Хімія похідних тіосульфокислот

Запропоновано оригінальний спосіб одержання 2-метоксикарбоніламіно-бензімідазолу (БМК). Розроблено препаративні методики одержання 2-меток-сикарбоніламінобензімідазол-5-сульфохлориду і 2-метоксикарбоніламіно-5-меркаптобензімідазолу, 2-[(метоксикарбоніл)-аміно]-5-пропілтіо-1Н-бензіміда-золу та 2-[(метоксикарбоніл)-аміно]-5-фенілтіо-1Н-бензімідазолу, які покладено в основу лабораторного і технологічного регламенту одержання альбендазолу. Рекомендовано організацію виробництва альбендазолу і фенбендазолу з використанням однієї технологічної лінії.

Технологія одержання альбендазолу пройшла дослідно-промислову апробацію на ВАТ “Барва”. Розроблено та затверджено ТУ на 2-[(меток-сикарбоніл)-аміно]-5-пропілтіо-1Н-бензімідазол (ТУ У 40.207101.042-2000), його лікарську форму -- “Анвермін” (ТУ У 40.207101.036-98) та настанову до застосування цього препарату. Антигельмінтний препарат “Анвермін” впроваджений у виробництво на АТ “Київський вітамінний завод”.

Висновки

Запропоновано новий напрямок в хімії алкан-, арил- та гетерилтіосульфо-кислот і їх різноманітних функціональних похідних, націлений на пошук біологічно активних речовин, основою якого є створення препаративних методів синтезу нових похідних з тіосульфонатним фрагментом, вивчення їх фізичних і хімічних властивостей та закономірностей при синтезі цього типу сполук, встановлення залежності “будова - біологічна активність”.

Синтезовано біля 400 нових похідних тіосульфокислот з гетероциклічними, карбоциклічними, аліфатичними, функціональнозаміщеними аліфатичними та ароматичними замісниками у сульфонільному та сульфенільному фрагментах та встановлено структури одержаних сполук сучасними фізико-хімічними методами аналізу, а у деяких випадках синтезом їх альтернативними шляхами.

У рамках синтетичних досліджень розвинено хімію тіосульфокислот у таких аспектах:

розробка нових методів синтезу похідних тіосульфокислот (S-естерів тіосульфокислот, тіоангідридів);

вивчення нуклеофільних реакцій тіосульфокислот і їх солей із сполуками з активованими кратними зв'язками, з епоксидами, з хіноїдними системами, а також з карбонільними та ізоціанатними групами.

Розроблено нові методи синтезу алкілових, арилових та гетероциклічних, в тому числі функціоналізованих S-естерів алкілових, ароматичних, карбоциклічних та гетероциклічних тіосульфокислот:

запропоновано новий препаративний метод синтезу в-гідроксиалкілових та в-гідроксиалкілзаміщених S-естерів тіосульфокислот взаємодією солей тіосульфокислот з епоксидами;

розроблено з промислових мономерів новий метод синтезу з високими виходами 2-ціаноетилових і 2-карбалкоксиетилових S-естерів приєднанням тіосульфокислот до сполук з активованими подвійними зв'язками;

вперше запропоновано метод синтезу 1-гідроксиалкілових та 1-гідроксиметиленарилових S-естерів приєднанням тіосульфокислот до С=О зв`язку альдегідів;

вперше запропоновано каталітичний метод синтезу сульфонілтіокарбамінів --потенційних гербіцидних засобів, взаємодією тіосульфокислот з ізоціанатами;

запропоновано метод одержання етилзаміщених S-естерів тіосульфокислот алкілюванням солей тіосульфокислот натрієвими солями 4-амінобензенсульфоніл- та 3-аміно-4-метоксибензенсульфонілетил-сульфатних кислот;

розроблено новий метод синтезу симетричних та несиметричних тіосульфоангідридів (-SO₂SSO₂-) та сульфотіокарбоксиангідридів (-SO₂SCO-) взаємодією солей тіосульфокислот з хлорангідридами. Показано більшу стабільність синтезованих тіоангідридів сульфо-кислот порівняно з тіоангідридами сульфокарбонових кислот до дії нуклеофілів;

