Отримання антибіотиків

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Введення

тетрациклін фармакокінетика пеніцилін

Харчові антибіотики в теперішній час є досить розповсюдженими:

«Антибіотик» був запропонований в 1942 р. С.А. Ваксманом для позначення речовин, що утворюються мікроорганізмами і що володіють антимікробною дією. Згодом багато дослідників пропонували свої формулювання, вкладаючи в них часом дуже обмежений вміст або надмірно розширюючи це поняття.

В даний час під антибіотиками розуміють хіміотерапевтичні речовини, отримані з мікроорганізмів або інших природних джерел, а також їх напівсинтетичні аналоги та похідні, що володіють здатністю вибірково пригнічувати в організмі хворого збудників захворювань і (або) затримувати розвиток злоякісних новоутворень.

Антибіотики природного походження продукуються різними групами мікроорганізмів (найчастіше актиноміцетами, рідше бактеріями), нижчими рослинами (дріжджами, водоростями, пліснявими грибами, вищими грибами), вищими рослинами і тваринами організмами.

Наприклад, представники родів Micrococcus, Streptococcus, Diplocoooccus, Chromobacterium, Escherichia, Proteus синтезують низин, дипломицин, продигиозин, колиформин. Бактерії роду Bacillus утворюють грамицидины, субтилин, поліміксини.

Антибіотики, що утворюються мікроорганізмами, що належать до ряду Actinomycetales, - стрептоміцин, тетрацикліни, новобиоцин, актиномицины та ін.

Антибіотики, що утворюються недосконалими грибами: пеніцилін - Penic. Chrysogenum; гризеофульвін - Penic. Griseofulnum; трихоцетин - Tricholecium roseum.

Антибіотики, що утворюються грибами, які відносяться до класу базидіоміцетів і аскоміцетів: термофиллин, лензитин, хетомин.

Лишайники, водорості і нижчі рослини здатні утворювати усніновой кислоти і хлореллин, вищі рослини - алмицин, рафанін.

Антибіотики тваринного походження: лізоцим, экмолин, круцин, інтерферон.

Класифікація антибіотиків. За характером дії на бактеріальну клітину антибіотики можна розділити на три групи:

- бактеріостатичні (бактерії живі, але не спроможні розмножуватися),

- бактерициди (бактерії умертвляются, але фізично продовжують бути присутнім в середовищі)

- бактериолитические (бактерії умертвляются, і бактеріальні клітинні стінки руйнуються).

За механізмом біологічної дії антибіотики поділяються:

Антибіотики, що інгібують синтез бактеріальної стінки (пеніциліни, цефалоспорини, бацитрацин, ванкоміцин).

Антибіотики, що порушують функціонування цитоплазматичної мембрани (поліпептиди, полиены, граміцидин).

Антибіотики, що руйнують рибосомальные субчастицы і стримуючі синтез білка (тетрацикліни, хлормицетины, аміноглікозиди, макроліди).

Антибіотики, що вибірково пригнічують синтез нуклеїнових кислот:

- інгібітори синтезу РНК (актиноміцин, гризеофульвін, канаміцин, неоміцин, новобиоцин та ін);

- інгібітори синтезу ДНК (брунеоміцин, саркомицин).

Антибіотики володіють виборчим дією, тобто активні щодо мікроорганізмів при збереженні життєздатності клітин господаря і діють не на всі, а на певні роди і види мікроорганізмів. З вибірковістю тісно пов'язане поняття про широту спектру активності антибіотиків. Традиційно за спектром антимікробної дії антибіотики поділяються на препарати вузького спектру дії і широкого:

1. Антибіотики вузького спектра дії діють тільки певний вид бактерій. До них відносяться пеніцилін, оксацилін, еритроміцин.

2. Антибіотики з широким спектром дії ефективні у знищенні не виключно грампозитивних і грамнегативних бактерій, а також спірохет, лептоспір, рикетсій, великих вірусів (трахоми, пситтакоза та інших). До них відносять групи тетрацикліну (тетрациклін, окситетрациклін, хлортетрациклін, глициклин, метациклин, морфоціклін, доксициклін) і левоміцетину.

Вираз величин біологічної активності антибіотиків зазвичай виробляють в умовних одиницях, що містяться в 1 мл розчину (од/мл) або 1 мг (од/мг). За одиницю антибіотичної активності приймають мінімальну кількість антибіотика, здатне придушити розвиток або затримати зростання стандартного штаму тест-мікроба в певному обсязі живильного середовища.

Застосування антибіотиків. Антибіотики являють собою найчисельнішу групу лікарських засобів. Вони використовуються для запобігання і лікування запальних процесів, викликаних бактеріальною мікрофлорою. Зараз існують сотні лікарських засобів, що вибірково діють на збудників різних захворювань. Сфера антибіотиків - це швидко прогресуючі інфекції або бактеріальне зараження життєво важливих органів, з якими імунна система не може впоратися сама. Антибіотики незамінні при гострому розвитку хвороби - ангіни і пневмонії, а також при інфекційному запаленні, яке локалізується в закритих порожнинах (отит, гайморит, остеомієліт, абсцес, флегмона).

В даний час ведуться активні роботи з вишукування антибіотиків нового покоління, ефективних при лікуванні вірусних і ракових захворювань.

Антибіотики знаходять застосування в сільському господарстві, насамперед як лікувальні препарати у тваринництві, птахівництві, бджільництві та рослинництві, а окремі антибіотичні речовини - як стимулятори росту тварин.

Деякі з антибіотиків з успіхом застосовуються в харчовій і консервній промисловості в якості консервантів продуктів, які швидко псуються (свіжої риби, м'яса, сира, різних овочей).

Особливості отримання антибіотиків

Процес отримання антибіотика включає в себе наступні основні стадії:

1. отримання відповідного штаму - продуцента антибіотика, придатного для промислового виробництва;

2. біосинтез антибіотика;

3. виділення та очищення антибіотика;

4. концентрування, стабілізація антибіотика та отримання готового продукту.

Перше завдання при пошуку продуцентів антибіотиків - виділення їх з природних джерел. Біосинтез антибіотиків - спадкова особливість організмів, яка проявляється в тому, що кожний вид (штам) здатний утворювати один або кілька цілком певних, строго специфічних для нього антибіотичних речовин.

Виявлення потенційної можливості утворювати в процесі життєдіяльності антибіотики пов'язано з умовами культивування організмів. В одних умовах організм утворює антибіотик, в інших умовах той же організм при хорошому зростанні не буде володіти здатністю синтезувати антибіотичну речовину. Утворення антибіотиків буде відбуватися тільки при розвитку організму в специфічному середовищі та при наявності особливих зовнішніх умов. Шляхом зміни умов культивування можна отримати більший або менший вихід антибіотику, або створити умови, при яких антибіотик взагалі не буде утворюватися. Можна також шляхом зміни умов культивування продуцента досягти переважного біосинтезу одного з антибіотиків, за умови утворення досліджуваних організмом декількох антибіотичних речовин, або ж отримати нові форми антибіотиків, але тільки в межах тих з'єднань, які здатні синтезуватися цим організмом.

