Перетворення 2-ацилтіоацетамідів в похідні азотовмісних гетероциклів

Размещено на http://www.allbest.ru//

Размещено на http://www.allbest.ru//

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

02.00.03 - Органічна хімія

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступенядоктора хімічних наук

Перетворення 2-ацилтіоацетамідів в похідні азотовмісних гетероциклів

Брицун Василь Миколайович

КИЇВ - 2010

2

Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі хімії біологічно активних речовин

Інституту органічної хімії НАН України.

Науковий консультант

академік НАН України, доктор хімічних наук, професор

ЛОЗИНСЬКИЙ Мирон Онуфрійович

директор Інституту органічної хімії НАН України, м. Київ

Офіційні опоненти

доктор хімічних наук,

старший науковий співробітник

БАЛЬОН Ярослав Григорович

Інститут ендокринології та обміну речовин

ім. В.П. Комісаренка АМН України, м. Київ,

завідувач лабораторії органічного синтезу

доктор хімічних наук, професор

ОБУШАК Микола Дмитрович

Львівський національний університет

імені І. Франка, м. Львів,завідувач кафедри органічної хімії

Захист дисертації відбудеться " 17 " " червня " 2010 р. о 14 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д. 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України (02094, Київ-94, вул. Мурманська, 5).

Автореферат розісланий " 15 " " квітня " 2010 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д. 26.217.01

доктор хімічних наук, професор Вовк М.В.

Размещено на http://www.allbest.ru//

ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Важливе місце в органічному синтезі займають тіоаміди, зокрема 2-функціональнозаміщені тіоацетаміди. Ці сполуки є перспективними вихідними реагентами для отримання різних класів гетероциклів, тому їх хімія останнім часом інтенсивно розвивається.

Значний інтерес до гетероциклізацій тіоацетамідів обумовлений також тим, що продукти цих реакцій виявляють корисні властивості і можуть використовуватись як барвники, пігменти, стабілізатори пального та мастил. Їм притаманний надзвичайно широкий спектр біологічної активності - кардіотонічна, коронарна, анальгетична, антигіпертензивна, антидіабетична, діуретична, антиоксидантна, противірусна, антимікробна і протизапалювальна; серед цих сполук знайдені транквілізатори, антиалергени, протималярійні засоби та антиконвульсанти.

Особлива увага в ряду метиленовмісних тіоацетамідів приділяється 2-ацилтіоацетамідам. Найхарактернішою властивістю цих субстратів є амбідентна реакційна здатність, зумовлена наявністю п'яти реакційних центрів (N-, S-, С-атомів тіоамідної та С-атомів карбонільної і активної метиленової груп), здатних конкурувати в реакціях з електрофільними та нуклеофільними реагентами. Така поліфункціональність розширює їхні синтетичні можливості, однак сприяє неселективному перебігу реакцій та викликає певні експериментальні труднощі при розділенні та ідентифікації продуктів реакції, що в підсумку зменшує препаративну цінність синтезів.

Збільшення селективності реакцій 2-заміщених тіоацетамідів в цілому є досить складним завданням, на вирішення якого спрямовані значні ресурси та зусилля дослідників.

Якщо гетероциклізації 2-ацилтіоацетамідів з 1,1- і 1,2-діелектрофільними реагентами досліджені досить детально, то циклоконденсаціям цих тіоацетамідів з 1,2- і 1,3-динуклеофільними та 1,3-діелектрофільними реагентами не приділялось належної уваги. До того ж у літературі відсутні системні дані щодо кислотності метиленовмісних тіоацетамідів та її впливу на регіоселективність перетворень. 2-Ацилтіоацетаміди, залежно від місця локалізації реакційного центру, можуть виступати як жорсткі або мякі льюїсівські кислоти/основи, що повинно позначатися на напрямку їх реакцій з біфункціональними реагентами різного ступеня жорсткості/мякості; проте такий підхід не застосовували для прогнозування перебігу найімовірніших реакцій та аналізу їх селективності.

Тому визначення закономірностей перебігу гетероциклізацій 2-ацилтіоацетамідів та їх пояснення з теоретичної точки зору може стати серйозним інструментом підвищення регіоселективності цих процесів.

Розробка селективних, доступних, зручних та ефективних методів отримання гетероциклічних сполук та синтез неописаних гетеросистем, а також узагальнення інформації щодо цих перетворень та їх закономірностей є актуальною задачею сучасної органічної хімії. В цілому все це вказує на необхідність системного дослідження гетероциклізацій 2-ацилтіоацетамідів та пошуку серед продуктів цих реакцій практично корисних сполук.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалась у рамках бюджетних наукових тем відділу хімії біологічних речовин ІОХ НАН України “Синтез конденсованих гетероциклів реакцією азотовмісних тіонів з електрофільними та нуклеофільними реагентами і дослідження їх хімічних властивостей” (2003-2004, № держреєстрації 0103U000613), “Азотовмісні тіони в реакціях [3+3] та [4+2]-циклоконденсації (2005-2006, № держреєстрації 0105U000157), “Дослідження закономірностей циклоконденсацій тіоамідів, що містять активну метиленову групу, з 1,2- і 1,3-біфункціональними реагентами” (2007-2008, № держреєстрації 0107U000062).

Мета і задачі дослідження. Розробка ефективних методів формування азото- і сірковмісних гетеросистем, в тому числі - раніше невідомих, з використанням як вихідних сполук 2-ацилтіоацетамідів. Системне дослідження гетероциклізацій 2-ацилтіоацетамідів з діелектрофільними, динуклеофільними та електрофілнуклеофільними реагентами. З'ясування екзо- та ендогенних факторів, які впливають на регіоселективність реакцій; аналіз та якісна оцінка реакційної здатності субстратів та реагентів. Знаходження умов для проведення анелювання і рециклізацій синтезованих гетеросполук; обґрунтування схем їх механізмів. Встановлення особливостей молекулярної структури отриманих сполук.

На основі одержаних даних планувалось отримати нові гетеросистеми і здійснити пошук поліпшених методів формування відомих азотовмісних гетеросистем, зокрема, з високою біологічною дією.

Для досягнення поставленої мети необхідно було вирішити наступні завдання:

Розробити препаративну методику синтезу 2-ацилтіоацетамідів;

Провести вимірювання констант їх іонізації;

Знайти умови для перебігу їх автоконденсацій та внутрішньомолекулярних циклізацій;

Встановити регіоселективність циклоконденсацій 2-ацилтіоацетамідів з

1,2- і 1,3-динуклеофільними азотовмісними реагентами;

Здійснити гетероциклізації 2-ацилтіоацетамідів з поліцентровими реагентами;

З'ясувати напрямки циклоацилювання 2-ацилтіоацетамідів похідними карбонових кислот; гетероцикл ацилтіоацетамід розчинник

Проаналізувати та систематизувати вплив структурних факторів, кислотності розчинника, кислотності/основності реагентів, їх льюїсівської жорсткості/мякості та електронної природи арильних замісників на вибірковість реакцій;

Провести анелювання та рециклізації продуктів гетероциклізацій 2-ацилтіоацетамідів для отримання конденсованих (в тому числі - і нових) гетеросистем;

Дослідити біологічну дію синтезованих сполук.

Об'єкт дослідження - 2-ацилтіоацетаміди та 2-функціональнозаміщені тіоацетаміди, які є амбідентними поліфункціональними субстратами.

Предмет дослідження - хемо- та регіоселективність гетероциклізацій 2-ацилтіоацетамідів з динуклеофільними, електрофілнуклеофільними та діелектрофільними реагентами; добудова циклу в продуктах перетворень; вплив на напрямок реакцій кислотності/основності субстратів і реагентів, електронної природи їх замісників та з'ясування ролі протонодонорного розчинника.

