського, що узгоджується з результатами проведених розрахунків методом функціонала густини з використанням функціоналу B3LYP та набору базисних функцій 6-31G* (рис.2.1). Бар'єри активації перехідних станів розраховані з використанням моделі Онзагера з врахуванням впливу розчинника (етанол).

Найвищі виходи (56-84%) 2-гідрокси-3-хлорпропілових S-естерів тіосульфокислот (2.3а-д) одержано при 20⁰С у 80% етанолі в присутності цинк хлориду.

При взаємодії біфункціональних епоксидів, алілгліцедолового етеру та метакрилоїлгліцедолового естеру, з солями тіосульфокислот у розроблених умовах відбувається селективне приєднання до епоксидного циклу, з утворенням заміщених в-гідроксипропілових естерів тіосульфокислот (2.4а-в, 2.5а-в).

Солі тіосульфокислот у аналогічних умовах розмикають епоксидний цикл інших оксиранів у б-положенні. При взаємодії біс-[4-(2,3-епокси-1-пропокси)бензен]сульфону (2.10) та 2,2-ди[4-(2,3-епокси-1-пропокси)бен-зен]пропану (2.11) з солями тіосульфокислот в присутності ZnCl₂ у співвід-ношенні реагентів 1:2:1 одержано продукти (2.16а-г, 2.17а-г) з виходами 65-78%.

У присутності дибензо-18-краун-6 при взаємодії бензентіосульфонату калію з ЕХГ в сухому ацетонітрилі з кількісним виходом одержано епоксипропановий S-естер бензентіосульфокислоти (2.18), будова якого підтверджена даними Н¹ ЯМР спектроскопії.

На прикладі S-метил-4-амінобензентіосульфонату (2.19) показано, що тіосульфонатний фрагмент знижує реакційну здатність аміногрупи похідних тіосульфанілової кислоти в реакціях з епоксидами. При алкілюванні естеру (2.19) епоксиетаном в метанолі при 45-50⁰С з 46% виходом утворюється продукт диприєднання, проте з ЕХГ в метанолі при 55⁰С відбувається селективне моноприєднання з 68% виходом продукту (2.21).

Продукти селективного приєднання (2.22а,б) до -SO₂S- групи бінуклеофільної солі тіосульфанілової кислоти одержані дією як епоксиетану так і ЕХГ у розроблених умовах (20⁰С, 80% етанол, в присутності ZnCl₂). При підвищенні температури до 55-65⁰С реакція відбувається за участю обидвох реакційних центрів.

Таким чином, застосування епоксидів для синтезу в-гідроксиалкілових та в-гідроксиалкілзаміщених естерів тіосульфокислот дає можливість одержати функціоналізовані естери тіосульфокислот, які раніше практично були недоступні. А це в свою чергу відкриває нові можливості використання солей тіосульфокислот для одержання потенційних біологічно активних речовин та нових сульфенілюючих реагентів.

Реакції приєднання тіосульфокислот і їх солей до сполук з кратними зв'язками

Реакції приєднання тіосульфокислот та їх солей до сполук з ненасиченими зв'язками (С=О, С=С, С=N) є перспективними для розробки нових методів одержання S-естерів тіосульфокислот.

Гетероциклічні, ароматичні та аліфатичні тіосульфокислоти в абсолютних розчинниках (хлороформ, метиленхлорид, ацетон) в умовах каталізу кислотами Льюїса реагують з аліфатичними альдегідами з утворенням 1-гідроксиалкілових S-естерів тіосульфокислот (3.1а,б, 3.2а,б, 3.3а,б, 3.4б, 3.5а, 3.6б) з виходом 50-60%. У відсутності каталізатора продукти приєднання виділені з 15-30% виходами.

Будова синтезованих естерів (3.1а,б, 3.2а,б, 3.3а,б, 3.4б, 3.5а, 3.6б) підтверджена фізико-хімічними методами аналізу, а 1-гідроксиетилового та 1-гідроксипропілового S-естерів етан- та пропантіосульфокислот також і перетворенням їх у відомі 1-хлоралкілові S-естери етан- та пропантіосульфокислот.

Приєднання ароматичних альдегідів до тіосульфокислот нами досліджено на прикладі двох тіосульфокислот. Встановлено, що 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислота є інертною до дії альдегідів незалежно від їх будови та умов проведення реакції (наявності каталізатора, використання протонних та апротонних розчинників і температури).

Даними ІЧ та Н¹ ЯМР спектрів встановлено, що в ацетоно-водному середовищі 4-ацетиламінобензентіосульфокислота реагує з альдегідами у присутності цинк хлориду при 20⁰С з утворенням суміші продуктів: напівтіоацеталів та тіоацеталів з виходами 35-50% та 15-21%, відповідно.

