Пурини, їх гетероаналоги та N-оксиди на основі імідазолів і піримідинів

Размещено на http://www.allbest.ru/

НАЦІОНАЛЬНА АКАДЕМІЯ НАУК УКРАЇНИ

ФІЗИКО-ХІМІЧНИЙ ІНСТИТУТ ім. О.В. БОГАТСЬКОГО

УДК 547.7/.8

ПУРИНИ, ЇХ ГЕТЕРОАНАЛОГИ ТА N-ОКСИДИ НА ОСНОВІ ІМІДАЗОЛІВ І ПІРИМІДИНІВ. СИНТЕЗ, СТРУКТУРА ТА ПЕРЕТВОРЕННЯ

02.00.03 - органічна хімія

Автореферат дисертації на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук

ЯВОЛОВСЬКИЙ АРКАДІЙ ОЛЕКСАНДРОВИЧ

Одеса - 2007



Дисертацією є рукопис.

Робота виконана у відділі молекулярної структури та спектроскопії і відділі каталізу Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України

Науковий консультант: доктор хімічних наук, професор Іванов Едуард Іванович, Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, провідний науковий співробітник.

Офіційні опоненти: доктор хімічних наук, професор, член-кореспондент НАН України Лук'яненко Микола Григорович, Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, завідувач відділу тонкого органічного синтезу

доктор хімічних наук, професор, Драч Борис Сергійович, Інститут біоорганічної хімії та нафтохімії НАН України, завідувач відділу біоактивних азотовмісних гетероциклічних основ

доктор хімічних наук, професор Обушак Микола Дмитрович, Львівський національний університет ім. І. Франка, завідувач кафедри органічної хімії.

Провідна установа: Харківський національний університет ім. В.Н. Каразіна, кафедра органічної хімії.

Захист відбудеться “22” червня 2007 р. о 10 годині на засіданні спеціалізованої вченої ради Д 41.219.02 у Фізико-хімічному інституті ім. О.В. Богатського НАН України (65080, м. Одеса, Люстдорфська дорога, 86).

З дисертацією можна ознайомитись у науковій бібліотеці Фізико-хімічного інституту ім. О.В. Богатського НАН України.

Автореферат розісланий “21” травня 2007 р.

Вчений секретар

спеціалізованої вченої ради, к. х. н., с. н. с. Литвинова Л.О.



АНОТАЦІЯ

Яволовський А.О. Пурини, їх гетероаналоги та N-оксиди на основі імідазолів і піримідинів. Синтез, структура та перетворення. - Рукопис.

Дисертація на здобуття наукового ступеня доктора хімічних наук за спеціальністю 02.00.03 - органічна хімія. Фізико-хімічний інститут ім. О.В. Богатського НАН України, Одеса, 2006.

Дисертація присвячена пошуку нових методів синтезу пуринів, їх гетероаналогів і N-оксидів.

На прикладі перетворення 5-азидокарбоніл-4-амінокарбонілімідазолів в похідні N-ацил-1H-азепінів доведено, що термічна деструкція азидів карбонових кислот може здійснюватись за ступінчатим механізмом через стадію утворення вільних нітренів. Використання 5-азидокарбоніл-4-амінокарбонілімідазолів у реакціі Курціуса дозволяє також отримати важкодоступні іншими способами монозаміщені ксантини з алкільними, циклоалкільними та арильними замісниками у положенні 1 циклу.

Вивчені реакціі заміщення аміногруп у парних положеннях піримідинового циклу на гідроксиламін, фенілгідразини і гідразидвмісні нуклеофіли, що дозволяє спростити утворення сполук піримідинового ряду з функціональними групами, що містять зв'зки нітроген-нітроген та нітроген-оксиген. нітрен амінокарбонілімідазол азепін карбоновий

Знайдено, що 6-аміно-5-нітрозопіримідини вступають в реакції з різними сульфур(селен)вмісними реагентами: взаємодія з тіосечовиною приводить до 1,2,5-тіадіазоло[3,4-d]піримідинам через стадію утворення 5_іміноізотіуроніевих солей, а реакція з монохлоридами сульфуру(селену) відбувається зі збереженням зв'язку нітроген-оксиген і приводить до N-оксидів 1,2,5-тіа- і 1,2,5-селендіазоло[3,4-d]піримідинів. На основі даних РСА вперше встановлені параметри циклу N-оксиду 1,2,5-тіадіазолу та зроблено припущення про його неароматичність Знайдені перегрупування N-оксиду тіадіазолопіримідину в 6-аміноурацил-5-сульфамову кислоту, а також два варіанти окислювальної десульфуризації під дією Н₂О₂ та NаСlO.

Розроблені способи утворення кристалічних молекулярних комплексів краун- і азакраун-етерів та протонодонорних молекул піримідинового ряду. Розглянуті структурні особливості синтезованих сполук та їх хімічні перетворення.

