Синтез анельованих гетроциклічних сполук похідних 4-гідразинохіназоліну та їх біологічна активність

1

Размещено на http://www.allbest.ru/

Національний Університет „Львівська політехніка”

Карпенко Олександр Володимирович

УДК 547.856.057/05:615.31

Автореферат

дисертації на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук

Синтез анельованих гетероциклічних сполук похідних 4-гідразинохіназоліну та їх біологічна активність

02.00.03 - органічна хімія

Львів - 2007

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана на кафедрі фармацевтичної хімії Запорізького державного медичного університету Міністерства охорони здоров'я України.

Науковий керівник:доктор фармацевтичних наук, професор Коваленко Сергій Іванович, Запорізький державний медичний університет, професор кафедри фармацевтичної хімії.

Офіційні опоненти:

доктор хімічних наук, професор Новіков Володимир Павлович, Національний університет „Львівська політехніка”, завідувач кафедри технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології;

доктор хімічних наук, старший науковий співробітник Пашинник Валерій Юхимович, Інститут органічної хімії НАН України, провідний науковий співробітник відділу сіркоорганічних сполук.

Провідна установа:Український державний хіміко-технологічний університет Міністерства освіти і науки України, кафедра технології органічних речовин та фармацевтичних препаратів, м. Дніпропетровськ.

Захист відбудеться “04” червня 2007 р. о 14⁰⁰ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01 у Національному університеті „Львівська політехніка” за адресою: 79013, м. Львів, пл. Св. Юра 3/4, корпус 8, ауд. 240.

З дисертацією можна ознайомитись у бібліотеці Національного університету „Львівська політехніка” (79013, м. Львів-13, вул. Професорська, 1).

Автореферат розісланий “27” квітня 2007 р.

Вчений секретар спеціалізованої вченої ради Д 35.052.01, кандидат хімічних наук, доцент В.Й. Скорохода.

Размещено на http://www.allbest.ru/

Загальна характеристика роботи

Актуальність теми. Інтенсивний розвиток хімії хіназоліну, зокрема його конденсованих похідних, пов'язаний насамперед з різноманітною біологічною активністю цих сполук. Так, в ряду 1,2,4-триазоло- та 1,2,4-триазино[c]хіназолінів знайдено сполуки з антибактеріальною, протираковою, протизапальною, анальгетичною дією, а також речовини, які впливають на центральну нервову систему за рецепторним механізмом.

В той же час анелювання гетероциклів до хіназоліну може ускладнюватись перегрупуванням Дімрота, внаслідок чого в літературі зустрічаються суперечні повідомлення про синтез зазначених похідних, а диференціація ізомерних систем в ряді випадків не проводилась.

Враховуючи високу практичну значимість 1,2,4-триазоло- та 1,2,4-триазино[c]хіназолінів, встановлення перебігу рециклізаційного процесу, а також розробка нових і зручних методів синтезу та дослідження їх властивостей є актуальною проблемою.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Представлена робота виконана згідно з планом науково-дослідних робіт Запорізького державного медичного університету за темою "Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин в ряду п'яти- та шестичленних азагетероциклів та створення на їх основі лікарських препаратів" (№ держ. реєстрації 0102 U 002863) та Інституту фармакології і токсикології АМН України за темою "Дослідження антирадикальних та антиоксидантних властивостей похідних хіназоліну з метою пошуку фізіологічно активних сполук цитопротективної дії на моделі хімічного ураження печінки" (Постанова Президії АМН України №1/5 від 12 січня 2004 р.).

Мета і задачі дослідження. Розробка препаративних методів синтезу нових похідних [1,2,4] триазоло[1,5-с] хіназоліну та [1,2,4]триазино[2,3-с] хіназоліну на основі 4-гідразинохіназоліну.

Для досягнення мети необхідно було вирішити наступні задачі:

Ш вивчити можливість перебігу перегрупування Дімрота в ряду 1,2,4-триазоло- та 1,2,4-триазино[с]хіназолінів та їх функціональних похідних за умов кислотного каталізу та термолізу;

Ш здійснити пошук прямих шляхів побудови зазначених трициклічних сполук виходячи з 4-гідразинохіназоліну як багатоцентрового нуклеофільного реагенту.

Об'єкт дослідження. 4-Гідразинохіназолін та гетероциклічні системи на його основі.

Предмет дослідження. Гетероциклізації на основі 4-гідразинохіназоліну та його заміщених як метод синтезу 1,2,4-триазоло- та 1,2,4-триазино[с]хіназолінів та їх функціональних похідних.

Методи дослідження. Експериментальні методи органічної хімії: синтез, фізико-хімічний аналіз із залученням ІЧ-, ЯМР-спектроскопії, мас- та хроматомас-спектрометрії, дериватографії, елементного та рентгеноструктурного аналізу. Фармакологічний скринінг in vitro та in vivo.

Наукова новизна одержаних результатів. В роботі вперше систематично вивчені підходи до синтезу 4-N-ацилгідразинохіназолінів як прекурсорів для одержання відповідних [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів виходячи з 4-гідразинохіназоліну та 4-хлорхіназоліну.

Показано, що циклоконденсація 4-N-ацилгідразинохіназолінів в кислотно каталітичних умовах приводить до 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів внаслідок ізомеризаційної рециклізації за типом перегрупування Дімрота відповідних [4,3-с] серій.

Вперше за допомогою термічного аналізу досліджено процеси, які відбуваються при нагріванні 4-N-ацилгідразинохіназолінів. В результаті було показано доцільність застосування термолізу для одержання 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів, а також розроблено препаративні методи синтезу зазначених похідних.

Знайдено, що взаємодія 4-гідразинохіназоліну з карбоновими кислотами в середовищі хлорокису фосфору після ацилювання та циклізації супроводжується перегрупуванням Дімрота.

Вперше встановлено, що окислювальна циклізація гідразонів 4-гідразинохіназоліну в системі бром - льодяна оцтова кислота ускладнюється ізомеризацією. На основі одержаних результатів розроблено однореакторний метод синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів.

Встановлені деякі закономірності перебігу взаємодії 4-гідразинохіназоліну з ангідридами карбонових кислот та вивчені обмеження, пов'язані з використанням даних реагентів, а також запропоновано одностадійні методи синтезу цільових сполук.

Знайдено новий метод синтезу 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну та його S-похідних як перспективних біологічно активних речовин.