Біфункціональна тіосульфанілова кислота в апротонних розчинниках (ацетон, діоксан) при 0-10⁰С взаємодіє з ароматичними альдегідами з селективним утворенням 1-гідроксиалкіларилових S-естерів тіосульфанілової кислоти, а у протонних розчинниках (метанол, 2-пропанол) при 20⁰С без каталізатора реакція проходить по двох нуклеофільних центрах з утворенням 1-гідроксиалкіларилових S-естерів N-бензилідензаміщених-4-бензентіосульфокислот.

Нами вперше знайдено, що тiосульфокислоти, як тiоли і тіооцтова кислота, приєднуються до алкiлових естерiв акрилової кислоти та акрилонiтрилу з утворенням тіосульфоестерiв. Тіольними складовими використано вперше синтезовані 1-ацетилбензiмiдазол-2-iл- та 2-меток-сикарбоніламінобензiмiдазол-5-тiосульфокислоти. Реакція відбувається з утворенням продуктів в-приєднання, що підтверджено зустрічним синтезом.

Відомо, що тіолові естери тіокарбамінової кислоти проявляють широкий спектр біологічної дії і застосовуються як фунгіциди і гербіциди. Достатньо легко і з високими виходами вводяться N-алкіл- або N-ариламідні структурні елементи взаємодією ізоціанатів з тіолами.

З метою одержання неописаних раніше сульфонілтіокарбаматів досліджено реакцію ацилювання ізоціанатами тіосульфанілової кислоти та вперше синтезованої нами 8-хінолінтіосульфокислоти. Взаємодію проводили у присутності каталізаторів (триетиламін (ТЕА), піридин, 1,4-діамінобіцикло[2,2,2]-октан) у різних розчинниках (толуен, нітробензен, ацетонітрил, ДМФА, ДМСО) при різних температурах. Вплив каталізаторів при температурі (2050⁰С) є незначним, тому реакцію проводили у більш жорстких умовах. ТЕА виявився найбільш ефективним каталізатором при нуклеофільному приєднанні 8-хінолінтіосульфокислоти до ізоціанатів; значно повільніше відбувається реакція в присутності піридину навіть при кипінні. При ацилюванні бінуклеофільної тіосульфанілової кислоти ізоціанатами реакція відбувається за участю обидвох реакційних центрів.

Алкілові естери тіосульфанілової кислоти проявляють широкий спектр протимікробної дії. Похідні сечовини запропоновані як ефективні фунгіциди і гербіциди. Тому з метою пошуку нових фунгіцидних та гербіцидних засобів досліджено ацилювання моно- та діізоціанатами етилового S-естеру тіосульфанілової кислоти, яке проходить в інертних розчинниках (бензен, толуен) при 40-60⁰С без каталізатора тривалий час і значно прискорюється у присутності ТЕА. Інтерес до реакцій S-нуклеофілів (тіолів і тіолових кислот та їх солей) з хінонами, викликаний насамперед можливістю синтезу сульфуровмісних похідних хінонів та ароматичних сполук, оскільки серед відомих алкілтіо- і арилтіопохідних хінонів виявлено сполуки з інгібуючим ефектом до ферментів сукциноксидази і НАД-оксидази, а також сполуки з високою протимікробною активністю. У присутності кислотних каталізаторів у протонних розчинниках солі тіосульфокислот взаємодіють з бензохіноном. Реакція, очевидно, проходить через проміжне утворення нестійких продуктів приєднання (3.17) з подальшим їх перетворенням у гідрохінонові S-естери тіосульфокислот.

Перебіг реакції 1,4-нафтохінону з солями тіосульфокислот супроводить-ся утворенням 1,4-дигідроксинафталінових похідних, які окиснюються киснем повітря до 1,4-нафтохінонових S-естерів тіосульфокислот (3.20а-г).



Таким чином, реакції приєднання тіосульфокислот і їх солей до сполук з кратними зв'язками є перспективними для одержання S-естерів тіосульфокислот з використанням доступних промислових реагентів.

Заміщення солями тіосульфокислот у хіноїдних, хінолінових та аліфатичних галогенідах і алкілсульфатах

Найчастіше алкілові S-естери тіосульфокислот одержують алкілю-ванням солей тіосульфокислот алкілгалогенідами, діалкілсульфатами, естерами ароматичних сульфокислот. Однак, реакції заміщення галогену в арилгалогенідах на нуклеофільні гетероатомні групи, порівняно з алкіл- та арилалкілгалогенідами, відбуваються важко. Присутність сильних електроноакцепторних замісників в ароматичному ядрі полегшує реакції заміщення галогену в ароматичних і гетероциклічних фрагментах. Як об'єкти досліджень були вибрані галогенпохідні хінонів та хіноксаліну.

Для розширення вибору нових біологічно активних сполук доцільно синтезувати алкілові S-естери гетероциклічних та моно- і дизаміщених арентіосульфокислот, які містять фармакофорні фрагменти.