До числа найбільш істотних факторів, що мають вплив на прояв антибіотичних властивостей мікроорганізмів, що відносяться складу середовища, її активна кислотність, окислювально-відновлювальні умови, температура культивування, методи спільного вирощування двох або більшого числа мікроорганізмів і інші фактори.

Середовища для культивування мікроорганізмів. Натуральні (комплексні) середовища, що складаються з природних сполук і мають невизначений хімічний склад (частини зелених рослин, тварини тканини, солод, дріжджі, фрукти, овочі, гній, грунт і т.д.), містять всі компоненти, необхідні для росту і розвитку мікроорганізмів більшості видів. Використовуються такі середовища:

- м'ясопептинове середовище, до складу якої одночасно з м'ясним екстрактом і пептоном входять хлорид натрію, фосфат калію, іноді глюкоза або сахароза; зазвичай використовується в лабораторній практиці.

- картопляні середовища з глюкозою і пептоном, часто використовувані в лабораторії для культивування багатьох видів актиноміцетів і бактерій;

- середовища з кукурудзяним екстрактом, соєвим борошном, бардою та іншими речовинами, до складу яких входять сульфат амонію карбонат кальцію, фосфати, глюкоза, сахароза, лактоза або інші вуглеводи і ряд інших сполук; середовища успішно застосовуються в промисловості, оскільки є дешевими і забезпечують гарний розвиток мікроорганізмів з високим виходом антибіотиків.



Схема виробництва антибіотиків в процесі мікробного біосинтезу

Оскільки натуральні середовища не дозволяють отримувати суворі кількісні дані для вивчення фізіологічних і біохімічних особливостей організму, застосовують синтетичні середовища, які підбирають для окремих продуцентів індивідуально.

Джерелами вуглецю можуть бути органічні кислоти, спирти, вуглеводи, поєднання різних вуглецевмісних сполук. При промисловому отриманні ряду антибіотиків в якості джерел вуглецю нерідко застосовують картопляний крохмаль, кукурудзяне борошно або інші рослинні матеріали.

Джерела азоту надають великий вплив на освіту мікроорганізмами антибіотичних речовин. Зазвичай у середовищах для культивування мікроорганізмів джерелом азоту служать солі азотної (рідше азотистої) кислоти, амонійні солі органічних і неорганічних кислот, амінокислоти, білки і продукти їх гідролізу.

Зазвичай найбільш сприятливим для мікроорганізмів є співвідношення C/N = 20. Однак для освіти антибіотика таке співвідношення не завжди оптимально. Тому для кожного продуцента необхідно підбирати відповідне співвідношення вуглецю і азоту.

Джерелами мінерального живлення служать фосфор, сірка та інші макро - і мікроелементи.

Продуценти антибіотиків по відношенню до концентрації фосфору в середовищі можна розділити на три групи:

- високочутливі продуценти, для яких оптимальна концентрація фосфору в середовищі складає менше 0,01% (продуценти ністатину, тетрациклінів, флориміцину, ванкоміцину);

- продуценти середньої чутливості, для яких оптимальна концентрація фосфору становить 0,010-0,015% (продуценти стрептоміцину, еритроміцину, циклосерину, неоміцину);

- малочутливі продуценти, для яких оптимальна концентрація фосфору становить 0,018-0,020% (продуценти новобиоцина, граміцидину, олеандоміцину).

Сірка входить до складу деяких антибіотиків, утворених грибами (пеніцилін, цефалоспорин, глиотоксин та ін), бактеріями (бацитрацин, субтилины, низини) і актиноміцетами (эхиномицины, група тиострептона). Зазвичай джерелом сірки в середовищі служать сульфати. Однак при біосинтезі пеніциліну кращим джерелом сірки для продуцента служить тіосульфат натрію.

Крім того, для біосинтезу антибіотиків необхідні і окремі мікроелементи. Так, продуцент альбомицина S. subtropicus утворює антибіотик при значній концентрації заліза в середовищі. Залізо необхідне для утворення хлорамфеніколу та інших антибіотиків.

Біосинтезу ряду антибіотичних речовин (хлорамфеніколу, стрептоміцину, пеніциліну та ін) сприяють іони цинку.

Стимулюючий вплив на біосинтез гентаміцину, курамицина А, фософономицина надають іони кобальту.

Іони галогенів входять до складу деяких тетрациклінових антибіотиків і хлорамфеніколу.

Вплив рН середовища. Багато бактеріальні організми, які синтезують антибіотики, краще розвиваються при рН близько 7,0, хоча деякі, наприклад молочнокислі стрептококи, що продукують низин, краще розвиваються в середовищі при рН = 5,5ч6,0.

Більшість актиноміцетів добре розвиваються при початкових значеннях рН середовища в межах від 6,7 до 7,8; у більшості випадків життєздатність актиноміцетів при рН нижче 4,0-4,5 пригнічена.

Температура. Для більшості бактеріальних організмів температурний оптимум розвитку лежить в діапазоні 30-37°С. Для продуцента граміцидину С оптимальна температура для розвитку і біосинтезу дорівнює 40°С.

Актиноміцети, як правило, культивують при температурі 26-30°С, хоча деякі види стрептоміцетів можуть розвиватися як при знижених (від 0 до 18°С), так і при підвищених (55-60°С) температурах.

Для більшості міцеліальних грибів оптимальна температура становить 25-28°С.

Аерація. Більшість вивчених продуцентів антибіотиків є аеробами. Для біосинтезу багатьох антибіотиків (пеніцилін, стрептоміцин та ін) максимальне їх нагромадження відбувається при ступеня аерації, рівній одиниці, при якій через певний обсяг середовища за 1 хв продувається такий же об'єм повітря.

У процесі розвитку продуцента антибіотика в промислових умовах потреба організму в кисні змінюється в залежності від стадії розвитку, в'язкості культуральної рідини та інших факторів. На певних стадіях можуть виникнути ситуації, пов'язані з кисневим голодуванням продуцента. В цих умовах слід приймати додаткові заходи, наприклад, підвищення концентрації окислювача додаванням пероксиду водню.

Найбільш перспективним методом вирощування мікроорганізмів - продуцентів антибіотиків визнано метод глибинного культивування з використанням періодичних процесів. В умовах глибинної культури процес розвитку організму і синтезу антибіотика проходить в дві фази.

У першій фазі розвитку культури або, як її іноді називають, тропофазе (фаза збалансованого росту мікроорганізму), спостерігається інтенсивне накопичення біомаси продуцента, пов'язане з швидким споживанням основних компонентів середовища і з високим рівнем поглинання кисню.