запропоновано препаративні методики одержання нових гетероциклічних сульфохлоридів та солей гетероциклічних тіосульфо- і сульфінових кислот для спрямованого синтезу алкілових і арилових S-естерів тіосульфокислот гетероциклічного ряду, а саме, 2-карбамоїлбензіміда-зол-5-, 2-метоксикарбоніламінобензімідазол-5-, 8-хінолін-, 8-гідрокси-5-хінолін-, 2-ацетиламіно-5-тіазол-, 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохінок-салін-6-, бензо-2,1,3-тіадіазол-4- і 1,1-діоксотіолантіосульфокислот;

вперше одержано стабільні 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідрохіноксалін-6-, 8-хінолін-, бензо-2,1,3-тіадіазол-4- та бензімідазол-2-тіосульфокислоти;

5. Вивчено хімічні перетворення тіосульфокислот та їх солей у наступних напрямках:

знайдено, що солі тіосульфокислот селективно розкривають епоксидний цикл за правилом Красуського у присутності кислотних та основних каталізаторів або без них. Експериментальні результати пояснено квантово-хімічними розрахунками. Рекомендовано цинк хлорид -- як найефективніший каталізатор для цієї реакції;

вперше на алкілових естерах акрилової кислоти, акрилонітрилі, бензо- і 1,4-нафтохінонах показано приєднання тіосульфокислот до активованих подвійних зв'язків. в-Приєднання тіосульфокислот до мономерів підтверджено одержанням 2-ціаноетилових і 2-карбалкоксиетилових S-естерів. Вперше одержано гідрохінонові і нафтохінонові S-естери тіосульфокислот приєднанням тіосульфокислот до -С=С- зв'язку бензо- і 1,4-нафтохінонів;

реакції приєднання тіосульфокислот до С=О зв`язку альдегідів залежно від умов реакції та будови реагентів відбуваються з утвореням адуктів приєднання 1-гідроксиалкілових та 1-гідроксиметиленарилових S-естерів тіосульфокислот та продуктів приєднання-відщеплення -- дитіосульфонатних похідних заміщеного метану;

розроблено умови моно- та дизаміщення хлору дією лужних солей тіосульфокислот на 2,3-дихлор-1,4-нафто-, 6,7-дихлор-5,8-хінолінхінони та дихлорхіноксалін. Встановлено високу реакційну здатність одержаних моно- та ди-S-естерів; досліджено умови проходження побічної реакції цільових S-естерів з вихідними солями тіосульфокислот з утворенням у всіх випадках продуктів гетероциклізації та показано можливість її запобігання. Заміщення хлору в 2-гідрокси-3-хлор-1,4-нафтохіноні солями тіосульфокислот, залежно від умов реакції, відбувається з утворенням S-естерів або продукту гетероциклізації. Досліджено заміщення хлору у 6-аміно-7-хлор-5,8-хінолінхіноні та 2-амінокислотних-3-хлор-1,4-нафтохінонах.;

запропоновано шляхи синтезу симетричних та несиметричних S-естерів тіосульфокислот похідних фенолу та 2-бензімідазолтіо-сульфокислоти реакцією окиснення відповідних дисульфідів;

іпсо-заміщення в ціанурхлориді солями тіосульфокислот залежно від умов відбувається з утворенням продуктів моно- або суміші моно- та дизаміщення тіосульфонатних похідних ціанурової кислоти. Перебіг реакції ціанурхлориду з алкіловими S-естерами тіосульфанілової кислоти у присутності органічних основ залежить від природи розчинника; заміна апротонного полярного розчинника на протонний дозволяє легко одержати продукт заміщення по трьох атомах хлору. Дія ціанурхлориду на біфункціональну сіль тіосульфанілової кислоти за відсутності органічних основ селективно спрямована по тіосульфонатній групі;

показано, що продуктами нуклеофільного заміщення солей арилдіазонію солями тіосульфокислот залежно від умов реакції є арилазотіосульфонати або арилові S-естери тіосульфокислот, які одержано з виходами 70-78%.

6. Експериментальним скринінгом серед синтезованих сполук виявлено:

високоактивні фунгіциди та бактерициди широкого спектру дії;

рістрегулятори, які одночасно сприяють підвищенню схожості та запобігають грибковим і бактеріальним захворюванням рослин;

біоциди для захисту нафтопродуктів, матеріалів та обладнання від біопошкоджень, а також систем оборотнього водопостачання промислових підприємств від біообростання, мікробіологічної корозії і солевідкладення;

сполуки з антигельмітною, протекторною та протипухлинною активностями (S-естери похідні бензімідазолу).