Методи дослідження: органічний синтез, спектроскопія ЯМР на ядрах 1H та 13C, ІЧ спектроскопія, мас-спектрометрія, елементний аналіз, рентгеноструктурний аналіз.

Структура і обсяг роботи. Дисертація викладена на 355 сторінках і складається із вступу, семи розділів, експериментальної частини, висновків, переліку використаних джерел (410 найменувань), містить 33 рисунки, 16 схем та 27 таблиць.

В першому розділі (літературний огляд) узагальнена інформація щодо синтезу, структури та гетероциклізацій метиленовмісних тіоацетамідів. Другий розділ присвячений розробці препаративного методу синтезу 2-ацилтіоацетамідів, дослідженню спектральними та квантово-хімічними методами їх кето-енол-ентіольної таутомерії та вимірюванню констант іонізації низки 2-заміщених тіоацетамідів. В третьому розділі описані автоконденсації та внутрішньомолекулярні циклізації 2-ацилтіоацетамідів. В четвертому розділі розглянуто та проаналізовано регіоселективність гетероциклізацій N-арил-3-оксобутантіоамідів з ациклічними та гетероциклічними азотовмісними 1,2- та 1,3-динуклеофільними реагентами. В п'ятому розділі описано синтез 8-(N-алкілтіокарбамоїл)-7-арил-3-R-4,6-дигідропіразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онів конденсацією N-алкіл-3-арил-3-оксопропантіоамідів з 4-аміно-3-метилтіо-6-R-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онами. У шостому розділі наведено дані по селективності і закономірностям циклоацилювання тіоацетамідів похідними дикарбонових та б,в-ненасичених карбонових кислот. В сьомому розділі розглянуті гетероциклізації 5-ацетил-1,4-діарил-6-тіоксопіперидин-2-онів, 1-алкіл-3-бензоїл-5-етоксикарбоніл-6-оксо-1,2,3,6-тетрагідропіридин-2-тіонів і 1-алкіл-5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-6-метилтіо-1,2-дигідропіридин-2-онів з 1,2-діелектрофільними та 1,2-, 1,3-, 1,4- і 1,5-динуклеофільними реагентами, структура та біологічна активність синтезованих сполук. В експериментальній частині наведено методики синтезу одержаних сполук, їх спектральні та фізичні властивості.

Наукова новизна одержаних результатів. Запропоновано препаративний метод синтезу 2-ацилтіоацетамідів; спектральними та квантово-хімічними методами досліджено їх кето-енол-ентіольну таутомерію і виявлено, що, на відміну від літературних даних, існування ентіольної форми хелатного типу є малоймовірним.

Проведено систематичні вимірювання констант іонізації низки 2-заміщених тіоацетамідів і показано зв'язок їх кислотності і реакційної здатності.

Зясовано вплив структурних факторів і реакційних умов, які контролюють перебіг реакцій автоконденсації та внутрішньомолекулярного закриття циклу 2-ацилтіоацетамідів.

Досліджена і обгрунтована регіоселективність циклоконденсацій N-арил-3-оксобутантіоамідів з азотовмісними 1,3-динуклеофільними реагентами, що дозволяє прогнозувати домінуючий напрямок подібних реакцій; окреслені межі їх синтетичного застосування.

Вперше показана можливість використання 2-ацилтіоацетамідів як 1-електрофіл-2-нуклеофільних реагентів на прикладі їх циклоконденсацій з 4-аміно-3-метилтіо-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онами, в результаті чого синтезовано 8-(N-алкілтіокарбамоїл)-7-арил-4,6-дигідропіразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-они.

Знайдено умови для [3+3]-циклоацилювання метиленовмісних тіоацетамідів 3-арил-2-пропеноїлхлоридами, що розширює межі застосування цих субстратів і реагентів; встановлено і обгрунтовано з позицій теорії льюїсівських ЖМКО хемоселективність цієї групи реакцій; отримано якісні дані, які дозволяють передбачувати їхні найвірогідніші напрямки.

Розроблено препаративну методику отримання 1-алкіл-5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-6-метилтіо-1,2-дигідропіридин-2-онів - перспективних синтез-блоків для подальшого анелювання. Встановлено, що вони регіоспецифічно циклоконденсуються з азотовмісними 1,2- та 1,3-динуклеофільними реагентами з утворенням бі-, три- та тетрациклічних гетеросистем, в тому числі раніше невідомих.

Зясовано, що рециклізація 1-алкіл-5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-6-метилтіо-1,2-дигідропіридин-2-онів з азото- і сірковмісними 1,4- і 1,5-динуклеофільними реагентами є новою за своєю топологією реакцією, що має загальний характер і приводить до утворення 1,6-анельованих похідних 3-алкілкарбамоїл-5-бензоїлпіридин-2-ону. Виділено проміжні продукти рециклізації, що дозволило аргументовано представити схему її механізму.

Методом РСА доведено, що N,N'-ди(1-алкіл-3-етоксикарбоніл-5-бензоїл-2-оксо-1,2-дигідропіридин-6-іл)-1,2-діаміноетан знаходиться в незвичній синклінальній конформації, яка, очевидно, стабілізована внутрішньомолекулярним стекінг-ефектом. Отриманий результат узгоджується з даними квантово-хімічних розрахунків, виконаних в рамках теорії функціоналу щільності (програма NWChem, функціонал М05-2Х, базис cc-pvdz).

Практичне значення одержаних результатів. Знайдені закономірності дозволяють оптимізувати селективність циклоконденсацій 2-ацилтіоацетамідів з діелектрофільними, динуклеофільними та електрофілнуклеофільними реагентами і провести функціоналізацію отриманих синтез-блоків. Такий підхід має значну експериментальну цінність: завдяки йому отримано селективно та з препаративними виходами ряд моно-, бі-, три- і тетрациклічних гетеросистем, в тому числі раніше невідомих, які містять фармакоформні групи і в перспективі можуть виявити біологічну активність.

Будова всіх сполук, синтезованих в рамках цього дослідження, підтверджена з використанням комплексу спектральних даних - ЯМР 1H, 13C та ІЧ спектроскопії. Для всіх ключових структур наведено результати РСА, які задепоновані в Кембриджській базі структурних даних і є загальнодоступними. Запатентовано метод одержання 1-алкіл-6-алкілтіо-5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-1,2-дигідропіридин-2-онів. Знайдено, що 3-алкілкарбамоїл-1-бензоїл-4-оксо-4Н-бензо[4,5][1,3]тіазоло[3,2-а]піридинам притаманна висока ріст- та коренестимулююча дія.

Апробація результатів дисертації. Основні результати роботи були представлені і доповідались на XX Українській конференції з органічної хімії (м. Одеса, 20-24 вересня 2004 р.), Українській конференції “Домбровські хімічні читання 2005” (м. Чернівці, 21-23 вересня 2005 р.), IV і V міжнародних конференціях з хімії азотовмісних гетероциклів (Харків, 2-7 жовтня 2006 р. та 5-9 жовтня 2009 р.), ХХІ Українській конференції з органічної хімії (Чернігів, 1-5 жовтня 2007 р.), Національній науково-технічній конференції “Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно-активних сполук та фармацевтичних препаратів” (м. Львів, 15-18 жовтня 2008 р.), міжнародній конференції “Нові напрямки в хімії гетероциклічних сполук” (Росія, м. Кисловодськ, 3-8 травня 2009 р.).

Публікації. За темою дисертаційної роботи опубліковано 32 статті у провідних міжнародних та українських журналах, патент і 7 тез доповідей на конференціях.

Особистий внесок здобувача. В дисертаційній роботі обговорені та узагальнені результати, отримані особисто автором або ж у співавторстві за дев'ятилітній період експериментальних та теоретичних робіт.