У другій фазі розвитку, іменованої идиофазой (фаза незбалансованого росту мікроорганізму), накопичення біомаси сповільнене або навіть зменшено. У цей період продукти метаболізму мікроорганізму лише частково використовується на побудову клітинного матеріалу, вони в основному спрямовуються на біосинтез антибіотика. Зазвичай максимум продукції антибіотика в середовищі настає після максимуму накопичення біомаси.

1. Антибіотик тетрациклін

Тетрацикліни (англ. tetracyclines) - група антибіотиків, які належать до класу поликетидов, близьких за хімічною будовою і біологічними властивостями. Представники даного сімейства характеризуються загальним спектром і механізмом антимікробної дії, повною перехресною стійкістю, близькими фармакологічними характеристиками. Відмінності стосуються деяких фізико-хімічних властивостей, ступеня антибактеріального ефекту, особливостей всмоктування, розподілу, метаболізму в макроорганізмі і переносимості.

Харчова добавка Е701 є антибіотиком, який здатний порушувати утворення комплексів між рибосомой і РНК, що призводить до пригнічення синтезу білка. Тетрацикліни активні по відношенню до грампозитивних і грамнегативних мікроорганізмів. У тетрациклінів досить широкий спектр антимікробної активності, тому речовина належить до анти мікробних препаратів. Але якщо використовувати антибіотик тривалий час, бактерії набувають до нього резистентність. Тетрацикліни Е701 зазвичай світло-жовтого кольору, не мають певного запаху, гіркі на смак. Речовина погано розчиняється у воді, солі тетрациклінів добре розчинні, також добре розчиняється у різних кислотах, лугах. Практично всі тетрацикліни погано розчиняються у спирті.

Тетрацикліни-антибіотики широкого спектру дії. Вони активні щодо грамположит. і грамотрицат. бактерій. Механізм антибактеріальної дії тетрациклінів заснований на придушенні ними біосинтезу білка мікробної клітини.

Вплив на організм людини:

Цей антибіотик має властивість накопичуватися в організмі людини або тварин, що призводить до того, що в разі захворювання, лікування тетрациклінами або аналогічними препаратами не дасть результату. Е701 накопичується також в кістках, регулярне вживання антибіотиків може призвести до розвитку алергії, нудоті, втрати апетиту, діареї, блюванні, эзофариту, глосситу, гастриту, дисфагії, гепатотоксическому ефекту, виразки шлунка та 12-палої кишки, панкреатиту, кишковому дисбактеріозу.

1.1 Використання тетрацикліну при псуванні і без псування продуктів харчування

В харчовій індустрії тетрацикліни додають в молочні і кисломолочні продукти. Як залишкове явище лікування худоби Е701 може перебувати в м'ясі, яйцях. Основна функція антибіотика - придушення мікробів та інфекцій. Його часто призначають під час лікування пневмонії, дизентерії, гонореї, кашлюку, ендокардиту, висипного тифу, бруцельозу, холециститу, хірургічного сепсису, інфекцій сечовивідних шляхів, перитонітів, гнійного менінгіту, маститу, опіків, флегмон і так далі.

До групи харчових добавок, що запобігають псуванню, відносяться консерванти та антиоксиданти.

Консерванти - це речовини, що використовуються для попередження мікробної і цвілевий псування продуктів і напівфабрикатів. Здавна для збереження продуктів на довгий термін вдавалися до заморожування, висушування, соління. Зараз широко застосовуються хімічні консерванти - сірчиста, бензойна, сорбінова, нікотинова, борна, саліцилова кислота, бура, формальдегід, сполуки сірки - діоксид сірки, натрію метабісульфіт. Вважається, що ці консерванти безпечні для здорових людей. Але та ж бензойна кислота в організмі людини повинна знешкоджуватися печінкою, а це проблематично у людей з порушенням функції цього органу. Та й для здорового організму навряд чи потрібні зайві хімічні сполуки. Тому встановлені гранично допустимі добові дози таких консервантів. Так, гранична допустима добова доза діоксиду сірки становить 0,7 мг/кг маси тіла, сорбінової кислоти - 25 мг/кг. У нас в країні, як і в деяких інших, заборонений як консервант формальдегід (Е 240), а його попередник уротропін обмежено застосовується лише при консервації червоної ікри і вирощування маточних культур дріжджів. Не рекомендується використовувати борну і саліцилову кислоти (за кумуляції, подразнюючу дію на кишечник, шкіру, нирки), обмежене застосування бури, бром - та хлоруксусных кислот і ряду інших сполук.

Одним із способів консервації є копчення. Але це загрожує накопиченням в продукті багатьох токсичних речовин, насамперед канцерогенів. В даний час розроблені спеціальні рідкі склади, замінюють димове копчення, що дозволяє прискорити технологічний процес. Вони просто наносяться на поверхню продукту або вводяться в його масу шляхом занурення в них продукту на певний час. З коптильних рідин можна назвати «Вахтоль», «ВНИИМПОМ», «Мінх». При гарячому копченні такі рідини розпилюють. Пряма токсичність коптильних складів не доведена, але все ж встановлено їх ГДК, виробники яких зобов'язані дотримуватися. Споживачів таких продуктів порадимо зрізати з них занадто «копчену» поверхню і не вживати її в їжу.

Найсильнішим консервантом є антибіотики - тетрацикліни (хлор - і окситетрациклін), ністатин, низин. Зазвичай застосовується метод акронизации - зрошення або експонування продукту в розчині антибіотика протягом певного часу. Оброблятися антибіотиком повинні тільки сирі продукти. Часто використовують спосіб зберігання напівфабрикатів на льоду з додаванням антибіотика. Іноді препарати вводять тваринам перед забоєм (прижиттєво). При тепловій обробці застосовують для консервації антибіотики руйнуються. Так, після 30-хвилинної варіння в тушках бройлерних курей залишаються лише сліди тетрацикліну, а ще через 30 хвилин він зникає повністю. Багато антибактеріальні речовини не дозволені до використання в якості консервантів. Це нітрофурани, сульфаніламіди, 8-оксихинолины.

Для обробки цитрусових з метою запобігання їх від швидкого псування дозволено використовувати дифеніл і фенилфенол. Оброблені цими речовинами плоди треба ретельно мити. І, звичайно, не використовувати шкірку красивих імпортних лимонів і апельсинів в їжу, варити з них цукати. Винятком є мандарини, які не виносять «хімічного захисту», тому не піддаються їй і благополучно згнивають природним шляхом при тривалому або неналежному зберіганні.

Є спеціальна група консервантів для знезараження води та посуду - хлор, озон, срібло, нітрати та інш. Попадання залишків цих речовин у продукти також повинно контролюватися.

