Функціоналізовані фосфонієві іліди в синтезах біоактивних похідних азотистих гетероциклів

Музычка Л.В., Смолий О.Б., Драч Б.С. Синтезы функционально-замещенных пиримидинов из продуктов присоединения трифенилфосфоранилиден-ацетонитрила к ацилизотиоцианатам // Журн. общ. хим. - 2004. - 74, №7. - С. 1206-1212.

Панчишин С.Я., Смолий О.Б., Чернега А.Н., Русанов Э.Б., Драч Б.С. Циклоконденсации продуктов амидофенацилирования трифенилфос-форанилиденацетонитрила. // Журн. общ. химии. - 2005. - 75, №4. - С. 556-560.

Смолий О.Б., Музычка Л.В., Чернега А.Н., Драч Б.С. Циклоконденсации 2-метилтио-1-цианоэтенилтрифенилфосфоний иодида с нуклеофилами амидино-вого типа. // Журн. общ. химии. - 2005. - 75, №4. - С. 565-570.

Малішевська А.В., Музичка Л.В., Смолій О.Б., Дейнека С.Є., Драч Б.С. Синтез та антимікробна активність 5-фосфонієвих похідних заміщених 4-аміно-6-меркаптопіримідинів. // Журн. орг. та фарм. хімії. - 2005. - 3, №3. - С. 43-47.

Хлористые 4-трифенилфосфоний-5-ацетил-(карбометилентрифенилфосфо-нийхлорид)-3,6-эпоксициклогексаны-1, обладающие противомикробной активностью. А.с. 1341964 СССР МКИ⁴ С 07 F 9/54, А 61 К 31/67 / Мегера И.В., Смолий О.Б., Мещишен И.Ф., Тищенко Е.И. Заявлено 17.12.1985. Опубл. 1.06.1987.

Иодистый 1-метил-3-хлор-трифенилфосфониоацетилгексен-6, обладающий противомикробной активностью. А.с. 1492701 СССР МКИ⁴ С 07 F 9/54, А 61 К 31/66 / Мегера И.В., Смолий О.Б., Тищенко Е.И., Федоряк С.Д. Заявлено 8.05.1987. Опубл. 8.03.1989.

Смолій О.Б., Зюзь К.В., Драч Б.С. 1-Ціаноетенілфосфонієві солі - цінні реагенти для гетероциклізацій. // Тези доповідей. XVI Української конференції з органічної хімії.- Тернопіль. - 1992.- С.96.

Смолий О.Б., Панчишин С.Я., Ребец Е.С., Зябрев В.С., Драч Б.С. Замещенные 1-циановинилфосфониевые соли - новые реагенты для гетероциклизаций. // Тезисы докладов на IX Международном симпозиуме по химии фосфора. - С.-Петербург. - 1993. - С.101.

Smolii O.B., Panchishin S.Y., Rebets E.S., Drach B.S. Substituted 1-cyanovinyl-phosphonium salts as new reagents for heterocyclisations. // Abstracts 14^th International Congress of Heterocyclic Chemistry. - Antwerp(Belgium). - 1993. - P03-173.

Смолій О.Б., Панчишин С.Я., Шахнін Д.Б., Романенко Є.А., Драч Б.С. Простий підхід до синтезу фосфонієвих похідних піримідинових основ. // Тези доповідей XVII Української конференції з органічної хімії. - Харків. - 1995. - 1. - С.172.

Smolii O., Shakhnin D., Panchishin S., Romanenko E., Drach B. Heterocyclization of products of cyanomethylenetriphenylphosphorane addittion to acylisothio-cyanates. // Abstracts 15^th International Congress of Heterocyclic Chemistry. - Taipei. - 1995. - P03-230.

Drach B.S., Brovaretz V.S., Smolii O.B. Stabilized Phosphonium Ylides in Synthesis of Heterocyclic Compounds. // Abstracts XII International Conference on Chemistry of Phosphorus Compounds. - Kyiv. - 1999. - P.35

Смолій О.Б., Панчишин С.Я., Безверхній В.Д. Гетероциклізації на основі тіокарбамоїлзаміщених фосфонієвих ілідів. - Тези доповідей на ІІ Українській конференції “Хімія азотовмісних гетероциклів”. - Харків. -2000. - С.57.

Броварец В.С., Смолий О.Б., Зябрев В.С., Пильо С.Г., Панчишин С.Я., Бабий С.Б., Драч Б.С. Перспективные подходы к синтезу функциональнозамещенных азолов. // Тезисы докладов на 1 Всероссийской конференции по химии гетероциклов памяти А.Н. Коста. - Суздаль. - 2000 - С.113.