Формулювання наукового напрямку і мети дисертації, генерація ідей та їх реалізація, пошук підходів і методів, вибір об'єктів дослідження і планування експерименту, постановка завдання, пояснення та узагальнення результатів, формування основних положень та висновків виконані автором особисто. Повністю або частково автором проведена інтерпретація спектрів ЯМР.

Обговорення результатів проведено з науковим консультантом, академіком НАН України, доктором хім. наук, професором Лозинським М.О.

Дослідження гетероциклізацій 2-ацилтіоацетамідів з азотовмісними 1,2- та 1,3-динуклеофільними реагентами виконано разом з канд. хім. наук Борисевичем А.М. і канд. хім. наук. Базавовою І.М. Решта експериментальної синтетичної роботи зроблена дисертантом особисто або ж разом з пров. інж. Єсипенко А.М.

Вимірювання констант іонізації ряду тіоацетамідів здійснено у співпраці з к. х. н. Дорощуком В.О. (Київський національний університет ім. Тараса Шевченка). Кореляції хімічних зсувів ядер 13С зі структурою молекул виконані спільно з канд. хім. наук Пироженком В.В.

Квантово-хімічні розрахунки проведені разом з доктором хім. наук. Шишкіним О.В. (НТК «Інститут монокристалів» НАН України) та канд. хім наук Ільченком М.М. (Інститут клітинної біології та генетичної інженерії НАН України), а рентгеноструктурні дослідження - з доктором хім. наук Чернегою О.М. та канд. хім. наук Русановим Е.Б.

Тестування синтезованих сполук на ріст- та коренестимулюючу дію здійснені разом з к.б.н. Петренком В.С.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Синтез, таутомерія і кислотність 2-ацилтіоацетамідів

Одним з найзручніших і найдоступніших методів синтезу 2-ацилтіоацетамідів є тіокарбамоїлювання ізотіоціанатами натрієвих солей в-дикетонів, які отримують in situ. Проте цей метод має суттєві недоліки, спричинені використанням металічного натрію (гідриду натрію), гетерогенністю реакції та неселективністю її перебігу.

Ми розробили покращену методику синтезу 2-ацилтіоацетамідів, особливістю якої є введення в реакцію з ізотіоціанатами готових натрієвих солей в-дикетонів, які можна легко отримати з кількісними виходами взаємодією в-дикетонів з гідроксидом натрію в етанолі. Запропонований нами спосіб дозволяє одержати цільові сполуки з виходами 48-82%.

Внаслідок несиметричної будови 2-ацилтіоацетаміди є цікавими обєктами для дослідження прототропної таутомерії. В літературі на основі даних спектроскопії ЯМР 1Н та ІЧ доведено знаходження 2-ацилтіоацетамідів в кетонній та енольній формах (стабілізованих внутрішньомолекулярними водневими звязками, відповідно, C=O…NH і ОН…S), і постулюється існування ентіольної форми хелатного типу (з внутрішньомолекулярним водневим звязком C=O…HS).

Проте ентіольну форму 2-ацилтіоацетамідів нам не вдалось спостерігати методами спектроскопії ЯМР 1Н навіть при низькій температурі (-83 єС), що може бути пояснено або її низькою концентрацією, або відсутністю у рівноважній суміші.

З метою моделювання кето-енол-ентіольної таутомерії 2-ацилтіоацетамідів, зокрема, оцінки енергетичних параметрів всіх можливих таутомерів/конформерів, ми дослідили прототропну ізомерію цих сполук квантово-хімічним методом. Обчислення були виконані у рамках DFT-методу з використанням програми ічних задач. метрів. ійних бар"рення мікрофібрилярної стрGAUSSIAN 98 (версія А11.2, функціонал B3LYP з включенням в розрахункову схему базисного набору 6-31G(d)).

Комп'ютерні розрахунки показали, що для 2-ацилтіоацетамідів найвигіднішими є кетонна (K1) або енольні (Є1,Є2) форми хелатного типу (схема 1). Незначна відмінність значень повних енергій між структурами K1 і Є1, Є2 дозволяє стверджувати, що у вакуумі та у розчиннику буде існувати динамічна рівновага між цими таутомерами. Домінування тієї чи іншої форми залежить від природи замісників R1 і R2, але в цілому кетонна форма K1 частіше є переважаючою.

Проте структури Т1 и Т2 (ентіольні форми хелатного типу) нам не вдалось локалізувати для жодної з досліджених сполук. Це стосується як обчислень у вакуумі, так і розрахунків із врахуванням впливу розчинника (ацетону) з повною оптимізацією геометрії. Спроби локалізувати ці структури в ширших базисних наборах (6-311G(d,p), 6-311G(2d,p) і cc-pVTZ) не дали позитивних наслідків.

Квантово-хімічні обчислення показали принципову можливість існування ентіольних форм Т3-Т6, в яких немає внутрішньомолекулярного водневого зв'язку за участю меркаптогрупи. Для всіх розглянутих сполук існування таутомерів Т3,Т4 є енергетично вигіднішим, ніж Т5, Т6. Необхідно підкреслити, що наші розрахунки показали лише принципову можливість реалізації таких структур, тому що їх енергія вища чим у таутомерів кетонного і енольного типів.

Нестійкість ентіольних форм Т1 і Т2 та домінування кетонної форми K1 добре узгоджується з принципом льюїсівських ЖМКО: протон є жорсткою кислотою, тому він міцно звязується з жорсткими основними центрами (в першу чергу - з N-атомом), а не з м'якою основою (S-атомом 2-ацилтіоацетамідів).

Таким чином, для розглянутих в роботі 2-ацилтіоацетамідів реалізація структур ентіольного типу малоймовірна, що спростовує літературні дані.

Принципово важливим параметром для розгляду хімії тіоацетамідів є кислотність. Проте в літературі є лише поодинокі дані щодо констант їх іонізації.

Ми вперше здійснили системні дослідження кислотності ряду 2-заміщених тіоацетамідів, які містять активну метиленову групу. Вимірювання проводили методом потенціометричного титрування розчином KОН (0.033 н) у суміші ДМСО-Н2О (1:1, C = 0.01 М) при 20С з подальшою обробкою кривих титрування за допомогою програми Hyperquad 2000 (табл.1).

Таблиця 1

Показники констант іонізації (pKa) 2-заміщених тіоацетамідів,

виміряні методом pH-метричного титрування

Тіоацетамід	Структура	pKa (у середовищі ДМСО-Н2О, 1:1)	Константи Гаммета
			м	п
	R1	R2
1.1	CH3C=O	Ph	8.28±0.03	0.00	0.00
1.2	CH3C=O	4-CH3OC6H4	8.53±0.01	-	-0.27
1.3	CH3C=O	4-NO2C6H4	7.04±0.02	-	0.78
1.4	CH3C=O	4-FC6H4	8.13 ± 0.01	-	0.06
1.5	CH3C=O	3-ClC6H4	7.78 ± 0.01	0.37	-
1.6	CH3C=O	3-CF3C6H4	7.74 ± 0.01	0.43	-
1.7	PhС=О	CH3	8.49±0.01
1.8	PhС=О	Ph	7.25±0.02
1.9	4-ClC6H4C=O	CH3	8.04 ± 0.02
2.1	N?C	Ph	8.95±0.01
2.2	N?C	H	9.46 ± 0.03
2.3	PhSO2	Ph	10.03±0.04
2.4	PhSO2	H	11.56±0.08

Експериментальні дані свідчать, що всі досліджені сполуки є слабкими кислотами, які, в залежності від природи замісників біля С2 і N-атомів, відрізняються за силою приблизно на 1-4 порядки. Тіоацетаміди за значенням рКа можна розділити на дві групи: 2-ацилтіоацетаміди 1.1-1.9 (рКа 7.048.53) та тіоаміди 2-ціано- та 2-фенілсульфонілоцтової кислот 2.1-2.4 (рКа 8.9511.56). З врахуванням того, що I для груп CN, PhSO2, CH3CO і PhCO дорівнюють, відповідно, 0.59, 0.63, 0.24 і 0.14, підвищена кислотність 2-ацилтіоацетамідів, ймовірно, пояснюється тим, що їхні аніони можуть стабілізуватися за рахунок перерозподілу електронної густини між O- і S-атомами. Очевидно, в основному вона локалізована на S-атомі. Про це свідчить той факт, що ацетаміди приблизно в 10-100 разів основніші, ніж тіоацетаміди, а також результати наших розрахунків за програмою ACDLAB 4.0. Останні показують, що із усіх варіантів депротонування тіоацетамідів утворення саме тіолят-аніонів характеризується найнижчими значеннями pKa.