В результаті кислотно каталітичної реакції 4-гідразинохіназоліну з ефірами б-кетокарбонових кислот та з ефірами 2,4-діоксокислот одержані 3-заміщені 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-ону внаслідок перегрупування відповідних [4,3-с] ізомерів. Дана ізомеризація має розглядатись як перший приклад перегрупування Дімрота в ряду триазиноанельованих гетероаренів.

Практичне значення одержаних результатів:

Ш підвищена синтетична доступність потенційних біологічно активних 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та S-похідних 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів;

Ш розроблено препаративні методи синтезу раніше невідомих 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів, які можуть бути використані як перспективні "будівельні блоки-синтони" в органічній хімії;

Ш встановлено наявність антиоксидантної, гепатопротекторної, антимікробної, протигрибкової та протиракової активності у синтезованих сполук.

Результати проведених досліджень використовуються у науково-дослідній роботі науково-виробничого хіміко-біологічного центру Київського національного університету ім. Тараса Шевченка, науково-технологічного комплексу „Інститут монокристалів” НАН України, відділу синтезу фізіологічно активних речовин Інституту фармакології і токсикології АМН України та кафедри органічної хімії Національного фармацевтичного університету, а також у науковій та навчально-методичній роботі кафедр технології біологічно активних сполук, фармації та біотехнології Національного університету „Львівська політехніка”, фармацевтичної, органічної і біоорганічної хімії Львівського національного медичного університету ім. Данила Галицького, фармацевтичної хімії Тернопільського державного медичного університету ім. І.Я. Горбачевського (акти впровадження від 01.12.05 р., 04.01.06 р., 07.11.06 р., 11.01.06 р., 03.10.06 р., 08.09.06 р., 06.09.06 р. відповідно).

Особистий внесок здобувача. Основний обсяг експериментальної роботи, аналіз спектральних даних, висновки щодо структури отриманих сполук та формулювання висновків дисертаційної роботи виконані особисто дисертантом. Постановка задачі та обговорення результатів проведені з науковим керівником. Рентгеноструктурні дослідження проведено у співпраці з О.В. Шишкіним та С.В. Шишкіною (НТК “Інститут монокристалів” НАН України, Харків).

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертаційної роботи доповідались та обговорювались на 2-гому З'їзді Російського Наукового Товариства фармакологів “Фундаментальные проблемы фармакологии” (Москва, 2003 р.), VII Міжнародному медичному конгресі студентів і молодих учених (Тернопіль, 2003 р.), III Міжнародній науково-практичній конференції “Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія” (Харків, 2003 р.), International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles” (CNCH-2003) (Харків, 2003 р.), XLXI Zjazd Naukowy Polskiego Towarzystwa Chemicznego i Stowarzyszenia Inzynierow i Technikow Przemyslu Chemicznego (Люблін, Польща, 2003 р.), VIII Міжнародного медичного конгресу студентів і молодих учених (Тернопіль, 2004 р.), науково-практичній конференції з міжнародною участю “Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок” (Тернопіль, 2004 р.), XX Українській конференції з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження академіка А.В. Богатського (Одеса, 2004 р.), ІІІ Всеукраїнській Конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Харків, 2005 р.), ІІ міжвузівській науково-практичної конференції студентів та молодих вчених (Вінниця, 2005 р.), Всеукраїнській науково-практичній конференції студентів і молодих вчених “Сучасні аспекти медицини і фармації-2005” (Запоріжжя, 2005 р.), VI Національному з'їзді фармацевтів України (Харків, 2005 р.), Всеукраїнській науково-практичної конференції з міжнародною участю “Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики” (Запоріжжя, 2006 р.), 1-й Міжнародній науково-практичної конференції “Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів” (Тернопіль, 2006 р.), IV Всеукраїнській конференції молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії (Дніпропетровськ, 2006 р.), International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles” (CNCH-2006) (Харків, 2006 р.), 10th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry ECSOC-10 (Базель, 2006 р.).

Публікації. За матеріалами дисертаційної роботи опубліковано 11 статей, із них 7 статей у фахових виданнях, 20 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертації. Дисертація складається із вступу, літературного огляду, 3 розділів, висновків, списку використаних джерел (197 найменувань) та 10 додатків (14 сторінок). Робота викладена на 180 сторінках друкарського тексту і містить 43 таблиці та 12 рисунків.

Основний зміст роботи

Синтез та фізико-хімічні властивості 2-алкіл-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів

На початку дослідження нами були опрацьовані підходи до синтезу (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів алкілкарбонових кислот як зручних прекурсорів для одержання відповідних трициклічних похідних. Синтез сполук 2.1-2.11 проведений двома альтернативними шляхами: взаємодією 4-хлорхіназоліну з гідразидами відповідних кислот та ацилюванням 4-гідразинохіназоліну похідними аліфатичних кислот з використанням карбонілдіімідазолу. Метод А виявився єдиним можливим для одержання (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразиду бензилової кислоти. Проведення незалежного синтезу в сукупності з спектральними даними дозволило однозначно встановити регіоселективність перебігу взаємодії.

В подальшому було проведено циклоконденсацію сполук в умовах кислотного каталізу (льодяна оцтова кислота). Аналіз дериватограми гідразиду дозволив встановити оптимальний температурний режим синтезу трициклу. Необхідно відзначити, що дифеніл-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін-2-ілметанол вдалося одержати лише термолізом відповідного гідразиду внаслідок значних стеричних утруднень при його утворенні.

Синтезовані сполуки охарактеризовані за допомогою ІЧ, ПМР, хроматомас- (хімічна іонізація) та мас- (ЕУ) спектрів. В спектрах ПМР сполук 3.1-3.11 характеристичним є синглет Н-5 в області 9,24-9,68 мч, тобто відбувається його зсув у слабкі поля приблизно на 1,5 мч на відміну від сигналу Н-2 у вихідних сполуках. До того ж, протон Н-7 (7,98-8,05 мч) при утворенні s-триазолохіназолінової системи зазнає значного дезекрануючого впливу гетероциклу та зсувається у більш слабкі поля відносно триплету Н-8 (7,82-7,96 мч).

Проте, внаслідок структурної близькості, спектральні властивості [1,2,4]триазоло[4,3-с]- та ізомерних їм -[1,5-с]хіназолінів не дають можливості диференціювати ці гетероцикли. Тому для однозначного встановлення будови синтезованих сполук було проведено рентгеноструктурне дослідження 2-бензил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну.

