Функціоналізовані фосфонієві іліди в синтезах біоактивних похідних азотистих гетероциклів

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ БІООРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ ТА НАФТОХІМІЇ

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук

ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНІ ФОСФОНІЄВІ ІЛІДИ В СИНТЕЗАХ БІОАКТИВНИХ ПОХІДНИХ АЗОТИСТИХ ГЕТЕРОЦИКЛІВ

02.00.10 -- біоорганічна хімія

СМОЛІЙ Олег Борисович

Київ-2006

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ Інституту біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України.

Науковий консультант

доктор хімічних наук, професор

ДРАЧ Борис Сергійович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

завідувач відділу хімії біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор

КОЛОДЯЖНИЙ Олег Іванович,

Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України,

зав. відділу синтезу фізіологічно активних сполук фосфору

доктор хімічних наук, професор

МОСКВА Віктор Володимирович,

Російський хіміко-технологічний університет ім. Д.І. Менделєєва, м. Москва, професор кафедри органічної хімії

доктор хімічних наук, старший науковий співробітник

БАЛЬОН Ярослав Григорович,

Інститут ендокринології та обміну речовин ім. В.П. Комісаренка АМН України, зав. лабораторії органічного синтезу

Провідна установа - Інститут органічної хімії НАН України, відділ хімії фосфорорганічних сполук

Захист відбудеться 26 травня 2006 р. о 10-й годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.220.01 в Інституті біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України (02660, Київ-94, вул. Мурманська, 1).

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

фосфонієвий ілід ациклонуклеозид електрофільний

Актуальність теми. Азотовмісні гетероциклічні системи широко розповсюджені в природі, а їх найважливіші представники - азоли та азини відіграють унікальну роль в процесах життєдіяльності. Особливе місце займають похідні піримідину. Досить нагадати, що піримідинове ядро входить до складу ряду нуклеїнових кислот, нуклеозидів, вітамінів, коферментів та багатьох синтетичних лікарських засобів. До останніх належать, зокрема, деякі ациклічні аналоги нуклеозидів, серед яких вдалося знайти ефективні антибластичні та антивірусні препарати. Для прикладу вкажемо на ацикловір - унікальний препарат для лікування герпесних інфекцій, а також ациклонуклеозиди типу НЕРТ, які є ефективними інгібіторами зворотної транскриптази одного з вірусів набутого імунодефіциту людини.

Важливим завданням сучасної біоорганічної хімії є пошук нових підходів до синтезу різноманітних біорегуляторів гетероциклічного ряду і насамперед похідних піримідину, пурину, імідазолу та інших азотистих гетероциклів, які найчастіше зустрічаються в природних сполуках. Хоча способи одержання багатьох азолів та азинів добре розроблені, введення бажаних біофорних замісників та транспортних груп у відповідні положення певної гетероциклічної системи викликає нерідко значні труднощі. Інколи їх вдається уникнути, застосовуючи специфічні реагенти, котрі включають і функціональнозаміщені фосфонієві іліди, гетероциклізації яких широко досліджені у цій роботі.

Не зважаючи на те, що за останні 40 років завдяки зусиллям Е. Швейцера, Е. Збірала, А. Домбровського, Г. Бестмана, Б. Драча, В. Броварця та інших дослідників були закладені основи т. зв. фосфонієвих синтезів гетероциклічних сполук, коло доступних фосфонієвих реагентів, придатних для препаративних синтезів нових похідних азотистих гетероциклів, до наших досліджень було досить вузьким. Тому здавалося доцільним, з однієї сторони, суттєво поповнити арсенал цінних реагентів для генерації азолів та азинів новими модифікованими фосфонієвими ілідами та солями, а з другої - дослідити біорегуляторні властивості продуктів їх циклізацій, які відносяться до двох споріднених типів функціоналі-зованих субстратів: Останні з них містять трифеніл-фосфонієву групу, котра є універсальним транспортним засобом, що сприяє швидкому проникненню таких субстратів через усі біологічні мембрани (див. новітній огляд М. Росса та ін., Біохімія, 2005, №2, с.273). Хоча транспортні властивості високоліпофільної трифенілфосфонієвої групи були відкриті кілька десятків років тому, їх використання для створення ефективних біорегуляторів вивчено лише на кількох прикладах. Такі дослідження явно стримувалися тим, що синтези споріднених пар фосфоровмісних і дефосфорильованих субстратів особливо піримідинового ряду ще недавно були складними або навіть неможливими. Саме для розв'язання цієї важливої проблеми біоорганічної хімії і виявились перспективними спеціально створені фосфонієві іліди з азотовмісними групами - незамінні реагенти для генерації нових типів не тільки потенційних, але й дійсних біорегуляторів гетеро-циклічної природи.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами та темами. Робота виконувалась в рамках планової бюджетної тематики відділу хімії біоактивних азото-вмісних гетероциклічних основ ІБОНХ НАН України 1996-2006 рр. № 2.1.10.11-02 “Розвиток перспективних підходів до одержання нових похідних азотистих гетероциклів з біофорними групами“ та ЦНП 24-02 “Розробка зручних синтезів функціональних похідних азолів та азинів, перспективних для пошуку ефективних біорегуляторів“ (№№ держреєстрації 0102U003342 та 0104U009677) та у відповідності з проектами Державного фонду фундаментальних досліджень України (гранти 3.3/66 та 3.4/26 1994-1996 рр.), а також міжнародних наукових фондів: Дж. Сороса (гранти VGK000, VGK200 1994-1996рр.) та INTAS (грант 95-1115 під егідою професора Г. Рейнарса з Бельгії 1998-1999рр.).

Мета і задачі дослідження. Основна мета роботи полягала в розробці основних напрямків застосування функціональнозаміщених фосфонієвих ілідів в синтезах похідних азотистих гетероциклів, пошуку серед них нових ефективних біорегуляторів і з'ясуванні переваг фосфонієвих синтезів у порівнянні з традиційними підходами до отримання біорегуляторів гетероциклічного ряду.

Для досягнення цієї мети треба було розв'язати такі завдання:

розробити зручні підходи до спрямованої модифікації найдоступніших фосфонієвих ілідів за допомогою відповідних азотовмісних електрофільних агентів, щоб забезпечити введення таких функціональних груп, які необхідні для подальших гетероциклізацій;

дослідити циклізації на основі модифікованих фосфонієвих ілідів, що приводять до нових типів похідних азотистих гетероциклів і звернути особливу увагу на ті з них, котрі придатні для препаративних синтезів функціоналізованих піримідинів;

з'ясувати роль фосфонієвих ілідів в синтезах ациклонуклеозидів піримідинового ряду;

оцінити потенційні біорегуляторні властивості синтезованих похідних азотистих гетероциклів за допомогою структурних аналогій з відомими препаратами, а також отримати експериментальне підтвердження впливу трифенілфосфонієвої групи, принаймні на деякі прояви біологічної активності, які притаманні азолам та азинам.