Ми також встановили залежність pKa N-арил-3-оксобутантіоамідів 1.1-1.6 від констант Гаммета (п, м) їх замісників в N-фенільному кільці (рис. 1).

Це - лінійна функція, яка дозволяє методом апроксимації визначати pKa N-арил-3-оксобутантіоамідів, які не титрувалися, але для яких можна знайти чи обчислити значення п, м.

2. Внутрішньомолекулярні і міжмолекулярні гетероциклізації

2-ацилтіоацетамідів

2-Ацилтіоацетаміди є поліфункціональними амбідентними субстратами, які здатні реагувати як з електрофільними, так і з нуклеофільними реагентами. Звідси виходить, що в певних умовах молекули 2-ацилтіоацетамідів можуть реагувати одна з іншою. Тому ми провели пошук умов для перебігу їх автоконденсацій та внутрішньомолекулярних циклізацій. Ця інформація є важливою не тільки (і не стільки) для синтезу сполук гетероциклічної будови, а в першу чергу для визначення умов, в яких можна здійснювати циклоконденсації 2-ацилтіоацетамідів з динуклеофільними, електрофілнуклеофільними та діелектрофільними реагентами без утворення побічних продуктів автоконденсацій та внутрішньомолекулярного закриття циклу.

Встановлено, що будова 2-ацилтіоацетамідів суттєво впливає на можливість реалізації вказаних реакцій (cхема 2). Так, 2-ароїл-N-алкілтіоацетаміди 1.7, 1.9, 1.10, 1.11 в оцтовій кислоті в присутності основи (N,N-диметиланіліну, 2-амінопіридину, 2-амінотіазолу) вступають в автоконденсацію з утворенням 1-алкіл-5-(N-алкіламінотіокарбоніл)-4,6-діарил-1,2-дигідропіридин-2-тіонів 3.1-3.4, тоді як ізомерні їм 2-ацетил-N-арилтіоацетаміди 1.1, 1.2, 1.5 в сірчаній кислоті зазнають внутрішньомолекулярного закриття циклу, продуктами якого, залежно від температурних умов реакції, є 1,2-дигідролепідин-2-тіони 4.1-4.3 або їх дисульфіди 5.1, 5.2.

Здатність 2-ацилтіоацетамідів легко окиснюватись та вступати у внутрішньомолекулярні циклізації використана нами для отримання похідних 1,2,5-оксадіазолу (схема 3). Для цього було послідовно проведено нітрозування N-арил-3-оксобутантіоамідів 1.1, 1.12, 1.13, оксимування проміжних 1-гідроксиіміно-2-пропанонів 6.1-6.3 та закриття 1,2,5-оксадіазольного циклу в 1,2-ди(гідроксиіміно)пропанах 7.1-7.3. В результаті розроблено зручний метод синтезу раніше неописаних 3-(бензтіазол-2-іл)-1,2,5-оксадіазолів 8.1-8.3.

3. Гетероциклізації N-арил-3-оксобутантіоамідів з азотовмісними 1,2- та 1,3-динуклеофільними реагентами.

3.1. Синтез і структура 5-ариламіно-1,3-диметилпіразолів

Дослідження циклоконденсацій 2-ацилтіоацетамідів з азотовмісними 1,2- та 1,3-динуклеофільними реагентами є важливим як з точки зору синтезу біологічно активних сполук, так і з позицій з'ясування регіоселективності цих процесів. Слід зазначити, що приклади реакцій 2-ацилтіоацетамідів з несиметричними 1,2-динуклеофілами були поодинокими, і їх вивчення не носило системного характеру.

Встановлено, що гетероциклізація N-арил-3-оксобутантіоамідів 1.1, 1.14, 1.15 з метилгідразином 9 відбувається вибірково (схема 4), проте дані спектроскопії ЯМР не дають можливості зробити однозначний вибір на користь піразолів 10.1-10.3 чи 11.1-11.3. Більш ймовірним є утворення сполук 11.1-11.3, але наведені в літературі фізичні константи сполуки 11.1, синтезованої регіоспецифічним (на думку дослідників) термічним розкладом хлориду 1,2,3-триметил-5-феніламіно-1Н-піразол-2-ію 12, суттєво відрізняються від отриманих нами даних.

Результати рентгеноструктурного дослідження вказують, що виділена нами сполука (Ar = Ph) є 1,3-диметил-5-феніламінопіразолом 11.1.

Ми з'ясували, що насправді піроліз хлориду 1,2,3-триметил-5-феніламіно-1Н-піразол-2-ію 12 перебігає неселективно, з утворенням двох ізомерних піразолів 10.1 і 11.1 у приблизно однаковому співвідношенні

Таким чином, ми розробили регіоспецифічний метод синтезу 1,3-диметил-5-ариламінопіразолів 11.1-11.3 і уточнили дані попередніх досліджень, встановивши, що піроліз четвертинної піразолієвої солі відбувається невибірково.

3.2. Регіоселективність гетероциклізацій N-арил-3-оксобутантіоамідів з

2-аміноазолами, 2-аміноазинами та похідними гуанідину

Реакції N-арил-3-оксобутантіоамідів (які містять три реакційних центри) з несиметричними 1,3-динуклеофільними реагентами (що мають два або три реакційні центри) можуть перебігати з утворенням чотирьох або восьми продуктів - похідних 4-(ариламіно)піримідину та піримідин-4-тіону. З'ясування тенденцій та закономірностей цих гетероциклізацій є значимими як для оптимізації виходів тієї чи іншої групи сполук, так і для висвітлення конкурентної здатності різних реакційних центрів субстратів та реагентів.

Встановлено, що циклоконденсація 3-оксобутантіоамідів 1.1-1.3, 1.5, 1.6, 1.12, 1.13 перебігає вибірково лише з 2-аміно-5-R-піридинами 17.1-17.3 та 5-амінотетразолом 16

При використанні 2-аміно-4-R1-5-R1-тіазолів 18.1, 18.2, 2-аміно-4-R1-5-R1-імідазолів 13.1, 13.2, 3-аміно-4-R2-5-R3-піразолів 14.1-14.3 та 3-аміно-5-R4-1,2,4-триазолів 15.1, 15.2 регіоселективність процесу залежить від природи замісників у N-арильному кільці вихідних тіоамідів та наявності протонодонорного розчинника - оцтової чи пропіонової кислоти. При реакції N-арил-3-оксобутантіоамідів з карбонатом гуанідину були отримані продукти як гетероциклічної (32.1-32.5), так і ациклічної (33, 34, 35.1-35.5) будови. Розділення сумішей сполук вимагало розробки певного алгоритму операцій, що дозволило виділити всі синтезовані продукти в індивідуальному стані.