На основі даних віртуального фармакологічного скринінгу (PASS) синтезованих сполук виявлено нові перспективні напрямки їх експериментальних досліджень з метою пошуку нових імуномодулюючих, імуностимулюючих, антивірусних засобів та засобів для лікування захворювань центральної нервової та серцево-судинної систем. Достовірність даних віртуального скринінгу фунгіцидної дії підтверджено експериментальними дослідженнями, на основі яких 5 синтезованих сполук можна рекомендувати для практичного застосування після затвердження проекту нормативно-технічної документації.

8. Розроблено і апробовано:

на основі S-етил-4-амінобензентіосульфонату, для якого запатентовано новий спосіб одержання, розроблено лікарську форму комплексної 1% мазі ЕТС з фунгібактерицидною і кератолітичною діями та апробовано на АТ “Галичфарм” (м.Львів) нормативно-аналітичну документацію та технологію її одержання;

розроблено і апробовано в промислових умовах на ВО “Барва” (м. Івано-Франківськ) лабораторний і технологічний регламенти одержання антигельмінтної субстанції 2-[(метоксикарбоніл)-аміно]-5-пропілтіо-1Н-бензімідазолу;

на основі дослідної партії 2-[(метоксикарбоніл)-аміно]-5-пропілтіо-1Н-бензімідазолу розроблено та захищено патентом України лікарську форму антигельмінтика “Анвермін”, на яку затверджено науково-технічну документацію. Препарат “Анвермін” впроваджено у виробництво на АТ “Київський вітамінний завод”.

Основний зміст дисертації викладено у публікаціях

Лубенец В.И., Стадницкая Н.Е., Новиков В.П. Синтез S--гидроксиалкиловых эфиров гетероциклических тиосульфокислот // ХГС. - 2001. - №3. - С. 403-404.

Чура М.Б., Лубенец В.И., Гой О.В., Новиков В.П. О взаимодействии 4-аце-тиламинобензолтиосульфоната натрия с 2,3-дихлорхиноксалином // ХГС. - 2002. - № 11. - С. 1614-1615.

Lubenets V.I., Vasylyuk S.V., Novikov V.P. Sunthesis of S-(3-chloro-quinoxalin-2-yl)esters of aliphatic and aromatic thiosulfonic acids // Chemistry Heterocyclic Compounds. - 2005. - V. 41, № 12. - Р. 1547-1548.

Лубенець В.І. Тіосульфонати: синтез і властивості // Укр. хім. ж. - 2003. - Т. 69, № 3. - С. 114-121.

Лубенец В.И., Паращин Ж.Д., Колесников В.Т. Присоединение тиосульфокис-лот к эфирам акриловой кислоты // ЖОрХ. - 1997. - Т. 33, Вып. 3. - С. 472-473.

Чернилевская Г.С., Стадницкая Н.Є., Лубенец В.И., Новиков В.П. Синтез дитиокарбамат-1,4-нафтохинонов // ЖОрХ. - 1997. - Т. 33, № 12. - С. 778-779.

Стадницкая Н.Е., Лубенец В.И., Новиков В.П. Синтез тиосульфонатов -- производных хинолина // ЖОрХ, - 2000. - Т. 36. - № 6. - С. 883-885.

Баранович Д.Б., Лубенец В.И., Новиков В.П. Cинтез тиосульфонатов с функциональными группами в алифатической цепи эфирного фрагмента // ЖОрХ. - 2001. - Т. 37, № 7- С. 1093-1094.

Пат. 42858 Україна. МПК 7 С07D235/32. Спосіб одержання 2-[(метоксикарбо-ніл)-аміно]-5-пропілтіо-1Н-бензімідазолу / Лубенець В.І., Новіков В.П., Клеп В.З., Білозор Т.К., Бусол В.О., Бабкін В.Ф., Шеховцов В.С., Приходько Ю.О., Калінін О.О. // № 98084434; Заявл. 14.08.1998; Опубл. 15.11.2001. - Бюл. № 10.

Пат. 42859 Україна. МПК 7 С07D235/32, A01N43/52. Спосіб одержання метилового ефіру 2-бензимідазолілкарбамінової кислоти / Лубенець В.І., Новіков В.П., Клеп В.З., Білозор Т.К., Паращин Ж.Д., Литвин Б.Л. // № 98084435; Заявл. 14.08.1998; Опубл. 15.11.2001. - Бюл. № 10.