Об'єкт дослідження -- фосфонієві реагенти для гетероциклізацій.

Предмет дослідження -- нові потенційні та дійсні біорегулятори - похідні азотистих гетероциклів, одержані на основі функціоналізованих фосфонієвих ілідів.

Методи дослідження -- хімічний синтез, ІЧ-, УФ- та ЯМР-спектроскопія, квантово-хімічні розрахунки, рентгеноструктурний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. В результаті широкопланових експериментальних досліджень показано, що доступні фосфонієві іліди загальної формули а також функціоналізовані фосфонієві солі з характерними фрагментами: за допомогою зручних способів перетворюються в нові типи модифікованих ілідних реагентів з азотовмісними групами: та їх аналогами.

Всі вони виявились придатними для регіоселективних гетероциклізацій, котрі привели до багатьох невідомих раніше похідних оксазолу, тіазолу, піразолу, s-три-азолу, піримідину, піразоло[1,5-a]піримідину, s-триазоло[1,5-a]піримідину та піри-мідо[1,6-а]бензімідазолу.

Так, на основі споріднених модифікованих ілідів, що містять тіокарбамоїльну групу, її N-ацильовані аналоги або функціоналізовані енамідні фрагменти, вдалося синтезувати цілий ряд нових типів мезомерних фосфонієвих похідних заміщених оксазолів, тіазолів та s-триазолів загальної формули (I).

Деякі з них дефосфорилюються за допомогою реакції Віттіга, а інші - в результаті кислотного або лужного розщеплення ілідного зв'язку.

Встановлено, що фосфонієві іліди з імідоїлхлоридною групою або арил- чи ацил-гідразонними фрагментами придатні для синтезу таких похідних азолів (II, III), в яких трифенілфосфонієва група безпосередньо зв'язана з центром С⁴ азольного кільця:

Лужне розщеплення зв'язку С?Р в субстратах (II) і (III) приводить до відповідних нефосфорильованих азолів з різними азото- та сірковмісними групами в положенні 5 тіазольного або піразольного кільця.

Показано, що доступні стабілізовані іліди (IV) - продукти приєднання добре відомого трифенілфосфораніліденацетонітрилу до ацилізотіоціанатів - зручні і часто незамінні реагенти для препаративних синтезів двох споріднених рядів сірковмісних піримідинових основ (V, VI) за схемою:

Знайдено, що адукти (IV) легко перетворюються не тільки в субстрати (V) і (VI), але й у стабілізовані іліди (VII), які відіграють важливу роль в регіоселективних синтезах нових типів сірковмісних ациклонуклеозидів (VIII, IX) - аналогів проти-вірусних препаратів НЕРТ.

З'ясовано, що для одержання ряду 2,4,6-трифункціональнозаміщених піримідинів зручно використовувати доступний мезомерний ілід-бетаїн (Х), який відіграє ключову роль в таких перетвореннях:

Встановлено, що окремі фосфонієві реагенти придатні для отримання нових похідних не тільки моноядерних, але й конденсованих піримідинових систем. Так, при нагріванні в оцтовій кислоті доступного стабілізованого біс-іліду (ХIV) вдалося синтезувати цікаве фосфоровмісне похідне 5-амінопіразоло[1,5-a]піримідину (ХV), будову якого надійно доведено рентгеноструктурним дослідженням і лужним розщепленням, яке привело до невідомої раніше основи (ХVI).

Разом з цим на основі функціоналізованої вінілфосфонієвої солі (ХVII) розроблено оригінальний підхід до синтезу двох, тісно пов'язаних між собою, типів похідних s-триазоло[1,5-а]піримідину (ХVIІІ, ХІХ).

В цих перетвореннях важливу роль відіграє не тільки вихідна фосфонієва сіль (ХVIІ), але й проміжні мезомерні фосфонієві ілід-бетаїни.

Доведено, нарешті, що цілком доступний 2-бензімідазолілметилтрифеніл-фосфоній хлорид та продукт його дегідрохлорування - відповідний стабілізований ілід - важливі реагенти для синтезу шести типів похідних піримідо[1,6-а]-бензімідазолу, які можна узагальнити трьома структурами (ХХ-ХХІІ).

Будову цих потенційних біорегуляторів, в яких Х=Н або встановлено за допомогою хімічних та рентгеноструктурних досліджень.

Таким чином, на основі оригінальних фосфонієвих реагентів - функціо-налізованих ілідів або відповідних фосфонієвих солей - вдалося синтезувати більше 30 нових типів похідних азолів, азинів та азолоазинів. Важливим досягненням є цілком спрямоване отримання цілого ряду споріднених пар потенційних біорегуляторів гетероциклічної природи, особливо похідних піримідину, які від-носяться до таких загальних функціоналізованих структур:

Це відкриває широкі можливості для систематичного дослідження впливу трифенілфосфонієвої групи на різноманітні біорегуляторні властивості, обумовлені, головним чином, гетероциклічним фрагментом і біофорними замісниками.

Розгляд структурних особливостей усіх типів похідних азотистих гетероциклів, отриманих нами за допомогою фосфонієвих реагентів, та порівняння їх з відомими біорегуляторами дозволяє прогнозувати явну перспективність пошуку серед них бактерицидів, фунгіцидів, анальгетиків, а також антивірусних, протизапальних, антибластичних та снодійних препаратів.

Не зважаючи на значні труднощі, пов'язані з експериментальним дослідженням широкого спектру біологічної активності багатьох азолів та азинів, серед фосфоровмісних похідних 4-аміно-6-меркапто- та 4,6-димеркаптопіримідинів загальної формули (V) все ж таки вдалося знайти дуже сильні антисептики, які діють проти грам-позитивних бактерій і деяких грибів значно ефективніше, ніж декаметоксин і навіть цефуроксим - стандартний антибіотик цефалоспоринового ряду. Цікаво, що бактерицидні властивості функціоналізованих піримідинів (V) суттєво залежать від ліпофільності алкілтіогрупи, природи функціональних замісників біля центра С⁴, а також наявності в них трифенілфосфонієвої групи. Заміна останньої на атом водню приводить до різкого зменшення антимікробної активності цих похідних піримідину. Подібне явище спостерігалось і при порівнянні протизапальних та анальгетичних властивостей 5-алкілтіоімідазол-4-ілфосфонієвих солей та їх дефосфорильованих аналогів. Цей досить загальний ефект обумовлений, очевидно, тим, що високоліпофільна трифенілфосфонієва група має яскраво виражені транспортні властивості і тому може бути використана для підсилення різних видів біологічної активності гетероциклічних субстратів.