Для розробки одностадійного синтезу 2-алкіл-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів безперечний інтерес представляє дослідження перебігу реакції 4-гідразинохіназоліну ангідридами аліфатичних кислот. Так, при нагріванні вихідної сполуки в оцтовому ангідриді протягом 45 хвилин утворюється діацетилпохідне 4, в той час як взаємодія з пропіоновим ангідридом в аналогічних умовах приводить до 2-етил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну.

Таким чином, циклоконденсація (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів алкілкарбонових кислот в оцтовій кислоті та при нагріванні супроводжується перегрупуванням Дімрота, що приводить до 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів. Напрямок реакції при застосуванні ангідридів аліфатичних кислот залежить від будови використаного реагенту.

Синтез та фізико-хімічні властивості 2-(гет)арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів

В продовження роботи нами був одержаний ряд (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів арилкарбонових кислот взаємодією 4-хлорхіназоліну з гідразидами кислот (метод А) та ацилюванням 4-гідразинохіназоліну імідазолідами або (хлор)ангідридами (гетеро)ароматичних кислот. Будову сполук доведено спектральними методами.

Циклоконденсацію сполук спочатку проводили кип'ятінням в льодяній оцтовій кислоті. Було встановлено, що сполуки, які мають в своєму складі сильний електроноакцепторний замісник (NO₂-група), в реакцію не вступали, а наявність о-аміногрупи приводить до складної суміші продуктів. Тому в подальшому циклізацію здійснювали в більш жорстких умовах нагріванням сполук в середовищі хлорокису фосфору. Цей метод виявився непридатним для синтезу о-нітрофенілпохідного внаслідок значного смолоутворення.

Синтезовані речовини охарактеризовані за допомогою ІЧ, ПМР, хроматомас- (хімічна іонізація) та мас- (ЕУ) спектрів. Особливістю ПМР спектрів є слабкопольні сигнали протонів Н-5 (9,74-9,35 мч) та Н-7 (8,13-8,04 мч). Останній зазнає значного дезекранування та резонує у більш слабких полях відносно триплету Н-8 (8,10-7,86 мч). Для однозначного доведення перебігу рециклізаційного процесу було проведено рентгеноструктурне дослідження 2-(4-бромфеніл)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну.

Дериватографічне дослідження сполуки 5.8 підтверджує факт циклізації при нагріванні. При проведенні термолізу сполук 5було виділено відповідні s-триазоло[1,5-с]хіназоліни, що вказує на перебіг рециклізаційного процесу. Одержати відповідні о-нітро- та о-амінопохідні за даним методом не вдалося, що може бути пов'язано з орто-ефектом даних груп.

В попередніх роботах було описано одержання 3-арил-[1,2,4]триазоло[4,3-c]хіназолінів окислювальною циклізацією відповідних 4-ариліденгідразинохіназолінів за допомогою брому в середовищі льодяної оцтової кислоти. Враховуючи можливість перебігу ізомеризаційної рециклізації нами було досліджено перебіг процесу в даних умовах. При цьому одержані речовини за своїми фізико-хімічними та спектральними характеристиками були ідентичні сполукам 6, одержаним за методом А. Отже, окислювальна циклізація в даних умовах супроводжується перегрупуванням Дімрота.

Раніше було запропоновано однореакторний синтез 5-хлор-3-(гет)арил-[1,2,4]триазоло[4,3-с]хіназолінів виходячи з 2-хлор-4-гідразинохіназоліну та відповідних карбонових кислот у середовищі хлорокису фосфору. Враховуючи це, нами було проведено взаємодію 4-гідразинохіназоліну з кислотами в даних умовах. В результаті були виділені сполуки, які повинні розглядатись як 2-арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліни. Таким чином, процес, вірогідно, перебігає через стадію утворення (3Н-хіназолін-4-іліден)гідразидів арилкарбонових кислот, які у даних умовах зазнають циклодегідратації з наступною ізомеризацією.

Отже, анелювання триазольного кільця до хіназолінового циклу в умовах кислотного каталізу та термолізу супроводжується перегрупуванням Дімрота, що приводить до 2-(гет)арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів.

Синтез та фізико-хімічні властивості 2-[(E)-2-(гет)арилетеніл] -[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів

В продовження дослідження нами був одержаний ряд раніше невідомих гідразидів 3-(гет)арил-N'-(3Н-хіназолін-4-іліден)акрилової кислоти ацилюванням 4-гідразинохіназоліну імідазолідами або хлорангідридами (метод В) (E)-3-(гет)арилакрилової кислоти. Ацилювання 4-гідразинохіназоліну за даними методами перебігає регіоселективно по термінальній NH₂-групі. Будову сполук встановлено на підставі ІЧ, ПМР та хроматомас- (хімічна іонізація) спектральних даних.

В результаті циклоконденсації сполук в льодяній оцтовій кислоті були одержані 2-[(E)-2-(гет)арилетеніл]-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназоліни. Необхідність використовувати в даній реакції більш жорсткі циклізуючі агенти, такі як хлорокис фосфору, не виникала. Можливість утворення гіпотетичних структур 11 та 12 була виключена на основі спектральних даних. В спектрах ПМР необхідно відзначити значний слабкопольний зсув синглету Н-5, який резонує в області 9,58-9,28 мч. Тотожність спектральних даних, зокрема фрагментації молекулярного іону в мас-спектрі (ЕУ), з вищеописаними [1,5-с] ізомерами дозволяє стверджувати про перебіг перегрупування Дімрота в процесі одержання зазначених похідних.

Дані дериватографічного дослідження сполуки було використано для синтезу похідних 2-стирил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну виходячи з 4-(N-циннамоїл)гідразинохіназолінів та встановлення перебігу рециклізаційного процесу. Термоліз гідразидів супроводжувався утворенням сполук відповідно, вірогідно, в результаті циклодегідратація з наступною ізомеризаційною рециклізацією [4,3-c] системи у відповідну [1,5-c] систему за типом перегрупування Дімрота.

Нами вперше було показано, що взаємодія 4-гідразинохіназоліну з коричними кислотами в середовищі хлорокису фосфору також супроводжується конденсацією з наступною ізомеризацією у відповідні 2-стирил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліни.

Окислювальна циклізація 2-(3-фенілаліліден)-1- (хіназолін-4-іл) гідразину (10) в системі бром-льодяна оцтова кислота приводить до 2-стирил-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназоліну. В подальшому було розроблено одностадійний метод синтезу виходячи з 4-гідразинохіназоліну та коричного альдегіду.

