Перетворення 2-ацилтіоацетамідів в похідні азотовмісних гетероциклів

Таким чином, реакція 1-алкіл-5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-6-метилтіо-1,2-дигідропіридин-2-онів з азото- і сірковмісними 1,4- і 1,5-динуклеофілами (діаміноетаном, 1,3-діамінопропаном, о-фенілендіаміном, о-амінотіофенолом) має загальний характер і за своєю топологією є новою рециклізацією, що дозволяє синтезувати ряд 1,6-анельованих похідних 3-алкілкарбамоїл-5-бензоїлпіридин-2-ону 67.1-67.4, 71.1-71.4, які містять в своїй структурі карбамоїльну групу.

В сполуках 70.1-70.5 поліметиленовий ланцюжок з'єднує два гетероциклічних ядра, забезпечуючи тим самим відносну конформаційну рухомість цих структур. З огляду на те, що ці сполуки є похідними нікотинової кислоти і перспективними об'єктами для пошуку біологічної активності, молекулярна будова сполук 70.1, 70.3 була досліджена рентгеноструктурним методом.

Незвичайною та оригинальною особливістю молекули сполуки 70.1 є те, що центральний етандіаміновий фрагмент має синклінальну конформацію, яка зазвичай стерично невигідна

В кристалі сполуки 70.1 молекули організовані в безкінечні ряди ''стопок'' (мал. 3), причому скорочені молекулярні контакти як між ''стопками'', так і між рядами не спостерігаються. Це свідчить про те, що розташування молекул похідної діаміноетану 70.1 в кристалі не є фактором, який стабілізує синклінальну форму.

Методом РСД встановлено, що при збільшенні довжини поліметиленового ланцюжку від n = 2 до n = 3 конформація молекули змінюється з синклінальної (70.1) на антиперипланарну (70.3).

Для отримання додаткової інформації, яка б сприяла кращому розумінню причин зближення піридонових ядер в молекулі N,N'-дизаміщеного діаміноетану 70.1, були проведені комп'ютерні розрахунки енергетичних і просторових параметрів найімовірнішої антиперипланарної і найстійкішої (як видно з даних РСА) синклінальної конформацій сполуки 70.1. Обчислення здійснювались в рамках теорії функціоналу щільності з використанням програми NWChem (функціонал М05-2Х, базис cc-pvdz).

З розрахункових даних видно, що для N,N'-дизаміщеного 1,2-діаміноетану 70.1 синклінальна конформація на 36.1 кДж/моль вигідніша за антиперипланарну. Синклінальна форма характеризуєтся високою, а антиперипланарна - середньою полярністю (відповідно, = 7.0 і 2.8 D). Стерична напруженість молекули 70.1 обумовлена й тим, що піридонові фрагменти неплоскі: торсійний кут C1-C2…N1-С5, дорівнює, відповідно, 7.4о в антиперипланарному і 10.4о в синклінальному конформерах.

Просторова зближеність планарних замісників, які містять систему -зв'язків, може бути пояснена наявністю в синклінальному конформері 70.1 стекінг-ефекту. На користь цього припущення вказує той факт, що спряжена система зв'язків карбонільних груп і піридонового кільця знаходиться в одній площині, два піридонових ядра молекули компланарні, а відстані С5…О4', С5'…О4 (3.33 Е) та С4…О4', С4…О4 (3.41 Е) трохи більші за сумму ван-дер-ваальсівських радіусів С- та О-атомів (3.00…3.23 Е). Вірогідно, така конформація молекули 70.1 забезпечує часткове перекриття p-орбіталей карбонільної групи бензоїльного фрагменту та подвійного звязку С4С5 сусіднього піридонового кільця, що сприяє делокалізації електронів р-звязків, і, відповідно, підвищеній стійкості синклінальної конформації. Подібні взаємодії відсутні в антиперипланарному конформері, що, очевидно, зумовлює його меншу стабільність. Слід зазначити, що явище стекінг-ефекту є вельми перспективним для розвитку нанотехнологій, тому що він забезпечує певну взаємну орієнтацію частин молекули, здійснюючи тим самим ''самоскладання'' складних молекул.