Таблиця 2

Регіоселективність гетероциклізацій N-арил-3-оксобутантіоамідів з азотовмісними 1,3-динуклеофільними реагентами

№	1,3-Динуклеофільний реагент	pKa аміну	п (м) 1.1,1.2, 1.3,1.6	Співвідношення піримідин-4-тіон: 4-ариламінопіримідин, % (в АсОН)	Співвідношення піримідин-4-тіон: 4-ариламінопіримідин, % (без розчинника)
1а	Гуанідин	13.71	-0.27		0 : 22
1б	-//-	-//-	0.00		0 : 28
1в	-//-	-//-	(0.43)		0 : 40
2	2-Амінопіридин (піридин)	6.86 (5.23)	0.00	65 : 0	47 : 0
3	2-Амінопіримідин (піримідин)	3.54 (1.3)	0.00
4	2-Аміноімідазол (імідазол)	8.35 (6.99)	0.00	42 : 0
5а	2-Амінобензімідазол (бензімідазол)	7.39 (5.56)	-0.27	31 : 10	0 : 49
5б	-//-	-//-	0.00	20 : 28	28 : 26
5в	-//-	-//-	(0.43)	10 : 38	27 : 20
6а	3-Аміно-1,2,4-триазол (1,2,4-триазол)	4.17 (2.55)	-0.27	71 : 0	0 : 50
6б	-//-	-//-	0.00	50 : 18	0 : 62
6в	-//-	-//-	0.78	0 : 60	5 : 64
7	2-Амінотіазол (тіазол)	5.39 (2.53)	0.00	30 : 35
8а	2-Амінобензотіазол (бензотіазол)	4.51 (1.2)	-0.27	34 : 32	0 : 48
8б	-//-	-//-	0.00	16 : 62	0 : 59
8в	-//-	-//-	(0.43)	0 : 59	0 : 55
9	3-Аміно-5-метилпіразол (5-метилпіразол)	>4.11 (>2.53)	0.00	66 : 0	0 : 62
10а	3-Аміно-4-ціанопіразол (4-ціанопіразол)	< 4.11 (< 2.53)	-0.27	0 : 49	0 : 47
10б	-//-	-//-	0.00	0 : 61	0 : 59
10в	-//-	-//-	(0.43)	0 : 54	0 : 58
11	5-Амінотетразол (тетразол)	1.82 (-2.68)	0.00		0 : 56

Будова всіх продуктів реакцій була підтверджена як спектральними і рентгеноструктурним методами, так і хімічними перетвореннями.

Виділений проміжний продукт 33 свідчить про те, що інтермедіатами реакції, очевидно, є аміноентіоаміди. В більшості випадків закриття циклу є результатом атаки екзоциклічної та ендоциклічної аміногруп реагенту, відповідно, по карбонільній та тіоамідній групах субстрату. Можна зробити висновок, що карбонільна група зазвичай проявляє вищу реакційну здатність щодо таких жорстких основ, як аміни.

Слід зазначити, що зв'язок СN, як правило, є дещо міцнішим за зв'язок СS, тому елімінування сірководню від тетраедричного інтермедіату і утворення похідних 4-ариламінопіримідину за умов перебігу гетероциклізацій без протонодонорного розчинника є очікуваним результатом для більшості реакцій. Проте при збільшенні основності 2-аміноазолу(азину) спостерігається підвищення виходів або регіоспецифічне утворення продуктів переамінування - похідних піримідин-4-тіону 20.1, 20.2, 29.1-29.3.

Співвідношення продуктів гетероциклізацій суттєво залежить від знаку і розміру констант Гаммета замісників N-фенільних кілець вихідних тіоацетамідів (табл. 2), що може бути пояснено впливом цих замісників на міцність звязку С(піримідин)N(екзо) тетраедричного інтермедіату. Електроноакцепторні замісники зменшують електронну густину цього звязку, сприяючи його розриву, натомість електронодонорні стабілізують цей звязок.

Зміна напрямку реакції за наявності протонодонорного розчинника, вірогідно, пояснюється протонуванням тетраедричного інтермедіату по екзоциклічному або одному з ендоциклічних N-атомів. З даних табл. 2 видно, що в багатьох випадках процеси нейтралізації дійсно сприяють перебігу в кислому середовищі циклоконденсацій, які супроводжуються утворенням ариламінів: чим вища основність ариламіну (рКа 4-нітроаніліну 1.02, аніліну 4.58, 4-анізидину 5.29), тим легше він відщеплюється.

Таким чином, на напрямок гетероциклізацій N-арил-3-оксобутантіоамідів з азотовмісними 1,3-динуклеофільними реагентами впливають такі фактори:

1) структура та основність азотовмісного 1,3-динуклеофільного реагенту;

2) природа замісників в N-фенільних кільцях N-арил-3-оксобутантіоамідів;

3) наявність протонодонорного розчинника.

Як видно з табл. 2, в багатьох випадках гетероциклізації 2-ацилтіоацетамідів з 2-аміноазолами(азинами) відбуваються неселективно. У зв'язку з цим ми запропонували альтернативний регіоспецифічний метод синтезу похідних 4-(ариламіно)піримідину з доступних вихідних сполук 3-(R2-аміно)-3-метилтіо-1-R1-пропенонів 36.1, 36.2, які можна отримати з 2-ацилтіоацетамідів алкілюванням їх метилйодидом

4. Гетероциклізації N-алкіл-3-оксопропантіоамідів з 1-електрофіл-3-нуклеофільними реагентами. Синтез 3-R-8-(N-метилтіокарбамоїл)-7-арил-1,4-дигідропіразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онів

В другому підрозділі ми показали, що 2-ацилтіоацетаміди можуть виконувати роль 1-електрофіл-2-нуклеофілів. Проте така поведінка (реакційна здатність) для цих сполук є нехарактерною і малодослідженою. Тому ми поставили за мету знайти і дослідити реакції, в яких 2-ацилтіоацетаміди можуть реагувати як 1-електрофіл-2-нуклеофіли.

При пошуку реагента для циклоконденсації з 3-оксопропантіоамідами наш вибір зупинився на 4-аміно-3-метилтіо-6-R-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онах з огляду на те, що похідні 1,2,4-триазину мають велике практичне значення і можуть застосовуватись як пестициди, барвники та лікарські засоби (антибактеріальні, антивірусні, протитуберкульозні) та в аналітичній хімії.

Встановлено, що 3-арил-N-метил-3-оксопропантіоаміди 1.7, 1.9 реагують з 4-аміно-3-метилтіо-6-R-4,5-дигідро-1,2,4-триазин-5-онами 37.1-37.3 в киплячому піридині з утворенням 3-R-8-(N-метилтіокарбамоїл)-7-арил-4,6-дигідропіразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онів 38.1-38.5, виходи яких становлять 36-62% . Слід відзначити, що в цю реакцію вступають тільки 3-арил-N-метил-3-оксопропантіоаміди, але не ізомерні їм N-арил-3-оксобутантіоаміди. Останні в умовах реакції розкладаються.

Таким чином, N-алкіл-3-арил-3-оксопропантіоаміди проявляють властивості поліфункціональних СН-кислот і можуть використовуватись в реакціях анелювання як 1-електрофіл-2-нуклеофільні реагенти.

5. Циклоацилювання 2-ацилтіоацетамідів

1,2- і 1,3-діелектрофільними реагентами похідними -дикарбонових та

б,в-ненасичених карбонових кислот

Перспективним напрямком в хімії гетероциклів є циклоацилювання метиленовмісних тіоацетамідів похідними дикарбонових та б,в-ненасичених карбонових кислот, в результаті якого можна отримати привабливі для подальшого анелювання синтез-блоки. Проте наявність трьох реакційних центрів (N-, S-атомів та метиленової групи) може негативно позначитися на регіоселективності цих реакцій. Тому актуальним є встановлення напрямків та закономірностей цієї групи перетворень.

Ми знайшли умови та дослідили регіоселективність циклоацилювання низки 2-функціоналізованих тіоцетамідів такими реагентами, як оксалілхлорид, ацетилендикарбоновий естер, 3-арил-2-пропеноїлхлориди та діетилетоквиметиленмАлонат.