Ключові слова: піримідини, пурини, реакція Курціуса, нітрени, N_оксиди гетероаналогів пуринів, молекулярні комплекси, краун-етери, протонодонорні молекули.



АННОТАЦИЯ

Яволовский А.А. Пурины, их гетероаналоги и N-оксиды на основе имидазолов и пиримидинов. Синтез, структура и преврацения. - Рукопись.

Диссертация на соискание учёной степени доктора химических наук по специальности 02.00.03 - органическая химия. Физико-химический институт им. А.В. Богатского НАН Украины, Одесса, 2006.

Диссертация посвящена поиску новых методов синтеза пуринов, их гетероаналогов и N-оксидов.

Разработаны оригинальные способы образования 1-алкил(арил)замещённых ксантинов, 1-, 3-оксидов и 1,2-диоксидов 1,2,3-триазоло[4,5-d]пиримидин-5,7-дионов, N-оксидов 1,2,5-оксадиазоло[3,4_d]пирими-динов, 1,2,5-халькогендиазоло[3,4-d]пиримидинов и [3,4_b]пиридинов, 4-оксидов-1,2,4-триазино[5,6-d]пиримидинов. Разработаны методы получения новых производных имидазо[4,5-с]фурана, имидазо[4,5-d]пиридазина, имидазо[4,5-f]-1,4-бензодиазоцина и тетраазамакрогетероциклов, конденсированых с имидазольными ядрами.

На примере превращения 5-азидокарбонил-4-R-аминокарбонилимидазолов в N-ацил-1Н-азепинов впервые экспериментально доказано, что термическая деструкция азидов карбоновых кислот может проходить по ступенчатому механизму через стадию образования свободных нитренов.

Разработаны способы получения 1- и 3-оксидов 1,2.3-триазоло[4,5-d]пирими-дин-5,7-дионов окислением соответственно 5-нитрозо-6-фенилгидроксиламинов и 6-гидроксиамино-5-фенилазоурацилов.

Изучены реакции замещении аминогрупп в четных положениях пиримидинового цикла на гидроксиламин, фенилгидразины и гидразидсодержащие нуклеофилы, что позволило упростить способы получения и расширить круг соединений пиримидинового ряда с функциональными группами, содержащими связи азот-азот и азот-кислород.

Обнаружена реакция моно-, ди- и триамино-5-нитрозопиримидинов с избытком гидроксиламина, которая приводит к замещению всех аминогрупп на гидроксиаминогруппы и сопровождается изомеризацией интермедиатов в ди-, три- и тетраоксимы пиримидинов.

Обнаружено, что 6-амино-5-нитрозопиримидины вступают в реакции с различными серу(селен)содержащими реагентами: взаимодействие с тиомочевиной приводит к 1,2,5-тиадиазоло[3,4-d]пиримидинам через стадию образования 5-иминоизотиурониевых солей, а реакция с монохлоридами серы(селена) протекает с сохранением связи азот-кислород и приводит к N-оксидам 1,2,5-тиа- и 1,2,5-селендиазоло[3,4-d]пиримидинов.

На основании РСА установлено, что N-оксид 1,2,5-тиадиазола не является системой с замкнутой цепью сопряжения. Предположение о неароматическом характере хорошо согласуется с высокой реакционной способностью последних по сравнению с 1,2,5-тиадиазолами. Найдено, в частности, перегруппировка N-оксида 1,2,5-тиадиазолопиримидина в 6-аминоурацил-5-сульфамовую кислоту, а также два варианта окислительной десульфуризации под действием пероксида водорода и гипохлорита натрия.

Разработаны способы образования кристаллических молекулярных комплексов краун- и азакраун-эфиров с протонодонорными молекулами пиримидинового ряда.

Рассмотрены структурные особенности синтезированных соединений и их химические превращения.

Ключевые слова: пиримидины, пурины, реакция Курциуса, нитрены, N-оксиды гетероаналогов пуринов, молекулярные комплексы, краун-эфиры, протонодонорные молекулы.



SUMMARY

Yavolovskii A.A. Purines, their heteroanalogs and N-oxides based on the imidazole and pyrimidine derivatives. Synthesis, structure and conversions. - Manuscript.

Thesis for a Doctors degree, Chemical Sciences, speciality 02.00.03 - organic chemistry. A.V. Bogatsky Physico-Chemical Institute of the National Academy of Sciences of Ukraine, Odessa, 2006.

Thesis is devoted to search the new methods of purines, their hetero analogues and N-oxides synthesis.

Basing on the 5-azidocarbonil-4-R-aminocarbonylimidazoles products of thermolysis in benzene analysis it is proved, that the Curtius thermal reaction can take place through the stepped mechanism including the stage of free nitrenes formation.

The reactions of amino groups substitutions in even numbered positions of pyrimidine cycle for hydroxylamine, phenilhydrazines and hydrazide - containing nucleophils were studied, allowing to simplify the methods of obtaining and to extend the range of pyrimidine compounds with functional groups, containing the nitrogen-nitrogen and nitrogen-oxygen bonds.