Необхідно відзначити, що при використанні виробником будь-якого консерванту на упаковці продукту має бути зазначено назву використаного речовини, дозвіл на його застосування, дата виготовлення продукту та адресу підприємства.

Антиоксиданти - ПД, що запобігають окислювальну псування продуктів. При доступі кисню можуть змінюватися колір і запах продукту, руйнуватися біологічно активні речовини, вітамін С, з'являтися токсичні речовини, прогоркать жири. Псування при окисленні особливо схильні вершкове масло і рослинні олії, оскільки вони багаті поліненасиченими жирними кислотами. Щоб уникнути цих процесів необхідні правильне зберігання продуктів (в темному місці, закупореними), а також добавки речовин з антиокислителытыми властивостями (антиоксидантів) в процесі виготовлення. Залізо і мідь є прооксидантами, то є каталізаторами окислення, тому в першу чергу треба виключити забруднення продуктів цими металами і контакт з посудом з них.

Природні антиоксиданти - токоферол (вітамін Е), аскорбінова кислота (вітамін С), вітамін А і каротин, а також госипол, сезамол (компоненти бавовняного і кунжутного масла відповідно), деякі речовини, що входять до складу сої, вівса, та інші. Прогоркйнию рослинного масла перешкоджає також рафінування, при цьому різко знижується вміст в ньому природних антиоксидантів та деяких корисних речовин.

Синергісти (помічники) антиоксидантів - лимонна кислота, лецитин.

Як ПД-антиоксидантів використовуються також такі натуральні речовини, як гваяковая смола, флавони (наприклад, кверцитин), галлаты (ефіри галової кислоти).

Дозволені до використання і деякі синтетичні антиоксиданти - ионол, бутилоксианизол, до-децигаллат. Однак досліди показали, що тривале згодовування тваринам корми з придушенням ионола викликає пошкодження мембран клітин тканин. Тому для дозволених синтетичних антиоксидантів встановлені нормативи використання.

1.2 Будова і хімічні властивості тетрацикліну

Хімічно тетрациклін представляє собою [4S - (4 альфа, 4а альфа, 5а альфа, 6 бета, 12а альфа)] - 4 - (Диметиламіно) - 1,4,4 а, 5,5 а, 6,11,12 а-октагидро - 3,6,10,12,12 а-пентагидрокси-6-метил - 1,11 - діоксо-2-нафтаценкарбоксамид.

Емпірична формула тетрацикліну: C₂₂H₂₄N₂O₈.

Молекулярна маса тетрацикліну 444,435 г./моль. Тетрациклін, як хімічна речовина, має вигляд порошку жовтого кольору, що темніє на світлі. Запаху не має. Смак - гіркий. Тетрациклін погано розчинний у воді і спирті, добре розчиняється в розчинах міцних кислот і лугів.

Хімічна формула тетрацикліну

Тетрацикліни являють собою жовті кристалічні речовини, стійкі у твердому стані. Вони мають амфотерними властивостями, на чому заснована здатність цих антибиотиковобразовывать солі з органічними і неорганічними кислотами, лужними і лужно-земельними металами. Утворюють нерозчинні комплекси з катіонами багатовалентних металів, борною кислотою, солями б-оксикарбоновых кислот (глюконова, яблучна, лимонна та ін). В певних умовах розчини тетрациклінів флуоресціюють.

Тетрацикліни добре розчиняються у етиленгліколі, піридині, кислотах і лугах, значно гірше в органічних розчинниках, погано розчиняються у воді.

У сухому вигляді тетрацикліни стабільні, стійкість тетрациклінів в розчинах залежить від pH середовища. Вони найбільш стійкі в кислому середовищі, а в лужному їх активність швидко знижується. Самим лабильным в лужних середовищах є хлортетрациклін. У кислому середовищі найбільш стійкий тетрациклін.

Великий інтерес представляють карбоксамидные похідні тетрацикліну, отримані на основі аминометилирования вихідного продукту. Вони характеризуються рядом цінних властивостей, до основних з яких відноситься висока розчинність у воді при широкому коливанні значень pH (2,0 - 8,5). Сполука цього типу є тетрациклін для парентерального застосування - ролитетрациклин (синоніми: реверин, велациклин, пирролидинометилтетрациклин та ін), який в перші години після внутрішньовенного або внутрішньом'язового введення створює в крові вищі концентрації, ніж тетрацикліну гідрохлорид.

Хлортетрациклін (II) - золотисті кристали; розч. у воді (0,5-0,6 мг/мл при 25°С), добре розч. в діоксані, піридині, погано-у метанолі, етанолі, бутанол, ацетон. Наиб. поширений гідрохлорид хдортетрациклива - золотаво-жовті кристали гіркого смаку, т. пл. 234-236°С (з різн.); - 240° (етанол), раств. у воді (8,6 мг/мл; рН насич. р-ра 2,7-2,9). Із-за сильного побічної дії знято з застосування в медицині і використовується для отримання напівсинтетичних тетрациклінів.

Тетрациклін (I) випускають у вигляді основи і гідрохлориду. Останній має т. пл. 214°С (з різн.), не меняетактивность протягом двох і більше років. В р-рах I малоустойчів: 0,2 н. р-ре Na2HPO4 (рН 8,85) при кімнатній т-рі втрачає 50% активності через 12 год. При рН 3-5 зберігається незмінним протягом 6 діб. Активність I зменшується у присутності. іонів Mg, Ca, Fe.

Воді, етанолі, ацетоні, погано розч. в хлороформі, бензолі, діетиловому ефірі. У сухому вигляді III стійкий. При 5°С його водні р-ри з рН від 1 до 9,8 зберігають вихідну активність протягом місяця. Стабільність водних р-рів ПІ значно знижується у присутності. іонів міді та лужних металів.Окситетрациклін (III) - аморфна речовина винно-жовтого кольору, погано розч. у воді при рН 4-6, краще (до 3-4%) - при рН 1,2 або 9,0; добре розч. в етанолі, метанолі, пропіленгліколі, ацетоні, не розч. в діетиловому і петро-лейнсм ефірах. Гідрохлорид окситетрациклтана-жовті кристали гіркуватого смаку, т. пл. 204°С, добре розч.

1.3 Технологія отримання з природної сировини у хімічний синтез

Історично перший представник-хлортетрациклін (II) - був виділений у 1945 з культуральної рідини Streptoroyces aureofaciens. Надалі активні антибіотики стали виділяти з Streptomyces rimosus (природні тетрацикліну). Хім. модифікацією цих в-отримують т. зв. напівсинтетичні тетрацикліни. У таблиці перераховані наиб. важливі представники тетрациклінів. Як правило, це жовті кристаллич. в-ва, які мають амфотерними св-вами. При взаємодії тетрациклінів з катіонами багатовалентних металів (Са, Mg, Fe, Al та ін), борної к-ту, солями - гідроксикарбонових к-т (напр., глюконової, яблучної, лимонної) утворюються нерозчинні у воді комплексні сполуки. Тетрацикліни добре розч. в етиленгліколь, піридині, к-тах і лугах, значно гірше-у орг. р-рителях, погано розч. в воді. У водних розчинах тетрацикліни нестійкі, т.к. легко (особливо в щел. середовищі) гідролізуються зв'язків C-11-C-11a, а потім З-12-12а.