ВИСНОВКИ

1. Здійснено ряд нових перетворень 2-ацилтіоацетамідів в похідні азото- і сірковмісних гетероциклів - перспективних біологічно активних сполук. Отримані результати інтерпретовані з позицій сучасних теоретичних уявлень органічної хімії. Запропоновано концепцію реакційної здатності амбідентних азото-, сірко- та кисневмісних субстратів, яка дозволяє в перспективі прогнозувати найімовірніші напрямки такого роду реакцій.

2. Розроблено препаративний спосіб синтезу 2-ацилтіоацетамідів, спектральними та квантово-хімічними методами вивчено їх кето-енольну таутомерію. Показано низьку ймовірність існування ентіольних структур хелатного типу, що пояснено в рамках теорії льюїсівських ЖМКО.

3. Проведено системні вимірювання констант іонізації низки 2-функціональнозаміщених тіоацетамідів; встановлено зв'язок їх кислотності з реакційною здатністю.

4. Знайдено умови для внутрішньомолекулярної та міжмолекулярної конденсацій 2-ацилтіоацетамідів, в результаті чого синтезовано похідні 1,2-дигідрохінолін-2-тіону і 1,2-дигідропіридин-2-тіону. В цих реакціях 3-оксопропантіоаміди вперше виступають як 1-електрофіл-6-нуклеофільні, 1-електрофіл-2-нуклеофільні та 1-електрофіл-4-нуклеофільні реагенти. Показано, що внутрішньомолекулярним закриттям циклу в N-арил-3-оксобутантіоамідах можна одержувати нові 3-(бензтіазол-2-іл)-1,2,5-оксадіазоли.

5. Встановлено, що циклоконденсація N-арил-3-оксобутантіоамідів з несиметричним 1,2-динуклеофілом метилгідразином - проходить регіоспецифічно, з утворенням 5-ариламіно-1,3-диметилпіразолів. Натомість термічний розклад хлориду 1,2,3-триметил-5-феніламіно-1Н-піразол-2-ію відбувається неселективно, і його продуктами є 1,5-диметил-3-феніламінопіразол і 1,3-диметил-5-феніламінопіразол.

6. Вивчено регіоселективність циклоконденсацій N-арил-3-оксобутантіоамідів з ациклічними та гетероциклічними азотовмісними 1,3-динуклеофільними реагентами. Показано, що ці реакції зазвичай перебігають з утворенням похідних піримідин-4-тіону та 4-(ариламіно)піримідину, співвідношення яких залежить, в першу чергу, від cтруктури (основності та природи) динуклеофілу, а також від природи N-арильних замісників вихідних тіоацетамідів та наявності протонодонорного розчинника. На основі отриманих даних запропоновано ймовірну схему механізму вказаних циклоконденсацій, яка задовільно пояснює особливості їх перебігу.

7. З'ясовано, що N-алкіл-3-арил-3-оксопропантіоаміди можна використовувати як 1-електрофіл-2-нуклеофільні реагенти в конденсаціях з 1-аміно-2-(метилтіо)азинами, в результаті чого були синтезовані 8-(N-алкілтіокарбамоїл)-7-арил-3-R-4,6-дигідропіразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-они.

8. Досліджено напрямки циклоацилювання метиленовмісних тіоацетамідів похідними дикарбонових та б,в-ненасичених карбонових кислот. Показано, що регіоселективність таких циклоконденсацій залежить від структури і кислотності вказаних тіоацетамідів та реакційної здатності циклоацилюючих реагентів. Встановлено, що найстійкішими є продукти N-циклоацилювання азоли(азини), які містять екзоциклічний атом сірки. Отримані результати узгоджуються з принципом ЖМКО.

На основі отриманих даних розроблено регіоспецифічні методи синтезу 4-ацил-5-тіоксо-1-фенілпіролідин-2,3-діонів, 1-алкіл-3-бензоїл-5-етоксикарбоніл-6-оксо-1,2,3,6-тетрагідропіридин-2-тіонів і 1-алкіл-6-алкілтіо-5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-1,2-дигідропіридин-2-онів - поліфункціональних азолів(азинів), які містять віцинальні ацильну і тіоксо(метилтіо)групи і є привабливими вихідними реагентами для добудови циклу.