Нами досліджено взаємодію 2,3-дихлорнафтохінону (4.1) з калій етоксидитіокарбаматом в ацетоно-спиртовому розчині у присутності третинних амінів. У вказаних умовах відбувається дизаміщення атомів хлору. Присутність аміну, очевидно, активує утворення аніону RO?, який заміщує атом хлору в нафтохіноновій системі.



Структура продуктів (4.3а,б) підтверджена також синтезом 2-метокси-3-етокситіокарбонілтіо-1,4-нафтохінону (4.3а) альтернативним шляхом.

Відомо, що при взаємодії 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону з солями тіосульфокислот у водному ацетоні був виділений лише дибенз[b,i]тіантрен-5,7,12,14-тетраон (4.9). Досліджено перебіг цієї взаємодії у різних розчинниках (метанол, ДМФА, толуен, метиленхлорид, ацетон) в інтервалі температур (-15ч20^оС) і в різних співвідношеннях реагентів. При мольному співвідношенні реагентів, низьких температурах в ацетоні одержано суміш продуктів моно- та дизаміщених тіосульфонатних похідних 1,4-нафто-хінону і сліди гетероциклу (4.9). Встановлено, що виходи продуктів заміщення (4.7а-з, 4.8а-з) суттєво залежать від температури (зниження температури дозволяє зменшити вихід побічного продукту гетероциклізації (4.9)); реакцію доцільно проводити в ацетоні.

Нафтохінонові S-естери є високореакційноздатними сполуками, тому утворення дибенз[b,i]тіантрен-5,7,12,14-тетраону (4.9) є результатом перебігу паралельних реакцій.

Взаємодія бінуклеофілів -- солей тіосульфанілової кислоти, з 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноном (4.1) відбувається селективно по тіосульфонатному фрагменту.

Легко проходить заміщення хлору в ацильованих амінокислотних по-хідних 3-хлор-1,4-нафтохінону (4.10) солями ароматичних та аліфатичних тіосульфокислот.

Заміщення атома хлору на тіосульфонатний фрагмент у 2-гідрокси-3-хлор-1,4-нафтохіноні відбувається лише при нагріванні у полярних апротонних розчинниках. При проведенні взаємодії в водному ацетоні (1:5) при температурі кипіння продукти заміщення (4.17а-е) виділено з виходом 30%.

При заміні ацетону на більш полярний ДМФА і підвищенні температури більше 100⁰С утворюється сполука (4.18), яка є також результатом конкуруючої взаємодії солей тіосульфокислот з цільовими естерами (4.17б,д).

Солі тіосульфокислот легко реагують з 6,7-дихлорхінолін-5,8-хіно-ном при низькій температурі (-10ч0^оС) з утворенням суміші продуктів (4.20а,б, 4.21а,б, 4.22).

Одержані у співвідношенні 3:2 ізомерні тіосульфонатні похідні (4.20а,б, 4.21а,б) є високореакційними сполуками. Утворення хіно[7',6':5,6][1,4]ди-тіїно[2,3-g]хінолін-5,7,12,14-тетраону (4.22) аналогічно утворенню гетеро-циклу (4.9) залежить від умов проведення реакції (температури, швидкості введення солі тіосульфокислоти у реакційну масу). Будова 6-тіосульфонатних похідних 7-хлор-5,8-хінолінхінону підтверджена зустрічним синтезом -- приєднанням тіосульфонату до 7-хлор-5,8-хінолінхінону (4.23).

Здійснено синтез амінотіосульфозаміщених похідних 5,8-хінолін-хінону (4.26а,б, 4.28а) з 6-аміно-7-хлор-5,8-хінолінхінону (4.25), для одержання якого розроблено методику розділення суміші ізомерних амінохлор-5,8-хінолінхінонів (4.24, 4.25). Заміщення хлору у 6-аміно-7-хлор-5,8-хінолінхіноні (4.25) на тіосульфонатний фрагмент вимагає жорстких умов, а аналогічне заміщення у 6-пропіоніламіно-7-хлор-5,8-хінолінхіноні (4.27) легко відбувається при 20⁰С.

При взаємодії 2,3-дихлор-1,4-нафтохінону (4.1) з алкіловими естерами тіосульфанілової кислоти в присутності третинного аміну в ДМФА відбувається утворення амінотіосульфонатного похідного (4.29). Тоді як, у протонних розчинниках (метанол, етанол, 2-пропанол) та ТЕА при кипінні відбувається утворення продукту заміщення хлору і алкоголізу -SO₂S- групи (4.30), будова якого підтверджена альтернативним шляхом.