Успішне завершення усіх цих досліджень є вагомим вкладом в концепцію фосфонієвих синтезів біорегуляторів гетероциклічного ряду, котра базується на широкому застосуванні доступних функціоналізованих фосфонієвих реагентів в регіоселективних циклізаціях, простоті виділення в індивідуальному стані продуктів таких гетероциклізацій, можливості модифікації їх за допомогою методології „Umpolung” і , нарешті, здатності їх до легкого проникнення через біологічні мембрани, що обумовлено високою ліпофільністю трифенілфосфонієвої групи.

Практичне значення одержаних результатів полягає в розробці зручних способів одержання ряду нових похідних оксазолу, тіазолу, піразолу, s-триазолу, піримідину, піразоло[1,5-a]піримідину, s-триазоло[1,5-a]піримідину та піримідо- [1,6-а]бензімідазолу на основі доступних фосфонієвих ілідів та відповідних фосфо-нієвих солей. Серед продуктів таких гетероциклізацій варто вести пошук проти-запальних, антибластичних і противірусних препаратів. Крім цього, детального дослідження заслуговують фосфоровмісні похідні меркаптопіримідинів - ефективні бактерициди і фунгіциди.

Особистий внесок здобувача є визначальним на всіх етапах дослідження і полягає в загальній постановці завдання, у виборі об'єктів дослідження, самостійній розробці методів експерименту, аналізі, інтерпретації та узагальненні експери-ментальних даних, одержаних не тільки самостійно, але й у співавторстві з іншими дослідниками. Так, рентгеноструктурні дослідження були виконані разом з доктором Л. Мейєрвельтом (Католицький університет в Льовені, Бельгія) і з д. х. н. О.М. Черне-гою (Інститут органічної хімії НАНУ), а квантово-хімічні розрахунки стабілізації ілідів піримідинового ряду здійснені разом з к. ф-м. н. Є.А. Романенком. Біологічна активність азолів та азинів досліджувалась у співдружності з цілою групою медиків та біологів Буковинської державної медичної академії, Інституту органічної хімії НАНУ та Харківського науково-дослідного інституту хімії та технології лікарських засобів.

Апробація результатів дисертації. Матеріали дисертаційної роботи доповідались на XVI, XVII, XІX і ХХ Українських конференціях з органічної хімії (Тернопіль, 1992 р.; Харків, 1995 р.; Львів, 2001 р.; Одеса, 2004 р.). Крім того, вони були представлені на різних міжнародних конференціях, присвячених хімії гетероциклічних сполук (Антверпен, 1993 р.; Тайбей, 1995 р.; Харків, 2000, 2003 рр.; Суздаль, 2000 р.; Москва, 2003 р.) та хімії фосфорорганічних сполук (С.-Петербург, 1993 р.; Київ, 1999, 2002 рр.).

Публікації. Матеріали дисертаційної роботи викладені в монографії, 26 статтях у наукових фахових виданнях, 2 авторських свідоцтвах та 12 тезах доповідей.

Структура і обсяг дисертації. Дисертаційна робота складається зі вступу, п'яти розділів, висновків і списку літератури, що налічує 303 найменування.

У першому розділі зроблено критичний огляд літератури стосовно відомих підходів до синтезу похідних азотовмісних гетероциклів за допомогою фосфонієвих ілідів. Наступні три розділи присвячені висвітленню власних досліджень, пов'язаних з модифікацією фосфонієвих ілідів та їх гетероциклізаціями, які приводять до різноманітних похідних п'яти- та шестичленних азотистих гетероциклів. У п'ятому розділі оцінені потенційні біорегуляторні властивості синтезованих азолів та азинів, а також наведені експериментальні результати дослідження бактерицидних, проти-грибкових, протизапальних і анальгетичних властивостей деяких із них.

Робота містить 45 схем, 73 таблиці і 34 рисунки. Повний обсяг роботи 357 сторінок.

ОСНОВНІ РЕЗУЛЬТАТИ РОБОТИ

1. Одержання похідних азолів на основі фосфонієвих ілідів

Завдяки модифікації доступних ациламінометилфосфонієвих солей, а також добре відомого трифенілфосфораніліденацетонітрилу та його аналогів вдалося отримати більше десяти типів функціоналізованих фосфонієвих ілідів, котрі містять імідоїлхлоридну, енамідну, тіокарбамоїльну та подібні функціональні групи. Всі вони виявились придатними для препаративного одержання нових похідних цілого ряду азотистих гетеро циклів і, зокрема, азолів.

Наприклад, на основі доступних ациламінометилфосфонієвих солей (1), представлених на схемі 1, вдалося розробити зручний підхід до отримання невідомих раніше ілідів (3) з імідоїлхлоридною групою. Останні виявились мало стабільними сполуками і не виділені в індивідуальному стані, але їх утворення в ацетонітрильному розчині доведено за допомогою комплексних спектральних та хімічних досліджень. Для ідентифікації цих сполук зручно використовувати інтенсивну смугу поглинання в УФ спектрі (л_макс 344-361 нм).

Нові біфільні реагенти (3) вдалося застосувати in situ для циклоконденсацій з хлорангідридами карбонових кислот, сірковуглецем та ацилізотіоціанатами, які приводять до відповідних похідних оксазолу (7) та тіазолу (8, 9). Деякі із представників структур (7) та (8) вже синтезовані раніше іншими способами і тому будова їх не викликає сумніву. Це дає можливість констатувати високу регіоселективність таких циклоконденсацій, в яких бере участь спочатку нуклеофільний ілідний центр біфільних реагентів (3), а потім електрофільний центр імідоїлхлоридної групи. У препаративному відношенні особливий інтерес представляє перетворення: (3)>(6)>(9), бо воно приводить до нового типу стабілізованих фосфонієвих ілідів тіазольного ряду (9). Розгляд їх ІЧ спектрів показує відсутність у них інтенсивних смуг поглинання в діапазоні н 1610-1800 см^-1, що заставляє враховувати, крім неполярної (9-Н) та ілідної (9-І) структур, ще й бетаїнові структури (9-Б₁) та (9-Б₂):

Вклад ілідної структури (9-І) все ж таки не є значним, бо ці сполуки не вступають у реакцію Віттіга з п-нітробензальдегідом навіть у жорстких умовах. Більше значення мають, очевидно, структури (9-Б₁) і (9-Б₂), що дозволяє не тільки пояснити їх інертність по відношенню до карбонільних сполук, але й наявність в УФ спектрах довгохвильової смуги поглинання (л_макс 385-390 нм), яка обумовлена, очевидно, внутрішньомолекулярним переносом заряду у хромофорі значної довжини. Оскільки дефосфорилювання сполук (9) за допомогою реакції Віттіга виявилось неможливим, довелось розробити інший ланцюг перетворень, який привів до нових похідних 1-(тіазол-5-іл)тетразолу, що вже не містять фосфору. Проміжні імідоїлхлоридні реагенти (10) можуть бути використані і для багатьох інших синтезів, що ще більше посилює препаративну цінність ілід-бетаїнів (9), а також їх попередників - біфільних реагентів (3).