9. Розкрито синтетичний потенціал 1-алкіл-6-алкілтіо-5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-1,2-дигідропіридин-2-онів в реакціях з 1,2-електрофільними, 1,2-, 1,3-, 1,4- і 1,5-динуклеофільними реагентами. Вперше показано, що вказані 1,2-дигідропіридин-2-они регіоспецифічно конденсуються з несиметричними азотовмісними 1,2- і 1,3-динуклеофілами, причому реакції відбуваються як нуклеофільна атака екзоциклічної та ендоциклічної аміногруп реагенту, відповідно, по положенню С6 піридонового кільця та карбонільній групі ароїльного фрагмента субстрату, внаслідок чого синтезовано ряд поліциклічних гетеросистем, в тому числі - раніше невідомі: 8,9-дигідропіридо[2,3-d][1,2,4]триазоло[1,5-a]піримідин-8-они, 5,6-дигідропіразоло[1,5-a]піридо[2,3-d]піримідин-6-они, 1,2-дигідропіридо[2,3-d]піридо[2,3:3,4]піразоло[1,5-a]піримідин-2-они і 8,9-дигідро-5Н-піридо[2,3-d]тіазоло[3,2-a]піримідин-8-они.

Встановлено, що реакція 1-алкіл-5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-6-метилтіо-1,2-дигідропиридин-2-онів з азото- і сірковмісними 1,4- і 1,5-динуклеофілами (діаміноетаном, 1,3-діамінопропаном, о-фенілендіаміном, о-амінотіофенолом) перебігає як нова за своєю топологією рециклізація, яка має загальний характер і дозволяє синтезувати неописані раніше 1,6-анельовані похідні 3-алкілкарбамоїл-5-бензоїлпіридин-2-ону, що містять карбамоїльну групу - 6-алкілкарбамоїл-8-бензоїл-5-оксо-1,2,3,5-тетрагідроімідазо[1,2-a]піридини, 7-алкілкарбамоїл-9-бензоїл-6-оксо-1,2,3,5-тетрагідро-2Н-піридо[1,2-a]піримідини, 3-алкілкарбамоїл-1-бензоїл-4-оксо-4,10-дигідробензо[4,5]імідазо[1,2-a]піридини і 3-алкілкарбамоїл-1-бензоїл-4-оксо-4Н-бензо[4,5][1,3]тіазоло[3,2-а]піридини. З'ясована послідовність утворення проміжних продуктів рециклізації, що дозволило аргументовано обґрунтувати схему механізмів проведених перетворень.

10. Експериментальними і розрахунковими методами знайдено, що N,N'-ди(5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-1-метил-2-оксо-1,2-дигідропіридин-6-іл)-1,2-діаміноетан в твердій фазі існує в незвичній синклінальній конформації, яка, очевидно, стабілізована внутрішньомолекулярною стекінг-взаємодією спряжених систем -звязків двох піридонових кілець.

11. На основі проведених оранжерейних дослідів встановлено, що 3-алкілкарбамоїл-1-бензоїл-4-оксо-4Н-бензо[4,5][1,3]тіазоло[3,2-а]піридини виявляють високу корене- та рістстимулюючу дію і є малотоксичними сполуками.

СПИСОК ПУБЛІКАЦІЙ

1. Брицун В.Н. Cинтез и установление структуры 1,3-диметил-5-ариламинопиразолов / В.Н. Брицун, И.М. Базавова, В.М. Боднар, А.Н. Чернега,

М.О. Лозинский // Химия гетероцикл. соед. - 2005. - №1. - C.120-126. Особистий внесок дисертанта: планування досліду та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

2. Брицун В.Н. Циклоацилирование N-фенил-3-оксобутантиоамида 3-арил-2-пропеноилхлоридами / В.Н. Брицун, А.Н. Борисевич, Л.С. Самойленко,

М.О. Лозинский // Журн. орг. хим. - 2005. - Т.41. - С.292-296. Особистий

внесок дисертанта: планування досліду та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

3. Брицун В.М. Вдосконалений метод синтезу та кето-енольна таутомерія 3-оксо-3-R1-N-R2-пропантіоамідів // В.М. Брицун, А.М. Борисевич, Л.С. Самойленко, М.О. Лозинський // Укр. хим. журн. - 2005. - Т.71. - №8. - С.111-116. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

4. Брицун В.Н. Оксалилирование 3-оксо-N-фенил-3-R-пропантиоамидов /

В.Н. Брицун, А.Н. Борисевич, Л.С. Самойленко, А.Н. Чернега, М.О. Лозинский // Известия Академии наук, серия хим. - 2005. - №3. - С.757-760. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

