Електрофільна функціоналізація похідних П-збагачених аміногетероциклів

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ІНСТИТУТ ОРГАНІЧНОЇ ХІМІЇ

02.00.03 - органічна хімія

02.00.08 - хімія елементоорганічних сполук

УДК 547.83 + 547.85 + 547.772 + 547.78 + 547.72

АВТОРЕФЕРАТ

дисертації на здобуття наукового ступеня

доктора хімічних наук

ЕЛЕКТРОФІЛЬНА ФУНКЦІОНАЛІЗАЦІЯ ПОХІДНИХ -ЗБАГАЧЕНИХ АМІНОГЕТЕРОЦИКЛІВ

ВОЛОЧНЮК

ДМИТРО МИХАЙЛОВИЧ

КИЇВ

2011



ДИСЕРТАЦІЄЮ Є РУКОПИС

Робота виконана у відділі хімії фосфороорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України

Науковий консультант:

доктор хімічних наук

Толмачов Андрій Олексійович,

Науково-виробничий хіміко-біологічний центр

при Київському національному університеті

імені Тараса Шевченка,

головний науковий співробітник

Офіційні опоненти:

академік НАН України,

доктор хімічних наук, професор

Кухар Валерій Павлович

Інститут біоорганічної хімії та

нафтохімії НАН України,

завідувач відділу тонкого органічного синтезу,

директор Інституту

доктор хімічних наук, професор

Ягупольський Юрій Львович

Інститут органічної хімії НАН України,

завівувач відділу хімії фтороорганічних сполук

доктор хімічних наук, професор

Воловенко Юліан Михайлович

Київський національний університет

імені Тараса Шевченка,

завідувач кафедри органічної хімії,

декан хімічного факультету

Захист дисертації відбудеться "__"___________2011 р. о ___ годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01 в Інституті органічної хімії НАН України (02094, м. Київ, вул. Мурманська, 5).

З дисертацією можна ознайомитися в науковій бібліотеці Інституту органічної хімії НАН України (02094, м. Київ, вул. Мурманська, 5).

Автореферат розісланий "___" ____________ 2011 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради Д 26.217.01

доктор хімічних наук, професор

Вовк М.В.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Сучасний процес розробки нових лікарських засобів висуває жорсткі вимоги до органічного синтезу. На даному етапі необхідні нові патентоспроможні органічні сполуки з певними фізико-хімічними властивостями. Крім того, синтез цих сполук повинен бути економічно обґрунтованим. Такі ж тенденції спостерігаються не тільки у фармацевтичній галузі, але і є загальними для всіх типів функціонально орієнтованого дизайну. Одночасне виконання всіх трьох вимог є досить складним завданням, і на даному етапі актуальними є дослідження, в яких знаходиться "розумний" баланс між ними.

Серед усіх класів органічних сполук гетероцикли є найбільш вагомим джерелом для дизайну та пошуку молекул, які б задовольняли згадані вище вимоги. Так, 90 % нових лікарських засобів містять гетероциклічний залишок. Серед великого різноманіття гетероциклічних сполук важливу роль відіграють конденсовані похідні піридину та піримідину. Вони є основою відомих природних і синтетичних лікарських засобів з широким профілем терапевтичної дії. Не дивлячись на велику кількість описаних методів синтезу таких систем, вони не мають необхідної гнучкості і універсальності для покриття необхідного для медичної хімії структурного різноманіття. Саме тому розробка нових методологій синтезу конденсованих піридинів та піримідинів є актуальною проблемою.

Фосфоровмісні гетероцикли є менш поширеними та доступними у порівнянні з їх класичними азото- та сірковмісними аналогами. Разом з тим, їх представники, що містять ендоциклічний РС зв'язок, викликають значний інтерес, обумовлений широким використанням, як модельних об'єктів для фундаментальних досліджень, лігандів для нових каталізаторів, як важливих будівельних блоків в дизайні медичних препаратів і органічних р-спряжених полімерів та олігомерів. Але, не дивлячись на це, систематичного вивчення властивостей таких гетероциклічних систем не проводилося.

Одним з перспективних напрямів хімії фосфороорганічних сполук є синтез фосфа-аналогів природних та біологічно активних сполук. Цей підхід був успішно використаний для синтезу великої кількості фосфа-аналогів амінокислот та їх похідних. В той же час, серед гетероциклів цей підхід знайшов застосування тільки для отримання фосфа-аналогів піримідинових та пуринових основ, які проявили властивості цитидин- (CD) та аденозин- (AD) деаміназ. Разом з тим, відсутність препаративних методів синтезу таких систем стримує їх подальше вивчення та використання. Тому розробка зручних підходів до синтезу конденсованих фосфоровмісних гетероциклів, особливо піримідинового типу є актуальним та науково обґрунтованим завданням.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконувалася у рамках бюджетних наукових тем відділу хімії фосфороорганічних сполук Інституту органічної хімії НАН України "С-Фосфорильовані піроли та піразоли в синтезі нових конденсованих фосфоровмісних гетероциклів" (20012003 рр., № держ.реєстрації 0101U000687), "Розроблення синтетичних принципів побудови елементоорганілвмісних азотистих гетероциклів" (20072011 рр., № держреєстрації 0107U000055), "Створення базових методологій для синтезу фторовмісних аналогів природних та біологічно активних сполук на основі енамінів та -електронозбагачених гетероциклів" (20072011 рр., № держреєстації 0107U000056) та "Дизайн та синтез фторованих та фосфа-аналогів нуклеозидів" (2010 р., № держреєстації 0101U000688).

Мета і задачі дослідження. Метою даної роботи є розробка зручної та гнучкої стратегії синтезу конденсованих піридинів, піримідинів та їх фосфа-аналогів, яка базується на анелюванні відповідного ядра до кістяка іншого гетероциклу.

Для досягнення поставленої мети необхідно було розв'язати наступні завдання:

- запропонувати ряд -збагачених аміногетероциклів з вільним орто-положенням, які в реакціях з поліелектрофільними будівельними блоками утворювали б конденсовані піридини та піримідини;

- показати можливість використання ряду поліелектрофільних "будівельних блоків" у процесах циклокондексацій до піридинових та піримідинових систем;

- знайти межі застосування розроблених методик та закономірності перебігу реакцій;

- вивчити умови введення до синтезованих конденсованих піридинів та піримідинів залишків рибози та її міметиків;

- вивчити закономірності фосфорилювання функціональних похідних -збагачених гетероциклів галогенідами фосфору(III) та з'ясувати роль структурних факторів реакцій.