Дією калієвих солей аліфатичних тіосульфокислот на 2,3-дихлор-хіноксалін при кімнатній температурі в ацетоні одержані з виходом 20% продукти монозаміщення. У діоксані при 45⁰С монозаміщення ароматичними солями тіосульфокислот відбувається з виходом 45-52%. У ДМФА при 65-70⁰С замість очікуваних хіноксалінових S-естерів незалежно від будови солі тіосульфокислоти одержано 5а,13а-дигідро-1,4-дитііноди[2,3-b]хіноксалін (4.33), будова якого була підтверджена альтернативним синтезом.

Утворення сполуки (4.33) є результатом побічної реакції хіноксалінових S-естерів з солями тіосульфокислот. При взаємодії 2,3-ди-хлорхіноксаліну (4.31) з біфункціональним калій тіосульфанілатом у діоксані при 45⁰С відбувається лише S-арилювання. На прикладі етилового S-естеру тіосульфанілової кислоти, показано, що N-арилювання відбувається у присутності піридину при нагріванні. У розчині діоксану при 45⁰С утворюється продукт монозаміщення, а в ДМСО при 85⁰С одержано продукт дизаміщення, будова яких підтверджена даними ІЧ спектроскопії.

Заміна одного атома хлору у 2,3-дихлорхіноксаліні на морфолін або піперидин значно утруднює заміщення хлору на тіосульфонатний фрагмент.

Таким чином, вихід продуктів заміщення хлору у дихлорпохідних хінонів і хіноксаліну на тіосульфонатний фрагмент залежать від умов реакції, особливо від температури. При цьому відбувається конкуруюча взаємодія цільових тіосульфонатних похідних з солями тіосульфокислот з утворенням продуктів гетероциклізації незалежно від будови тіосульфонатів.

Розроблено методики та вперше синтезовано сульфохлориди (4.37а-г) і солі (4.38а-е) відповідних моно- і дизаміщених арентіосульфокислот. Алкілювання солей (4.38а-е) диметилсульфатом та алкілбромідами проведено у різних розчинниках (водному ацетоні, метанолі, етанолі) при 20-45^оС. Встановлено, що найбільший вихід алкільних похідних (58-82%) одержано при алкілюванні у водному ацетоні.

Нами вперше досліджено алкілювання солей тіосульфокислот натрієвими солями 4-метокси-3-амінобензенсульфоніл- (4.40а) та 4-аміно-бензенсульфонілетилсульфатних кислот (4.40б) у різних розчинниках (вода, водний ацетон, водний етанол, етанол, метанол, ДМФА) і температурах.

Максимальні виходи (44-87%) тіосульфоестерів з функціонально-заміщеними алкільними естерними фрагментами (4.42а-м) одержано при проведенні взаємодії у воді і температурі 80⁰С. Будова тіосульфоестерів (4.42а-м) підтверджена зустрічним синтезом: алкілюванням солей тіосульфокислот алкілгалогенідами (4.43а-г), які синтезовано з відповідних сульфоспиртів (4.41а,б) взаємодією з PBr₃ або SOCl₂.

Для пошуку нових фізіологічно активних сполук, у тому числі потенційних протипухлинних та антимікробих засобів, синтезовано солі та алкілові S-естери 2-карбомоїламінобензімідазол-5- та 2-метоксикарбоніл-амінобензімідазол-5-тіосульфокислот, оскільки відомі антимікробні та протипухлинні препарати похідні бензімідазолу.

Синтез алкілових S-естерів (4.44в-е) здійснено із 2-ціаноамінобензіміда-золу аналогічно схемі синтезу тіосульфоестерів (4.39а-ї). В умовах експери-менту при сульфохлоруванні 2-ціаноамінобензімідазолу поряд з введенням групи -SO₂Cl відбувається гідроліз нітрильної групи до амідної. Естери (4.45г-з) одержані аналогічно з БМК, спосіб синтезу якого захищено патентом.

Розроблено препаративні методики одержання 8-хінолін-, 8-гідрокси-5-хінолінсульфохлоридів сульфохлоруванням хіноліну та 8-гідрокси-хіноліну хлорсульфоновою кислотою. Із вищевказаних сульфохлоридів вперше синтезовано натрієві і калієві солі, алкілові S-естери 8-хінолін-, 8-гідрокси-5-хінолінтіосульфокислот (4.46г-и, 4.47г-ж). Ці тіосульфо-кислоти також вперше виділено у вільному стані.

Нами здійснено синтез неописаних солей 2-ацетиламіно-5-тіазол-сульфінової і 2-ацетиламіно-5-тіазолтіосульфокислот, які використано для одержання відповідних S-естерів 2-ацетиламінотіазолтіосульфокислоти (4.48в-з), оскільки вони містять фармакофорний тіазольний цикл.