5. Брицун В.Н. Синтез 3-(6-R-бензтиазол-2-ил)-4-метил-1,2,5-оксадиазолов / В.Н. Брицун, А.Н. Борисевич, Л.С. Самойленко, М.О. Лозинский // Журн. орг. хим. - 2005. - Т.41 - С.759-761. Особистий внесок дисертанта: проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

6. Брицун В.Н. Циклоацилирование фенилсульфонил-N-R-тиоацетамидов соединениями, содержащими активированную кратную связь / В.Н. Брицун, А.Н. Есипенко, М.О. Лозинский // Химия гетероцикл. соед. - 2005. - № 11. - С.1702-1704. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

7. Брицун В.М. Циклоконденсація N-арил-3-оксо-3-R-пропантіоамідів із

сполуками, що містять активований кратний звязок / В.М. Брицун,

А.М. Борисевич, В.В. Пироженко, М.О. Лозинський // Укр. хим. журн. - 2006. - Т. 72. - №5. - С.50-53. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, узагальнення результатів, написання статті.

8. Брицун В.Н. Циклоацилирование 3-оксо-3-R1-N-R2-пропантиоамидов 3-арил-2-пропеноилхлоридами / В.Н. Брицун, А.Н. Борисевич, А.Н. Есипенко, М.О. Лозинский // Химия гетероцикл. соед. - 2006. - №4. - C.623-628. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

9. Брицун В.Н. О взаимодействии 3-оксо-N-фенилбутантиоамида с 3-амино-5-R-1,2,4-триазолами / В.Н. Брицун, А.Н. Борисевич, Л.С. Самойленко, А.Н. Чернега, М.О. Лозинский // Журн. орг. хим. - 2006. - Т.42. - С.1529-1532. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

10. Брицун В.Н. Квантово-химическое исследование кето-енол-ентиольной таутомерии 3-оксо-3-R1-N-R2-пропантиоамидов / В.Н. Брицун, Н.Н. Ильченко, М.О. Лозинский // Теоретическая и экспериментальная химия. - 2005. - Т.41 - №5. - С.272-277. Особистий внесок дисертанта: аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

11. Брицун В.Н. О взаимодействии 3-оксо-3-R1-N-R2-пропантиоамидов с 2-амино-5-R-пиридинами / В.Н. Брицун, А.Н. Борисевич, В.В. Пироженко, М.О. Лозинский // Журн. орг. хим. - 2007. - Т.43. - С.283-285. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

12. Борисевич А.М. 3-Оксо-3-R1-N-R2-пропантіоаміди: методи синтезу, таутомерія і хімічні властивості / А.М. Борисевич, В.М. Брицун, М.О. Лозинський // Журн. орг. та фарм. хімії. - 2006. - Т.4. - Вип. 3 (15). - С.3-19. Особистий внесок дисертанта: узагальнення, систематизація та аналіз матеріалу, написання статті.

13. Брицун В.Н. Взаимодействие N-арил-3-оксобутантиоамидов с 2-аминотиазолом и 2-аминобензотиазолом / В.Н. Брицун, А.Н. Борисевич, А.Н. Есипенко, М.О. Лозинский // Журн. орг. хим. - 2007. -Т.43. - С.99-102. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

14. Брицун В.Н. Взаимодействие N-арил-3-оксобутантиоамидов с карбонатом гуанидина / В.Н. Брицун, А.Н. Борисевич, М.О. Лозинский // Журн. орг. хим. - 2007. - Т.43. - С.908-911. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

15. Брицун В.М. Синтез 3-R-8-(N-метиламінотіокарбоніл)-7-арил-1,4-дигідропіразоло[5,1-с][1,2,4]триазин-4-онів / В.М. Брицун, А.М. Єсипенко, М.О. Лозинський // Укр. хим. журн. - 2007. - T.73. - №4. - С.114-116. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

16. Брицун В.Н. О закономерностях взаимодействия N-арил-3-оксобутантиоамидов с 2-аминоазолами(азинами) / В.Н. Брицун, А.Н. Борисевич, М.О. Лозинский // Журн. орг. хим. - 2007. - Т.43. - С.1552-1555. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

17. Брицун В.Н. Внутрішньомолекулярна і міжмолекулярна автоконденсації 3-оксо-3-R1-N-R2-пропантіоамідів / В.М. Брицун, А.М. Борисевич,