Тетрацикліни-антибіотики широкого спектру дії. Вони активні щодо грамположит. і грамотрицат. бактерій. Механізм антибактеріальної дії тетрациклінів заснований на придушенні ними біосинтезу білка мікробної клітини.

У 1948 р. з грунту був виділений новий вид актиномицета-Streptomyces aureofaciens, утворює антибіотики - хлортетрациклін, тетрациклін та інші речовини:

антибіотики - хлортетрациклін, тетрациклін та інші речовини

Як було встановлено, ці антибіотики володіють широким антибіотичну дію відносно грампозитивних і грамнегативних бактерій, рикетсій, спірохет, хламідій і т.д. Їх застосовують у сільському господарстві як стимулятори росту тварин і птахів.

Хлортетрациклін був першим з виділених тетрациклінів. В залежності від властивостей штаму в якості джерела енергії можуть бути використані різні вуглеводи, проте для промислового виробництва становлять інтерес лише сахароза, крохмаль і глюкоза. Максимальні виходи антибіотика досягаються в результаті обмеження вмісту неорганічного азоту в середовищі і заміною його складними речовинами біологічного походження (борошном олійного насіння, арахісом, копрою - ядром кокосового горіха.

У середу в багатьох випадках додають кров'яне борошно, рибне борошно і гідролізований казеїн. В кінцевих концентраціях використовують кукурудзяний екстракт і барду при певному вмісті фосфатів. Вміст фосфатів є важливим фактором, оскільки поки весь неорганічний фосфат повністю не буде перетворено у нуклеїнові кислоти і інші продукти обміну, освіта тетрацикліну не відбувається. Також в середовищі необхідно присутність катіонів мікроелементів (Со, Си, Zn, Mn, Fe).

Приблизний склад поживних середовищ: крохмаль (зерно в перемолотом і набряклому стані) 2-5%, сахароза (у вигляді цукру або бурякової меляси) 1-3%, борошно з олійного насіння (відходи з низьким вмістом жирів, арахіс або соя) 1-3%, м'ясні відходи (кров'яна або м'ясна борошно) 0,2-0,5%, кукурудзяний екстракт 0,2 - 1,0%, амонієві солі 0,1-0,5%, вапно 0,5%, кухонна сіль 0,1-0,5%, солі мікроелементів.

Для ферментації бажано застосовувати ферментатори, виготовлені з нержавіючої сталі або іншого стійкого матеріалу. Протягом чотирьох днів, поки триває процес, середовище має аерована. Остаточне значення виходу продукту наближається до 1%. Препарат може бути обложений додаванням вапна до рН 8,8. Потім він фільтрується на фільтр-пресі, екстрагується розведеною кислотою і очищається за допомогою фракційного осадження: після перекристалізації можна отримати продукт, що досягає 98% чистоти.

Окситетрациклін був вперше виготовлений в 1950 р. при культивуванні актиномицета Streptomyces rimosus. Середа і умови ферментації подібні використовуваним при виробництві хлортетрацикліну, за тим винятком, що в якості джерела азоту можуть бути використані нітрати і кукурудзяний екстракт.

Окситетрациклін утворює нерозчинний комплекс з солями четвертинного амонійного підстави, і цей комплекс може бути легко відділений від субстрату, після чого його розм'якшують соляною кислотою і потім кристалізують у вигляді солі оцтової кислоти. Як і інші тетрацикліни, цей препарат випускається головним чином у вигляді таблеток або суспензії.

Тетрациклін був отриманий після хлортетрацикліну та окситетрацикліну, причому майже одночасно як шляхом спрямованої ферментації з допомогою відібраних штамів Streptomyces aureofaciens в умовах низького вмісту хлоридів у живильному середовищі, так і шляхом каталітичного відновлення хлортетрацикліну.

У методі спрямованої ферментації використовується ряд організмів, в тому числі і Streptomyces vicidifaciens, при цьому отриманий штам адекватної середовищі може забезпечити великі виходи тетрацикліну або рівні кількості хлортетрацикліну та тетрацикліну пропорційно кількості присутніх іонів хлору. У випадках, коли необхідно уникнути утворення хлортетрацикліну, вміст хлориду в середовищі не повинно перевищувати 17 ч./млн.

Якщо необхідно використовувати в якості основних компонентів субстрату складні біологічні речовини, то в умовах промислового виробництва для контролю рівня хлоридів є два способи:

1) видаляти більшу частину хлориду, пропускаючи компоненти, такі, як цукор-сирець і кукурудзяний екстракт через іонообмінні смоли. Цей метод цілком ефективний, якщо застосовується до розбавлених розчинів;

2 вводити в середу речовини, які пригнічують утилізацію хлориду, наприклад, броміди. Виявилося, що при концентраціях від 10 до 350 ч./млн., іони брому практично пригнічують утворення хлортетрацикліну, навіть у присутності іонів хлору в концентраціях 1500 ч./млн. На практиці застосовують бромистий натрій (5%).

2. Антибіотик пеніцилін

Пеніцилін - антибіотик, що виробляється деякими видами цвілевих грибів з роду пенициллиум, пригнічує ріст багатьох бактерій, застосовують для лікування ряду хвороб (запалення легенів, ангіна, газова гангрена та ін). Формула пеніциліну:

Формула пеніциліну

2.1 Загальна характеристика пеніциліну

Пеніцилін був відкритий в 1929 р. Олександром Флемінгом і була виділена в кристалічному вигляді 1940 році. Встановлено, що пеніцилін чинить антимікробну дію відносно деяких грампозитивних бактерій (стафиллококков, стрептококів, диплококков і деяких інших) і практично неактивний відносно грамнегативних видів і дріжджів.

Здатність утворювати пеніцилін широко поширена серед багатьох цвілевих грибів, що належать до родів Penicillium і Aspergillus. Однак це властивість більш характерно для групи Penicillium notatum-chrysogenum. Перші виділені з природних субстратів штами як найбільш активні продуценти пеніциліну утворювали не більше 20 одиниць (12 мкг) антибіотика на 1 мл культуральної рідини. В результаті широкої наукової роботи по селекції нових активних штамів продуцентів пеніциліну отримані різні штами Penicillium chrysogenum, які, на відміну від вихідних штамів, володіють високою продуктивністю і використовуються в промисловості. В даний час в промислових умовах отримують культуральні рідини з вмістом пеніциліну більше 15000 од/мл, а окремі штами здатні синтезувати антибіотик у кількості до 25 тис. од/мл.