Отже, анелювання триазольного кільця до хіназолінового скелету в умовах кислотного каталізу та термолізу супроводжується перегрупуванням Дімрота, що приводить до 2-[(E)-2-(гет)арилетеніл] -[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів.

Гетероциклізації на основі 4-гідразинохіназоліну та ангідридів дикарбонових кислот

Взаємодія 4-гідразинохіназоліну з циклічними ангідридами дикарбонових кислот проходить з розкриттям циклу та утворенням відповідних N-ацильних похідних з високими виходами.

Реакція з ангідридами дикарбонових кислот в середовищі льодяної оцтової кислоти має ряд особливостей. Так, взаємодія з янтарним та глутаровим ангідридом супроводжується циклоконденсацією у відповідні карбонові кислоти з s-триазолохіназоліновим каркасом. Виключення альтернативних структур типу 15 для даного випадку, а також встановлення будови синтезованих речовин було здійснено на основі спектральних даних. Враховуючи той факт, що утворення s-триазолохіназолінової системи в умовах кислотного каталізу супроводжується надзвичайно легкою ізомеризацією у відповідні [1,5-с] похідні, можна вважати, що після ацилювання 4-гідразинохіназоліну (1.1) відбувається циклоконденсація з наступною ізомеризацією у відповідні [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліни. Аналогічній циклізації піддається сполука. Виключення альтернативної структури 16 та доказ на користь структури було здійснено, базуючись на ПМР та хроматомас-спектрах.

Натомість, циклічні дикарбонові ангідриди з „закріпленою” у просторі жорсткою структурою (ендиковий, камфановий, фталевий ангідрид та його гідровані аналоги) при нагріванні з 4-гідразинохіназоліном в середовищі льодяної оцтової кислоти утворюють відповідні циклічні 4-імідоамінохіназоліни. Можливе утворення гіпотетичних s-триазолохіназолінів та ансамблів було виключено на підставі комплексу спектральних даних та за допомогою хімічних перетворень.

Так, характерною особливістю лактамів має бути взаємодія з нуклеофілами з розмиканням імідного циклу, в той час як гіпотетичні похідні 17 не будуть вступати в реакцію. Взаємодія сполук при кімнатній температурі або нетривалому нагріванні з бензиламіном приводила до відповідних бензилкарбамоїльних похідних. У випадку сполуки більш тривале нагрівання (6 годин) в етанолі приводило до відповідного циклічного бензиліміду біцикло[2,2,1]гепт-5-ен-2,3-дикарбонової кислоти. При нагріванні сполуки з бензиламіном в етанолі було виділено бензилімід, дибензиламід фталевої кислоти або суміш зазначених продуктів з вихідною сполукою або без неї. Також необхідно відзначити, що навіть при 8 годинному нагріванні сполуки 15.5 з бензиламіном в етанолі повністю виділяли вихідну речовину, що може бути пов'язаним зі значними стеричними утрудненнями.

Таким чином, встановлення факту розкриття імідного циклу при взаємодії з бензиламіном дозволяє зробити висновок, що досліджувані сполуки мають структуру циклічних 4-імідоамінохіназолінів.

В літературі відсутні будь-які дані про поведінку 2-(4(3H)-хіназолініліден)гідразидів дикарбонових кислот при нагріванні, тому нами було проведено дериватографічне дослідження сполук. В результаті були встановлені оптимальні температурні режими синтезу відповідних похідних. Так, термоліз гідразидокислоти супроводжується циклодегідратацією з наступною ізомеризацією з утворенням кислоти 14.3. Натомість гідразидокислоти при нагріванні утворювали відповідні 4-імідоамінохіназоліни. Оскільки розкладення 2-[2-[4(3H)-хіназолініліден]гідразиду] біцикло[2.2.1]гепт-5-ен-2,3- дикарбонової кислоти являє собою складний процес, який перетинається, недоцільно проводити його термоліз.

Таким чином, напрямок перебігу взаємодії 4-гідразинохіназоліну з циклічними ангідридами дикарбонових кислот визначають як умови реакції, так і будова вихідного ангідриду.

Синтез та фізико-хімічні властивості 2-тіо-[1,2,4]триазоло [1,5-с]хіназоліну та його S-заміщених

При взаємодії незаміщеного 4-гідразинохіназоліну з сірковуглецем в хлороформі було виділено продукт, якому автори приписали структуру [1,2,4]триазоло[4,3-с]хіназолін-3-тіолу. Пізніше Coppola та Hardtmann показали, що дана реакція в лужному спирто-водному середовищі приводить не до утворення цільового s-триазолохіназоліну, а супроводжується рециклізацією у 2-(2-амінофеніл)-5-меркапто-1,3,4-тіадіазол. Для однозначного встановлення структури сполуки, що утворюється в результаті реакції, нами було проведено взаємодію 4-гідразинохіназоліну з сірковуглецем за описаним методом, а також в середовищі хлороформу, ізопропанолу або діоксану без додавання до реакційного середовища лугу. У всіх випадках нами була виділена сполука, тотожна описаному раніше 2-(2-амінофеніл)-5-меркапто-1,3,4-тіадіазолу, що свідчить про перебіг рециклізаційного процесу, можливий механізм якого обговорено раніше.

Згідно ПМР спектрів таутомерна рівновага в розчині ДМСО-d₆ зсунута в бік тіонової форми та одержана сполука має розглядатись як 5-(2-амінофеніл)-1,3,4-тіадіазол-2(3H)-тіон. Будову тіону додатково підтверджено хроматомас-спектрально (хімічна іонізація).

В подальшому як синтетичний еквівалент 1,1-діелектрофільного синтону був використаний етилксантогенат калію. В результаті реакції нами було виділено калієву сіль 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну в результаті надзвичайно легкого перегрупування Дімрота проміжної [4,3-с] системи. Будову сполуки було доведено спектрально та за допомогою незалежного синтезу виходячи з о-амінобензонітрилу).

При підкисленні калієвої солі розведеною соляною кислотою виділяється цільовий 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін. Необхідно відзначити, що зазначена сполука 24 в розчині ДМСО-d₆ може існувати як у вигляді однієї з таутомерних форм, представлених на схемі, так і їх рівноважної суміші. Проте, в ПМР спектрі SH- чи NH-протон не реєструвався внаслідок швидкого дейтерообміну з розчинником, тому питання про переважне існування тіонної або тіольної форми в даному випадку є дискусійним. Натомість в ІЧ спектрі сполуки спостерігається чітка смуга н_SH=2565 см^-1 та відсутнє можливе поглинання NH-групи тіоуреїдного фрагменту.