Об'єкт дослідження - -збагачені аміногетероцикли з вільним орто-положенням та їх функціональні похідні.

Предмет дослідження - реакції циклоконденсації відповідних аміногетероциклів та поліелектрофілів, реакції введення рибозидних залишків та їх міметиків до синтезованих конденсованих піридинів та піримідинів. Реакції фосфорилювання функціональних похідних -збагачених аміногетероциклів галогенідами фосфору(III).

Методи дослідження: органічний синтез, ЯМР-спектроскопія на ядрах ¹H, ¹³C, ¹⁹F та ³¹P, 2D ЯМР-спектроскопія (COSY, NOESY, ROESY, HSQC та HMBC),

ІЧ-спектроскопія, мас-спектрометрія (МС), елементний аналіз, рентгеноструктурний аналіз, газова та високоефективна рідинна хроматографія (ГХ та ВЕРХ).

Наукова новизна одержаних результатів. Знайдено ряд таких похідних

-збагачених гетероциклів з вільним орто-положенням, як 5-амінопіразол,

5-аміноізооксазол, 5-аміноізотіазол, 6-аміноурацил, 2-амінопірол, 2-амінофуран та 2-амінотіофен, хімічна поведінка яких близька до первинних "пуш-пульних" енамінів. Для їх нестійких аналогів ряду імідазолу, тіазолу, індолу, бензофурану та бензотіофену розроблено зручні препаративні методи генерування in situ для проведення подальших перетворень.

Вивчено реакції наведеного вище ряду аміногетероциклів з фторованими 1,3-дикетонами, 1-хлоро-2,2,2-трифтороетиліденкарбаматом, 2,4,6-трис(трифторометил)-1,3,5-тріазином, естерами ацилпіровиноградної кислоти, похідними хромонів та тіахромонів. В результаті отримано ряд нових конденсованих піридинів та піримідинів.

Встановлено, що у переважній більшості такі циклоконденсації перебігають регіоселективно з утворенням тільки одного з можливих ізомерів, структура яких була встановлена комплексом фізико-хімічних методів. Виявлена чутливість такого типу процесів до структури вихідного аміногетероциклу, біселектрофільного реагенту та умов проведення реакції. З'ясовані межі їх синтетичного використання та запропоновано вірогідні механізми.

Знайдено регіоспецифічну реакцію відповідних аміноімідазолів та діамінотіазолів з б-хлоро-б-арил-в,в,в-трифтороетилізоціанатами, яка приводить до частково гідрованих трифторметилвмісних похідних пурину та тіапурину. При взаємодії аміноіндолу та амінобензотіофену з пентафторбензальдегідом отримані аналоги алкалоїду Ellipticin.

Розроблено метод введення до отриманих фторованих пуринів та їх аналогів залишку рибози та її міметиків.

Запропоновано оптимальний спосіб ацилювання ряду 1,3-азолів ангідридом трифторооцтової кислоти у присутності триетиламіну, який приводить до одержання 2-трифтороацетил-1,3-азолів - кетонів з двома акцепторними групами біля карбонільного атома вуглецю. Виявлено залежність електрофільних властивостей одержаних кетонів від природи гетероциклічного замісника та продемонстровано їх високу реакційну здатність по відношенню до метиленактивних сполук, р-збагачених гетероциклів та анілінів.

Показано, що взаємодія 5-піразоліламідів з галогенідами фосфору(ІІІ) протікає за участю атома вуглецю гетероциклу і атомом кисню карбоніламідної групи з утворенням нового типу конденсованих фосфоровмісних гетероциклічних систем - піразолооксазафосфінів, що містять гетероциклічний фрагмент 1,5,2-оксазафосфініну. Виявлено, що піразолооксазафосфіни реагують з нуклеофільними та електрофільними реагентами як зі збереженням, так і з розкриттям оксазафосфінінового циклу. Висока реакційна здатність сполук із оксазафосфініновим циклом дозволила використати піразолооксазафосфіни як вихідні речовини для одержання важкодоступних 4-фосфорозаміщених функціональних похідних амінопіразолу.

Показано, що взаємодія 5-піразолілсечовин з галогенідами тривалентного фосфору протікає по атому вуглецю гетероциклу і атому азоту уреїдної групи, що є новим підходом до синтезу піразолодіазафосфінінової гетероциклічної системи.

Знайдено, що реакція гетероциклізації галогенідами фосфору(III) 5-піразоліламідів і 5-піразолілсечовин може бути розповсюджена на відповідні похідні 2-аміно-5-карбоетокситіофену та мета-функціоналізовані похідні анілінів і фенолів, які містять електронозбагачені бензольні ядра. В результаті отримані нові типи конденсованих гетероциклічних систем - 2,4,1-бензооксазафосфініни, 4,2,1-бензооксоазафосфінани та 2,4,1-бензодіазафосфінани.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблено препаративні методи анелювання поліфтороалкілвмісних піридинового та піримідинового ядер до кістяка електронозбагачених аміногетероциклів за допомогою поліфтороалкілвмістних 1,3-ССС- та 1,3-СNC-біселектрофілів. Запропоновані хімічні методи дозволили синтезувати фторовані по гетерооснові нуклеозиди 1-деазапуринового, 7-деазапуринового, 1,7-деазапуринового 7-тіапуринового та ізопуринового типів. Синтезовані нуклеозиди є перспективними кандидатами для пошуку інгібіторів інозин-5'-монофосфатдегідрогенази (ІМФД) та аденозиндеамінази (АДА).

Створено зручний та ефективний метод синтезу гетероконденсованих

4-піридинкарбонових кислот, аналогів протиракового препарату Brequinar sodium, та розроблено процедури використання останніх у паралельному синтезі.

Розроблено селективний метод отримання 3-(2-гідроксибензоїл)піридинів.

Синтезовано ряд нових гетероциклічних телектрофільних реагентів, аналогів гексафторацетону та трифторметилпірувату.

Розроблено ряд простих методів одностадійної модифікації деяких аліфатичних, ненасичених, ароматичних та гетероциклічних сполук, які дозволили досягти одночасного введення біофорних фрагментів азолів та трифторометильної групи.

Розроблено загальний зручний підхід до синтезу таких конденсованих фосфа-гетероциклів з ендо-циклічним СР зв'язком, як оксазафосфініни, діазафосфініни, оксазафосфінанони, діазафосфінанони та вивчено межі його застосування.