Під назвою «пеніцилін» об'єднана велика група речовин, які є N-ацильными похідними гетероциклической амінокислоти. З природних пеніцилінів застосовуються бензилпеніцилін і феноксиметилпеніцилін.

В групу пеніцилінів входять природні сполуки, що продукуються різними видами плісеневого гриба Penicillium, і ряд напівсинтетичних. Пеніциліни (як і інші бета-лактами) надають бактерицидну дію на мікроорганізми.

До найбільш загальним властивостям пеніцилінів відносяться: низька токсичність, широкий діапазон дозувань, перехресна алергія між усіма пеніцилінами та частково цефалоспоринами та карбапенемами.

Антибактеріальний ефект бета-лактамів пов'язаний з їх специфічною здатністю порушувати синтез клітинної стінки бактерій.

Клітинна стінка бактерій має жорстку структуру, вона надає мікроорганізмів форму і забезпечує їх захист від руйнування. Її основу становить гетерополимер - пептидоглікан, що складається з полісахаридів і поліпептидів. Його сітчаста структура з поперечними сшивками надає клітинної стінки міцність. До складу полісахаридів входять такі аминосахара як N-ацетілглюкозамін, а також N-ацетилмурамовая кислота, наявна тільки у бактерій. З аминосахарами пов'язані короткі пептидні ланцюга, що включають деякі L - і D-амінокислоти. У грампозитивних бактерій клітинна стінка містить 50-100 шарів пептидоглікану, у грамнегативних - 1-2 шари.

У процесі біосинтезу пептидоглікану беруть участь близько 30 бактеріальних ферментів, цей процес складається з 3 етапів. Вважають, що пеніциліни порушує пізні етапи синтезу клітинної стінки, перешкоджаючи утворенню пептидних зв'язків за рахунок інгібування ферменту транспептидази. Транспептидаза - один з пеніцилінозвязуючих білків, з якими взаємодіють бета-лактамні антибіотики. До пенициллинсвязывающим білків - ферментів, які беруть участь на кінцевих стадіях формування клітинної стінки бактерій, крім транспептидаз, відносяться карбоксипептидази і эндопептидазы. Вони є у всіх бактерій (наприклад, Staphylococcus aureus їх 4, Escherichia coli - 7). Пеніциліни зв'язуються з цими білками з різною швидкістю з утворенням ковалентного зв'язку. При цьому відбувається інактивація пеніцилінозвязуючих білків, міцність клітинної стінки бактерій порушується і клітини піддаються лізису.

2.2 Фармакокінетика

Існує кілька класифікацій ЛЗ, що належать до групи пеніцилінів: за молекулярною структурою, за джерелами отримання, за спектром активності та ін.

Відповідно до класифікації, поданої Д.А. Харкевичем (2006 року), пеніциліни поділяються наступним чином (класифікація заснована на ряді ознак, у т. ч. відмінності в шляхах отримання):

I. Препарати пеніцилінів, одержувані шляхом біологічного синтезу (биосинтетические пеніциліни):

I.1. Для парентерального введення (руйнуються в кислому середовищі шлунка):

- нетривалої дії:

- бензилпеніцилін (натрієва сіль),

- бензилпеніцилін (калієва сіль);

- тривалої дії:

бензилпеніцилін (новокаїнова сіль),

Біцилін-1,

Біцилін-5.

I.2. Для ентерального введення (кислотостійкі):

II. Напівсинтетичні пеніциліни

II.1. Для парентерального та ентерального введення (кислотостійкі)

- стійкі до дії пеніцилінази:

- оксацилін (натрієва сіль);

- нафцилін;

- широкого спектру дії:

ампициллин,

амоксицилін.

II.2. Для парентерального введення (руйнуються в кислому середовищі шлунка)

- широкого спектру дії, включаючи синьогнійну паличку:

- карбеніцилін (динатрієва сіль),

тикарцилін,

азлоцилін.

II.3. Для ентерального введення (кислотостійкі):

карбеніцилін (инданил натрій),

карфецилін.

Згідно класифікації пеніцилінів, наведеною І. Б. Михайловим (2001), пеніциліни можна розділити на 6 груп:

1. Природні пеніциліни (бензилпенициллины, біцилін, феноксиметилпеніцилін).

2. Изоксазолпенициллины (оксацилін, клоксацилін, флуклоксациллин).

3. Амидинопенициллины (амдиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин).

4. Амінопеніциліни (ампіцилін, амоксицилін, талампициллин, бакампициллин, пивампициллин).

5. Карбоксипенициллины (карбеніцилін, карфециллин, кариндациллин, тикарциллин).

6. Уреїдопеніциліни (азлоциліном, мезлоциллін, піперацилін).

Джерело отримання, спектр дії, а також комбінація з бета-лактамазами враховували при створенні класифікації, наведеної у Федеральному керівництві (формулярна система), випуск VIII.

1. Природні:

бензилпеніцилін (пеніцилін G),

феноксиметилпеніцилін (пеніцилін V),

бензатину бензилпеніцилін,

прокаїн бензилпеніцилін,

бензатину феноксиметилпеніцилін.

2. Антистафилококковые:

оксацилін.

3. Розширеного спектру (амінопеніциліни):

ампіцилін,

амоксицилін.

4. Активні відносно Pseudomonas aeruginosa:

- карбоксипеницилліни:

тикарциллін.

- уреїдопеніциліни:

азлоциліном,

піперацилін.

5. Комбіновані з інгібіторами бета-лактамаз (ингибиторозащищенные):

амоксицилін/клавуланат,

ампіцилін/сульбактам,

тикарциллін/клавуланат.

2.3 Природні пеніциліни

Природні (природні) пеніциліни - це антибіотики вузького спектра дії, що впливають на грампозитивні бактерії і коки. Биосинтетические пеніциліни одержують із культуральної середовища, на якому вирощують певні штами цвілевих грибів (Penicillium). Існує кілька різновидів природних пеніцилінів, одним з найбільш активних і стійких з них є бензилпеніцилін. У медичній практиці використовується бензилпеніцилін у вигляді різних солей - натрієвої, калієвої і новокаїнової.

Всі природні пеніциліни мають подібну протимікробну активність. Природні пеніциліни руйнуються бета-лактамазами, тому неефективні для лікування стафілококових інфекцій, оскільки в більшості випадків стафілококи продукують бета-лактамази. Вони ефективні переважно у відношенні грампозитивних мікроорганізмів (у т. ч. Streptococcus spp., включаючи Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp.), Bacillus spp., Listeria monocytogenes, Erysipelothrix rhusiopathiae, грамнегативних коків (Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae), деяких анаеробів (Peptostreptococcus spp., Fusobacterium spp.), спірохет (Treponema spp., Borrelia spp., Leptospira spp.). Грамнегативні мікроорганізми зазвичай стійкі, за исключениемHaemophilus ducreyi і Pasteurella multocida. У відношенні вірусів (збудників грипу, поліомієліту, віспи та ін), мікобактерій туберкульозу, збудника амебіазу, рикетсій, грибів пеніциліни - неефективні.