Алкілування калієвої солі галогеналканами, фенацилхлоридом та хлороцтовою кислотою перебігає регіоселективно по атому сірки з утворенням відповідних 2-(R-тіо)-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хіназолінів. Синтезовані сполуки охарактеризовано за допомогою ІЧ, ¹Н, ¹³С ЯМР, хроматомас- (хімічна іонізація) та мас- (ЕУ) спектрів. Необхідно відзначити, що протон та атом вуглецю в положенні 5 гетероциклу зазнають значного дезекрануючого впливу та в спектрах ЯМР зміщені у слабкі поля (9,53-9,30 мч та 165,92-165,17 мч відповідно).

Для однозначного доведення перебігу рециклізаційного процесу та селективності алкілування в подальшому було проведено рентгеноструктурне дослідження 2-(н-пропілтіо)-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну.

Синтез та фізико-хімічні властивості 3-алкіл(арил, гетерил)-2H-[1,2,4] триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів

В результаті взаємодії 4-гідразинохіназоліну з б-кетокарбоновими кислотами та їх ефірами у спиртовому середовищі з задовільними виходами були виділені відповідні основи Шифа.

Подальша циклоконденсація сполук в льодяній оцтовій кислоті приводила до утворення 3-заміщених 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c] хіназолін-2-онів, імовірно, в результаті ізомеризації проміжної [4,3-с] системи. Вказана рециклізація має розглядатись як перший приклад перегрупування Дімрота в ряду триазиноанельованих гетероаренів.

З огляду на те, що кислоти 29.1, 29.2 та ефіри 30.1-30.3 є проміжними продуктами в синтезі 3-R-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів, в подальшому було розроблено одностадійний синтез останніх виходячи з 4-гідразинохіназоліну та б-кетокарбонових кислот та їх ефірів кип'ятінням в льодяній оцтовій кислоті.

Синтезовані сполуки охарактеризовано за допомогою ІЧ, ¹Н, ¹³С ЯМР, хроматомас- (хімічна іонізація) та мас- (ЕУ) спектрів. Характерною особливістю спектрів ¹Н ЯМР синтезованих сполук 32.1-32.7 являється слабкопольний зсув синглету протону Н-6 до 9,09-8,81 мч. Значне дезекранування останнього є наслідком утворення трициклічної системи.

Для однозначного доведення будови сполук було проведено рентгеноструктурне дослідження 3-фенетил-2H-[1,2,4]триазино [2,3-c]хіназолін-2-ону. дімрот каталіз термоліз трициклічний

Синтез та фізико-хімічні властивості 3-[2-(гет)арил-2-оксоетил] -2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів

Для розширення синтетичних можливостей перспективним представляється вивчення напрямку взаємодії 4-гідразинохіназоліну, який може виступати в якості NN- або NNCN-бінуклеофіла, з ефірами 2,4-діоксокислот. При проведенні реакції кип'ятінням вихідних сполук в середовищі льодяної оцтової кислоти в усіх випадках було виділено 3-[2-(гет)арил-2-оксоетил]-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-они.

Застосування комплексу спектральних досліджень дозволило виключити можливе утворення структур, проте однозначне встановлення приналежність речовин до [4,3-с] або [2,3-с] ізомерного ряду було проведено на підставі рентгеноструктурного аналізу 3-[2-(4-метоксифеніл)-2-оксоетил] -2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-ону (34.2). Існування синтезованих сполук як в кристалічному стані, так і в розчині ДМСО-d₆ в кетонній формі, на нашу думку, обумовлено їх додатковою резонансною стабілізацією.

Виходячи з одержаних результатів, а також спираючись на літературні дані, маршрут даної гетероциклізації можна представити наступним чином. Очевидно, спочатку відбувається атака NH₂-групи по електрофільному центру С(2) ефіру у відповідності з орбітальним контролем. Наступна атака може бути спричинена другим атомом азоту гідразинового залишку по електрофільному центру С(4) або ендоциклічним атомом N(3) по центру С(1). Вірогідно, реалізація нуклеофільної атаки по атому С(1) з утворенням триазинового циклу обумовлена термодинамічними факторами. Наступна ізомеризація [4,3-с] ізомерів 33 проводить до відповідних [2,3-c] похідних.

Біологічна активність синтезованих сполук

Дослідження антиоксидантної активності проводилось на кафедрі фармакології Запорізького державного медичного університету (проф., д.біол.н. Бєленічев І.Ф., асистент Сидорова І.В.); вивчення гепатопротекторної та антиоксидантної активності проводилось у відділі біохімічної фармакології Інституту фармакології і токсикології АМН України (зав. відділом, член-кор. АМН України, проф., д.мед.н., Губський Ю.І.); вивчення антимікробної та протигрибкової активності проводилось у відділі мікробіології Інституту фармакології і токсикології АМН України (зав. відділом, проф., д.мед.н. Максімов Ю.М.); вивчення протипухлинної активності проводилось в Division of Cancer Treatment, National Cancer Institute of Health (Bethesda, USA).

Проведені біологічні дослідження ряду похідних 4-гідразинохіназоліну, [1,2,4]триазоло[1,5-с]- та [1,2,4]триазино[2,3-c]хіназоліну дозволили виявити сполуки-лідери. Одержані результати можуть бути використаними для цілеспрямованого пошуку біологічно активних сполук серед похідних хіназоліну.

Таблиця 1 Результати біологічних досліджень синтезованих сполук

Вид біологічної дії	Кількість досліджених сполук	Сполуки-лідери
Антиоксидантна, антирадикальна та ОМБ*	27	2.2, 5.8, 3.1-3.3, 6.15
Антиоксидантна та гепатопротекторна	1	25.5
Протимікробна та протигрибкова	16	5.17, 8.4, 13.4, 25.5
Протиракова	44/4**	-

Примітки: * - ОМБ - окисна модифікація білка в умовах ініціювання вільно-радикального окислення; ** - кількість відібраних/кількість досліджених сполук.

висновки

1.Вперше вивчені підходи до синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c] хіназолін-2-онів виходячи з 4-гідразинохіназоліну і показано, що анелювання хіназоліну 1,2,4-триазолом та 1,2,4-триазином в умовах кислотного каталізу та термолізу супроводжується перегрупуванням Дімрота.