Подібні похідні тетразолу (23, 24), що містять піразольний фрагмент, були отримані нами при вивченні конденсації доступної (Е)-2-метилтіо-1-ціаноетеніл-фосфонієвої солі (13) з арилгідразинами, ацилгідразинами, N,N-диметилгідразином (див. схему 2). Без особливих ускладнень реакція проходить з арилгідразинами і N,N-диметилгідразином, що приводить спочатку до відповідних 2-гідразино-заміщених 1-ціановінілфосфонієвих солей (14, 16), які легко перетворюються у споріднені стабілізовані іліди (15).

Участь нітрильної групи в утворенні піразольного кільця підтверджена за допомогою ІЧ спектрів, а будова одного з таких продуктів циклізації доведена за допомогою лужного розщеплення, яке привело до 5-аміно-1-фенілпіразолу (19), що синтезований раніше іншим способом. Іліди (15) не змінюються в присутності основ, але в кислотному середовищі вони, як правило, легко циклізуються, що використано, наприклад, для розробки препаративного способу отримання 4-фосфонієвих похідних 5-аміно-1-арилпіразолів (17, R¹=Ar). Подібні 1-ацилзаміщені аналоги дуже нестійкі і при нагріванні в спирті легко деацилюються, що приводить до невідомого 4-фосфо-нієвого похідного 5-амінопіразолу (18). Наявність первинної аміногрупи у сполуках (17) доведена не тільки спектральними методами, але й ацилюванням, що привело до нових типів стабілізованих ілідів піразольного ряду (20), котрі не вступають у реакцію Віттіга, а для їх дефосфорилювання був розроблений спеціальний ланцюг перетворень:

Таким чином, вдалося отримати відповідні пари фосфонієвих похідних тетра-золу (11, 22) та їх дефосфорильовані аналоги (12, 24), що важливо для з'ясування впливу фосфонієвої групи на біологічну активність отриманих сполук. Характерною особливістю фосфорильованих похідних азолів, представлених на схемах 1, 2, є те, що трифенілфосфонієва група зв'язана безпосередньо з азольним кільцем.

Для синтезів похідних азолів, в яких фосфонієва група знаходиться в боковому ланцюзі, вдалося застосувати продукти приєднання доступних фосфонієвих ілідів (26) до 1,2,2,2-тетрахлоретилізоціанату (25). При цьому утворюються, як показано на схемі 3, біфільні реагенти (28), котрі містять, з однієї сторони, нуклеофільний ілідний центр, а з другої - електрофільне угруповання , котре характерне для багатьох N-1,2,2,2-терахлоретиламідів карбонових кислот, досліджених раніше. Саме це угруповання бере участь в процесах ціанування, сульфонілювання та фосфорилювання, які привели до нових реагентів (29-32), що виявились придатними для отримання цілого ряду нових фосфоровмісних похідних 5-амінооксазолу (33) і 5-меркаптооксазолу (34). Оскільки ці перетворення є, по суті, частковим випадком добре вивчених раніше циклоконденсацій на основі енамідів загальної формули

Cl₂C=C(X)NHCOR,

де Х - різноманітні електроноакцепторні замісники, не було ніякої потреби в спеціальному підтвердженні наявності оксазольного кільця в сполуках (33, 34). Зауважимо лише, що наявність ілідного фрагмента в деяких продуктах циклізації (33) доведена за допомогою реакції Віттіга, а подібні сполуки (34) вдалося дефосфорилювати за допомогою послідовного лужного розщеплення, а потім конде-сації з ароматичними альдегідами.

Таким чином, введення ілідного угруповання в положення 2 оксазольного кільця має, поза всякими сумнівами, препаративне значення принаймні для подальшої модифікації замісників у цьому положенні.

Крім заміщених оксазолів (33, 34) нам вдалося отримати похідні тіазолу та s-три-азолу, які містять в положенні 2 тіазольного кільця та в положенні 3 триазольного кільця ілідний фрагмент. Перспективними для здійснення таких синтезів виявилися реагенти, отримані послідовною обробкою ілідів (26) ацилізотіоціанатами, а потім лугом. Таким способом вдалося замінити атом водню біля ілідного центра на тіокарбамоїльну групу

Разом з неполярною структурою (40-Н) варто взяти до уваги ще й такі три полярні граничні структури:

Вклад ілідної структури (40-І) не є значним, бо ці сполуки не вступають в реакцію Віттіга з п-нітробензальдегідом навіть у жорстких умовах. Отже сумарний вклад бетаїнових структур (40-Б₁) та (40-Б₂) значно більший, що дозволяє пояснити цілком спрямовану взаємодію цих сполук з різноманітними б-галогенокарбонільними агентами без участі ілідного центру (див. схему 4). Хоча всі ці циклоконденсації легко асоціюються з відомою реакцією Ганча, будову сполук (42), (43) прийшлось все ж таки надійно встановлювати, беручи до уваги поліцентровий характер субстратів (40). При цьому важливі підтвердження їх структури були отримані не тільки за допомогою ІЧ та ЯМР ¹Н спектрів, але й хімічних перетворень. Так, продукт циклоконденсації (42) при нагріванні з соляною кислотою перетворюються у відому 4-фенілтіазол-2-ілоцтову кислоту (45), а стабілізовані іліди (43) вдалося надзвичайно легко дефосфорилювати за допомогою безводного хлороводню в льодяній оцтовій кислоті і отримати з високими виходами відповідні 5-ациламіно-4-феніл-2-ціано-метилтіазоли (46), котрі синтезовані також незалежним способом - реакцією Ганча на основі добре відомого тіоціанацетаміду (48). Не виключено, що при взаємодії ілідів (43) з безводним хлороводнем в оцтовій кислоті утворюються проміжні фосфорани, які можуть розщеплюватись через циклічний перехідний стан:

Сфера застосування такого кислотного розщеплення зв'язку С-Р в повній мірі ще не з'ясована, але вже зараз зрозуміло, що цей процес не є специфічною особливістю лише фосфоровмісних похідних заміщених тіазолів.

Близькі аналоги сполук (42, 43) - 3-функціоналізовані s-триазоли (44) - були отримані нами з мезомерних субстратів (39), які спочатку метилювались, а потім оброблялись гідразингідратом. Одержані іліди s-триазольного ряду (44) вступають в реакцію Віттіга з ароматичними альдегідами, утворюючи нові функціоналізовані похідні s-триазолу (47), що не містять фосфору.

Таким чином, застосування фосфонієвих ілідів для синтезу похідних азолів у ряді випадків дає можливість синтезувати такі функціоналізовані оксазоли, тіазоли, піразоли та s-триазоли, які раніше не були доступні.