Потенційними біологічно активними речовинами є похідні 2,3-діокси-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-, бензо-2,1,3-тіадіазол-4- та 1,1-діокситіолан-3-тіосульфокислот. Тому нами синтезовано алкілові S-естери зазначених тіосульфокислот. З цією метою розроблено методики сульфохлорування 1,4-дигідрохіноксалін-2,3-хінону, 1,1-діокситіолану та бензо-2,1,3-тіадіазолу.

Окисно-відновною взаємодією з натрій сульфідом або калій гідросульфідом з відповідними сульфохлоридами вперше синтезовано солі тіосульфокислот та виділено стабільні тіосульфокислоти (4.49в,4.55). Для 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфонату натрію характерна лактим-лактамна таутомерія.

Будову 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфонату натрію (4.54) у твердому стані доведено ренгеноструктурним аналізом його монокрис-тала (рис. 2, 3). Основні довжини зв'язків (Е) та валентні кути (град.) станов-лять: S(1)-S(2) 1.962(3), S(1)-O(1) 1.461(6), S(1)-O(2) 1.448(5), S(1)-C(1) 1.785(7), N(1)-C(4) 1.405(8), N(1)-C(7) 1.358(9), N(2)-C(5) 1.410(9), N(2)-C(8) 1.350(9), C(4)N(1)C(7) 124.9(6), C(5)N(2)C(8) 123.9(6). Встановлено, що кожен катіон натрію координує шість атомів кисню (відповідні віддалі Na···O cкладають 2.343-2.547(5) Е) формуючи центросиметричні катіон-аніонні димери.

В свою чергу, за участю системи міжмолекулярних водневих зв'язків O-H···O, N-H···O і O-H···S ці димери утворюють складну трьохвимірну систему.

Будову 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-тіосульфокислоти (4.55) підтверджено даними Н¹ ЯМР та масхроматоспектрами.

Таким чином, розроблено шляхи синтезу алкілових естерів тіосульфокислот, що містять арильні та гетероциклічні фармакофорні фрагменти.

Реакції окиснення у синтезі S-естерів тіосульфокислот

Фенольний фрагмент у тіосульфоестерах може сприяти їх використанню у формі солей різних металів, естерів органічних і неорганічних кислот, що від-повідно може змінити водорозчинність та надати їм властивостей поверхнево-активних речовин, а також підвищити їх антибактеріальну активність.

Тіосульфоестери (5.3, 5.4), похідні фенолу, синтезовано окисненням 4-гідроксибензенетилдисульфіду пероксидом водню в оцтовій кислоті, яке реалізується через проміжні стадії.

Будова сполук (5.3, 5.4) підтверджена зустрічними синтезами та даними ІЧ, Н¹ ЯМР спектроскопій.

Тіосульфоестер (5.8) з задовільним виходом одержано окисненням 4-меркаптофенолу (5.1) 30% пероксидом водню в оцтовій кислоті, яке проходить з проміжним утворенням дисульфіду (5.7).

Похідні просторово-затрудненого фенолу проявляють високу інсектецидну активність, тому нами синтезовано тіосульфоестери (5.13, 5.14) з ди-трет-бутилфенольним фрагментом за схемою:

Будову тіосульфоестеру (5.13) підтверджено альтернативним синтезом:

Окиснення дисульфідів використано при синтезі S-естерів 2-бензімід-азолтіосульфокислот (5.20а,б).

Таким чином, вперше розроблено зручний шлях синтезу тіосульфоестерів з фенольним та 2-бензімідазольним фрагментами окисненням відповідних тіолів або дисульфідів. Інші досліджені нами можливі методи одержання цих сполук виявились малоефективними.

Заміщення по S-Cl, C-Cl і C-N зв'язках S-нуклеофільними реагентами, синтез і властивості тіосульфонатних похідних

Відома, ефективність ангідридів сульфокислот як сульфонуючих реагентів, реакційна здатність яких у полярних розчинниках на декілька порядків перевищує реакційну здатність галогенангідридів. Тіоангідриди сульфокислот є практично невивченими -- відсутні дані про їх реакційну здатність та дуже обмежені дані про методи їх одержання.

З метою одержання симетричних та несиметричних тіоангідридів сульфокислот (6.1а-ж) досліджено взаємодію солей тіосульфокислот з сульфохлоридами. Порядок додавання реагентів суттєво впливає на вихід цільового продукту, оскільки висока нуклеофільність солей тіосульфокислот при їх надлишку в реакційній масі спричиняє перебіг побічної взаємодії тіоангідридів з вихідними солями.

Реакцію проведено в ацетоні та бензені при 0, 20, 50⁰С. Найвищі виходи (58-78%) тіоангідридів сульфокислот (6.1а-ж) одержані в ацетоні при 0⁰С, завдяки сповільненню побічного процесу при низьких температурах.

Тіоангідриди сульфокислот при 0⁰С практично не гідролізують, а при температурі 20⁰С утворюють з водою осад бензентіосульфо- та бензенсульфокислот -- продуктів гідролізу тіоангідриду.