М.О. Лозинський // Укр. хим. журн. - 2007. - T.73. - № 6. - С.119-122. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

18. Брицун В.М. Дослідження кислотності тіоацетамідів, які містять активну метиленову групу / В.М. Брицун, В.О. Дорощук, Н.В. Богдан, В.М. Зайцев, М.О. Лозинський // Укр. хим. журн. - 2007 . - T.73. - № 5. - С.40-43. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

19. Брицун В.Н. Циклоацилирование тиоамидов и их производных соединениями, содержащими активированную кратную связь // В.Н. Брицун,

М.О. Лозинский // Химия гетероцикл. соед. - 2007. - №9. - С.1283-1313. Особистий внесок дисертанта: пошук, узагальнення, систематизація та аналіз матеріалу, написання статті.

20. Брицун В.М. Закономірності циклоацилювання тіоамідів, які містять активну метиленову групу / В.М. Брицун, А.М. Єсипенко, М.О. Лозинський // Журн. орг. та фарм. хімії. - 2007. - Т.5. - Вип. 3 (19). - С.46-51. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

21. Брицун В.Н. Синтез и превращения 3-бензоил-6-оксо-5-этоксикарбонил-1-R-1,2,3,6-тетрагидропиридин-2-тионов // В.Н. Брицун, А.Н. Есипенко, А.Н. Чернега, Э.Б. Русанов, М.О. Лозинский // Химия гетероцикл. соед. - 2007. - №11. - С.1660-1669. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, узагальнення результатів, написання статті.

22. Брицун В.М. Циклоконденсації 3-(R2-аміно)-3-метилтіо-1-R1-пропенонів з 2-аміноазолами / В.М. Брицун, О.І. Майборода // Укр. хим. журн. - 2008. - Т.74. - №6. - С.126-128. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

23. Майборода Е.И. Циклоконденсация N-арил-3-оксобутантиоамидов с 2-аминоимидазолом и 2-аминобензимидазолом / Е.И. Майборода, В.Н. Брицун // Журн. орг. хим. - 2008. - Т.44. - С.1213-1217. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

24. Брицун В.Н. Циклоконденсация N-арил-3-оксобутантиоамидов с 3-амино-1,2,4-триазолом / В.Н. Брицун // Журн. орг. хим. - 2008. - Т.44. - С.1550-1553. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення експерименту, аналіз та пояснення результатів, написання статті.

25. Брицун В.Н. Циклоконденсация 5-бензоил-6-метилтио-3-этоксикарбонил-1-R-1,2-дигидропиридин-2-онов с гетероциклическими N,N- и N,C-1,3-динуклеофилами / В.Н. Брицун, А.Н. Есипенко, В.В. Пироженко,

М.О. Лозинский // Химия гетероцикл. соед. - 2008. - №8. - С.1216-1222. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

26. Брицун В.Н. Циклоконденсация N-арил-3-оксобутантиоамидов с 5-амино-3-R-4-R1-пиразолами / В.Н. Брицун // Химия гетероцикл. соед. - 2008. - №10. - С.1550-1555. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

27. Брицун В.Н. Тіо - і дитіоаміди малонової кислоти: синтез, структура,

гетероциклізації / В.М. Брицун, А.М. Єсипенко, А.М. Борисевич,

М.О. Лозинский // Укр. хим. журн. - 2008. - Т.74. - №9. - С.3-21. Особис- тий внесок дисертанта: пошук, узагальнення, систематизація та аналіз матеріалу, написання статті.

28. Брицун В.Н. Гетероциклизации тиоамидов, содержащих активную метиленовую группу / В.Н. Брицун, А.Н. Есипенко, М.О. Лозинский // Химия гетероцикл. соед. - 2008. - №12. - С.1763-1800. Особистий внесок дисертанта: пошук, узагальнення, систематизація та аналіз матеріалу, написання статті.

29. Брицун В.Н. Необычная конформация N,N'-ди(1-алкил-5-бензоил-2-оксо-3-этоксикарбонил-1,2-дигидропиридин-6-ил)-1,2-диаминоэтана: данные РСА и квантово-химических расчетов / В.Н. Брицун, Э.Б. Русанов, А.Н. Чернега, О.В. Шишкин, М.О. Лозинский // Укр. хим. журн. - 2009. - Т.75. - №6. - С.113-118. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, узагальнення результатів, написання статті.