Особистий внесок здобувача є визначальним на всіх етапах дослідження і полягає в формуванні наукового напрямку, загальній постановці завдання, обгрунтованні ідеї, виборі об'єктів дослідження, плануванні експерименту, аналізі, інтерпретації та узагальненні експериментальних даних, одержаних не тільки самостійно, але й у співавторстві з іншими дослідниками.

В виконанні синтетичної частини роботи брали участь Пушечніков О.О., Кротко Д.Г., Ковальова С.А. (фосфорилювання похідних аміногетероциклів), Койдан Г.М., Марченко А.П. (синтез фосфа-аналогу фіпронілу), Сібгатулін Д.О. (реакції аміногетероциклів з трифторокарбонільними сполуками), Ярошенко В.О. (генерування нестійких аміногетероциклів, введення залишків цукрів та їх міметиків), Ходаковський П.В., Михайлюк П.К. (синтез трифтороацетилазолів та дослідження їх властивостей), Пласконь А.С. (реакції аміногетероциклів з похідними хромонів), Рябухін С.В. (вивчення властивостей конденсуючої системи ТМСХ-ДМФА). Рентгеноструктурні дослідження були виконані у співпраці з групами під керівництвом д.х.н. Чернеги О.М. (ІОХ НАН України), д.х.н. Шишкіна О.В., (НТК „Інститут монокристалів" НАН України), Шмуцлера Р., Джонс П. (Інститут неорганічної та аналітичної хімії, Брауншвейг, Німеччина). Дослідження взаємодії аміногетероциклів з -хлоро-,,-трифтороетилізоціанатами та 1-хлоро-2,2,2-трифтороетилиденкарбаматом виконувалися спільно з групою вчених під керівництвом проф. Вовка М.В. (ІОХ НАН України). Синтез міметиків пуринів виконувався спільно з групами вчених під керівництвом проф. Сосновських В.Я. (Уральський державний університет, Єкатеринбург, Росія), проф. Гротом У. (Університет м. Констанц, Німеччина) та проф. Лангером П. (Університет м. Росток, Німеччина).

Апробація результатів дисертації. Результати роботи доповідались і обговорювались на Міжнародній конференції "Chemistry of Nitrogen Containing Heterocycles" CNCH 2003, (Україна, Харків, 2003), 8-th Annual Conference and Exhibition "High Information Content Screening" (Нідерланди, Гаага, 2002), ХХ Українській конференції з органічної хімії, присвяченій 75-річчю з дня народження акад. О.В. Богатського (Україна, Одеса, 2004), XVI Міжнародній конференції по хімії фосфорних сполук ICCPC XIV (Росія, Казань, 2005), Міжнародній конференції по хімії гетероциклічних сполук присвяченій 90-річчю з дня народження проф. А.Н. Коста "КОСТ-2005" (Росія, Москва, 2005), 3-ій Міжнародній конференції "Химия и биологическая активность азотсодержащих гетероциклов" (Росія, Черноголовка, 2006), International Symposium on Chemistry, Biology & Medicine CBM-06 (Пафос, Кипр, 2006); International Symposium Advances in Synthetic and Medicinal Chemistry ASMC 2009 (Україна, Київ, 2009), 239-th American Chemical Society National Meeting & Exposition (США, Сан-Франциско, 2010).

Публікації. Результати дисертації відображені у 46 публікаціях: 34 статтях у провідних фахових журналах та 12 тезах доповідей на конференціях.

Структура і обсяг роботи. Дисертація складається зі вступу, п'яти розділів оригінальних досліджень, висновків, списку використаних джерел. Вона містить 344 сторінки, із них 299 сторінки основного тексту, 100 рис. і 51 табл., списоку використаних джерел з 429 найменувань на 45 стор.

Перший розділ присвячений аналізу літературних джерел процесів анелювання фторовмісних піридинового та піримідинового ядер до електронозбагачених систем. В другому розділі розглядаються реакції циклоконденсації -збагачених гетероциклів з вільним орто-положенням з фторованими 1,3-CCC та 1,3-CNC біселектрофілами, ацилпіруватами, 3-формілхромонами та їх аналогами, а також модельні реакції з моноелектрофільними реагентами. Предметом третього розділу є розробка методів синтезу поліфтороалкілвмісних пуринових нуклеозидів, їх ізостерних аналогів та міметиків. В четвертому розділі описується синтез конденсованих фосфа-гетероциклів з ендоциклічним СР зв'язком на основі електронозбагачених аміногетероциклів, анілінів та фенолів. П'ятий розділ є експериментальною частиною дисертаційної роботи.



ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

Базовими об'єктами досліджень є -збагачені аміногетероцикли з вільним орто-положенням. Унікальні хімічні властивості сполук цього типу в значній мірі пов'язані з наявністю в них енамінового фрагмента. На відміну від ароматичних анілінів, для подібних структур характерні реакції за участю атома вуглецю енамінового фрагмента. При цьому аміногетероцикли з вільним орто-положенням є 1,3-ССN-біснуклеофілами, що обумовлює можливість використання їх у синтезі різноманітних конденсованих гетероциклічних систем. Отже, пошук відповідних біселектрофільних реагентів, здатних до регіоселективних циклоконденсацій, з відповідними -збагаченими аміногетероциклами є важливою проблемою, вирішення якої відкриває широкі можливості для органічного синтезу.

Для дослідження таких реакцій були використані наступні -збагачені аміногетероцикли (рис. 1), які прокласифіковані на чотири групи:

- стабільні (за нормальних умов) у вигляді основ (А1А5);

- стабільні у вигляді N-протонованих солей або пікратних комплексів (А6А9);

- стабільні у вигляді C-протонованих солей (А10, А11);

- ті, які можуть лише генеруватись in situ у реакційних сумішах (А12, А13).

У більшості випадків у ролі модельного -збагаченого аміногетероциклу був використаний найбільш вивчений та легкодоступний 5-амінопіразол А1.

Рис. 1. Структура вихідних -збагачених аміногетероциклів

Аналіз електронних та стеричних параметрів широкого набору біселектрофільних реагентів показав на першому етапі, що найбільш придатними для досягнення поставленої мети є реагенти, що містять трифторометильну групу (рис. 2). Такий висновок зумовлений наступними факторами:

- трифторометильна група вагомо підвищує активність електрофільного центру поблизу неї, що необхідно для ефективної електрофільної атаки та диференціації електрофільних центрів у несиметричних біселектрофілах;

- розробка методів синтезу трифторометилвмісних сполук як потенційних біологічно активних речовин є актуальною задачею;

- наявність атомів фтору в реагентах дає можливість контролювати перебіг реакції методом ЯМР ¹⁹F спектроскопії.