Пат. 46117 Україна. МПК 7 A61K31/4184, 33/06, 47/02, 47/12, 47/30, 47/36. Антигельмінтний препарат для тварин “Анвермін” / Новіков В.П., Лубенець В.І., Андрійчук П.Є., Успенський О.Ю., Портак Ю.Р., Косенко М.В. // № 99020831; Заявл. 12.02.1999; Опубл. 15.05.2002. - Бюл. № 5.

Пат. UA 63325 А. Україна. МПК 7 А01N29/08. 31/14. 33.00. Біоцид для захисту нафтопродуктів та обладнання нафтопереробних підприємств від біопошкоджень / Новіков В.П., Лубенець В.І., Баранович Д.Б. // № 2003042917; Заявл. 03,04,2003; Опубл. 15.01.2004.- Бюл. № 1.

Пат. 63685 А. Україна. МПК 7 С07С381/00, С07С381/04. Заміщені арилсульфо-нілетилові S-естери тіосульфокислот, спосіб їх отримання, алкілуючі реагенти солей тіосульфокислот / Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Литвин Б.Л., Новіков В.П. // № 2003054921; Заявл. 29.05.2003; Опубл. 15.01.2004.- Бюл. № 1.

Пат. 4924 Україна. МПК 7 A61K31/195, С07C229/08, C07C229/18. Калієва сіль N-(1,4-діоксо-3-хлор-1,4-дигідронафт-2-іл)аланіну, що проявляє протигіпоксичну, протиішемічну активність та стимулюючу дію на кровопостачання головного мозку / Журахівська Л.Р., Абдерахім Ель Ідріссі, Комаровська-Порохнявець О.З., Новіков В.В., Марінцова Н.Г., Лубенець В.І., Новіков В.П., Степанюк Г.І., Тендіта О.І., Макончук Д.Ю., Листун В.М. // № 20040503933; Заявл. 25.05.04.  Опубл. 15.02.2005. - Бюл. №2.

Пат. 67037 А. Україна. МПК 7 С07С381/00, С07С381/04. -Гідроксіалкілові S-естери тіосульфокислот, спосіб їх отримання, алкілуючий реагент солей тіосульфокислот / Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Новіков В.П. // № 2003054926; Заявл. 29.05.2003; Опубл. 15.06.2004.- Бюл. № 6.

Пат. 14985. Україна. МПК C07С381/00, С07С303/00, С07С209/10. Спосіб отримання алкілових естерів 4-амінобензентіосульфокислоти / Лубенець В.І., Василюк С.В., Баранович Д.Б., Новіков В.П. // № u 2005 10507; Заявл. 07.11.2005; Опубл. 15.06.2006.- Бюл. № 6.від 15.06.2006.

Баранович Д.Б., Лубенець В.И., Новиков В.П. Cинтез S-[2-(4-аминобензол-сульфонил)этил]тиосульфонатов // ЖОХ. - 2001. - Т. 71, Вып. 11. -С. 1932.

О.В. Лужецька-Швед ., В.І. Лубенець,  М.Є. Яріш,  Л.С. Чуйко,  В.П. Новіков,  Ю.Я. Карлюк.  Синтез біологічно активних полімерів з тіолсульфонатними фрагментами // Укр.хім. ж. - 1999. - Т. 65, № 11. - С. 63-70.

Баранович Д.Б., Лубенець В.І., Новіков В.П. Синтез 3,4-дизаміщених S-алкілбензолтіосульфонатів і їх взаємодія з гідроксидом амонію // Укр. хім. ж. - 1999. - Т. 65, № 12. - С. 130-136.

Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Новіков В.П. Тіосульфонати на основі оксифеніл похідних // Укр. хім. ж. - 2001. - Т. 67, № 11. - С. 45-48.

Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Яріш М.Є., Волошинець В.А., Новіков В.П. Cинтез S-[2-(4-арилсульфоніл)етил]тіосульфонатів та їх гідроліз // Укр. хім. ж. - 2001. -Т.67,№ 12. - С. 103-109.

Сопрунюк Н.Г., Яницкая Л.В., Лубенец В.И., Швед О.В. Защитные свойства тиолсульфонатов // Защита металлов. - 1996. - Т. 32, № 5. - С. 534-536.