30. Брицун В.Н. Региоселективность циклоконденсаций N-арил-3-оксобутантиоамидов с азотсодержащими 1,3-динуклеофилами / В.Н. Брицун, М.О. Лозинский // Укр. хим. журн. - 2009. - Т.75. - №7. - С.62-67. Особистий внесок дисертанта: аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

31. Брицун В.Н. Рециклизация 1-алкил-5-бензоил-6-метилтио-3-этоксикарбонил-1,2-дигидропиридин-2-онов в 1,6-аннелированные производные 3-алкилкарбамоил-5-бензоилпиридин-2-она / В.Н. Брицун, А.Н. Есипенко, А.В. Гутов, А.Н. Чернега, М.О. Лозинский // Химия гетероцикл. соед. - 2009. - № 4. - С.568-577. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

32. Брицун В.Н. Рециклизация 1-алкил-5-бензоил-6-метилтио-3-этоксикарбонил-1,2-дигидропиридин-2-онов в бициклические производные 3-алкилкарбамоил-5-бензоилпиридин-2-она при действии азотсодержащих 1,4- и 1,5-динуклеофилов / В.Н. Брицун, А.Н. Есипенко, А.В. Гутов, А.Н. Чернега, М.О. Лозинский // Журн. орг. химии. - 2009. - Т.45. - С.1837-1844. Особистий внесок дисертанта: планування та проведення частини експерименту, аналіз та інтерпретація результатів, написання статті.

33. Патент на корисну модель №27333 Україна, МКИ С07D 211/02, 211/08, 211/16. Спосіб одержання 6-алкілтіо-5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-1-R-1,2-дигідропіридин-2-онів / Брицун В.М., Єсипенко А.М., Лозинський М.О.; заявник і патентотримач ІОХ НАН України; заявлений 19.06.2007; опублікований 25.10.2007.

34. Брицун В.М., Борисевич А.М., Самойленко Л.С., Лозинський М.О. Циклоацилювання N-феніл-3-оксобутантіоаміду 3-арил-2-пропеноїлхлоридами // XX Українська конференція з органічної хімії, м.Одеса, 20-24 вересня 2004 р., с.128.

35. Брицун В.М., Борисевич А.М., Самойленко Л.С., Лозинський М.О. 3-Оксо-3-R1-N-R2-пропантіоаміди як вихідні речовини в синтезі пяти та шестичленних азот- і сірковмісних гетероциклів // Українська конференція “Домбровські хімічні читання 2005”, м.Чернівці, 21-23 вересня 2005 р., с.20.

36. Britsun V.N., Borisevich А.N., Lozinskii М.О. The reaction of N-aryl-3-oxobutanthioamides with nitrogen containing 1,3-dinucleophiles // International conference chemistry of nitrogen conyaining heterocycles CNCH-2006, Kharkiv, October 2-7, 2006, p.56.

37. Брицун В.М., Борисевич А.М., Лозинський М.О. Циклоацилювання тіоамідів з активною метиленовою групою похідними ненасичених карбонових кислот // ХХІ Українська конференція з органічної хімії, м.Чернігів, 1-5 жовтня 2007 р., с.23.

38. Брицун В.М., Єсипенко А.М., Лозинський М.О. Незвичайна рециклізація 5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-6-метилтіо-1-R-1,2-дигідропіридин-2-онів з 1,2-діаміноетаном та 1,3-діамінопропаном // Національна науково-технічна конференція “Актуальні проблеми синтезу і створення нових біологічно-активних сполук та фармацевтичних препаратів”, м. Львів, 15-18 жовтня 2008 р., с.39.

39. Брицун В.Н., Есипенко А.Н., Гутов А.В., Чернега А.Н., Лозинский М.О.

Циклоконденсации 1-алкил-5-бензоил-6-метилтио-3-этоксикарбонил-1,2-дигидропиридин-2-онов с азотсодержащими 1,2-, 1,3-, 1,4- и 1,5-динуклеофилами // Материалы международной конференции “Новые направления в химии гетероциклических соединений”, Россия, г. Кисловодск, 3-8 мая 2009 г, с.48.

40. Britsun V.N., Esipenko A.N., Gutov A.V., Chernega A.N., Lozinskii M.O. 1-Alkyl-5-benzoyl-6-methylthio-3-ethoxycarbonyl-1,2-dihydropyridin-2-ones in the Synthesis of Pyridо[2,3-d]pyrimidine Derivatives // V International conference chemistry of nitrogen containing heterocycles CNCH-2009, Kharkiv, Oktober 5-9, 2009, O-6.