Бензилпеніцилін активний головним чином щодо грампозитивних коків. Спектри антибактеріальної дії бензилпеніциліну та феноксиметилпеніциліну практично ідентичні. Однак бензилпеніцилін у 5-10 разів активніший, ніж феноксиметилпеніцилін щодо чутливих Neisseria spp. та деяких анаеробів. Феноксиметилпеніцилін призначають при інфекціях середнього ступеня тяжкості. Активність препаратів пеніциліну визначають біологічним шляхом за антибактеріальній дії на певний штам золотистого стафілокока. За одиницю дії (1 ОД), приймають активність 0,5988 мкг хімічно чистого кристалічної натрієвої солі бензилпеніциліну.

Значимими вадами бензилпеніциліну є його нестійкість до бета-лактамаз (при ферментативному розщепленні бета-лактамного кільця бета-лактамазами (пенициллиназами) з утворенням пенициллановой кислоти антибіотик втрачає свою протимікробну активність), незначна абсорбція в шлунку (обумовлює необхідність ін'єкційних шляхів введення) і відносно низька активність відносно більшості грамнегативних мікроорганізмів.

У звичайних умовах препарати бензилпеніциліну погано проникає в ліквор, однак при запаленні мозкових оболонок проникність через ГЕБ зростає.

Бензилпеніцилін, застосовуваний у вигляді добре розчинних натрієвої та калієвої солей, діє короткочасно - 3-4 год, оскільки швидко виводиться з організму, і це вимагає частих ін'єкцій. У зв'язку з цим для застосування в медичній практиці були запропоновані погано розчинні солі бензилпеніциліну (у т. ч. новокаїнова сіль) і бензатину бензилпеніцилін.

Пролонговані форми бензилпеніциліну, або депо-пеніциліни: Біцилін-1 (бензатину бензилпеніцилін), а також комбіновані ЛЗ на їх основі - Біцилін-3 (бензатину бензилпеніцилін + бензилпеніцилін натрію + бензилпеніциліну новокаїнова сіль, Біцилін-5 (бензатину бензилпеніцилін + бензилпеніциліну новокаїнова сіль), являють собою суспензії, які можна вводити тільки внутрішньом'язово. Вони повільно всмоктуються з місця введення, створюючи депо в м'язовій тканині. Це дозволяє підтримувати концентрацію антибіотика в крові, значний час і скоротити таким чином, частоту введення препарату.

Всі солі бензилпеніциліну використовуються парентерально, оскільки вони руйнуються в кислому середовищі шлунка. З природних пеніцилінів кислотостабильными властивостями, хоча і в слабкій мірі, володіє тільки феноксиметилпеніцилін (пеніцилін V). Феноксиметилпеніцилін за хімічною будовою відрізняється від бензилпеніциліну наявністю в молекулі феноксиметильной групи замість бензильной.

Бензилпеніцилін застосовують при інфекціях, спричинених стрептококами, включаючи Streptococcus pneumoniae (позалікарняна пневмонія, менінгіт), Streptococcus pyogenes (стрептококовий тонзиліт, імпетиго, рожа, скарлатина, ендокардит), при менінгококових інфекціях. Бензилпеніцилін є антибіотиком вибору при лікуванні дифтерії, газової гангрени, лептоспірозу, хвороби Лайма.

Біцилін показано, в першу чергу, при необхідності тривалого підтримання ефективних концентрацій в організмі. Вони застосовуються при сифілісі та інших захворюваннях, що викликаються блідими трепонемами (фрамбезия), стрептококових інфекціях (крім інфекції, викликані стрептококами групи В) - гострий тонзиліт, скарлатина, ранові інфекції, бешихове запалення, ревматизм, лейшманіоз.

У 1957 р. з природних пеніцилінів була виділена 6-аминопенициллановая кислота і на її основі розпочаті розробки напівсинтетичних препаратів.

6-Аминопенициллановая кислота - основа молекули всіх пеніцилінів («пенициллиновое ядро») - складне гетероциклічна сполука, що складається з двох кілець: тиазолидинового і бета-лактамного. З бета-лактамним кільцем пов'язаний бічний радикал, що визначає істотні фармакологічні властивості утворюється при цьому молекули препарату. У природних пеніцилінів будова радикала залежить від складу середовища, на якій ростуть Penicillium spp.

Напівсинтетичні пеніциліни отримують шляхом хімічної модифікації, приєднуючи різні радикали до молекули 6-амінопеницилінової кислоти. Таким чином були отримані пеніциліни, що володіють певними властивостями:

- стійкі до дії пеніциліназ (бета-лактамаз);

- кислотостійкі, ефективні при призначенні всередину;

- володіють широким спектром дії.

Изоксазолпенициллины (изоксазолиловые пеніциліни, пенициллиназостабильные, антистафилококковые пеніциліни). Більшість стафілококів виробляють специфічний фермент бета-лактамазу (пеніциліназу) і резистентними до бензилпеніциліну (пенициллиназообразующими є 80-90% штамів Staphylococcus aureus).

Основним антистафилококковым ЛЗ є оксацилін. Група числі пеніциліназостійких ЛЗ включає також клоксацилін, флуклоксациллин, метицилін, нафциллин і диклоксацилін, які внаслідок високої токсичності та/або малої ефективності не знайшли клінічного застосування.

Спектр антибактеріальної дії оксациліну подібний до спектру дії бензилпеніциліну, але завдяки стійкості оксациліну до пеніцилінази він активний відносно пеніциліназоутворюючі стафілококів, стійких до бензилпеніциліну і феноксиметилпенициллину, а також резистентних до інших антибіотиків.

За активністю щодо грампозитивних коків (у т. ч. стафілококів, не виробляють бета-лактамазу) изоксазолпенициллины, в т. ч. оксацилін, значно поступаються природним пеніцилінів, тому при захворюваннях, збудниками яких є чутливі до бензилпеніциліну мікроорганізми, вони менш ефективні порівняно з останнім. Оксацилін не проявляє активності щодо грамнегативних бактерій (крім Neisseria spp.), анаеробів. У зв'язку з цим ЛЗ цієї групи показано тільки у тих випадках, коли відомо, що інфекція викликана пенициллиназообразующими штамами стафілококів.

Основні фармакокінетичні відмінності изоксазолпенициллинов від бензилпеніциліну:

- швидке, але не повне (30-50%) всмоктування з ШКТ. Можна застосовувати ці антибіотики як парентерально (в/м, в/в), так і всередину, але за 1-1,5 год до їди, оскільки у них низька стійкість до соляній кислоті;

- високий ступінь зв'язування з альбуміном плазми (90-95%) і неможливість видалення изоксазолпенициллинов з організму при гемодіалізі;

- не тільки ниркова, але і печінкова екскреція, відсутність необхідності корекції режиму дозування при легкій нирковій недостатності.