2. Нові підходи до синтезу піримідинових основ з використанням фосфонієвих ілідів

Нами вперше показано, що продукти приєднання доступного трифеніл-фосфораніліденацетонітрилу (26а) до ацилізотіоціанатів (38) при обробці хлоро-воднем в метанолі легко циклізуються, що використано для препаративного отримання С⁵-фосфонієвих похідних 4-гідрокси-6-меркаптопіримідинових основ.

Участь нітрильної групи та амідного залишку в утворенні піримідинового кільця підтверджено за допомогою ІЧ спектрів, але для однозначного встановлення будови продуктів такої циклізації цих даних виявилось недостатньо і тому проведено де-гідрохлорування продуктів (50) та подальше рентгеноструктурне дослідження 2-ме-тилзаміщеного представника структури (51). В результаті однозначно встановлено, що сполуки (51) дійсно є С⁵-фосфонієвими похідними депротонованих 4-гідрокси-6-меркаптопіримідинів.

За допомогою нескладного ланцюга перетворень, який заснований на методології “Umpolung”, вдалося синтезувати цілий ряд нових фосфорильованих похідних 4-гідрокси-6-меркаптопіримідину, а також їх дефосфорильованих аналогів.

Найбільш цікавими в препаративному відношенні виявились мезомерні фосфонієві іліди, котрі, не зважаючи на мезомерний характер, алкілюються цілком регіоселективно за участю центра N³. Регіоспецифічний характер алкілювання передбачити було важко, бо квантово-хімічні розрахунки не давали однозначного результату і тому будову одного із представників фосфонієвих солей прийшлось встановлювати за допомогою рентгеноструктурного дослідження

Знайдені підходи виявились придатними для отримання не тільки звичайних сірковмісних похідних піримідинових основ, але й відповідних ациклонуклезидних аналогів. На основі доступних фосфонієвих ілідів нами синтезовані необхідні фосфонієві солі, котрі вдалося перетворити у відповідні сірковмісні ациклонуклеозиди.

Наявність трифенілфосфонієвої групи в нуклеофільних субстратах сприяє високій регіоселективності перетворень і разом з тим суттєво полегшує виділення проміжних продуктів таких реакцій з високими виходами за допомогою звичайної перекристалізації з полярних розчинників. Однак після де-фосфорилювання виділення сірковмісних ациклонуклеозидів приходиться здійснювати за допомогою колонкової хроматографії. Будова їх узгоджується з даними спектрів ЯМР¹Н, які вказують на появу після дефосфорилювання сигналу протона зв'язку С⁵-Н в діапазоні д 6.06-6.11 м.ч., а також на характерні сигнали, притаманні 2,3-дигідроксипропільному або 4-гідрокси-2-оксабутильному залишку. Останній з них входить до структури таких відомих ациклонуклеозидів, як НЕРТ та його аналоги, котрі є ефективними інгібіторами зворотної транскриптази вірусу HIV-1. Саме після відкриття НЕРТ - похідного 6-фенілтіотиміну - значно пожвави-лися дослідження сірковмісних ациклонуклеозидів, що свідчить про актуальність застосування регіоселективних фосфонієвих синтезів для отримання не тільки відповідних похідних 4-гідрокси-6-меркаптопіримідину (58, 59), але й подібних субстратів з потенційною антивірусною активністю.

Нами також показано, що стабілізовані іліди (53) придатні для препаративного одержання ряду нових типів похідних 4-аміно-6-меркапто- та 4,6-димеркапто-піримідинів

Ключовими реагентами в цих синтезах є продукти взаємодії стабілізованих ілідів з хлороксидом фосфору, котрі вдалося ввести в такі ланцюги перетворень. Характерною прикметою цього підходу є можливість одержання споріднених пар піримідинових субстратів (62) і (63), а також (61) і (64), котрі є зручними об'єктами для порівняльного дослідження впливу трифенілфосфонієвої групи на хімічні та біологічні властивості відповідних піримідинових основ. Для синтезу похідних 4-аміно-6-меркаптопіримідину (63), крім фосфонієвих солей (60), можна застосувати, очевидно, і інші реагенти, які не містять фосфору. Проте для препаративного одержання заміщених 4,6-димеркаптопіриміди-нів (64) з різними залишками біля атомів сірки фосфонієві синтези, представлені на схемі 7, виявились поза конкуренцією. Значну препаративну цінність мають також перетворення: що приводять до таких похідних 2,4-діаміно-6-меркапто-, та 2,4,6-тримеркаптопіримідинів, які синтезувати раніше не вдавалось.

Таким чином, розроблений зручний підхід, узагальнений на схемах 5-8, дає унікальну можливість для одержання споріднених пар фосфоровмісних та дефосфорильованих піримідинових основ з азото- та сірковмісними групами, серед яких варто вести пошуки бактерицидів, антивірусних препаратів та снодійних засобів.

3. Фосфонієві синтези похідних конденсованих піримідинів та ациклонуклеозидів на їх основі

Серед природних і синтетичних азолопіримідинів знайдено ряд ефективних біорегуляторів широкого спектру дії, що вказує на перспективність одержання нових типів таких сполук. Деякі з них, як встановлено в цій роботі, зручно отримувати застосовуючи фосфонієві реагенти. Так, на схемі 9 узагальнені нескладні перетво-рення доступного бензімідазол-2-ілметилтрифенілфосфоній хлориду (74), котрі приводять до нових функціональних похідних піримідо[1,6-a]бензімідазолу (76-83). Будова одного із продуктів циклоконденсації реагенту (74) з n-толуїлізотіоціанатом надійно встановлена за допомогою рентгеноструктурного

Не зважаючи на явний мезомерний характер стабілізованих ілід-бетаїнів (76), вони цілком спрямовано алкілюються за участю S-центра, що є ключовою стадією в такому каскаді перетворень (76)>(79)>(82), який приводить до 1-арил-3-алкілтіо-піримідо[1,6-a]бензімідазолів - нових потенційних біорегуляторів, споріднених за структурними ознаками з простішими похідними 4-аміно-6-меркаптопіримідину.

На основі фосфонієвої солі (74) вдалося отримати не тільки похідні 3-меркапто-, але й 1-меркаптопіримідо[1,6-a]бензімідазолу (78, 81, 83). Важливу роль в цих синтезах відіграє невідомий раніше фосфонієвий реагент (75), котрий вступає в спрямовану циклоконденсацію з аліл- або фенілізотіоціанатом (див. схему 9). Введе-ння алільної групи в положення 2 піримідо[1,6-a]бензімідазольної системи дає мож-ливість синтезувати в подальшому відповідний сірковмісний ациклонуклеозид (83). Наявність 2,3-дигідроксильного залишку в сполуці (83) підтверджена за допомогою спектрів ЯМР¹Н, а циклоконденсація (75)>(78) узгоджується не тільки зі спектраль-ними даними, але й з тим, що подібним чином раніше були одержані аналоги сполук (78), в яких замість трифенілфосфонієвої групи знаходиться етоксикарбонільний залишок (див. Synthеsis, 1998, 7, 967).