АНОТАЦІЯ

Брицун В.М. Перетворення 2-ацилтіоацетамідів в похідні азотовмісних гетероциклів. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Інститут органічної хімії НАН України, Київ, 2010.

Дисертація присвячена розробці ефективних методів формування азото- і сірковмісних гетеросистем (в тому числі і нових) на основі перетворень 2-ацилтіоацетамідів.

Проведено систематичне дослідження властивостей і реакційної здатності 2-ацилтіоацетамідів: кислотності, кето-енол-ентіольної таутомерії, автоконденсацій та регіоселективності їх гетероциклізацій з азотовмісними 1,2-, 1,3-динуклеофільними, 1-електрофіл-3-нуклеофільними та 1,2-, 1,3-діелектрофільними реагентами, подальшому анелюванню продуктів перетворень в конденсовані поліциклічні азото- та сірковмісні гетеросистеми та встановленню закономірностей цих процесів.

Зясовано, що домінуючі напрямки проведених реакцій узгоджуються з принципом льюїсівських ЖМКО.

Показано, що похідні 1,2-дигідропіридин-2-ону, які містять віцинальні ацильну і тіоксо(метилтіо)групи, регіоспецифічно гетероциклізуються з азотовмісними 1,2- і 1,3-динуклеофільними реагентами, внаслідок чого було синтезовано ряд поліциклічних гетеросистем, в тому числі - раніше невідомих.

Відкрита нова за своєю топологією рециклізація 1-алкіл-6-алкілтіо-5-бензоїл-3-етоксикарбоніл-1,2-дигідропіридин-2-онів з азотовмісними 1,4- і 1,5-динуклеофільними реагентами, що має загальний характер і дозволяє отримати ряд бі- і трициклічних 1,6-анельованих похідних 3-алкілкарбамоїл-5-бензоїлпіридин-2-ону, серед яких знайдені сполуки з високою корене- та рістстимулюючою дією. Зясовано, що один з проміжних продуктів рециклізації існує в незвичній синклінальній конформації.

Ключові слова: 2-ацилтіоацетаміди, кето-енол-ентіольна таутомерія, принцип льюїсівських ЖМКО, квантово-хімічні розрахунки, DFT-метод, константи іонізації, автоконденсація, азоли, азини, гетероциклізація, рециклізація, регіоселективність, регіоспецифічність, похідні 1,2-дигідропіридин-2-ону, анелювання, стекінг-ефект, корене- та рістстимулююча дія.

АННОТАЦИЯ

Брицун В.Н. Превращения 2-ацилтиоацетамидов в производные азотсодержащих гетероциклов. - Рукопись.

Диссертация на соискание ученой степени доктора химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Институт органической химии НАН Украины, Киев, 2010.

Диссертация посвящена разработке эффективных методов формирования азот- и серусодержащих гетеросистем (в том числе - новых) на основе превращений 2-ацилтиоацетамидов.

Проведено систематическое исследование свойств и реакционной способности 2-ацилтиоацетамидов: кислотности, кето-енол-ентиольной таутомерии, автоконденсаций и региоселективности их гетероциклизаций с азотсодержащими 1,2- и 1,3-динуклеофильными, 1-электрофил-3-нуклеофильными и 1,2-, 1,3-диэлектрофильными реагентами и дальнейшему аннелированию продуктов превращений в конденсированные полициклические азот- и серусодержащие гетеросистемы, а также установлению закономерностей этих процессов.

Найденные подходы и способы позволили провести циклоконденсации с вышеуказанными реагентами и установить факторы, влияющие на их региоселективность. Установлено, что доминирующие направления проведенных реакций согласуются с принципом льюисовских ЖМКО.

На основе полученных данных разработаны региоспецифические методы синтеза производных 1,2-дигидропиридин-2-она, содержащих вицинальные ацильную и тиоксо(метилтио)- группы и являющихся привлекательными исходными реагентами для достройки цикла. Раскрыт синтетический потенциал этих субстратов: показано, что эти соединения региоспецифически гетероциклизуются с азотсодержащими 1,2- и 1,3-динуклеофильными реагентами, в результате чего получен ряд полициклических гетеросистем, в том числе - ранее неизвестных.