З метою встановлення селективності процесу проведено оксалілювання 2-ацилтіоацетамідів в апротонних розчинниках (схема 9). З'ясовано, що його продуктами є заміщені дигідротіофен-2,3-діони 40.1, 40.2 і тіазолідин-4,5-діони 41.1, 41.2. Присутність в реакційній суміші основи (карбонату калію) суттєво змінює регіоселективність процесу: основними продуктами реакції є 2,3-діоксопіролін-5-тіоляти калію 39.1, 39.2, які є результатом рециклізаційної трансформації дигідротіофен-2,3-діонів і тіазолідин-4,5-діонів.

N-Феніл-2-ціанотіоацетамід 2.1 і 2-(фенілсульфоніл)тіоацетамід 2.3, на відміну від 2-ацилтіоацетамідів, реагують з оксалілхлоридом регіоспецифічно, з утворенням тільки заміщених тіазолідин-4,5-діонів 41.3, 41.4. Ймовірно, це пояснюється меншою кислотністю (і реакційною здатністю) метиленових груп сполук 2.1, 2.3.

Продуктами гетероциклізацій N-алкіл-2-бензоїлтіоацетамідів 1.7, 1.11 з діетилетоксиметиленмалонатом (ДЕЕМ) та тіоацетамідів 1.1, 1.4, 1.7, 1.8, 2.1, 2.3, 2.4 з ацетилендикарбоновим естером є, відповідно, 1-алкіл-3-бензоїл-5-етоксикарбоніл-6-оксо-1,2,3,6-тетрагідропіридин-2-тіони 42.1, 42.2 та заміщені тіазолідин-4-они 43.1-43.7.

Напрямок циклоацилювання метиленовмісних тіоацетамідів 1.1-1.3, 1.8, 2.1, 2.3 3-арил-2-пропеноїлхлоридами залежить від структури і кислотності субстратів, знаку констант Гаммета замісників в фенільному кільці 3-арил-2-пропеноїлхлоридів та температурних умов реакції. Топологія цих циклоконденсацій зводиться до N- або С2-ацилювання тіоацетамідів та приєднання до активованого подвійному зв'язку метиленової чи тіонної групи.

Гетероциклізація N-арил-3-оксобутантіоамідів 1.1-1.3 при дії 3-арил-2-пропеноїлхлоридів (Ar = Ph, 4-CH3OC6H4, 2-тієніл) перебігає з утворенням похідних 6-тіоксопіперидин-2-ону 44.1-44.5 та 2,3-дигідро-4Н-тіопіран-4-ону 45.1-45.5. У випадку використання 3-арил-2-пропеноїлхлоридів (Ar = 3-NO2C6H4, 4-NO2C6H4) продуктами реакції є заміщені 6-тіоксопіперидин-2-они 44.6, 44.7 і 5,6-дигідро-4Н-1,3-тіазин-4-они 46.1, 46.2.

Найяскравіше вплив природи арильних замісників 3-арил-2-пропеноїлхлоридів проявляється при циклоацилюванні 3-оксо-N-феніл-3-фенілпропантіоаміду 1.8: його реакція з 3-феніл-2-пропеноїлхлоридом дозволяє отримати похідну 2,3-дигідро-4Н-тіопіран-4-ону 45.3, а з 3-(4'-нітрофеніл)-2-пропеноїлхлоридом похідну 5,6-дигідро-4Н-1,3-тіазин-4-ону 46.3.

6-Тіоксопіперидин-2-они 44.1-44.7 добре розчинні у водному розчині лугу, що було використано для відділення їх від сполук 45.1-45.5 і 46.1, 46.2.

Проведення реакції 3-оксо-N-фенілбутантіоаміду 1.1 з 3-феніл-2-пропеноїлхлоридом при 20 С сприяє вибірковому утворенню 5-ацетил-2-феніл-6-феніламіно-2,3-дигідро-4Н-тіопіран-4-ону 45.1, який, вірогідно, є продуктом кінетично контрольованої реакції.

N-Феніл-2-ціантіоацетамід 2.1 і 2-(фенілсульфоніл)тіоацетамід 2.3, на відміну від 2-ацилтіоацетамідів, взаємодіють з 3-арил-2-пропеноїлхлоридами вибірково (незалежно від знаку констант Гаммета фенільного замісника циклоацилючого реагента), внаслідок чого були отримані 2-метиліден-5,6-дигідро-4Н-тіазин-4-они 46.4-46.7.

Розгляд топології циклоацилювання 2-ацилтіоацетамідів показує, що вони реагують з ацетилендикарбоновим естером в етанолі як N,С,S-компоненти, з ДЕЕМ в присутності етилату натрію - як N,C,C-компоненти, з оксалілхлоридом - як C,С,S- і N,С,S-компоненти (за відсутності основи) або як N,C,C-компоненти (в присутності основи). З 3-арил-2-пропеноїлхлоридами (в залежності від знаку і значення п замісників їх арильних кілець) 2-ацилтіоацетаміди взаємодіють за участю своїх N,C,C- і С,С,S- або (при збільшенні значення п) - N,C,C- та N,С,S-угруповань. Метиленова група тіоацетамідів 2.1, 2.3 в реакціях циклоацилювання зазвичай не бере участі, тому ці субстрати виступають в ролі N,C,S-компоненти.

Можна зробити такі висновки щодо закономірностей цих процесів:

1. Селективність і напрямок циклоконденсації залежать від структури та кислотності вказаних тіоацетамідів (а саме - здатності генерувати амбідентні аніони) та будови (реакційної здатності) циклоацилюючих реагентів. Так, тіоацетаміди за здатністю вступати в реакції за участю активної метиленової групи можна розділити на дві групи: 2-ацилтіоацетаміди (рKa 7.04-8.53) та 2-ціано-N-R-тіоацетаміди, 2-(фенілсульфоніл)тіоацетаміди (рKa 8.95-11.56). Якщо для першої групи сполук циклоконденсації, що перебігають за участю СН2-групи, досить характерні, то для другої групи подібні реакції реалізуються значно рідше. Найчіткіше ці особливості виявляються при гетероциклізаціях тіоацетамідів з оксалілхлоридом та 3-арил-2-пропеноїлхлоридами.

2. Циклоацилюючі реагенти можна розділити на дві групи: хлорангідриди та естери карбонових кислот. Якщо з естерами реакції відбуваються вибірково, то з хлорангідридами - неселективно, регіоселективно і регіоспецифічно.

3. Наявність основи в реакційній суміші сприяє перебігу циклоацилювання або ж перетворенню (рециклізації) продуктів циклоацилювання в термодинамічно стійкі сполуки - азоли(азини), що містять екзоциклічний атом сірки (у формі тіонної групи).

Аналіз регіоселективності реакцій з позицій принципу льюїсівських ЖМКО вказує на те, що 2-ацилтіоацетаміди як основи мають три реакційних центри - N-, S-атоми і метиленову групу, з яких найжорсткішим центром є N-атом, а найм'якшим - S-атом. Це означає, що ацилтіоацетаміди та генеровані з них аніони повинні реагувати з жорсткими кислотами насамперед за участю N-атома, а з м'якими - за участю S-атома. Тому жорсткий кислотний центр (похідна карбоксильної групи) всіх реагентів при ацилюванні найчастіше реагує за N-атомом тіоацетамідів. В основному середовищі (яке сприяє утворенню амбідентних аніонів) циклоацилювання відбувається переважно (або тільки) за участю N- і C2-атомів субстратів. Перебіг рециклізацій також завершується за участю цих реакційних центрів. Збільшення жорсткості 3-арил-2-пропеноїлхлоридів (при переході від 4-метокси- до 4-нітрофенільного замісника) дозволяє перейти від продуктів C-ацилювання до продуктів N-ацилювання, що також узгоджується з принципом ЖМКО.