Для синтезу нових потенційних біорегуляторів - похідних піразоло[1,5-a]піримі-дину - вдалося застосувати доступний поліцентровий електрофільний реагент - (E)-2-метилтіо-1-ціаноетенілтрифенілфосфоній йодид (13)

Порівняно з арилгідразинами (див. схему 2), гідразингідрат складніше взаємодіє зі сполукою (13). При цьому утворюється новий надстабілізований ілід (84), котрий не вступає в реакцію Віттіга, але легко циклізується при довгому нагріванні в оцтовій кислоті. Якщо до реакційної суміші після нагрівання додати перхлорат натрію, то в осад випадає перхлорат 5-аміно-3-трифенілфосфоніопіразоло[1,5-a]піримідину (88), будову якого надійно доведено за допомогою рентгеноструктурного дослідження (див. рис. 4).

Таким чином, при утворенні сполуки (88) одна трифенілфосфонієва група елімі-нується в кислотному середовищі з піримідинового кільця, а відщеплення другої три-фенілфосфонієвої групи вдалося здійснити в лужному середовищі, що привело до 5-амінопіразоло[1,5-a]піримідину (89), котрий не вдавалося раніше отримати тради-ційними способами, хоча його чисельні заміщені аналоги вже описані в літературі.

Ще один тип потенційних біорегуляторів конденсованої природи - похідні s-три-азоло[1,5-a]піримідину - отримано з реагенту. Будова одного з ключових стабілізованих фосфо-нієвих ілідів (93, R= H) встановлена за допомогою рентгеноструктурного дослідження (див. рис. 5). Не зважаючи на явний мезомерний характер поліцентрованих нуклео-фільних субстратів (93), вони цілком спрямовано алкілюються за участю центра N¹ що виявилось важливим в ланцюзі перетворень.

Один із кінцевих продуктів - 4-метил-4,7-дигідро-s-триазоло[1,5-a]піримідин-7-он - вдалося синтезувати іншим способом, що дозволяє однозначно встановити напрямок алкілювання субстратів (93). Порівняння препаративної цінності фосфонієвих синтезів та інших способів одержання сполук (95) вказує на явну перспективність подальшого розширення сфери застосування циклоконденсації (13)>(91) та дослідження реакцій ілід-бетаїнів (93) з різними електрофільними агентами.

4. Характеристика потенційних та дійсних біорегуляторних властивостей нових похідних азолів та азинів

Підсумовуючи результати фосфонієвих синтезів, які розглянуті в попередніх трьох розділах, слід зазначити, що деякі доступні фосфонієві іліди або відповідні солі виявились важливими реагентами для препаративного одержання цілого ряду нових або маловідомих раніше функціональних похідних піразолу, s-триазолу, оксазолу, тіазолу, піримідину та азолопіримідинів. Враховуючи особливості будови одержаних сполук, можна зробити висновок, що серед них слід вести пошук речовин, які проявляють біорегуляторні властивості. Отримано 34 типи таких потенційних біорегуляторів, які можна розділити на такі групи:

1)  похідні піразолу та тіазолу, які містять біля центра C⁴ трифенілфосфонієву групу (11, 22) або не мають замісників в положенні 4 азольного кільця (12, 24);

2)  похідні оксазолу, тіазолу та s-триазолу, які містять фосфонієвий фрагмент в боковому ланцюзі (33, 34, 42, 43, 44) та їх дефосфорильовані аналоги (35, 37, 45, 46, 47);

3)  похідні 4(6)-меркапто-, 4,6-димеркапто- та 2,4,6-тримеркаптопіримідинів, які не мають замісників в положенні 5 азинового кільця (58, 59, 63, 64, 72, 73) або містять біля центра C⁵ трифенілфосфонієву групу (56, 57, 61, 62, 70, 71);

4)  похідні 1-меркапто- та 3-меркаптопіримідо[1,6-a]бензімідазолів, які не містять фосфору (80-83) або відносяться до гетерилфосфонієвих солей (77-79);

5)  похідні 5-амінопіразоло[1,5-a]піримідину (88, 89) та 4,7-дигідро-s-триазоло-[1,5-a]піримідин-7-ону (94, 95), які відрізняються наявністю або відсутністю в них зв'язку C-P.

Препаративне значення фосфонієвих синтезів усіх цих типів сполук детально розглянуто в розділах 1-3, а в цьому розділі акцентуємо увагу на оцінці їх потенційних біорегуляторних властивостей.

Відомо, що біорегуляторні властивості багатьох похідних азолів добре вивчені і значна роль піразольного, триазольного і особливо тіазольного кільця у забезпеченні високого рівня біологічної дії надійно встановлена. Останнім часом зріс інтерес до похідних оксазолу, які ще недавно вважались малоперспективними для пошуку ефективних біорегуляторів. Виявилось, що ці сполуки проявляють антимікробну, анальгетичну, антивірусну та антибластичну активності. Зрозуміло, що модифікація вказаних азольних систем біофорними групами може приводити до подальшого зростання їх біологічної активності. Додатковий вклад вносить і фосфонієва група, яка, крім фармакофорної дії, може виконувати і транспортну функцію.

Подібні узагальнення можна зробити і для похідних азинів, які синтезовані за допомогою фосфонієвих реагентів. Так, більшість синтезованих нами похідних піримідину мають у своєму складі одну, дві, або навіть три сірковмісні групи, що не є випадковим. Введення сірковмісних залишків в піримідинові основи почалося задовго до нашої роботи і вже привело до появи значної кількості різноманітних біорегуляторів, яким нерідко притаманні такі характерні біофорні угруповання:

Саме ці системи та їх споріднені варіанти з фосфонієвою групою біля центра С⁵ повинні визначати основні біорегуляторні властивості цілого ряду нових сірковмісних похідних піримідину, представлених на схемах 5-8. Слід зазначити, що серед похідних 4-аміно-6-меркаптопіримідину ще до наших досліджень були знайдені ефективні антимікробні препарати, а заміщені 4,6-димеркаптопіримідини вже давно вважаються перспективними для пошуку антиоксидантів, протизапальних засобів та протипухлинних препаратів. Отже, такі ж види біологічної активності можна прогнозувати і для синтезованих нами субстратів. Разом з цим нові ациклонуклезиди (58, 59, 83, 96) здаються придатними для пошуку антивірусних препаратів, а серед нових похідних тритіобарбітурової кислоти (71, 73) можливо знаходяться анестетики та снодійні препарати. Нажаль, здійснити широкопланові дослідження біологічних властивостей значної кількості піримідинових та азолопіримідинових субстратів в рамках цієї роботи було неможливо. Тому основну увагу прийшлось зосередити на вивченні тільки антимікробної активності сірко- та фосфоровмісних піримідинових основ (61-64) стосовно шести тест-культур бактерій та грибів, що відносяться до різних таксономічних груп. Результати цього дослідження, виконаного разом зі співробітниками Буковинської державної медичної академії А. Малішевською та С. Дейнекою, можна узагальнити таким чином.