Основне клінічне значення оксациліну - лікування стафілококових інфекцій, спричинених пенициллинорезистентными штамами Staphylococcus aureus (крім інфекцій, спричинених methicillin-resistant Staphylococcus aureus, MRSA). Слід враховувати, що в стаціонарах поширені штами Staphylococcus aureus, резистентні до оксациллину та метициліну (метицилін - перший пенициллиназоустойчивый пеніцилін, знято з виробництва). Нозокоміальні і позалікарняних штами Staphylococcus aureus, резистентні до оксациллину/метициліну, зазвичай є полірезистентними - вони резистентні до всіх інших бета-лактамів, а також часто до макролідів, аміноглікозидів, фторхінолонів. Препарати вибору при інфекціях, викликаних MRSA, - ванкоміцин або лінезолід.

Нафциллін трохи активніше оксациліну та інших стійких до пеніцилінази пеніцилінів (але менш активний, ніж бензилпеніцилін). Нафциллин проникає через ГЕБ (його концентрація в спинно-мозкової рідини достатня для лікування стафілококового менінгіту), виводиться переважно з жовчю (максимальна концентрація в жовчі набагато перевищує сироваткову), меншою мірою - нирками. Можливе застосування всередину і парентерально.

Амідінопеницилліни - це пеніциліни вузького спектру дії, але з переважною активністю щодо грамнегативних ентеробактерій. Препарати амидинопенициллинов (амдиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин) не зареєстровані в Росії.

2.4 Пеніциліни з розширеним спектром активності

Відповідно до класифікації, поданої Д.А. Харкевичем, напівсинтетичні антибіотики широкого спектру дії поділяються на такі групи:

I. Препарати, що не впливають на синьогнійну паличку:

- Амінопеніциліни: ампіцилін, амоксицилін.

II. Препарати, активні щодо синьогнійної палички:

- Карбоксипеніциліны: карбеніцилін, тикарциллин, карфециллин;

- Уреїдопеніциліни: піперацилін, азлоциліном, мезлоциллін.

Амінопеніциліни - антибіотики широкого спектру дії. Всі вони руйнуються бета-лактамазами як грампозитивних, так і грамнегативних бактерій.

У медичній практиці широко застосовуються амоксицилін, ампіцилін. Ампіцилін - родоначальник групи аминопенициллинов. Відносно грампозитивних бактерій ампіцилін, як і всі напівсинтетичні пеніциліни, поступається за активністю бензилпеніциліну, але перевершує оксацилін.

Ампіцилін і амоксицилін мають близькі спектри дії. Порівняно з природними пеніцилінами антимікробний спектр ампіциліну та амоксициліну поширюється на чутливі штами ентеробактерій, Escherichia coli, Proteus mirabilis, Salmonella spp., Shigella spp., Haemophilus influenzae; краще природних пеніцилінів діють на Listeria monocytogenes і чутливі ентерококи.

З усіх пероральних бета-лактамів амоксицилін володіє найбільшою активністю відносно Streptococcus pneumoniae, стійкого до природних пеніцилінів.

Ампіцилін не ефективний відносно пеніциліназоутворюючі штами Staphylococcus spp., всіх штамів Pseudomonas aeruginosa, більшості штамів Enterobacter spp., Proteus vulgaris (индолпозитивный).

Випускаються комбіновані препарати, наприклад Ампіокс (ампіцилін + оксацилін). Комбінація ампіциліну або бензилпеніциліну з оксацилліном є раціональним, оскільки спектр дії при такому поєднанні стає більш широким.

Відмінністю амоксициліну (що є одним з провідних пероральних антибіотиків) від ампіциліну є його фармакокінетичний профіль: при прийомі внутрішньо амоксицилін більш швидко і добре всмоктується у кишечнику (75-90%), ніж ампіцилін (35-50%), біодоступність не залежить від прийому їжі. Амоксицилін краще проникає в деякі тканини, у т. ч. в бронхолегеневу систему, де його концентрації в 2 рази перевищують концентрації в крові.

Найбільш істотні відмінності фармакокінетичних параметрів аминопенициллинов від бензилпеніциліну:

- можливість призначення всередину;

- незначне зв'язування з білками плазми - 80% аминопенициллинов залишаються в крові у вільній формі - і гарне проникнення в тканини і рідини організму (при менінгіті концентрація в спинно-мозковій рідині можуть становити 70-95% концентрацій у крові);

- кратність призначення комбінованих препаратів - 2-3 рази на добу.

Основні показання для призначення аминопеницилллинов - інфекції верхніх дихальних шляхів і лор-органів, інфекції нирок і сечовивідних шляхів, інфекції ШКТ, ерадикація Helicobacter pylori (амоксицилін), менінгіт.

Особливістю небажаного дії аминопенициллинов є розвиток «ампициллиновой» висипу, що представляє собою макулопапулезную висип неалергічною природи, яка швидко минає при відміні препарату.

Одним із протипоказань до призначення аминопенициллинов є інфекційний мононуклеоз.

2.5 Технологічна схема виробництва пеніциліну

Технологічний режим виробництва

Підготовка інокулята

Підготовка посівного матеріалу включає наступні стадії:

1) вирощування посівного міцелію 1-ї генерації в апаратах малої ємності (инокуляторах);

2) вирощування посівного міцелію 2-ї генерації в апаратах великої ємності.

Спорова культура, використовувана для засіву инокулятора, вирощується на пшоні у скляних флаконах, висушується і в такому вигляді зберігається при кімнатній температурі. Посів виробляють сухими суперечками з 2-3 флаконів.

Основним завданням при культивуванні продуцента пеніциліну в посівних апаратах на стадії підготовки інокулята є швидке отримання великої маси міцелію, здатного забезпечити при пересіванні в ферментер інтенсивний ріст і високий вихід антибіотика. Для здійснення цього завдання продуцент необхідно вирощувати на середовищах, багатих легкозасвоюваними поживними речовинами, в умовах хорошої аерації, при оптимальною для росту мікроорганізму температурі.

Як легкозасвоюваного вуглецю виступає глюкоза, сахароза і т.д. В якості другого джерела вуглецю застосовують в невеликих кількостях лактозу, присутність якої у середовищі вирощування посівного міцелію бажано з наступної причини: її споживання починається не відразу, а після деякого періоду адаптації (звикання), протягом якого відбувається утворення ферменту, що розщеплює лактозу. Посівний міцелій, вирощену на середовищі, що містить лактозу, володіє більш високою ферментативною активністю по відношенню до трудноусвояемой лактози і швидше споживає її, що позитивно позначається на ході ферментації.

...