При кип'ятінні бісбензенсульфотіоангідриду (6.1є) у водному діоксані відбувається гідроліз з утворенням бензенсульфокислоти та нестабільної бензентіосульфокислоти. Остання в умовах реакції розкладається з виділенням сульфуру та окисненням утвореної сульфінової кислоти до сульфонової.

Взаємодія бісбензенсульфонілтіоангідриду (6.1є) з аніліном в ацетоні при 20⁰С відбувається за 10 хв з кількісним утворенням фенілбензенсульфаміду (6.5а), а з н-бутиламіном в аналогічних умовах виділені та ідентифіковані продукти -- н-бутилбензенсульфамід і відповідна сіль бензентіосульфокислоти (86%).

Відомо, що сульфотіокарбоксильні ангідриди дуже легко реагують з нуклеофільними реагентами і є малостійкими сполуками. Аналогічно одержанню тіоангідридів сульфокислот, дією солей тіосульфокислот на хлорангідриди карбонових кислот в ацетоні при температурі нижче 0^оС нами одержано сульфотіокарбоксильні ангідриди (6.8а-г) з 40-50% виходом.

Ефективним реагентом для введення триазинового циклу в нуклеофільні реагенти є ціанурхлорид. Нами досліджено нуклеофільне заміщення солями алкіл (арил, гетерил) тіосульфокислот в 2,4,6-трихлор-1,3,5-триази-ні. Взаємодія ціанурхлориду з солями аліфатичних тіосульфокислот відбувається достатньо швидко при -5 -0^оС у ацетоні з утворенням продуктів монозаміщення, які виділені з 36-45% виходом.

При взаємодії надлишку алкантіосульфонатів з ціанурхлоридом при 20⁰С одержано суміш продуктів моно- та дизаміщення, які розділено завдяки їх різній розчинності у етері.

У водному середовищі при кімнатній температурі протягом кількох годин 6-хлор-2,4-біс(алкілсульфонілтіо)-сим-триазини (6.10в,г) перетворюються в 2,4- біс(алкілсульфонілтіо)-1,3,5-триазинони-6 (6.11а,б)

Свідченням того, що утворені похідні сим-триазину (6.11а,б) в кристалічному стані існують в формі оксотаутомерів є інтенсивні максимуми поглинання в їх ІЧ спектрах при 1695-1720см^-1, що характерно для коливань карбонільної групи оксопохідних гетероциклічного ряду, і відсутні коливання ОН-групи.

При ацилюванні тіосульфонату (6.12) ціанурхлоридом при -5-0^оС у водному ацетоні замість очікуваного 2,4-дихлор-1,3,5-триазинового S-естеру 2-метоксикарбомоїламінобензімідазол-5-тіосульфокислоти одержано продукт (6.13) реакцій монозаміщення та гідролізу зв'язків C-Cl.

У випадку ацилювання 2,3-діоксо-1,2,3,4,-тетрагідро-6-хіноксалін тіосульфонату натрію (4.54) ціанурхлоридом у водному ацетоні при -15^оС нами була одержана і розділена суміш трьох продуктів: 2,6-дихлор-1,3,5-триазиновий S-естер 2?,3?-діоксо-1?,2?,3?,4?,-тетрагідро-6?-хіноксалінтіосуль-фокислоти (6.14), 2,4-біс(2?,3?-діоксо-1?,2?,3?,4?,-тетрагідро-6?-хіноксалін-сульфонілтіо)-1,3,5-триазинон-6 (6.15) та ізоціануровий S-естер 2,3-діоксо-1,2,3,4,-тетрагідро-6-хіноксалінтіосульфокислоти (6.16).

З метою вивчення гетерилювання аміногрупи у похідних 4-амінобензен-тіосульфокислоти досліджено ацилювання алкілових S-естерів тіосульфані-лової кислоти ціанурхлоридом. Встановлено, що у ацетоні в присутності органічних основ при 0-5⁰С відбувається монозаміщення, при 50⁰С ? моно- та дизаміщення, а в протонному розчиннику при 50⁰С -- тризаміщення. Гетерилювання іпсо-заміщенням калієвої солі 4-амінобензентіо-сульфокислоти ціанурхлоридом в ацетоні при -5-0^оС відбувається лише по тіосульфонатній групі, а у присутності піридину в аналогічних умовах відбувається N- і S-гетерилювання.

Розроблено препаративні методики одержання ароматичних та гетероциклічних естерів тіосульфокислот взаємодією тіолів з сульфохлоридами.

Запропоновано новий спосіб одержання арилових S-естерів тіосульфокислот взаємодією солей 2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-тіосульфокислоти з солями арилдіазонію.