2.Встановлено перебіг ізомеризаційного процесу, а також розроблено препаративні методи синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів:

· циклоконденсацією 4-N-ацилгідразинохіназолінів в середовищі льодяної оцтової кислоти;

· одностадійною взаємодією 4-гідразинохіназоліну з карбоновими кислотами в присутності хлорокису фосфору;

· окислювальною циклізацією гідразонів 4-гідразинохіназоліну в системі бром - льодяна оцтова кислота, в тому числі і однореакторним шляхом.

3.За допомогою термічного аналізу 4-N-ацилгідразинохіназолінів показано доцільність застосування термолізу для одержання 2-R-[1,2,4]-триазоло[1,5-с]хіназолінів, а також розроблено препаративні методи синтезу зазначених похідних.

4.Встановлено, що напрямок перебігу взаємодії 4-гідразинохіназоліну з ангідридами карбонових кислот визначають як умови реакції, так і будова вихідного ангідриду. Запропоновано одностадійні методи синтезу цільових сполук.

5.Розроблено новий зручний метод синтезу 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну та його S-заміщених, який полягає у взаємодії 4-гідразинохіназоліну з етилксантогенатом калію, а також показано регіоселективність алкілування відповідними реагентами.

6.Встановлено, що кислотно каталітична реакція 4-гідразинохіназоліну з ефірами б-кетокарбонових кислот та з ефірами 2,4-діоксокислот приводить до 3-заміщених 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів внаслідок перегрупування відповідних [4,3-с] ізомерів. Дана ізомеризація має розглядатись як перший приклад перегрупування Дімрота в ряду триазиноанельованих гетероаренів.

7.Фармакологічні дослідження 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів показали наявність у них широкого спектру біологічної активності; серед них виявлені сполуки, що проявляють високу антиоксидантну, антирадикальну, гепатопротекторну, протимікробну.

Список опублікованих праць за темою дисертації

1. Karpenko A.V., Kovalenko S.I., Shishkina S.V., Shishkin O.V. An Efficient and Convenient Synthesis of 2-Thio[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazoline and its Derivatives // Monatshefte fur Chemie - Chemical Monthly. - 2006. - Vol. 137, № 12. - P. 1543-1549. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, проаналізував дані фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

2. Карпенко О.В., Коваленко С.І. Термогравіметричні дослідження 4-(N-ацил)гідразинохіназолінів та гетероциклізації на їх основі // Вопросы химии и химической технологии. - 2006. - №5. - С. 12-16. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних, спектральних та дериватографічних досліджень, підготував статтю до друку).

3. Карпенко О.В., Коваленко С.І. Гетероциклізації на основі 4-гідразинохіназоліну та ангідридів дикарбонових кислот // Вісник НУ “Львівська політехніка”. - „Хімія, технологія речовин та їх застосування”. - 2006. - №553. - С. 77-85. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, проаналізував дані фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

4. Карпенко О.В., Коваленко С.І. Синтез 2-R-триазоло[1,5-с]хіназолінів. Повідомлення 1 // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2005. - Т. 3, вип. 2 (10). - С. 47-54. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, проаналізував дані фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

5. Карпенко О.В., Коваленко С.І. Синтез 2-R-триазоло[1,5-с]хіназолінів. Повідомлення 2 // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2005. - Т. 3, вип. 4 (12). - С. 61-68. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, проаналізував дані фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

6. Карпенко О.В., Коваленко С.І. Синтез 2-R-триазоло[1,5-с]хіназолінів. Повідомлення 3 // Журнал органічної та фармацевтичної хімії. - 2006. - Т. 4, вип. 2 (14). - С. 65-70. (Дисертант самостійно виконав хімічний експеримент, проаналізував дані фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

7. Карпенко О.В., Нестерова Н.О., Воскобойнік О.Ю., Коваленко С.І. Прототропна таутомерія та геометрична ізомерія похідних 4-гідразинохіназоліну // Вопросы химии и химической технологии. - 2005. - №3. - С. 39-44. (Дисертант самостійно виконав частину хімічного експерименту, здійснив аналіз даних фізико-хімічних та спектральних досліджень, підготував статтю до друку).

8. Губський Ю.І., Белєнічев І.Ф., Коваленко С.І., Левицький Є.Л., Нікітін В.О., Карпенко О.В., Марченко О.М., Авраменко А.І., Павлов С.В., Антипенко Л.М. Антиоксидантна та гепатопротекторна активність деяких похідних (3Н)-хіназолін-4-тіону та [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін-2-тіону // Медична хімія. - 2006. - т. 8, №2. - С. 5-12. (Дисертант одержав похідне [1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолін-2-тіону для проведення біологічного експерименту, приймав участь у проведенні статистичної обробки, аналізі даних біологічних досліджень, а також у підготовці статті до друку).

9. Карпенко О.В., Белєнічев І.Ф., Коваленко С.І., Сидорова І.В. Антиоксидантна та антирадикальна активність N'-(хіназолін-4-іл)гідразидів (гет)арилкарбонових кислот і 2-(гет)арил-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів // Фармацевтичний журнал. - 2006. - №4. - С. 49-54. (Дисертант одержав сполуки для проведення біологічного експерименту, зробив статистичну обробку та проаналізував дані біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

10. Коваленко С.І., Максимов Ю.М., Бєлєнічев І.Ф., Карпенко О.В., Нікітін В.О., Воскобойник О.Ю., Вринчану Н.О., Нестерова Н.О., Антипенко Л.М. Пошук сполук із протимікробною та протигрибковою активністю серед похідних 4-тіо(гідразино)хіназоліну та їх конденсованих аналогів // Запорожский медицинский журнал. - 2006. - №1 (34). - С. 153-158. (Дисертант одержав ряд сполук на основі 4-гідразинохіназоліну для проведення біологічного експерименту, приймав участь у проведенні статистичної обробки, аналізі даних біологічних досліджень, а також у підготовці статті до друку).

11. Карпенко О.В., Сидорова І.В., Белєнічев І.Ф., Коваленко С.І., Портна О.О. Дослідження антиоксидантної та антирадикальної активності 4-(N-ацил)гідразинохіназолінів та їх конденсованих аналогів // Фармаком. - 2005. - №4. - С. 61-67. (Дисертант одержав сполуки для проведення біологічного експерименту, зробив статистичну обробку та проаналізував дані біологічних досліджень, підготував статтю до друку).