Рис. 2. Структура вихідних 1,3-ССС та 1,3-CNC-біселектрофілів

[3+3] АНЕЛЮВАННЯ ТРИФТОРОМЕТИЛВМІСНИХ ПІРИДИНІВ ДО ЕЛЕКТРОНОЗБАГАЧЕНИХ АМІНОГЕТЕРОЦИКЛІВ

Перш за все була вивчена реакція модельних амінопіразолів А1 з найбільш легкодоступними фторованими кетонами Е1. Знайдено, що піразоли А1 регіоспецифічно реагують як з дикетонами Е1а, так і з кетоестерами Е1b з утворенням майже з кількісними виходами відповідні 4-трифторометил-1H-піразоло[3,4-b]піридинів 1 та 2 (схема 1). Оптимальними умовами проведення реакції є кип'ятіння у оцтовій кислоті 2-4 год. ГХ/МС аналіз реакційних сумішей показав, що утворення альтернативного ізомеру не відбувається навіть у домішкових кількостях.

Схема 1

Знайдена реакція носить загальний характер і є придатна для інших аміногетероциклів А2, А4 А7, що дало змогу отримати відповідні -трифторметилпіридини 37 з високими препаративними виходами (рис. 3). Встановлено, що окрім вищезгаданих аміногетероциклів, аніліни з -електронодонорними групами у мета-положенні реагують з Е1а у описаних вище умовах з утворенням відповідних 4-CF₃-вмісних хінолінів 810. Також було виявлено, що при пониженні С-нуклеофільності анілінового ядра при переході до 3,4,5-триметоксианіліну або до 2,3-дигідро-1,4-бензодіоксин-6-аміну реакція циклоконденсації у аналогічних умовах не відбувається.

Рис. 3. Структура отриманих конденсованих -трифторометилпіридинів

Реакція анелювання піридинового циклу за допомогою дикетонів Е1а є досить зручною для підбору умов генерування інших малостійких аміногетероциклів. Так, виявилось, що 5-аміноімідазоли А8 нестійкі у кислих середовищах та чутливі до кисню. Цей факт приводить до істотного зниження виходів при проведенні реакції у оцтовій кислоті у присутності повітря. Для підвищення виходів та призупинення побічних реакцій розкладу 5-аміноімідазолу, було застосовано техніку Шленка, згідно з якою реакції проводились в інертній атмосфері в абсолютних розчинниках. Показано, що реакція аміноімідазолів А8, отриманих відновленням відповідних нітросполук 11 з реагентом Е1а у киплячому у CH₂Cl₂ в інертній атмосфері приводить до утворення відповідних 1-дезаза-пуринів 12 з високими препаративними виходами (схема 2).

Схема 2

У разі 4-аміноімідазолів А9, які були отримані відновленням нітросполук 14, оптимальними умовами перебігу реакції було нагрівання у метанолі у присутності пара-толуолсульфокислоти (ПТСК) як кислотного каталізатора, що приводить до імідазопіридинів 15 (схема 3).

Схема 3

Однак, через незручність роботи з нестійкими на повітрі гетероциклами, була відпрацьована методика їх генерування у реакційних сумішах. Так, аміноімідазол А8 генерувався циклізацією відповідного амідату 16 з аліфатичними амінами через проміжний амідин 17.

Схема 4

Наступний розроблений для генерування аміногетероциклів in situ метод, базувався на реакції Курціуса, згідно з яким імідазоли А8 утворені у реакційній суміші у присутності дикетонів Е1а з відповідних ацилазидів 18 (схема 5).

Схема 5

У процесі вивчення даної реакції двостадійний підхід через ізоціанати 19 був спрощений до одноколбової двостадійної процедури. Генерування аміногетероциклу А8 здійснювалось in situ у суміші оцтова кислота/вода ~ 20:1 при 110 °С при додаванні розчину відповідного ацилазиду в ДМФА. У присутності електрофіла Е1а також реалізується побічний процес утворення діазосполук 21.

Основи солеутворюючих амінотіазолів А10 виявилися також нестабільними внаслідок димеризації до бістіазолів 22. Однак, при їх обробці основою у присутності Е1а утворюються відповідні тіазолопіридини 23. Особливістю поведінки солей А10 є утворення -СF₃-регіоізомеру (до 15 %), що було зафіксовано методами ГХ/МС та ¹⁹F ЯМР спектроскопії(схема 6).

Схема 6

Аміноіндол А11 отримували in situ з С-протонованої солі аналогічно з амінотіазолу А10, а амінобензофуран А12 і амінобензотіофен А13 з відповідних кислот через перегрупування Курціуса. При наявності в умовах генерування аміногетероциклів електрофілу Е1а були отримані карболіни 24 та їх аналоги 25 та 26. Анелювання хінолінового ядра до аміногетероциклів А11А13 було проведено за допомогою пентафторобензальдегіду Е9 і дало змогу отримати фторовані ізостерні аналоги 2729 двох відомих алкалоїдів Ellipticin і Cryptotackiene (схема 7).

Схема 7

У процесі вивчення циклоконденсацій названих аміногетероциклів з -дикарбонільними сполуками Е1а було виділено та зафіксовано ряд інтермедіатів реакції 3035 зображених на рис. 4. Крім того, в модельних експериментах амінопіразолів А1 з монокарбонільними сполуками, такими як трифторометилвмісні кетони та ізатини утворюються відповідні аміноспирти 36 та 37 (схема 8), що свідчить про первинну атаку карбонільної сполуки на атом вуглецю гетероциклічного ядра без участі аміногрупи.

Рис. 4. Структура виділених та зареєстрованих інтермедіатів

Схема 8

Отримані дані дозволили запропонувати загальний механізм циклоконденсацій, зображений на схемі 9, який не співпадає з "класичним" механізмом анелювання піридину за Комба, згідно з яким постулюється первинна атака біселектрофільної компоненти не на атом вуглецю, а на аміногрупу.

Схема 9

Введення у реакцію з аміногетероциклом ацилпіруватів Е12 дозволило розробити гнучкий препаративний метод отримання ізостерних гетероаналогів цинхонінових кислот 38. Сполуки такого типу є важливими об'єктами для медичної хімії. До них, зокрема, належить протираковий препарат Вrequinar sodium. Крім того, було вивчено властивості отриманих кислот, відпрацьовано методики їх використання у паралельному синтезі та отримано комбінаторну бібліотеку похідних (схема 10).