Продуктами взаємодії солей арилдіазонію з солями тіосульфокислот залежно від умов реакції є арилазотіосульфонати або арилові S-естери тіосульфокислот, які одержано з 70-80% виходом у присутності каталізатора солей купруму при використанні тетрафторборатних солей арилдіазонію.

Введення атомів хлору в метильний фрагмент або заміна аліфатичного фрагменту на ароматичний біля тіольного сульфуру тіосульфоестів значно підвищує їх фунгіцидну активність. Окрім того, сульфенілююча здатність арилових S-естерів тіосульфокислот є вищою ніж алкілових.

Для синтезу неописаних циклоалканових, трихлорметилових та арилових S-естерів 1,1-діокситіолан-3- і 2-метоксикарбоніламінобензіміда-зол-5-тіосульфокислот досліджено сульфенілювання солей 1,1-діокситіо-лан-3- та 2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-сульфінових кислот. Розроблено препаративні методики одержання цих солей шляхом відновлення сульфохлоридів цинком в етанолі при 25-30⁰С або натрію сульфітом. Встановлено, що відновлення сполуки (6.28) доцільно проводити цинком в етанолі, а сульфохлориду (6.29) -- натрій сульфітом у воді. Арилові та циклічні алкілові тіосульфоестери (6.32а-д) одержано з виходом 40-65%, а трихлорметиловий тіосульфоестер (6.32ж) з виходом 70%.

Арилові S-естери (6.33а,з-є) синтезовано з виходом 30-39%. Ці естери одержані нами іншими методами з вищими виходами (50-78%), тому сульфенілювання натрій 2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-суль-фінату є малоефективним для синтезу вказаних арилових естерів. Проте з високим виходом сульфенілюванням сульфінатів одержано трихлорме-тилові естери тіосульфокислот. В цьому випадку вказаний метод є простим у виконанні і, очевидно єдиним способом одержання таких S-естерів.

7. шляхи практичного застосування похідних тіосульфокислот та проміжних продуктів їх синтезу

Антимікробна активність. Фунгібактерицидну активність деяких синтезованих тіосульфоестерів досліджено методами серійних розведень і дисків на ряді тест-мікроорганізмів: бактерій -- Burkholderia cepacia, Alcali-genes faecalis, Bacillus mesentericus, Escherichia coli, Staphylococcus aureus, Sarcina lutea, Proteus vulfgaris, Micrococcus lysodeikticus, Mycobacterium lute-um, Serratia marcescens та грибів -- Pennicillium chrysogenum, Pennicillium vitalae, Aspergillus niger, Pichia quilliermondii, Debaryomyces hansenii, Saccharomyces cerevisiue, Candida tenuis, Candida сurvata, Candida robusta, Candida albicans. Встановлено, що бактерицидна активність досліджених естерів є вищою ніж у еталону порівняння -- етонію. Удвічі вищу фунгіцидну активність по відношенню до досліджених культур грибів проявляють S-етил-4-амінобензен- та S-(2-гідрокси-3-алілоксипропіл)бензентіосульфонати у порівнянні з еталоном -- 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноном (фігоном).

З урахуванням фізико-хімічних властивостей та фунгібактерицидної дії S-етил-4-амінобензентіосульфонату (ЕТС) сумісно з науковцями Львівського національного медичного університету імені Данила Галицького розроблено склад, технологію та проект аналітично-нормативної документації 1% мазі ЕТС, яка за спектром і рівнем протигрибкової дії переважає препарати порівняння, а за антибактеріальною активністю є близькою до цефазоліну та поліміксину і переважає за антибактеріальною дією ампіцилін.

Порівняльна активність притигрибкової мазі з вмістом ЕТС 1%

Антимікробні засоби	Культури мікроорганізмів
	Candida albicans	Staphylococcus aureus	Pseudomonas aeruginosa
	діаметр зони затримки росту мікроорганізмів, мм
мазь ЕТС	32,2+0,1	26,0+0,2	18,2+1,4
клотримазол	26,5+0,2	0	0
ністатин	24,2+0,5	0	0
амфотерицин	13,5+0,2	0	0
ампіцилін	0	16,2+0,2	0
цефазолін	0	28,1+0,2	0
поліміксин	0	0	18,6+0,5

Створено технологію одержання субстанції ЕТС та апробовано її на ВАТ “Бориславський НДІ “Синтез”. Розроблено склад і технологію 1% мазі ЕТС і запропоновані методики контролю її якості, які апробовано на АТ “Галичфарм” (м.Львів).

Антибіокорозійна активність. Встановлено високу бактерицидну активність S-метил- та S-пропіл-4-амінобензентіосульфонатів у концентрації 1 мкг/мл до штамів бактерій Burkholderia cepacia та Alcaligenes faecalis, що свідчить про перспективність застосування цих сполук для захисту фарб, якими покривають корпуси автомобілів, від мікробіологічного пошкодження.