12. Kovalenko S.I., Nesterova N.A., Mazur I.A., Karpenko A.V., Nikitin V.A., Belenichev I.F. Synthesis and transformations in 2-R-quinazolil-4-thiones // International Conference “Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles” (CNCH-2003). - Харків, 2003. - Р. 42.

13. Kovalenko S., Belenichev I., Karpenko A., Nikitin V., Nesterova N. Purposeful search of substances with cerebroprotective activity among 2-R-quinazolin-4-thiones and 4-hydrazinoquinazolines on the base of computer prediction // XLXI Zjazd Naukowy Polskiego Towarzystwa Chemicznego i Stowarzyszenia Inzynierow i Technikow Przemyslu Chemicznego. - Lublin, 2003. - T. II, Sekcje S6-S12. - P. 955.

14. Нестерова Н.О., Карпенко О.В., Коваленко С.І. 4-Гідразинохіназолін у реакціях з ацилоїнами та дикарбонільними сполуками // Тези доп. XX Української конф. з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження академіка А.В. Богатського. - Одеса, 2004. - С. 503.

15. Карпенко О.В., Воскобойнік О.Ю., Нестерова Н.О. Складні ефіри 2-R-[2-(4(3Н)-хіназолініл)гідразоно]гліоксалевих кислот в реакціях з нуклеофільними реагентами // Тези доп. ІІІ Всеукр. Конф. молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. - Харків, 2005. - С. 45.

16. Карпенко О.В., Кривошей О.В., Коваленко С.І. Синтез конденсованих систем на основі 4-гідразинохіназоліну та ангідридів кислот // Тези доп. IV Всеукр. конф. молодих вчених та студентів з актуальних питань хімії. - Дніпропетровськ, 2006. - С. 23.

17. Karpenko A.V., Kovalenko S.I. One-pot synthesis of 2-R-[1,2,4]triazolo[1,5-c]quinazolines // International Conference on Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles (CNCH-2006). - Kharkiv, 2006. - Р. 18.

18. Kovalenko S.I., Karpenko O.V. Heterocyclization Reactions of 4-Hydrazinoquinazoline with Dicarboxylic Acid Anhydrides // Proc. The 10-th International Electronic Conference on Synthetic Organic Chemistry (ECSOC-10). - Basel, 2006. - A024.http://www.usc.es/congresos/ecsoc/10/ECSOC10.htm.

19. Дунаев В.В., Мазур И.А., Беленичев И.Ф., Коваленко С.И., Нестерова Н.А., Карпенко А.В., Никитин В.А. Влияние производных хиназолин-4-тиона и 4-гидразинохиназолина на картину судорог и показатели свободно-радикального окисления в тканях мозга экспериментальных животных // Сб. тез. 2-го Съезда Российского Научного Общества фармакологов "Фундаментальные проблемы фармакологии". - Москва, 2003. - Ч. I.- С. 171.

20. Нестерова Н.О., Карпенко О.В., Нікітін В.О. Пошук біологічно активних речовин (БАР) серед похідних хіназоліну // Мат. VII Міжнар. медичного конгресу студентів і молодих учених. - Тернопіль, 2003. - С. 258.

21. Коваленко С.І., Бєленічев І.Ф., Нестерова Н.О., Мазур І.А., Карпенко О.В., Нікітін В.О. Пошук сполук з антиоксидантною активністю серед похідних 4-гідразино(тіо)-хіназоліну та їх 2-R-заміщених на основі результатів компютерного прогнозування // Тези доп. III Міжнар. наук.-практ. конф. "Наука і соціальні проблеми суспільства: медицина, фармація, біотехнологія". - Харків, 2003. - С. 148.

22. Нестерова Н., Карпенко О., Сидорова І. Дизайн речовин з направленим видом дії серед похідних 4-гідразинохіназоліну // Мат. VIII Міжнар. медичного конгресу студентів і молодих учених. - Тернопіль, 2004. - С. 192.

23. Нестерова Н.О., Карпенко О.В., Нікітін В.О., Сидорова І.В., Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І. Пошук біологічно активних сполук серед похідних 2-R-4-тіо-, 4-гідразинохіназоліну та його конденсованих аналогів // Мат. наук.-практ. конф. з міжнародною участю "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономіка лікарських засобів та біологічно активних добавок". - Тернопіль, 2004. - С. 47-49.

24. Воскобойник А., Карпенко А. Перспективы поиска биологически активных веществ в ряду 2-R-2(хиназолин-4-ил-гидразоно)уксусных кислот // Мат. до ІІ міжвузівської наук.-практ. конф. студентів та молодих вчених. - Вінниця, 2005. - С. 255-256.

25. Антипенко Л.М., Карпенко О.В., Бєленічев І.Ф., Коваленко С.І. Пошук біологічно активних речовин (БАР) серед N'-(хіназолін-4-іл)-гідразидів карбонових кислот // Мат. Всеукр. наук.-практ. конф. студентів і молодих вчених „Сучасні аспекти медицини і фармації-2005”. - Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя, 2005. - вип. ХІV. - С. 266-267.

26. Карпенко О.В., Коваленко С.І., Сидорова І.В., Бєленічев І.Ф. Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин (БАР) серед похідних 2-алкіл-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну // Мат. VI Національного з'їзду фармацевтів України. - Харків, 2005. - С. 91.

27. Воскобойник А.Ю., Коваленко С.И., Нестерова Н.А., Карпенко А.В. Разработка и оптимизация методов синтеза некоторых 2-R-4-гидразинохиназолинов // Мат. Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю „Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики”. - Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя, 2006. - вип. ХV, Т. 1. - С. 212.

28. Коваленко С.І., Нікітін В.О., Карпенко О.В., Воскобойнік О.Ю., Нестерова Н.О. Пошук сполук з протираковою активністю серед похідних хіназоліну // Мат. Всеукр. наук.-практ. конф. з міжнар. участю „Сучасні досягнення фармацевтичної науки та практики”. - Актуальні питання фармацевтичної та медичної науки та практики. - Запоріжжя, 2006. - вип. ХV, Т. 1. - С. 212-214.

29. Воскобойнік О.Ю., Коваленко С.І., Карпенко О.В., Нестерова Н.О. Перспективи пошуку біологічно активних сполук серед похідних 2-R-[(3Н)-хіназолін-4-іліден]гідразонокарбонових кислот // Мат. 1-ї Міжнар. наук.-практ. конф. „Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів”. - Тернопіль, 2006. - С. 5-7.