Смолій О.Б, Музичка Л.В., Драч Б.С. Нові циклоконденсації на основі 2-бенз-імідазолілметил(трифеніл)фосфоній хлориду // Тези доповідей на XIX Українській конференції з органічної хімії. - Львів. - 2001. - С.458.

Smolii O.В., Panchishin S.Ya., Muzychka L.V. Cyclocondensations of amidophenacylated triphenilphosphoranylideneacetonitriles // Abstracts of the 100^th anniversary of academician A. V. Kirsanov. - Kyiv. - 2002. - P.78.

Музычка Л.В., Смолий О.Б., Шахнин Д.Б., Драч Б.С. Фосфониевые синтезы двух типов ациклонуклеозидов пиримидиновой природы // Тезиcы докладов на ІІІ Международной конференции “Химия азотсодержащих гетероциклов”. - Харьков. - 2003. - С.191.

Драч Б.С., Броварець В.С., Зябрєв В.С., Смолій О.Б. Успіхи 30-літнього дослідження гетероциклізацій на основі хлоровмісних енамідів. // Тези усної доповіді на ХХ Українській конференції з органічної хімії. - Одеса. - 2004. - С.14.

АНОТАЦІЇ

Смолій О.Б. Функціоналізовані фосфонієві іліди в синтезах біоактивних похідних азотистих гетероциклів.- Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук за спеціальністю 02.00.10 - біоорганічна хімія. Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії Національної академії наук України, Київ, 2006.

Дисертація присвячена дослідженню фосфонієвих синтезів нових типів заміщених азолів, азинів та азолоазинів з біофорними групами, котрі часто містять сірку та фосфор. Вперше показано, що важливе значення при цьому відіграє модифікація фосфонієвих ілідів за допомогою 1,2,2,2-тетрахлоретилізоціанату, ацилізотіоціанатів та інших поліцентрових електрофільних агентів. На основі модифікованих ілідів вдалося розробити зручні способи одержання ряду нових похідних оксазолу, тіазолу, піразолу, s-триазолу, піримідо[1,6-а]бензімідазолу, піразоло[1,5-а]піримідину та s-триазоло[1,5-а]піримідину. Особливо цікавими виявились фосфонієві синтези нових похідних 4-аміно-6-меркапто-, 4,6-димеркапто-піримідину, а також ациклонуклеозидів на їх основі. В процесі розробки цих синтезів систематично досліджено дефосфорилювання фосфонієвих похідних різноманітних азолів та азинів. Експериментальне дослідження фосфоровмісних похідних 4-аміно-6-меркапто-, 4,6-димеркаптопіримідину показало наявність серед них надзвичайно ефективних антисептиків, які заслуговують подальшого вивчення.

Ключові слова: стабілізовані фосфонієві іліди, фосфонієві похідні азотистих гетероциклів, сірковмісні ациклонуклеозиди, дефосфорилювання, фосфонієві анти-септики піримідинового ряду.

Смолий О.Б. Функционализированные фосфониевые илиды в синтезах биоактивных производных азотистых гетероциклов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук по специальности 02.00.10 - биоорганическая химия. Институт биоорганической химии и нефтехимии Национальной академии наук Украины, Киев, 2006.

Диссертация посвящена исследованию фосфониевых синтезов новых типов замещенных азолов, азинов, а также азолоазинов с биофорными группами, которые часто содержат серу и фосфор. В процессе выполнения работы удалось решить четыре основные задачи.

Во-первых, показано, что продукты модификации доступных фосфониевых илидов при помощи ряда азотсодержащих електрофильных агентов являются ценными реагентами для синтеза функционализированных азолов.

Во-вторых, исследовано применение фосфониевых реагентов для получения новых производных 4(6)-меркапто-, 4,6-димеркапто- и 2,4,6-тримеркаптопирими-динов, а также выяснена возможность синтеза на их основе серосодержащих ациклонуклеозидов.

В-третьих, изучены фосфониевые синтезы таких потенциальных биорегуляторов, в которых пиримидиновое кольцо конденсировано с азольными системами.

В-четвертых, проведено сравнение структуры синтезированных субстратов и най-денных ранее биоактивных препаратов, а также получены экспериментальные данные об антимикробных свойствах новых функциональнозамещенных пиримидинов.