Схема 10

РЕАКЦІЇ ЕЛЕКТРОНОЗБАГАЧЕНИХ АМІНОГЕТЕРОЦИКЛІВ З 3-ФУНКЦІОНАЛІЗОВАНИМИ ХРОМОНАМИ ТА ТІАХРОМОНАМИ

Окрім 1,3-дикетонів з диференційованою активністю двох карбонільних груп у роботі було вивчено взаємодію аміногетероциклів з рядом 3-функціоналізованих хромонів та тіахромонів Е4, Е13Е15. Цікавість до цих об'єктів обумовлена наявністю у їх структурі трьох електрофільних центрів, що в більшості випадків приводить до складної та непередбачуваної поведінки цих об'єктів по відношенню до несиметричних біелектрофілів. У літературі є відомості про реакції Е13 з бінуклеофілами, які проходять неселективно, але систематичного такі перетворення не вивчались по відношенню до 1,3-CCN-бінуклеофілів.

В результаті вивчення вищезгаданих реакцій було знайдено умови регіоселективних рециклізацій хромонів Е13Е15 з рядом аміногетероциклів, які приводять до утворення конденсованих піридинів 3941 з виходами 4092 % (схема 11).

Схема 11

У випадку трифторометилвмісного хромону Е4 реакція протікає неселективно і приводить до чотирьох типів продуктів 4245 (схема 12). Серед них є два очікувані регіоізомери 44 та 45, за аналогією з 3-формілхромоном, а також непередбачувані продукти 42 та 43. Показано, що співвідношення продуктів залежить не тільки від структури вихідного аміногетероциклу, а також від умов проведення реакції.

Схема 12

[3+3] АНЕЛЮВАННЯ ТРИФТОРОМЕТИЛВМІСНИХ ПІРИМІДИНІВ ДО ЕЛЕКТРОНОЗБАГАЧЕНИХ АМІНОГЕТЕРОЦИКЛІВ

Отримані вище результати стали підгрунтям для розробки нового підхіду до конденсованих піримідинів взаємодією 1,3-СNС-біселектрофілів Е6, Е7 та триазину Е8 з -збагаченими аміногетероциклами з вільним орто-положенням.

Генеровані in situ із відповідних солей амінотіазоли A10 та аміноімідазоли А8 реагують з б-хлоро-б-арил-в,в,в-трифтороетилізоціанатами E6 з утворенням тіазоло[4,5-d]піримідонів 46 та фторованих дигідропуринів 48 (схема 13). Оптимальними умовами циклоконденсації є використання CH₂Cl₂ як розчинника у інертній атмосфері і ТЕА як основи. Циклізація перебігає при кімнатній температурі за 60 хв. через інтермедіати 46, наступна циклізація яких приводить до цільових продуктів 47 та 48.

Схема 13

Знайдена циклоконденсація має обмежене застосування, і у випадку аміногетероциклів А10 та А8, окрім ізоціанатів Е6, її вдалося поширити тільки на ізоціанат Ph₂CClN=C=O, який реагує аналогічно. Використання ряду інших

1,3-CNC-біелектрофілів, зокрема PhCHClN=C=O, (CH₃)₂CBrN=C=O, (CH₃)₂CBrN=C=S та Ph(CH₃)CClN=C=O не привело до утворення очікуваних пуринів та 7-тіапуринів.

Для підвищення селективності анелювання піримідинового ядра до аміногетероциклу ізоціанати Е6 були переведені у менш активні ациліміни Е16. Останні, однак, не вступали у циклоконденсацію з модельним піразолом А1, а давали продукти N-приєднання 49, які при термічній обробці у присутності триетиламіну утворюють трифторометилвмісні піразоліліміни 50. Слід зазначити, що такий підхід на даний час є єдино можливим, оскільки пряма взаємодія амінопіразолів А1 з фторованими кетонами приводить до продуктів С-гідроксиалкілування (див. схему 8).

Схема 14

Окрім ізоціанатів Е6 у циклоконденсації із аміногетероциклів А8 був введений метил-1-хлоро-2,2,2-трифтороетиліденкарбамат E7, що дало змогу синтезувати пурин 52 та 7-тіапурини 54. Реакція проходить у дві стадії: спочатку в м'яких умовах у дихлорометані в присутності триетиламіну утворюються амідини 51 та 53, останні при кип'ятінні в толуолі циклізуються до цільових продуктів з виходами 8391 % (схема 15).

Схема 15

Для одночасного введення двох груп СF₃ у ядро пурину та його ізостерів доцільною виявилась реакція Дільса-Альдера з оберненим електронним контролем (ДАОЕК) 5-амінопіразолів з 2,4,6-трис(трифторометил)-1,3,5-триазином E8. В результаті реакції, яка перебігає у суміші AcOH/CH₂Cl₂ (1:10) при кімнатній температурі впродовж 3648 год, були одержані похідні 4,6-біс(трифторометил)-піразоло[3,4-d]піримідину 55. Реакції ДАОЕК за участю амінів А8, А10 та А5 ймовірно, перебігають через інтермедіати АD і приводять до утворення, пурину 56, 7-тіапурину 57 та 7-дезазапурину 58 (схема 16).

Схема 16

CИнтЕз фторованих пуринонуклеозидів та їх міметиків

Відомо, що модифікація біомолекул за допомогою фторовмістних груп сприяє появі нових фізіологічних властивостей. Наприклад, фторовмістні аналоги нуклеозидів демонструють in vivo протиракову, антивірусну та антинеопластичну активність. Поліфтороалкілпурини та їх похідні проявляють антивірусну активність та зарекомендували себе як інгібітори групи ензимів фосфодеестерази. 2-Трифторометиладенозин одним з перших був досліджений на наявність протиракової активності серед фторованих пуринів. Загалом, 2- та 6-поліфтороалкілпуринові нуклеозиди та їх ізостерні аналоги вважають перспективними для дизайну інгібіторів двох груп ензимів, які приймають участь в de novo біосинтезі пуринових нуклеотидів: інозин-5-монофосфатдегідрогенази (ІМФД) та аденозин деамінази (АДА). Природні алкалоїди Coformycin, Pentostatin та їх аналоги, що містять тетраедричний атом вуглецю (C8), який зв'язаний з ОН- або іншою полярною групою, є інгібіторами аналогами перехідного стану ензимів групи АДА. Природні інгібітори АДА проявляють високу активність (Coformycin, K_i = 1.0·10^-11 M; Pentostatin, K_i = 2.5·10^-12 M; дані на бичачому АДА), що пов'язано з сильним (майже незворотнім) зв'язуванням цих сполук з ензимом, мімікуючи при цьому перехідний стан реакції, що каталізується АДА (рис. 6).