По-перше, з таблиці видно, що цілий ряд заміщених 5-піримідинілфосфонієвих солей (61а, б, 62б, г, є, з-і) проявляють значно вищу або співрозмірну інгібуючу активність проти S.aureus і B.subtilis порівняно з етонієм та декаметоксином, котрі є відомими стандартами онієвої природи. Деякі з нових субстратів (61а, б, 62к) значно активніше діють проти грам-позитивних бактерій, ніж цефуроксим - стандартний антибіотик цефалоспоринового ряду По-друге, бактерицидні властивості фосфонієвих солей (62) суттєво зростають при збільшенні ліпофільності алкілтіогруп в положенні 6 піримідинового кільця. По-третє, антимікробні властивості субстратів (62) помітно залежать від природи цикламінного залишку в положенні 4 піримідинового кільця і збільшуються в ряду: По-четверте, дефосфорилювання субстратів (62) приводить до таких похідних 6-меркаптопіримідину (63), котрі вже не мають високої бактерицидної та проти-грибкової активністі (див. дані для сполук 63а, д, ї в таблиці).

Вивчення гострої токсичності найактивніших фосфонієвих солей та відповідних еталонів проводились одним і тим же способом внутрішньошлункового введення. При цьому ЛД ₅₀ для сполуки (62г) та етонію виявились близькими (~ 46-55 мг/кг), а гостра токсичність досить активного антисептика (61б) в 3 рази менша, ніж декаметоксину (ЛД ₅₀ відповідно 106 мг/кг та 35 мг/кг).

Отже, рівень антимікробної активності фосфонієвих солей не визначається їх гострою токсичністю. Важливу роль відіграють інші фактори, які розглянуті вище.

Одним із них є транспортна роль трифенілфосфонієвої групи. Це узгоджуються, зокрема, з тим, що ефект фосфонієвого синергізму не є специфічним, бо проявляється не тільки в антимікробній дії, але й суттєво активує протизапальні, анальгетичні, антибластичні та рістрегулюючі властивості. Подальше вивчення спектру дії ефекту фосфонієвого синергізму повинно суттєво прискоритись вже в найближчому майбутньому, бо саме в нашій роботі вдалося синтезувати необхідні парні об'єкти з трифенілфосфонієвою групою і без неї, які конче необхідні для таких досліджень.

ВИСНОВКИ

1. Узагальнення результатів дисертаційної роботи свідчить про те, що фосфонієві іліди з азотовмісними групами - унікальні реагенти для синтезу численних типів нових функціоналізованих азолів, азинів та азолоазинів, яким притаманні не тільки потенційні, але й дійсні біорегуляторні властивості.

2. Показано, що доступні фосфонієві іліди загальної формули

а також деякі функціоналізовані фосфонієві солі за допо-могою зручних способів легко перетворюються у цілу низку невідомих раніше моди-фікованих ілідів з реакційноздатними групами:

3. Знайдено, що споріднені фосфонієві іліди з тіокарбамоїльною групою, її N-ацильованими аналогами, а також енамідними фрагментами придатні для одержання нових типів мезомерних фосфонієвих похідних заміщених оксазолів, тіазолів та s-три-азолів загальної формули (I).

Деякі з них дефосфорилюються за допомогою реакції Віттіга, а інші - в результаті кислотного або лужного розщеплення ілідного зв'язку.

4. Встановлено, що фосфонієві іліди з імідоїлхлоридною групою або арил- чи ацилгідразонними фрагментами легко перетворюються в такі похідні тіазолу та піразолу (II, III), в яких трифенілфосфонієва група безпосередньо зв'язана з центром С⁴ азольного кільця:

Лужне розщеплення зв'язку С?Р в субстратах (II) і (III) приводить до відповідних нефосфорильованих азолів з різними азото- та сірковмісними групами в положенні 5 азольного кільця.

5. Показано, що доступні стабілізовані іліди (IV) - продукти приєднання добре відомого трифенілфосфораніліденацетонітрилу до ацилізотіоціанатів - зручні і часто незамінні реагенти для препаративних синтезів двох споріднених типів сірковмісних піримідинових основ (V, VI) за схемою:

6. З'ясовано, що адукти (IV) легко перетворюються не тільки в фосфонієві солі (V), але й у стабілізовані ілід-бетаїни (VII), котрі мають явний мезомерний характер, але цілком спрямовано алкілюються по центру N³, що використано, зокрема, для регіоселективних синтезів нових типів сірковмісних ациклонуклеозидів (VIII, IX) - аналогів противірусних препаратів НЕРТ.

7. Доведено, що для одержання багатьох 2,4,6-трифункціональнозаміщених піримідинів і в т. ч. перспективних похідних тритіобарбітурової кислоти зручно використовувати мезомерний ілід-бетаїн (Х), який відіграє ключову роль в таких перетвореннях:

8. Знайдено, що окремі фосфонієві реагенти придатні для синтезу як моноядерних, так і конденсованих піримідинових систем. Це можна проілюструвати циклізацією стабілізованого біс-іліду (ХIV) при нагріванні в оцтовій кислоті, що привело за даними рентгеноструктурного дослідження до фосфоровмісного субстрату (ХV), який розщеплюється лугами і дає невідомий раніше 5-амінопіразоло[1,5-а]-піримідин (ХVI).

9. Встановлено, що функціоналізована вінілфосфонієва сіль (ХVII) регіо-селективно взаємодіє з 3-аміно-s-триазолами і на цій основі розроблено зручний під-хід до отримання двох, тісно пов'язаних між собою, типів похідних s-триазоло[1,5-а]-піримідину (ХVIІІ, ХІХ).

В перетворенні (ХVII)>(ХVIIІ) важливу роль відіграють проміжні мезомерні фосфонієві ілід-бетаїни.

10. З'ясовано, що доступний 2-бензімідазолілметилтрифенілфосфоній хлорид та продукт його дегідрохлорування - відповідний стабілізований ілід - важливі реагенти для синтезу шести типів похідних піримідо[1,6-а]-бензімідазолу, які можна узагальнити трьома структурами (ХХ-ХХІІ).

Будову цих потенційних біорегуляторів, в яких Х=Н або встановлено за допомогою хімічних та рентгеноструктурних досліджень.

11. Розгляд структурних особливостей більше 30 нових типів похідних азолів, азинів та азолоазинів, синтезованих на основі оригінальних фосфонієвих реагентів, дозволяє прогнозувати високу імовірність наявності серед них бактерицидів, фунгіцидів, анальгетиків, а також антивірусних, протизапальних, антибластичних та снодійних препаратів. Серед фосфоровмісних похідних 4-аміно-6-меркапто- та 4,6-димеркаптопіримідинів загальної формули (V) дійсно вдалося знайти дуже сильні антисептики, які діють проти грам-позитивних бактерій і деяких грибів значно ефективніше, ніж декаметоксин і навіть цефуроксим - стандартний антибіотик цефалоспоринового ряду.