Лубенец В.И., Баранович Д.Б., Лисица А.Б., Мельник О.М., Вовк Н.И., Гудзь О.В., Новиков В.П. Синтез и противомикробная активность эфиров 3,4-дизамещенных бензолтиосульфокислот // Хим.-фарм.ж. - 2000. - Т. 34, № 3. - С. 15-18

Лубенець В.І., Швед О.В., Новіков В.П., Комаровська О.З., Кучеренко Л.О., Смірнов В.Ф., Толмачев Р.М. Антимікробні властивості біологічно активних полімерів з тіолсульфонатними фрагментами // Фізіологічно активні речовини. - Харків: НФАУ. - 1999. - Т. 68, № 2. - С. 101-106.

Стадницька Н.Є., Лубенець В.І., Новіков В.П., Комаровська О.З., Вовк Н.І., Кри-воручко О.М. Синтез та біологічна активність S-алкіл(8-хінолін)-тіосульфонатів // Фізіологічно активні речовини. - Харків: НФАУ.- 2000.- Т.30, № 2.- С. 27-30.

Баранович Д.Б., Комаровська О.З., Лубенець В.І., Новіков В.П. Синтез і біологічна активність S-алкілбензолтіосульфонатів. // Фізіологічно активні речовини. - Харків: НФАУ. - 2001. - № 2(30). - С. 33-36.

Марінцова Н.Г., Лубенець В.І., Журахівська Л.Р., Федорова О.В., Здирко Б.В., Новіков В.П. Синтез, антимікробна і рістрегулююча активність похідних 1,4-нафтохінону // Фізіологічно активні речовини. - Харків: НФАУ. - 2001. - № 1 (31). - С. 22-27.

Лубенець В.І., Баранович Д.Б., Стадницька Н.Є., Паращин Ж.Д., Гой О.В., Василюк С.В., Новіков В.П. Перспективи створення нових лікарських засобів на основі тіосульфонатних субстанцій // Материалы IV научно-практического семинара “Научные основы создания лекарственных средств“. - Гурзуф. - 29-31.05.2003. - С. 34-36.

Makohonska O., Kalynjuk T., Zarooma L., Kosenko Y., Lubynec V. The development of formulated preparation with albendazole // European journal of Pharmaceutical sciences. - 1998. - V. 6. - P. S68.

Novikov V., Zaichenko A., Mitina N., Shevchuk O., Rayevska K., Lobaz V., Lube-netc V., Lastukhin Yu. Inorganic, polymeric and hybrid colloidal carriers with multi-layer reactive shell // Macromolecular Symposia. - 2004. - V. 210.- P. 193-202.

Лубенець В.І., Колесников В.Т. Синтез ефірів тіосульфокислот, що містять ацильні фрагменти зі сторони тіольної сірки // Вісник ДУ“Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 1994. - № 276. - С. 44-45.

Фурдас Р.М., Лубенець В.І., Новіков В.П. Взаємодія солей тіосульфокислот з хлорангідридами карбонових та сульфокислот // Вісник ДE“Львівська політех-ніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 1997. - № 316. - С. 76-77.

Помірко Н.Є., Лубенець В.І. Тіосульфонатні похідні заміщеної сечовини // Вісник ДУ“Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 1997. - № 316. - С. 83-84.

Баранович Д.Б., Лубенець В.І. Синтез ефірів 4-етилацетиламінобензолтіо-сульфокислоти // Вісник ДУ "Львівська політехніка". - "Хімія, технологія речовин та їх застосування". - 1997. - № 332. - С. 212-214.

Лубенець В.І., Новіков В.П., Лужецька-Швед О.В., Паращин Ж.Д., Барано-вич Д.Б., Стадницька Н.Є. Хімія і застосування ефірів тіосульфо-кислот // Вісник ДУ "Львівська політехніка". - "Хімія, технологія речовин та їх застосування". - 1997. - № 332. - С. 215-219.

Стадницька Н.Є., Лубенець В.І., Новіков В.П., Шибанова О.Б. Синтез заміщених несиметричних сечовин з тіосульфонатним групами // Вісник ДУ“Львівська полі-техніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування.- 1997.- № 332. - С. 210-212.

Стадницька Н.Є., Лубенець В.І., Паращин Ж.Д., Новіков В.П. Ацилювання гетероциклічних тіолів ароматичними сульфохлоридами в присутності основ // Вісник ДУ "Львівська політехніка". Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 1999. - № 361. - С. 82-84.