Рис. 6. Структура аналогів перехідного стану активності ензимів групи АДА

Базуючись на цій теорії, гідрати піримідинів 63 вважають близькими аналогами перехідного стану дезамінування аденозину. Сполуки типу 63 та 64, які містять замість sp³ атома вуглецю тетраедричний атом фосфору, можна розглядати як міметики перехідного стану АДА (рис. 7).

Рис. 7. Структура синтетичних аналогів перехідного стану активності ензимів групи АДА

Останні структури є кандидатами для створення на їх основі як інгібіторів АДА, що сильно зв'язуються з молекулою ензиму, так і лігандів, що демонструють високу спорідненість до активної частини АДАР (аденозиндеаміназа, що діє на РНК). З іншого боку, можна припустити, що пурини (ізостери пуринів), які містять поліфтороалкільні замісники у 2 та 6 положеннях, також слід розглядати як потенційні інгібітори групи ензимів ІМФД, завдяки тому, що теоретично можливе утворення ковалентного зв'язку між амінокислотним залишком Cys 331 активного центру ензиму та електрофільними атомами вуглецю C-6 (C-2) з утворенням адуктів типу Мейзенгеймера 66 та 67 (рис. 7).

Загалом, гетероциклічні системи, які можна розглядати як потенційні інгібітори АДА та ІМФД, можуть бути одержанні як похідні аденозин рибозид-5'-монофосфату шляхом біоізостерного заміщення, що відображенні на ізостерній мапі (рис. 8).

Рис. 8. Мапа біоізостерного заміщення у аденозині

Для планування синтезу вищезгаданих аналогів пуринів було використано дві принципово різні синтетичні стратегії, які базуються на природних біосинтезах відовідних нуклеозидів (схема 17). Перший стереоселективне приєднання аномерно-активованого залишку цукру до скелету нуклеооснови (шлях А). Інша стратегія грунтується на лінійній комбінації біореакцій побудови пуринового каркасу виходячи з 5'-фосфо-в-D-рибозиламіну через AIR-рибозид 73 (шлях В).

Схема 17

Використовуючи шлях А, спочатку було розроблено препаративні методи синтезу відповідних фторованих гетерооснов 75-77, 79. Так, 7-деазапурин та 1,7-деазапурини 7577, що містять вільне положення 9, були синтезовані шляхом зняття трет-бутильної та нітрильної захисних груп в сірчаній кислоті (схема 18).

2,6-Бістрифторометил-1-деазапурин 79 був одержаний двома відмінними варіантами: а) початковий синтез відповідного 7-бензилзаміщеного похідної

2,6-біс-трифторометил-1-деазапурину 15 (див. схему 3) з подальшим зняттям бензильної групи шляхом його гідрування; б) введення пара-метоксибензильної групи в 9-те положення 1-деазапуринової системи (див. схеми 4 та 2). Пара-метоксибензильна група може бути знята обробкою деазапурину 78 трифтороцтовою кислотою впродовж 24 год (схема 18).

Схема 18

Для введення залишку цукрів або їх міметиків до молекули гетероциклу були використані методи, відпрацьовані раніше в синтезі рибозидів та їх міметиків, в тому числі і карбоциклічних аналогів. Глікозилювання синтезованих фторованих ізостерів пуринів 7577 та 79 здійснювалось за допомогою будівельного блоку 80 силільною реакцєю Хільберта-Джонса (O,N-бістриметилсилілацетонітрил, Me₃SiOSO₂CF₃, CH₂Cl₂, нагрівання). Зняття захисної ацетильної групи для 8183 спиртовим розчином аміаку приводить до утворення відповідних цільових рибозидів 8486 з високими препаративними виходами (схема 19). Аналогічним чином з -карболіну 24 отримано рибозид 88.

Схема 19

При синтезі фторованих міметиків пуринорибозидів з карбоциклічними та ациклічними угрупованнями, як будівельні блоки були використані сполуки 8994 (рис. 9). По аналогії з наведеними в літературі методиками на основі гетерооснов 24 та 79 були отримані різноманітні міметики пуринорибозидів 95100, приклади яких зображено на схемі 20.

Рис. 9. Будівельні блоки аналоги цукрів

Схема 20

Окрім приєднання аномерно-активованого залишку цукру в синтезі пуринових нуклеозидів було використано підхід на основі аміногетероциклу, в структурі якого вже містився залишок рибози. При цьому, декарбоксилюванням амінокислоти 101, спочатку у реакційній суміші генерувався AIR-рибозид 102 у присутності дикетонів Е1а. Однак, утворення цільових рибозидів 83 реєструвалося лише у слідових кількостях. Це пояснюється як низькою стабільністю відповідного аміноімідазолу 102, так і його схильністю до перегрупування Дімрота з утворенням 103 (схема 21). Таким чином, у випадку похідних імідазолу такий підхід є неефективним, і синтез з введенням залишку цукру на останніх стадіях є єдиним препаративним підходом до відповідних рибозидів та їх аналогів.

Схема 21

При переході від рибозидів, похідних конденсованих імідазолів до рибозидів на основі конденсованих піразолів, підхід з використанням амінопіразолу з залишком цукру виявився більш ефективним у порівнянні зі введенням рибозидного фрагмента на останніх стадіях синтезу. З одного боку, піразольний аналог AIR-рибозиду, так званий ізо-AIR-рибозид, має значно вищу стабільність; його захищена форма А14 може бути одержана у мультиграмових кількостях. З іншого боку, електрофільна функціоналізація конденсованих піразолів типу 1 або 55 (R' = H) пов'язана з проблемою N1-N2 регіоселективності.

Приймаючи до уваги нестабільність захищеного ізо-AIR-рибозиду А14 в киплячій оцтовій кислоті в ролі розчинника для циклоконденсацій був використаний абсолютний ДМФА. Конденсація А14 з дикетонами Е1 перебігає в інертній атмосфері при 125 °C впродовж 12 год з утворенням піразоло[3,4-b]піридинів, які після зняття захисної групи давали цільові рибозиди 104. У випадку ізо-AIR-рибозиду методом ¹⁹F-ЯМР спектроскопії також реєструвалось утворення відповідних проміжних гідратів. Разом з тим виявилося, що наявність CF₃-групи є недостатньою для повної стабілізації гідратів, яка сприяла б їх виділенню за допомогою препаративної хроматографії. Однак введення таких поліфтороалкільних замісників, як C₂F₅, C₂F₄H, та C₄F₉, приводить до підвищення стабільності гідратів типу 105, і дає змогу їх виділити та ідентифікувати (схема 22).