30. Карпенко О.В., Антипенко Л.М., Коваленко С.І., Белєнічев І.Ф. Цілеспрямований пошук біологічно активних речовин серед S-похідних 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну // Мат. 1-ї Міжнар. наук.-практ. конф. „Науково-технічний прогрес і оптимізація технологічних процесів створення лікарських препаратів”. - Тернопіль, 2006. - С. 14-15.

31. Галиця В.В., Воскобойнік О.Ю., Кривошей О.В., Белєнічев І.Ф., Коваленко С.І., Карпенко О.В. Похідні [1,2,4]-триазино[2,3-c]- і [1,2,4]-триазино[4,3-c]-хіназолінів перспективні ноотропні засоби // Тези доп. II Міжнар. наук.-практ. конф. "Створення, виробництво, стандартизація, фармакоекономічні дослідження лікарських засобів та біологічно активних добавок". - Харків, 2006. - C. 8-9.

Анотація

Карпенко О.В. Синтез анельованих гетроциклічних сполук похідних 4-гідразинохіназоліну та їх біологічна активність. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня кандидата хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. - Національний університет „Львівська політехніка”, Львів, 2007.

Дисертація присвячена синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів на основі 4-гідразинохіназоліну.

Встановлено, що анелювання хіназоліну триазолом в умовах кислотного каталізу та термолізу супроводжується ізомеризацією. Розроблено препаративні методи синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів циклоконденсацією 4-N-ацилгідразинохіназолінів, одностадійною взаємодією 4-гідразинохіназоліну з карбоновими кислотами, а також окислювальною циклізацією гідразонів 4-гідразинохіназоліну, в тому числі і однореакторним шляхом. Вперше проведені дериватографічні дослідження 4-N-ацилгідразинохіназолінів, в результаті чого було обґрунтовано оптимальні температурні режими для синтезу 2-R-[1,2,4]-триазоло[1,5-с]хіназолінів та 4-імідоамінохіназолінів. Встановлено, що напрямок перебігу взаємодії 4-гідразинохіназоліну з ангідридами карбонових кислот визначають як умови реакції, так і будова вихідного ангідриду. Розроблено новий зручний метод синтезу 2-тіо-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназоліну та його S-заміщених, який полягає у взаємодії 4-гідразинохіназоліну з етилксантогенатом калію, а також показано регіоселективність алкілування відповідними реагентами. Встановлено, що кислотно каталітична реакція 4-гідразинохіназоліну з ефірами б-кетокарбонових кислот та з ефірами 2,4-діоксокислот приводить до 3-заміщених 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів в результаті ізомеризації відповідних [4,3-с] серій. Дана ізомеризація має розглядатись як перший приклад перегрупування Дімрота в ряду триазиноанельованих гетероаренів.

Фармакологічні дослідження 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хіназолінів та 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хіназолін-2-онів показали наявність у них широкого спектру біологічної дії, зокрема антиоксидантної, антирадикальної, гепатопротекторної, протимікробної, протигрибкової та протиракової.

Ключові слова: ацилювання, циклізація, конденсація, перегрупування Дімрота, дериватографія, термоліз, біологічна активність.

Аннотация

Карпенко А.В. Синтез аннелированных гетроциклических соединений производных 4-гидразинохиназолина и их биологическая активность. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. - Национальный университет „Львовская политехника”, Львов, 2007.

Диссертация посвящена синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов и 2H-[1,2,4] триазино[2,3-c] хиназолин-2-онов на основе 4-гидразинохиназолина.

Впервые изучены подходы к синтезу 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов и 2H-[1,2,4]триазино[2,3-c] хиназолин-2-онов исходя из 4-гидразинохиназолина. Показано, что аннелирование хиназолина 1,2,4-триазолом и 1,2,4-триазином в условиях кислотного катализа и термолиза сопровождается перегруппировкой Димрота. Ее протекание было однозначно установлено на основании рентгеноструктурного исследования соответствующих 2-бензил- и 2-(4-метилфенил)производных. При этом были разработаны препаративные методы синтеза 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолинов циклоконденсацией 4-N-ацилгидразинохиназолинов в среде ледяной уксусной кислоты, одностадийным взаимодействием 4-гидразинохиназолина с карбоновыми кислотами в присутствии хлорокиси фосфора, а также окислительной гетероциклизацией гидразонов 4-гидразинохиназолина в системе бром-ледяная уксусная кислота, в том числе и однореакторным путем. С помощью термического анализа 4-N-ацилгидразинохиназолинов была показана целесообразность применения термолиза для получения 2-R-[1,2,4]-триазоло[1,5-с]хиназолинов и 4-имидоаминохиназолинов, а также разработаны препаративные методы синтеза указанных производных. Исследовано взаимодействие 4-гидразинохиназолина с циклическими ангидридами дикарбоновых кислот. При проведении реакции в мягких условиях были синтезированы соответствующие гидразидокислоты. Проведение реакции в среде ледяной уксусной кислоты сопровождается каскадом тандемных превращений вследствие дегидратации промежуточных гидразидокислот. Наличие у камфанового, эндикового, фталевого ангидрида и его гидрированных аналогов каркасной структуры, которая жестко „закреплена” в пространстве, обусловливает образование соответствующих имидоаминовых структур. В отличие от этого взаимодействие 4-гидразинохиназолина с янтарным и глутаровым ангидридом, а также гетероциклизация моноэтилового эфира 2-(4(3H)-хиназолинилиден)гидразида щавелевой кислоты сопровождается образованием 2-R-[1,2,4]триазоло[1,5-c]хиназолинов. Предложены одностадийные методы синтеза целевых соединений. Впервые разработан новый удобный метод синтеза 2-тио-[1,2,4]триазоло[1,5-с]хиназолина и его S-замещенных, который заключается во взаимодействии 4-гидразинохиназолина с этилксантогенатом калия, а также показана региоселективность алкилирования соответствующими галогенпроизводными реагентами.

Установлено, что реакция 4-гидразинохиназолина с эфирами б-кетокарбоновых кислот в спиртовой среде приводит к соответствующим гидразонам. При кипячении полученных гидразонов в ледяной уксусной кислоте происходит циклоконденсация с последующей изомеризацией, что было установлено на основании рентгеноструктурного исследования 3-фенэтил-2H-[1,2,4]триазино[2,3-c]хиназолин-2-она. В дальнейшем был разработан одностадийный метод синтеза указанных as-триазинохиназолинов. Данная реакция является первым примером перегруппировки Димрота в ряду триазиноаннелированных гетероаренов.

...