Паращин Ж.Д., Лубенець В.І., Хоміцька Г.М., Новіков В.П. Основний гідроліз S-алкіл-2-метоксикарбамоїлбензімідазол-5-ілтіосульфонатів // Вісник ДУ "Львівсь-ка політехніка". Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 1999. - № 361. - С. 84-86.

Баранович Д.Б., Стадницька Н.Є., Комаровська О.З., Гой О.В., Лубенець В.І., Новіков В.П. Вивчення залежності біологічної активності тіосульфонатів від кислотної і тіольної складової // Вісник ДУ“Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2000 - № 395. - С. 96-99.

Баранович Д.Б., Бандера Ю.П., Лубенець В.І., Новіков В.П. Синтез естерів 3-(1,2-диокситіоциклопентан)тіосульфокислоти // Вісник ДУ“Львівська полі-техніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. -2000. - № 414.- С.143-146.

Стадницька Н.Є., Лубенець В.І., Новіков В.П. Алкілові естери 2-ацетиламіно-5-тіазолтіосульфокислоти // Вісник ДУ “Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2000. - № 414. - С. 165-167.

Білоус С.Б., Федущак Н.К., Зарума Л.Є., Грошовий Т.А., Лубенець В.І., Клюса О.В. Обгрунтування складу та дослідження м'яких лікарських форм з есуланом // Вісник фармації. - 2001. - № 3(27). - С. 64-65.

Гой О.В., Лубенець В.І., Новіков В.П. Синтез нових ефірів 2,1,3-бензтіа-діазол-4-тіосульфокислоти // Вісник ДУ“Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - № 414. - 2001. - С. 138-140.

Комаровська О.З, Стадницька Н.Є., Баранович Д.Б., Хоміцька Г.М., Гой О.В., Стецишин Ю.Б., Лубенець В.І., Новіков В.П. Фунгібактеріальна активність деяких тіосульфоестерів // Вісник НУ“Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2001. - № 426. - С. 137-140.

Федорова О., Мітіна Н., Заярнюк Н., Комаровська О., Скорохода Т., Лубенець В., Новіков В., Заіченко О. Водорозчинні полімерні адукти есулану з бактери-цидними та антигрибковими властивостями // Вісник НУ“Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2004. - № 516.- С. 63-68.

Рожков С.В., Василюк С.В., Лубенець В.І., Полюжин І.П. Прогнозування біологічної активності ряду алкілових S-естерів тіолсульфокислот на основі утримування в умовах ВЕРХ // Вісник НУ“Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2005. - № 539. - С. 25-30.

Заярнюк Н., Солод М., Хом'як С., Червецова В., Заіченко О., Лубенець В., Новіков В. Одержання нових солюбілізаторів на основі алкілестерів тіосульфанілової кислоти // Вісник НУ“Львівська політехніка”. Хімія, технологія речовин та їх застосування. - 2005. - № 539. - С. 72-77.

Лубенець В., Баранович Д, Хоміцька Г., Василюк С., Шиян Г., Швед О., Новіков В., Щеглова Н., Карпенко О., Орябінська Л. Створення лікарської форми протигриб-кового поверхнево-активного препарату тіосульфонатного типу // Досягнення та перспективи розвитку фармацевтичної галузі України (28-30 вересня 2005 р.). - Харків: вид-во НФаУ, 2005. - С. 353-354.

Лубенець В.І. Хімія похідних тіосульфокислот. -- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 -- органічна хімія. -- Національний університет “Львівська політехніка”, Львів, 2006.

Дисертація присвячена синтезу та вивченню властивостей тіосульфокислот і їх солей, розробці та дослідженню нових і оптимізації існуючих методів синтезу S-естерів тіосульфокислот та проміжних продуктів.

На основі вперше встановленої здатності солей тіосульфокислот вступати у реакції нуклеофільного приєднання до оксиранів та сполук з активованими кратними зв'язками розроблено нові методи синтезу S-естерів тіосульфокислот, з використанням яких одержано сполуки з функціональними групами.

Запропоновано умови моно- та дизаміщення галогенів у 2,3-дихлор-1,4-нафтохіноні, 2,3-дихлорхіноксаліні, 6,7-дихлор-5,8-хінолінхіноні, 2-аміно- і 2-гідроксигалогенпохідних 1,4-нафто- та 5,8-хінолінхінонах та встановлено умови проходження конкуруючих реакцій.