Схема 22

Розроблений синтонний підхід був використаний для отримання рибозиду 2-CF₃-аллопуринолу 106. З цією метою амінопіразол А14 вводили у реакцію з двома еквівалентами Е7 в м'яких умовах (дихлорометан, NEt₃). При цьому утворювався продукт, який містить два залишки метил-1,1,1-трифторопропан-2-іліденкарбамату і може бути виділений з реакційної суміші за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі. При елююванні етилацетатом має місце зняття метил-1,1,1-трифторопропан-2-іліденкарбаматної групи з 5ґ-рибозидного залишку і утворення відповідного амідину (див. схему 15), який при нагріванні до 180 C протягом 1 год циклізується до відповідної захищеної похідної, зняття з якої з захисної групи дає цільовий продукт 106 (схема 22).

При використанні ДАОЕК підходу (див. схему 16) на основі А14 було синтезовано ізопуринрибозид 107, що містить дві трифторометильні групи у 2-му та 6-му положеннях ізопуринової системи. Сполука 107 є біс-трифторометильованим аналогом природного антибіотика Nebularine (схема 22).

СИНТЕЗ КОНДЕНСОВАНИХ ФОСФА-ГЕТЕРОЦИКЛІВ З ЕНДОЦИКЛІЧНИМ СР ЗВ'ЯЗКОМ

Фосфоровмісні гетероцикли є менш вивченим класом сполук у порівнянні з "класичними" азот- та сірковмісними гетероциклами. Однак, інтерес до цих речовин, особливо з ендоциклічним СР зв'язком, зростає завдяки їх важливій теоретичній та практичній ролі. З точки зору біологічної активності, одним з перспективних напрямів хімії ФОС є синтез фосфа-аналогів природних та біологічно активних сполук. В ряду гетероциклів цей підхід було використано тільки у синтезі фосфа-аналогів піримідинових та пуринових основ 108 та 64, які проявили властивості інгібіторів CD та AD деаміназ. Крім того, для фосфа-піримідину була виявлена гербіцидна активність (рис. 9). Однак, відсутність зручних препаративних методів синтезу таких систем стримує їх подальше вивчення та використання. F. Palacios зі співробітниками розробили підходи до моноциклічних 1,5,2-діазафосфінінів, але методи синтезу конденсованих фосфа-гетероциклів в літературі відсутні.

Рис. 9. Структура біологічно активних фосфа-гетероциклів

Зважаючи на вагомі результати отримані в ІОХ НАН України з вивчення електрофільної функціоналізації різноманітних -збагачених систем галогенідами фосфору(ІІІ), останні були обрані як базові 1,1-біселектрофільні реагенти для синтезу конденсованих фосфа-гетероциклів. Модельним нуклеофільним об'єктом для розробки методів, як і у попередніх розділах, було обрано амінопіразол А1, а цільовими гетероциклічними системами - фосфа-аналоги І-ІІІ системи піразоло[3,4-d]піримідину 110, поширені серед синтетичних лікарських засобів (рис. 10).

Рис. 10. Структура біологічно активних піразолопіримідинів та їх фосфа-аналогів

Ретросинтетичний аналіз сполук типу І та ІІ дозволив вирізнити амідини на основі піразолу, як вихідні речовини для їх одержання (рис. 11).

Рис. 11. Ретросинтетичний аналіз фосфа-пірмідинів

У першому варіанті (A) ключовою стадією синтезу є циклізація фосфонієвої солі VI з утворенням N(2) - C(3) зв'язку циклу. У другому циклізація 1,1-біселектрофільного галогеніду фосфору(III) з NH-амідином з одночасним утворенням зв'язків С(7a) - P(1) та P(1) - N(2) циклу. Отже, для подальшого вивчення фосфорилювання були обрані відповідні амідини 110, 111 та сечовина 112 (для синтезу ІІІ). Слід відзначити, що амідини типу 111 були отримані вперше. Окрім цих N-функціоналізованих похідних, у реакціях фосфорилювання також вивчались аміди 113 (рис. 12).

Рис. 12. Структура модельних N-похідних амінопіразолу А1 та фосфорилюючих реагентів

5H-1?⁵-піразоло[4,3-c][1,5,2]діазафосфініни 116 були отримані з амідину 110, за [3+1+2] CCN + C + PN методологією у дві синтетичні стадії з загальними виходами 4750 %.

На першій стадії відбувалось три хімічних перетворення без виділення проміжних сполук (схема 23).

Такий підхід був поширений на конденсовані похідні тіофену 118 та фурану 120, де всі чотири перетворення були проведені без виділення проміжних сполук.

Схема 23. Реагенти та умови: i: PCl₃, Py, к.т., 1.5 год; ii: HNAlk₂, Et₃N, PhH, 1.5 год, iii: C₂Cl₆, PhH; iv: NH₃, CH₂Cl₂, 24 год.

Для синтезу 2,5-дигідро-1H-піразоло[4,3-c][1,5,2]діазафосфінінів, які є гідрованими аналогами 116, було вивчено фосфорилювання амідинів 111. Теоретично можливим є утворення на першій стадії двох фосфоротропних рівноважних інтермедіатів 122 та 123. Однак, до подальшого перебігу реакції схильний тільки інтермедіат 123, який перетворюється у 121, зміщуючи таким чином фосфоротропну рівновагу. Гетероциклізація в середовищі піридину при кімнатній температурі закінчується за 10 хвилин, що підтверджуєтьсяї у випадку триброміду фосфору наявностю у спектрі ³¹Р ЯМР одиного сигналу при 121 м.ч., який відповідає кінцевому продукту. Завдяки високій швидкості та селективності гетероциклізації, отриманий таким чином розчин циклічного бромоангідриду 121а у піридині можне бути використаний як індивідуальний реагент (схема 24).

Схема 24

Бромоангідрид 121а - нестійка на повітрі сполука, яка спочатку гідролізується до гідрофосфорильної похідної 125 з наступним окисненням киснем повітря до амінофосфонової кислоти 126 з виходом 43 %. На основі бромоангідриду 121а були отримані стабільні на повітрі похідні фосфору(V) з препаративними виходами 5785 % (схема 24).