Алкілові S-естери 2-ацетиламінотіазол-5-, 2-метоксикарбоніламінобензі-мідазол-5-тіосульфокислот проявляють активність до сульфовідновлюючих, тіолових і залізобактерій та грибів родів Aspergillus, Fusariumm, Penicillium, Cladosporium. Згідно оцінки результатів антибіокорозійної дії вказані сполуки є інгібіторами біокорозії металів. Найбільш ефективними серед них є алілові S-естери, які забезпечують антикорозійний захист металів у середовищі корозійно-активного мастила в концентрації 0,01%. Як біоциди в концентрації 10мг/л у біогенній воді циклів зворотнього водопостачання промислових підприємств можна рекомендувати S-алкіл-(2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-)-, S-(2-гідроксиетил)етан- та S-етил-4-амінобензентіосульфонати.

Протипухлинна активність. Протипухлинну активність S-метил-(2-ме-токсикарбоніламінобензімідазол-5)тіосульфонату (NCI 713598 -J/1) досліджено у 2 етапи. Перший етап -- прескринінг на трьох лініях ракових клітин людини (MCF 7 -- рак молочної залози, NCI-Н 460 -- рак легень, SF-268 -- рак ЦНС ) на основі однієї дози препарату (10^-4М). Другий етап -- тотальний скринінг, тестування у мінімум 5 концентраціях при десятикратному розведенні на 60 лініях людських ракових клітин. Згідно одержаних результатів протимітотичної активності речовина (NCI 713598 -J/1) є високоактивною. Оскільки вона не відноситься до жодного класу відомих протиракових агентів необхідним є проведення її поглиблених досліджень. Антивірусна активність. Проведено визначення противірусної активності солей та S-естерів 2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-тіосульфо-кислоти в умовах експериментальної грипозної інфекції, iндукованої адаптованим штамом вiрусу грипу А/Aichi 2/64 (H 3N2), на 10-11 добових курячих ембрiонах. Встановлено, що для етилового та алілового S-естерів при дозах 300-350мг/кг індекс захисту рівний І_з=57-82%, і є близький ремантадину (І_з=72%). Отже, дані сполуки є речовинами з вираженою протекторною дією. Віртуальний скринінг. На основі віртуального скринінгу 157 синтезованих сполук з використанням ком'ютерної програми PASS виділено структури-кандидати для оптимізації експериментального тестування на різні напрямки фармакологічних досліджень.

Загальні результати прогнозованого скринінгу

Вид активності	Сполуки-кандидати	Сполуки-лідери (%)
антимікробна	81	19 (23,5)
антисеборейна	22	8 (36,4)
протипухлинна	11	8 (72,7)
антигельмінтна	62	31 (50)
антивірусна	27	21 (77,8)

Прогнозований скринінг на основі утримування в умовах ОФ-ВЕРХ. Здійснено прогнозований скринінг на основі вивчення залежності між біоактивністю та параметрами утримування в умовах обернено-фазової високоефективної рідинної хроматохрафії для восьми алкілових S-естерів 4-амінобензен- та 4-ацетиламінобензентіосульфокислот.

Встановлено, що антибактеріальна дія до Escherihia coli зростає із збільшенням гідрофільності S-естерів, яка в свою чергу підвищується із зменшенням довжини алкілсульфенільного фрагменту S-естерів та зменшується при ацилюванні аміногрупи S-естерів тіосульфанілової кислоти.

Рістрегулююча активність. На рістрегулюючу активність досліджено 26 синтезованих тіосульфоетерів. Виявлено сполуки, які сприяють підвищенню схожості тест-об'єктів, збільшенню розміру та ваги проростків, а деякі з них одночасно запобігають грибковим і бактеріальним захворюванням рослин, тобто можуть бути запропоновані як рістрегулятори з фунгібактерицидною дією. Найбільш перспективними рістстимуляторами є 2,4-дихлор-6-(4?-аміно-бензенсульфонілтіоалкіл)-сим-триазини, для яких у концентрації 1мг/л рістстимулюча дія на 54-74% вища відносно еталону.

Антигельмінтна активність. Гетероциклічні S-естери ароматичних і гетероциклічних тіосульфокислот досліджені на антигельмінтну дію до шлунково-кишкових і легеневих нематод та печінкових гельмінтів. S-(Бензімідазол-2-іл)-4-метоксикарбоніламінобензентіосульфонат за антигельмінтною дією до шлунково-кишкових нематод проявляє екстенсефективність на рівні відомого антигельмінтика альбендазолу (діюча субстанція -- 2-[(мет-оксикарбоніл)-аміно]-5-пропілтіо-1Н-бензімідазол). Встановлено, що заміна бензімідазольного фрагменту на бензтіазольний значно знижує активність тіосульфоестеру до шлунково-кишкових нематод.

...