6. Гетероциклізації продуктів циклоацилювання тіоацетамідів похідними б,в-ненасичених карбонових кислот.6.1 5,6-Анелювання похідних 1,2-дигідропіридин-2-онів

5-Ацетил-1,4-діарил-6-тіоксопіперидин-2-они 44.1-44.7 і 1-алкіл-3-бензоїл-5-етоксикарбоніл-6-оксо-1,2,3,6-тетрагідропіридин-2-тіони 42.1, 42.2 містять віцинальні тіонну та ацильну групи, завдяки чому вони представляють значний інтерес для подальшої функціоналізації, зокрема, для отримання анельованих гетероциклів. Слід зауважити, що сполуки подібної будови описані в літературі, проте внаслідок важкодоступності їх синтетичний потенціал залишався нерозкритим.

Ми дослідили взаємодію 5-ацетил-1,4-діарил-6-тіоксопіперидин-2-онів 44.1, 44.2 з метилйодидом, 4-хлорфенілдіазоній хлоридом, (бромометил)арилкетонами і з гідразингідратом (схема 10). Зясовано, що продуктами цих перетворень є, відповідно, 5-ацетил-1,4-дифеніл-6-метилтіо-3,4-дигідро-2Н-піридин-2-он 47, N-феніл-2-[(4'-хлорфеніл)гідразоно]тіоамід 3-оксобутанової кислоти 48 і корична кислота 49, 2-ароїл-3-метил-4,7-діарил-4,5-дигідро-6H-тієно[2,3-b]піридин-6-они 50.1-50.4 і 3-метил-4,7-дифеніл-4,5-дигідро-1Н,6Н-піразоло[3,4-b]піридин-6-он 51. Конденсовані гетероцикли 50.1-50.4, 51 були синтезовані з препаративними виходами (7787%).

Були підібрані умови для взаємодії 5-ацетил-2-феніл-6-феніламіно-2,3дигідро-4Н-тіопіран-4-ону 45.1 і 2-ацетоніліден-6-(4'-нітрофеніл)-3-феніл-5,6-дигідро-4Н-1,3-тіазин-4-ону 46.2 з щ-бромацетофеноном 52: реакція відбувається при сплавленні вихідних реагентів при 150 С (схема 11). Припускалось, що ця взаємодія перебігатиме як рециклізація, з утворенням 2-ацетоніліден-3,4-дифенілтіазолінів. Проте спектральні дані та результати елементного аналізу виділених із реакційної суміші сполук показали, що вони є 3-ацетил-6-феніл-2-феніламіно-4Н-тіопіран-4-оном 53 і 2-ацетоніліден-6-(4'-нітрофеніл)-3-феніл-2Н-1,3-тіазин-4-оном 54, тобто продуктами дегідрування (ароматизації) вихідних реагентів 45.1 і 46.2. Слід зазначити, що щ-бромацетофенон 52 при цьому відновлюється до ацетофенону і бромоводню, що є досить незвичним явищем.

1-Алкіл-3-бензоїл-5-етоксикарбоніл-6-оксо-1,2,3,6-тетрагідропіридин-2-тіони 42.1, 42.2 містять чотири реакційних центри, що робить можливим перебіг конденсацій як з електрофільними, так і з нуклеофільними реагентами. Проте, як ми зясували, 1,2,3,6-тетрагідропіридин-2-тіони 42.1, 42.2 реагують з гідразином та гідроксиламіном неоднозначно або взагалі не взаємодіють, що пояснюється міцністю звязку C=S (530 кДж/моль).

Тому для здійснення гетероциклізацій з динуклеофільними реагентами 1,2,3,6-тетрагідропіридин-2-тіони 42.1, 42.2 були трансформовані в S-алкільні похідні - 1-алкіл-6-алкілтіо-5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-1,2-дигідропіридин-2-они 55.1-55.3 (схема 12). Ми також розробили зручний однореакторний (one pot) метод синтезу 6-алкілтіо-1,2-дигідропіридин-2-онів 55.1-55.3 з N-арил-3-оксопропантіоамідів 1.7, 1.11, ДЕЕМ і алкілгалогенідів. Запропонований спосіб є препаративним і дозволяє отримувати сполуки 55.1-55.3 з різними алкільними замісниками в положеннях 1 і 6 піридинового кільця.

Зясовано, що 6-метилтіо-1,2-дигідропіридин-2-они 55.1, 55.2, на відміну від 1,2,3,6-тетрагідропіридин-2-тіонів 42.1,42.2, легко вступають в [3+2]- і [3+3]-циклоконденсації з азотовмісними 1,2- і 1,3-динуклеофільними реагентами (схема 13). Всі конденсації (навіть з несиметричними 1,2- чи 1,3-динуклеофілами) перебігають вибірково, за участю метилтіо- і фенілкарбонільної груп 1,2-дигідропіридин-2-онів 55.1,55.2. Цю групу перетворень можна класифікувати як 5,6-анелювання піридин-2-онів 55.1, 55.2 азотовмісними 1,2- і 1,3-динуклеофілами.

Продуктами реакцій сполук 55.1, 55.2 з симетричними динуклеофілами є 5-етоксикарбоніл-7-метил-3-феніл-6,7-дигідро-1Н-піразоло[3,4-b]піридин-6-они 56.1, 56.2 і 6-етоксикарбоніл-2-іміно-8-метил-4-феніл-1,2,7,8-тетрагідропіридо[2,3-d]піримідин-7-он 59. Виходи продуктів при цьому, як правило, препаративні (60-87%).

Щоб з'ясувати, який з реакційних центрів 1,2-дигідропіридин-2-онів 55.1,55.2 метилтіо- чи фенілкарбонільна група зазнає нуклеофільної атаки аміногрупи гідроксиламіну, ми дослідили реакцію вихідної сполуки 55.1 з ароматичними амінами - аніліном і пара-анізидином, значення рКа яких (4.58 і 5.29) близькі до рКа гідроксиламіну (5.97). В результаті були одержані 6-ариламіно-5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-1-метил-1,2-дигідропіридин-2-они 57.1, 57.2, на підставі чого можна констатувати, що продуктами гетероциклізації 1,2-дигідропіридин-2-онів 55.1, 55.2 з гідроксиламіном є 7-алкіл-5-етоксикарбоніл-3-феніл-6,7-дигідроізоксазоло[3,4-b]піридин-6-они 58.1, 58.2.

Структура продукту реакції 1,2-дигідропіридин-2-ону 55.1 з 3-аміно-5-1,2,4-триазолом була визначена рентгеноструктурним методом. Дані РСА сполуки 61.1 однозначно свідчать на користь 7-етоксикарбоніл-9-метил-5-феніл-8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-8-ону

Похідні 3-амінопіразолу і 2-амінотіазолу характеризуються такою ж природою (є р-надлишковими гетероциклами) і мають приблизно таку ж основність, як і 3-аміно-1,2,4-триазол (відповідно, pKa 4.11, 5.39 і 4.17). Тому можна зробити висновок, що продукти циклоконденсацій 1,2-дигідропіридин-2-онів 55.1, 55.2 з вказаними аміноазолами також є результатом нуклеофільної атаки екзоциклічної та ендоциклічної аміногруп реагенту, відповідно, по положенню С6 та ароїльній групі субстрату (схема 14). Тобто ці сполуки є, відповідно, 9-алкіл-5-гідрокси-7-етоксикарбоніл-5-феніл-2-R2-8,9-дигідро-5Н-піридо[2,3-d]тіазоло[3,2-a]піримідин-8-онами 62.1, 62.2, 5-алкіл-7-етоксикарбоніл-9-феніл-2-R4-3-R3-5,6-дигідропіразоло[1,5-a]піридо[2,3-d]піримідин-6-онами 63.1-63.3 і 1-алкіл-3-етоксикарбоніл-5-феніл-1,2-дигідропіридо[2,3-d]піридо[2,3:3,4]піразоло[1,5-a]піримідин-2-онами 66.1, 66.2.