12. Встановлено, що заміна трифенілфосфонієвої групи в структурі (V) атомом водню призводить до різкого зменшення антимікробної активності таких похідних піримідину. Подібне явище спостерігалось і при порівнянні протизапальних, анальгетичних та антибластичних властивостей відповідних фосфонієвих препаратів та їх дефосфорильованих аналогів. Цей досить загальний ефект фосфонієвого синергізму обумовлений, очевидно, тим, що високоліпофільна трифенілфосфонієва група має цілком виражені транспортні функції, бо легко проникає через усі типи біологічних мембран, і тому може бути використана для значного підсилення різних видів біоактивності, які генеруються функціоналізованими гетероциклами.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ ЗА ТЕМОЮ ДИСЕРТАЦІЇ

Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б. Синтезы азотсодержащих гетеро-циклических соединений на основе амидоалкилирующих агентов. ? К.: Наукова думка, 1992.? 174с.

Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б. Фосфониевые реагенты для синтеза производных азотистых гетероциклов. // Химия и биологическая активность гетероциклов и алкалоидов, Mосква, 2001. - 1.- С. 69-78.

Драч Б.С., Броварец В.С., Смолий О.Б. Ациламинозамещенные винил-фосфониевые соли в синтезах производных азотистых гетероциклов. // Журн. общ. химии. - 2002. - 72, №11. - С.1764-1790.

Drach B.S., Brovarets V.S., Smolii O.B., Zyabrev V.S. Recent advance in the chemistry of functionalized oxazoles. // Oxygen- and Sulfur-containing Heterocycles, Moscow, 2003. - 1. - Р. 52-66.

Мегера И.В., Смолий О.Б., Патратий В.К., Проданчук Н.Г., Сидорчук И.И. Синтез и противомикробные свойства фосфонийсульфамидов // Хим. фарм. журн. - 1982. - 16, №7. - С.23-25.

Смолий О.Б., Выджак Р.Н., Драч Б.С. Взаимодействие 2-метилтио-1-циано-этенилтрифенилфосфоний йодида с фенилгидразином. // Журн. общ. химии. - 1991. - 61, №11. - С.2607-2608.

Смолий О.Б., Выджак Р.Н., Ребец Е.С., Драч Б.С. Замещенные 1-циано-винилфосфониевые соли - перспективные реагенты для гетероциклизаций. // Доклады АН Украины. - 1992. - №11. - С.125-128.

Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Драч Б.С. 2-Амино-1-цианоэтенилтрифенил-фосфоний иодид - новый реагент для гетероциклизаций. // Журн. общ. химии. - 1993. - 63, №5. - С. 1184-1185.

Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Драч Б.С. Циклизация продуктов присоединения цианометилентрифенилфосфорана к ацилизотиоцианатам - удобный подход к синтезу функциональных производных пиримидина. // Журн. общ. химии. - 1993. - 63, №9. - С. 1990-1994.

Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Романенко Е.А., Драч Б.С. Гетероциклизации С-тиокарбамоилзамещенных фосфониевых илидов. // Журн. общ. химии. - 1995. - 65, №4. - С.583-586.

Смолий О.Б., Ребец Е.С., Шахнин Д.Б., Драч Б.С. Конденсация циано-метилтрифенилфосфоний хлорида с триэтоксиметаном. // Журн. общ. химии. - 1995. - 65, №4. - С.700.

Смолий О.Б., Шахнин Д.Б., Драч Б.С. Конденсация 2-бензимидиазолил-метилтрифенилфосфоний хлорида с бензоилизотиоцианатом. // Журн. общ. химии. - 1995. - 65, №7. - С.1225.

Van Meervelt L., Smolii O.B., Mishchenko N.I., Shakhnin D.B., Romanenko E.A., Drach B.S. A Challenging Synthetic Approach to Phosphonium Ylide-Betaines of the Pyrimidine Series. // Tetrahedron. - 1996. - 52, №26. - Р.8835-8852.

Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Будник Л.В., Романенко Е.А., Драч Б.С. Превращения продукта присоединения цианометилентрифенилфосфорана к 1,2,2,2-тетрахлорэтилизоцианату. // Журн. общ. химии. - 1997. - 67, №3. - С. 391-394.

Романенко Е.А., Шахнин Д.Б., Смолий О.Б., Драч Б.С. Электронное строение фосфониевых илидов пиримидинового ряда. // Журн. общ. химии. - 1998. - 65, №6. - С. 943-946.

Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Ван Меервельт Л., Мищенко Н.И., Романен- ко Е.А., Драч Б.С. Взаимодействие иодида 2-метилтио-1-цианоэтенил-трифенилфосфония с гидразином и его производными. // Журн. общ. химии. - 1998. - 68, №4. - С. 585-591.

Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Романенко Е.А., Драч Б.С. Реакционно-способные фосфониевые илиды на основе 3-фенил-3-хлор-2-аза-2-пропен-1-ил(трифенил)фосфоний хлорида. // Журн. общ. химии. - 1999. - 69, №10. - С. 1652-1656.

Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Пироженко В.В., Драч Б.С. Фосфониевые илиды, стабилизированные нитрильной группой и 5-ациламино-4-фенил-2-тиа-золильным остатком. // Журн. общ. химии. - 2001. - 71, №11. - С. 1830-1832.

Смолий О.Б., Безверхний В.Д., Драч Б.С. Тиокарбамоилметилентрифенил-фосфоран - перспективный реагент для гетероциклизаций. // Журн. общ. хим. - 2001. - 71, №6. - С.1043-1044.

Безверхний В.Д., Смолий О.Б., Драч Б.С. Превращение продуктов присоединения ацилизотиоцианатов к цианометилентрифенилфосфорану в производные 1,2,4-триазола. // Журн. общ. хим. -2001. - 71, №7. - С.1227-1228.

Смолий О.Б., Музычка Л.В., Драч Б.С. (1-Бензимидазол-2-ил-2-диметиламино-этен-1-ил)трифенилфосфоний хлорид ? новый реагент для гетероциклизаций. // Журн. общ. хим. -2002. - 72, №8. - С. 1400-1401.

Смолий О.Б., Музычка Л.В., Чернега А.Н., Драч Б.С. Два подхода для превращения (бензимидазол-2-илметил)трифенилфосфоний хлорида в произ-водные пиримидо[1,6-a]бензимидазола. // Журн. общ. химии. - 2002. - 72, №11. - С. 1807-1812.

Музичка Л.В., Смолій О.Б., Шахнін Д.Б., Драч Б.С. Фосфонієві синтези ациклонуклеозидів піримідинової природи. // Доповіді АН України. - 2004. - №1. - С. 142-145.

...