Вперше встановлено алкілюючу здатність натрієвих солей 4-аміно-бензенсульфоніл- та 4-метокси-3-амінобензенсульфонілетилсульфатних кислот у реаціях з солями тіосульфокислот.

Запропоновано шляхи синтезу нових алкілових S-естерів 2-карбомоїл-амінобензімідазол-5-, 2-метоксикарбоніламіно-5-, 8-хінолін-, 8-гідрокси-5-хінолін-, 2-ацетиламіно-5-тіазол-, 2,3-діоксо-1,2,3,4-тетрагідро-хіноксалін-6-, бензотіадіазол-7- та 1,1-діоксотіолан-3-тіосульфокислот.

Реакцією окиснення дисульфідів синтезовано симетричні та несиметричні S-естери тіосульфокислот похідні фенолу та бензімідазолу.

Показано, що ацилюванням солей тіосульфокислот хлорангідридами сульфо- і карбонових кислот можна синтезувати тіоангідриди сульфокислот і тіосульфокарбоксиангідриди. Вперше одержано несиметричні тіоангідриди сульфокислот. Досліджено ацилювання солей тіосульфокислот ціанурхлоридом і синтезовано нові тіосульфоестери.

Розроблено метод одержання арилових S-естерів ароматичних та гетероцикліч-них тіосульфокислот взаємодією солей арилдіазонію з солями тіосульфокислот.

Запропоновано умови сульфенілювання солей 1,1-діоксотіолан-3- та 2-мет-оксикарбоніламінобензімідазол-5-сульфінових кислот арилсульфенхлоридами.

Вивчено хімічні перетворення і біологічну активність ситезованих сполук, запропоновано можливі шляхи їх практичного використання.

Розроблено та апробовано технології одержання комплексоного протигрибкового препарату на основі S-етилтіосульфонілату “Мазь ЕТС 1%” та антигельмінтика “Анвермін”.

Ключові слова: алкілювання, арилювання, приєднання, заміщення, окиснення, сульфенілювання, ацилювання, сульфонілювання, тіосульфокислоти, солі, S-естери.

Лубенец В.И. Химия производных тиосульфокислот. -- Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук по специальности 02.00.03 -- органическая химия. -- Национальный университет “Львовская политехника”, Львов, 2006.

Диссертация посвящена синтезу и изучению свойств тиосульфокислот и их солей, разработке и исследованию новых и оптимизации существующих методов синтеза S-эфиров тиосульфокислот и промежуточных продуктов.

На основе впервые выявленой способности тиосульфокислот и их солей вступать в реакции нуклеофильного присоединения к оксиранам и соединениям с активированными кратными связями, разработано новые методы синтеза S-эфиров тиосульфокислот, с использованием которых получены соединения с функ-циональными группами, а именно в-гидроксиэтиловые, в-гидроксипропилзаме-щенные, б-гидроксиалкиловые, б-гидроксиметилен-ариловые, 2-цианэтиловые, 2-карбалкоксиэтиловые, гидрохиноновые и нафтохиноновые S-эфиры алкил- (арил-, гетерил-) тиосульфокислот.

Предложены условия моно- и дизамещения галогенов в 2,3-дихлор-1,4-нафтохиноне, 2,3-ди-хлорхиноксалине, 6,7-дихлор-5,8-хинолинхиноне, 2-амино- и 2-гидроксигалогенпроизводных 1,4-нафто- и 5,8-хинолинхинонах солями тиосульфокислот и исследованы условия проходжения конкурирующих реакций.

Впервые исследовано алкилирующую способность натриевых солей 4-аминобензолсульфонил- и 4-метокси-3-аминобензолсульфонилэтилсульфат-них кислот в реакциях с солями тиосульфокислот.

Предложены пути синтеза новых алкиловых S-эфиров 2-карбомоил-аминобензимидазол-5-, 2-метоксикарбониламино-5-, 8-хинолин-, 8-гидрокси-5-хинолин-, 2-ацетиламино-5-тиазол-, 2,3-диоксо-1,2,3,4-тетрагидрохиноксалин-6-, бензотиадиазол-7- и 1,1-диоксотиолан-3-тиосульфокислот.

Реакцией окисления дисульфидов синтезированы симметричные и несимметричные S-эфиры тиосульфокислот содержащие фрагменты фенола, дитретбутилфенола и бензимидазола.