На користь утворення 1,2-дигідробензо[4,5]імідазо[1,2-а]піридо[2,3-d]піримідин-2-онів 64.1, 64.2 і 1,2-дигідробензо[4,5]імідазо[1,2-g][1,6]нафтиридин-2-онів 65.1, 65.2, які мають не ангулярну, а лінійну будову, вказують дані спектроскопії ЯМР 1Н, зокрема, розташування сигналів протонів Н7 в незвично сильному полі - при 5.97-6.08 млн-1. Ця аномалія пояснюється тим, що площина фенільного кільця вивернута з площини полігетероциклічної системи. Тому протон Н7 попадає в область екранування, спричинену циркуляцією кільцевих -електронних струмів фенільного кільця, що й приводить до сильнопольного зміщення його сигналу в спектрах ЯМР 1Н.

Слід зазначити, що 8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-8-они 61.1, 61.2, 8,9-дигідро-5Н-піридо[2,3-d]тіазоло[3,2-a]піримідин-8-они 62.1, 62.2, 5,6-дигідропіразоло[1,5-a]піридо[2,3-d]піримідин-6-они 63.1-63.3 і 1,2-дигідропіридо[2,3-d]піридо[2,3:3,4]піразоло[1,5-a]піримідин-2-они 66.1, 66.2 є представниками нових гетеросистем.

Таким чином, циклоконденсація 1-алкіл-3-етоксикарбоніл-5-бензоїл-6-метилтіо-1,2-дигідропіридин-2-онів з азотовмісними 1,2- і 1,3-динуклеофільними реагентами є новим і регіоспецифічним методом синтезу бі-, три- і тетрациклічних гетеросистем (в тому числі - і раніше невідомих), які утворюються в результаті нуклеофільної атаки екзоциклічної та ендоциклічної аміногруп реагенту, відповідно, по положенню С6 піридонового кільця та ароїльній групі субстрату. Продукти цих реакцій мають лінійну, а не ангулярну будову. Така топологія перетворень, ймовірно, пояснюється різною міцністю звязків CS і C=O вихідних сполук 55.1, 55.2 (усереднені дані: 272 і 695 кДж/моль відповідно).

Слід відзначити, що отримати згадані гетеросполуки іншими методами є досить складним завданням.

6.2. 1,6-Анелювання похідних 1,2-дигідропіридин-2-онів

На відміну від циклоконденсацій 6-метилтіо-1,2-дигідропіридин-2-онів 55.1, 55.2 з 1,2- та 1,3-динуклеофілами, взаємодія цих субстратів з азотовмісними 1,4- та 1,5-динуклеофільними реагентами (діаміноетаном, 1,3-діамінопропаном, о-фенілендіаміном та о-амінотіофенолом) перебігає як рециклізація, з утворенням 1,6-анельованих бі- і трициклічних похідних дигідропіридин-2-ону 67.1-67.4, 71.1-71.4 (схеми 15, 16).

Так, при дії діаміноетану та 1,3-діамінопропану на 6-метилтіо-1,2-дигідропіридин-2-они 55.1, 55.2 в безводному 2-пропанолі з реакційної суміші були виділені, відповідно, 6-алкілкарбамоїл-8-бензоїл-5-оксо-1,2,3,5-тетрагідроімідазо[1,2-a]піридини 67.1, 67.2 і 7-алкілкарбамоїл-9-бензоїл-6-оксо-1,2,3,4-тетрагідро-6Н-піридо[1,2-a]піримідини 67.3, 67.4.

При рециклізації в 2-пропанолі, який містить воду (1-3%), продуктами реакції також є 1-алкіл-5-бензоїл-6-гідрокси-3-етоксикарбоніл-1,2-дигідропіридин-2-они 68.1, 68.2, які утворюються в результаті гідролізу 6-метилтіо-1,2-дигідропіридин-2-онів 55.1, 55.2. Зясовано, що гідроліз вибірково відбувається при кип'ятінні водно-етанольного розчину вихідних сполук 55.1, 55.2 і триетиламіну.

Біциклічні похідні піридин-2-ону 67.1-67.4 є термічно стійкими сполуками: вони були також синтезовані взаємодією 6-феніламіно-1,2-дигідропіридин-2-ону 57.1 з діаміноалканами в досить жорстких умовах - при 140 єС.

Встановлено, що напрямок реакції залежить від співвідношення вихідних сполук. При пропорції 1,2-дигідропіридин-2-он : діамін = 2 : 1 утворюються похідні 1,2-дигідропіридин-2-ону 70.1-70.5, які містять поліметиленовий ланцюжок.

Ми з'ясували, що продукти гідролізу 68.1, 68.2 і сполуки 70.1-70.4 є проміжними продуктами рециклізації: при дії на 6-гідрокси-1,2-дигідропіридин-2-он 68.1 діамінів утворюються N,N-заміщені діаміноалкани 70.1-70.4, які в реакції з надлишком діаміну трансформуються в 1,6-анельовані похідні 3-алкілкарбамоїл-5-бензоїлпіридин-2-ону 67.1, 67.3.

Продуктом реакції сполуки 55.1 навіть з трикратним надлишком 1,4-діамінобутану є тільки N,N'-ди(1-алкіл-3-етоксикарбоніл-5-бензоїл-2-оксо-1,2-дигідропіридин-6-іл)-1,4-діамінобутан 70.5. Неможливість рециклізації N,N'-дизаміщеного 1,4-діамінобутану 70.5 в похідну 1,3-діазепіну, вірогідно, пояснюється трудністю закриття семичленного гетероциклу.

При використанні як 1,4-динуклеофільного реагенту 1-аміно-2-меркаптоетану з реакційної маси був виділений лише дисульфід 69. Причиною цього, ймовірно, є менша нуклеофільність меркаптогрупи та легкість її окиснення киснем повітря в присутності основи.

Взаємодія 1,2-дигідропіридин-2-онів 55.1, 55.2 з ароматичними азото- і сірковмісними 1,4-динуклеофілами (орто-фенілендіаміном і орто-амінотіофенолом) також відбувається як рециклізація (схема 16). Продуктами її є, відповідно, похідні 4-оксо-4,10-дигідробензо[4,5]імідазо[1,2-a]піридину 71.1, 71.2 та 4-оксо-4Н-бензо[4,5][1,3]тіазоло[3,2-а]піридину 71.3, 71.4.

Здатність орто-амінотіофенолу, на відміну від 1-аміно-2-меркаптоетану, вступати в рециклізацію з 1,2-дигідропіридин-2-онами 55.1, 55.2, очевидно, пов'язана з жорсткішою структурою його молекули та меншою схильністю до окиснення.

Встановлено, що 3-алкілкарбамоїл-1-бензоїл-4-оксо-4Н-бензо[4,5][1,3]тіазоло[3,2-а]піридини 71.3, 71.4 в умовах оранжерейних дослідів виявили високу ріст- та коренестимулюючу дію на озимій пшениці сорту ''Безоста''. Проведені на білих мишах дослідження показали низьку токсичність цих сполук (ЛД50 1130-1370 мг/кг).

В результаті ацетилювання та амінування 4-оксо-4,10-дигідробензо[4,5]імідазо[1,2-a]піридину 71.1 були виділені, відповідно, 3-(N-ацетил-N-метилкарбамоїл)-1-бензоїл-4-оксо-4,10-дигідробензо[4,5]імідазо[1,2-a]піридин 72 і 1-(алкіламіно)фенілметиліден-3-метилкарбамоїл-4-оксо-1,4-дигідробензо[4,5]імідазо[1,2-a]піридини 73.1-73.4. Структура енаміну 73.3 була підтверджена рентгеноструктурним методом.

...