Открыта новая по своей топологии рециклизация 1-алкил-6-алкилтио-5-бензоил-3-этоксикарбонил-1,2-дигидропиридин-2-онов с азотсодержащими 1,4- и 1,5-динуклеофильными реагентами, которая имеет общий характер и позволяет синтезировать ряд би- и трициклических 1,6-аннелированных производных 3-алкилкарбамоил-5-бензоилпиридин-2-она, в том числе - с высоким корне- и ростстимулирующим действием.

Выяснено, что один из промежуточных продуктов рециклизации существует в необычной синклинальной конформации, которая, очевидно, стабилизирована внутримолекулярным стекинг-взаимодействием сопряженных систем -связей двух пиридоновых колец. Полученные результаты согласуются с данными квантово-химических расчетов, выполненных в рамках теории функционала плотности (программа NWChem, функцинал М05-2Х, базис cc-pvdz).

Предложенная концепция реакционной способности амбидентных азот-, сера- и кислородсодержащих субстратов в перспективе позволяет прогнозировать наиболее вероятные направления подобных реакций.

Ключевые слова: 2-ацилтиоацетамиды, кето-енол-ентиольная таутомерия, принцип льюисовских ЖМКО, квантово-химические расчеты, DFT-метод, константы ионизации, автоконденсация, азолы, азины, гетероциклизация, рециклизация, региоселективность, региоспецифичность, производные 1,2-дигидропиридин-2-она, аннелирование, стекинг-эффект, корене- и ростстимулирующее действие.

SUMMARY

Britsun V.N. Transformations of 2-Acylthioacetamides to the Derivatives of Nitrogen-Containing Heterocycles. - Manuscript.

The thesis for obtaining a scientific degree of the Doctor of Sciences on speciality 02.00.03 - Organic Chemistry. Institute of Organic Chemistry of the National Academy of Sciences of Ukraine. Kyiv, 2010.

The dissertation is devoted to the development of efficient methods for nitrogen- and sulfurcontaining heterosystems formation on the base of 2-acylthiocetamides transformations. Some of these systems are new.

The systematic investigation of 2-acylthioacetamides properties and reactivity was conducted: acidity, kето-enole-enthiolic tautomerism, autocondensations and regio-selectivity of their heterocyclizations with nitrogen-containing 1,2- and 1,3-dinucleophilic, 1-electrophil-3-nucleophilic and 1,2-, 1,3-dielectrophilic reagents with further annelation of the transformation products to the condensed polycyclic nitrogen- and sulfur-containing hetero-systems, also to the establishment of these processes regularity .

The obtained approaches and methods permitted to conduct cyclocondensations with the named reagents and to determine factors which effect their regioselectivity. It is established that dominant trends of the conducted reactions agree with the Lewis HMAB principle.

Regio-specific synthesis methods for 1,2-didhydropyridin-2-one derivatives, containing vicinal acylic and thioxo(methylthio)- groups have been developed on the basis of the obtained data. They are the attractive starting reagents for a cycle fitting out. The synthetic potential of these substrates is revealed, it is shown that these compounds regio-specifically heterocyclize with nitrogen-containing 1,2- and 1,3-dinucleophilic reagents resulting in a series of polycyclic hetero-systems, including several which were not described earlier.

A new in topology of 1-alkyl-6-alkylthio-5-benzoyl-3-ethoxycarbonyl-1,2-dihydropyridin-2-ones with nitrogencontaining 1,4- and 1,5-dinucleophilic reagents recyclization is discovered. It is shown that this recyclization has general character and permits to synthesize a series of bi- and tricyclic 1,6-annelated 3-alkylcarbamoyl-5-benzoylpyridine-2-one derivatives. Some of them have shown a high root- and growth stimulating action. It is established that one of the recyclization intermediate products exists in unusual synclinal conformation. Probably, it is stabilized by intramolecular stacking interaction of two pyridonic rings -conjugated systems bonds.

Key words: 2-acylthioamides, kеtо-еnоl-enthiolic tautomerization, Lewis HMAB principle, quantum chemical calculations, DFT-method, ionization constants, autocondensation, azoles, azines, heterocyclization, recyclization, regio-selectivity, regio-specifity, 1,2-dihydropyridine derivatives, annulation, stacking effect, root- and growth stimulating action.

Размещено на Allbest.ru