Показано, что ацилированием солей тиосульфокислот хлорангидридами сульфо- и карбоновых ароматических и алифатических кислот можно синтезировать тиоангидриды сульфокислот и тиосульфокарбоксиангидриды. Впервые получены несимметрические тиоангидриды сульфокислот.

Исследовано взаимодействие цианурхлорида с солями алкил- (арил-гетерил-) тиосульфокислот. Синтезированы дихлор-, монохлор- и изоциану-ровые S-эфиры тиосульфокислот.

Предложен новый метод получения ариловых S-эфиров ароматических и гетероциклических тиосульфокислот взаимодействием солей диазония с солями тиосульфокислот.

Предложены условия сульфенилирования солей 1,1-диоксотиолан-3- и 2-ме-токсикарбониламинобензимидазол-5-сульфинових кислот арилсульфенхлоридами.

Изучены химические превращения и биологическая активность синтезиро-ваных соединений, предложены пути их возможного практического использования.

Розработано и апробировано технологии получения комплексного проти-вогрибкового препарата на основе S-этилтиосульфанилата “Мазь ЄТС 1%” и антигельминтика “Анвермин”.

Ключевые слова: алкилирование, арилирование, присоединение, замещение, окисление, сульфенилирование, ацилирование, сульфонилирование, тиосульфокислоты, соли, S-эфиры.

Lubenec V.I. -- Chemistry of the derivatives of thiosulfoacids -- Manuscript.

Thesis for a Doctor's degree by the Speciality 02.00.03 -- Organic Chemistry -- National University “Lviv polytechnic”, Lviv, 2006.

The dissertation deals with the synthesis and investigation of properties of the thiosulfoacids and their salts, research of the new synthesis methods of thiosulfoacids S-esters and optimization of the existing ones of synthesis and intermediate products.

On the basis of the first determined ability of the salts of thiosulfoacids to enter in reaction of nucleophilic addition to oxyranes and compounds with activated multiple bounds the new methods of synthesis of S-esters of thiosulfoacids have been developed, the compounds with functional groups have been obtained by using of theirs.

The terms of mono- and disubstitution of halogens in 2,3-dichlor-1,4-naphtoquinone, 2,3-dichlorquinoxaline, 6,7-dichlor-5,8-quinolinquinone, 2-amino- and 2-hydroxyhalogenderivatives of 1,4-naphto- and 5,8-quinolinquinones have been proposed; the terms of competitive reactions passing have been determined.

The alkylating ability of sodium salts of 4-aminobenzensulfonyl- and 4-methoxy-3-aminobenzensulfonylethylsulfate acids in reactions with salts of thiosulfoacids has been first identified.

The ways of synthesis of new alkyl S-esters of 2-carbomoilaminobenzimidazo-le-5-, 2-metoxycarbonylamino-5-, 8-quinoline-, 8-hydroxy-5-quinoline, 2-acetyl-amino-5-thiazolle, 2,3-dioxy-1,2,3,4-tetrahydroquinoxaline-6-, benzothiodiazolle-7- and 1,1-dioxythiolan-3- thiosulfoacids have been suggested.

The symmetric and asymmetric S-esters of thiosulfoacids derivatives of phenol and benzimidazole have been synthesized by reaction of oxidation of disulfides.

Thioanhydrides of sulfoacids and thiosulfocarboxyanhydrides have been shown to be synthesized by acylation of salts of thiosulfoacids with chloranhydrides of the sulfo- and carboacids The asymmetric thioanhydrides of sulfoacids have been first obtained. The acylation of salts of thiosulfoacids with cyanurchlorid have been researched and new thiosulfoesters have been synthesized.

The method of obtaining of aromatic and heterocyclic thiosulfoacids aryl S-esters by means of interaction salts of diazonium with salts of thiosulfoacids has been developed.

The terms of sulfenilation of 1,1-dioxythiolan-3- and 2-metoxycarbonyl-aminobenzimidazol-5-sulfine acids salts with arylsulfenchlorides have been suggested.

The chemical transformation and biological activity of synthesized compounds have been studied; the possible ways of their practical application have been suggested. The technologies of obtaining of complex antifungal preparation on a basis of S-ethylthiosulfonilate “Ointment ERS 1%” and antihelmintic “Anvermin” has been developed and approved.

Key words: alkylation, arylation, addition, substitution, oxidation, sulfenylation, acylation, sulfonylation, thiosulfoacids, salts, S-esters.

Размещено на Allbest.ru