Из наиболее важных результатов, полученных в работе, следует отметить такие:

показано, что фосфониевые илиды с имидоилхлоридной группировкой пригодны для синтеза неизвестных ранее 4-трифенилфосфоранилиденовых производных 2-арил-5-ацилиминотиазолов;

установлено, что продукты присоединения стабилизированных фосфониевых илидов к 1,2,2,2-тетрахлорэтилизоцианату превращаются в трифункционально-замещенные оксазолы с илидным фрагментом в положении 2 азольного кольца;

найдено, что фосфониевые илиды с тиокарбамоильной группой конденси-руются с б-галогенкарбонильными соединениями, что привело к ряду фосфор-содержащих производных тиазолов;

показано, что доступные продукты присоединения трифенилфосфоранилиден-ацетонитрила к ацилизотиоцианатам при помощи несложных реакций легко превращаються в новые производные 4-амино-6-меркапто- и 4,6-димеркапто-пиримидинов, которые содержат в положении 5 трифенилфосфониевую группу или не имеют в своем составе фосфора;

найдено, что на основе указанных выше продуктов присоединения удается синтезировать новые типы серосодержащих ациклонуклеозидов - производных 4-гидрокси-6-меркаптопиримидина с гидроксиалкильными фрагментами у центра N³;

установлено, что вполне доступный 2-бензимидазолилметилтрифенилфосфо-ний хлорид пригоден для получения целого ряда неизвестных ранее производных 1-меркапто- или 3-меркаптопиримидо[1,6-а]бензимидазола;

доказано, что на основе 2-метилтио-1-цианоэтенилтрифенилфосфоний иодида можно синтезировать новые типы функциональных производных пиразоло-[1,5-а]пиримидина и s-триазоло[1,5-а]пиримидина.

Систематическое изучение дефосфорилирования приведенных выше продуктов различных гетероциклизаций показало, что только в некоторых случаях для этой цели применима реакция Виттига. Гораздо чаще препаративное значение имеет щелочное или кислотное расщепление связи С-Р. Именно с этим обстоятельством связана перспективность широкого применения фосфониевых илидов в синтезах производных различных гетероциклических систем, поскольку трифенилфосфо-ниевую группу в азольном или азиновом кольце удается заменить атомом водорода.

Строение всех продуктов этих гетероциклизаций надежно установлено комплексными спектральными и химическими методами. В особо сложных случаях применялось также рентгеноструктурное исследование.

Вполне очевидно, что разработка препаративных способов получения целого ряда новых производных азолов, азинов, а также азолоазинов с биофорными группами дает возможность провести систематический поиск среди них противо-воспалительных, антибластических и антивирусных препаратов, а также анестетиков и снотворных средств. Экспериментальное исследование фосфоросодержащих производных 4-амино-6-меркапто- и 4,6-димеркаптопиримидинов показало наличие среди них очень сильных антисептиков, которые действуют против грам-положительных бактерий и некоторых грибов эффективнее, чем декаметоксин и цефуроксим, что стимулирует интерес к их более глубокому изучению.

Ключевые слова: стабилизированные фосфониевые илиды, фосфониевые произ-водные азотистих гетероциклов, серосодержащие ациклонуклеозиды, щелочное или кислотное дефосфорилирование, фосфониевые антисептики пиримидинового ряда.

Smolii O.B. Functionalized Phosphonium Ylides in Syntheses of Bioactive Derivatives of Nitrogen Containing Heterocycles. - Manuscript.

Dissertation for the doctor of chemical sciences degree in speciality 02.00.10 - bioorganic chemistry. Institute of Bioorganic Chemistry and Petrochemistry, National Academy of Sciences of Ukraine, Kyiv, 2006.

The dissertation is dedicated to development of phosphonium syntheses of new types of substituted azoles, azines, azoloazines with biophoric groups containing sulphur and phosphorus. It was shown that of fundamental importance in syntheses of this kind are modifications of the phosphonium ylides by reactions with 1,2,2,2-tetrachloro-ethylisocyanate, acylisothiocyanates and other multicenter electrophilic agents. Convenient methods for preparation of a number of new derivatives of oxazole, thiazole, pyrazole, s-tri-azole, pyrimido[1,6-a]benzimidazole, pyrazolo[1,5-a]pyrimidine and s-triazolo[1,5-a]-pyrimidine were developed on the basis of the modified phosphonium ylides. Of particular interest were phosphonium syntheses of new 4-amino-6-mercapto- and 4,6-dimercapto-pyrimidine derivatives as well as acyclonucleosides based on these compounds. The dephosphorylation of phosphonium derivatives of azoles and azines was investigated systematically. Experimentally, it was shown that some phosphorus containing 4-amino-6-mercapto- and 4,6-dimercaptopyrimidine derivatives are highly effective antiseptics and are worthy of further consideration.

Keywords: stabilized phosphonium ylides, phosphonium derivatives of nitrogen containing heterocycles, sulphur containing acyclonucleosides, dephosphorylation derivatives; phosphonium antiseptics of the pyrimidine series.

Размещено на Allbest.ru