Із амідину 127 (одержаного з А7) було синтезовано похідні 1,2-дигідротієно[3,2-c][1,5,2]діазафосфінінів 128131. Відмінність у поведінці останніх, у порівнянні з піразольними аналогами 124, проявилась тільки у гідролітичній нестабільності іміноамідів 130, які у середовищі піридину гідролізується до похідних тіеніламінофосфонових кислот 132. Провести аналогічні перетворення, з участю амінофурану А6, не вдалося оскільки його взаємодія з імідоїлхлоридами не приводить до відповідних амідинів типу 111 та 127 (схема 25).

Сечовини 112, на відміну від амідинів 111, мають чотири нуклеофільні центри і у разі утворення шестичленних циклів можна припустити два альтернативних шляхи перебігу циклізації з продуктами 133 або 134 (схема 26).

Схема 25

Однак, реакція перебігає виключно за шляхом А з утворенням 2,3,4,5-тетрагідро-1Н-піразоло[4,3-с][1,5,2]діазафосфінін-3-онів 134. Враховуючи більшу нуклеофільність реакційного центру екзо-групи, в порівнянні з sp² атомом вуглецю, було припущено, що фосфорилювання 5-піразолілсечовин розпочинається з N-нуклеофільного центру уреїдної групи з наступною участю піразольного залишку і утворенням енергетично вигідної шестичленної фосфоровмісної циклічної структури 136. Така схема підтверджується появою сигналу в спектрі ЯМР ³¹Р реакційної суміші через 30 хвилин в області 136 м.ч., який, ймовірно, відноситься до проміжної сполуки 135. Через 20 год основним у спектрі ЯМР ³¹Р стає вузький сигнал у області 107 м.ч., що відноситься до кінцевого продукту 136, який виділити не вдалося, але стабільність якого у розчині достатня для отримання похідних 137 (схема 26).

Схема 26

Знайдена гетероциклізація піразолілсечовин галогенідами фосфору(ІІІ) носить загальний характер і була поширена на функціональні похідні анілінів та фенолів з електронозбагаченими бензеновими ядрами.

Діарилсечовини 138, подібно до піразолілсечовин 112, легко фосфорилюються органілдигалогенфосфінами у середовищі піридину з утворенням 1,2,3,4-тетрагідро-2,4,1-бензодіазафосфін-3-онів 139, стійких на повітрі сполук, які окисненням елементарною сіркою можуть бути переведені у похідні фосфору(V) 140 (схема 27).

Схема 27

Заміна NH-фрагмента у вихідній сечовині на NAlk або атом кисню дозволяє проводити реакцію з високоактивним фосфорилюючим агентом PBr₃, що було продемонстровано на прикладі синтезу бромоангідридів 142 та 144. Така гетероциклізація перебігає через утворення ациклічних інтермедіатів типу 145, які були зафіксовані ЯМР ³¹Р спектроскопією, і лімітують стадією циклізації. У випадку сечовин 138 зафіксувати будь які проміжні сполуки не вдається, оскільки реакція перебігає через низку інтермедіатів 147149, що знаходяться у динамічній рівновазі, яка за рахунок циклізації 149 зміщується у бік його утворення (cхема 28).

Схема 28

Окрім фосфорилювання амідинів, сечовин та карбаматів, було вивчено фосфорилювання піразоліламідів 113. Слід зазначити, що до цих робіт використання ацильної захисної групи при фосфорилюванні галогенідами фосфору(ІІІ) вважалось недоцільним через її високу реакційну здатність до цих реагентів. Встановлено, що аміди 113 реагують з галогенідами фосфору(ІІІ) з утворенням нового типу фосфа-гетероциклів - оксазафосфінінів 151. На першій стадії реакції відбувається атака електрофільного реагенту по атому кисню амідної тріади, з наступною циклізацією по С-нуклеофільному центру піразольного ядра і утворенням шестичленного циклу. Як і у випадку амідинів 111, реакція з бромідами фосфору перебігає у піридині при кімнатній температурі за декілька хвилин майже з кількісними виходами (схема 29).

Піразоло[4,3-c][1,5,2]оксазафосфініни 151 кристалічні, стійкі при відсутності вологи речовини. На їх основі був отриманий широкий ряд стабільних на повітрі P(V)-похідних 152 зі збереженням осказафосфінінового циклу. Використовуючи лабільність PO зв'язу у оксазафосфінінах 151 по відношенню до нуклеофільних агентів, було проведено розкриття циклу з утворенням похідних 5-аміно-4-піразолілфосфонової кислоти. Так, сполуки 151а (R = Br) гідролізуються вологою повітря з утворенням гідрофосфорильних сполук 153. Бромоангідриди 151а також розкриваються при дії надлишку спирту і після окислення сіркою перетворюються в тіофосфонати 154. Серед P(V)-похідних оксазафосфінінів 152 тільки іміноаміди (Х = NAr') гідролітично нестійкі і реагують з водою при кімнатній температурі з розривом PO зв'язку з утворенням змішаних амідів піразолілфосфонової кислоти 156 майже з кількісними виходами. Гідролітична нестабільність іміноамідів 152, яка не типова для інших похідних тетракоординованого фосфору(V) в ряду піразоло[4,3-c][1,5,2]оксазафосфінінів, пояснюється підвищеною основністю фосфазагрупи. Її протонування приводить до фосфонієвої солі 155, яка реагує з нуклеофілами по типу перегрупування Арбузова. У випадку води, як нуклеофіла, реакція приводить до утворення амідів 156 (схема 29).

Схема 29

З врахуванням даних, отриманих при вивченні властивостей піразоло[4,3-c][1,5,2]оксазафосфінінів, 5-ти стадійним перетворенням був синтезований фосфа-аналог 162 відомого інсектициду Fipronil (схема 30).

Гетероциклізація піразоліламідів галогенідами фосфору(ІІІ) носить загальний характер і була поширена на функціональні похідні тіофену та анілінів. Зниження С-нуклеофільності тіофенового ядра у 163 порівняно з С-нуклеофільністю похідної піразолу 113 приводить до того, що гетероциклізація перебігає лише з найбільш активним PBr₃.

Схема 30

Реакція проходить у піридині через стадію бромоангідриду 164, виділити який не вдається через низьку стабільність та високу реакційну здатність, але його утворення підтверджено перетворенням in situ у стабільну на повітрі похідну 165. На відміну від 151а, бромоангідрид 164 схильний до розкриття під дією надлишку вторинного аміну. При цьому утворюється ациклічний амід фосфору(ІІІ), який після окиснення перетворюється у відповідний тіоамід 2-аміно-3-тіофенфосфонової кислоти 166 (схема 31).

...