It was found, that 5-amino-5-nitrosopyrimidines enters in the reactions with different in their nature sulphur(selenium)containing reagents: interaction with thiourea brings to 1,2,5-thiadiazolo[3,4-d]pyrimidines through the stage of 5-iminoizothiuronium salts formation, and the reaction with sulphur(selenium)monochlorides proceeds with retaining of nitrogen-oxygen bond and brings to 1,2,5-thia- and 1,2,5-selenadiazolo[3,4-d]pyrimidines N-oxides. Basing on X-ray diffraction analysis it is established, that the 1,2,5-thiadiazole N-oxide is not a system with closed chain of coupling. Hypothesis about the nonaromatic character is well agreed with high reactivity of the latter compared with such of 1,2,5-thiadiazoles.

Methods of crystal molecular complexes formation of crown- and azacrown-ethers with proton-donating molecules of pyrimidine series are worked out.

The structural features of synthesised compounds and their chemical transformations are considered.

Key words: pyrimidines, purines, Curtius reaction, nitrenes, heteroanalogues of purines and its N-oxides, molecular complexes, crown- ethers, proton-donating molecules.



ЗАГАЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА РОБОТИ

Актуальність теми. Хімія гетероциклічних сполук є однією із галузей органічної хімії, що найбільш інтенсивно розвивається. Дослідження останніх років спрямовані як на розвиток раціональних шляхів синтезу, так і на пошук нових реакцій та реагентів, супроводжуються значним розширенням спектра практичного застосування гетероциклічних сполук.

Особливе місце серед азотовмісних гетероциклів займають пуринові та піримідинові основи, постійний інтерес до яких значною мірою пов'язаний з унікальною роллю цих сполук в процесах життєдіяльності. Природні та синтетичні пурини, їх карбо- та гетероаналоги проявляють широкий спектр біологічної активності.

У зв'язку зі здатністю органічних кисневих сполук азоту утворювати в гідролітичних та окисно-відновних умовах оксид нітрогену, що є одним із універсальних регуляторів клітинного метаболізму, дослідження в області хімії пуринів і піримідинів, особливо їх похідних з функціональними групами, які містять зв'язки нітроген-оксиген і нітроген-нітроген, є безумовно актуальними.

Незважаючи на існуючий величезний теоретичний та практичний матеріал, необхідно відзначити, що хімічні перетворення похідних піримідину надзвичайно різноманітні і не завжди очевидні, і продовження досліджень в цьому напрямку обіцяє бути плідним.

Зв'язок роботи з науковими програмами, планами, темами. Робота виконана у відповідності до відомчих тем ФХІ НАН України “Розробка лікарських кардіотропних препаратів на основі похідних пурину і його гомологів” (№ держреєстрації 0193U041879, 1992-1996 р.р.) і “Молекулярні механізми дії і конструювання біологічно активних сполук (нейротропних, противірусних, антимікробних)” (№ держреєстрації 0102U001629, 2002-2006 р.р.), а також прикладної теми ФХІ НАН України “Нові синтетичні підходи до утворення та трансформації нітроген-нітроген, нітроген-оксиген (сульфур, селен) вміщуючих функцій на основі амінопіримідинів” (№ держреєстрації 0105U002637, 2005-2006 р.р.).

Мета і завдання дослідження. Пошук нових підходів до утворення пуринів, їх гетероаналогів і N-оксидів, виявлення особливостей структури та хімічних перетворень отриманих сполук.

Для досягнення поставленої мети потрібно було вирішити наступні завдання:

· розробити способи синтезу нових похідних імідазол-4,5-дикарбонової кислоти і 5_ароїлімідазол-4-карбонових кислот виходячи із 1,6-дизаміщених діімідазо[1,5-a; 1?,5?-d]піразин-(4Н,9Н)5,10-діонів;

· розробити способи синтезу похідних піримідинів, які містять у положеннях “5” та “6” циклу функціональні групи зі зв'язками нітроген-нітроген, нітроген-оксиген, нітроген-сульфур;

· на основі отриманих 4,5-заміщених імідазолів і 5,6-заміщених піримідинів розробити нові варіанти синтезу пуринів, їх нітрогено-, оксигено-, та сульфуро(селено)вмісних аналогів та N-оксидів;

· розробити методи синтезу комплексів макроциклічних полі- і азаполіетерів з похідними піримідинів та вивчити особливості їх кристалічної і молекулярної структури.

Об'єкт дослідження: діімідазо[1,5-a; 1?,5?-d]піразин(4Н,9Н)5,10-діони, змішані похідні імідазол-4,5-дикарбонової кислоти, піримідини з функціональними групами зі зв'язками нітроген-нітроген, нітроген-оксиген, нітроген-сульфур, пурини з замісниками у положенні “1”, N-оксиди 1,2,3-триазоло- 1,2,5-оксадіазоло- і 1,2,5-халькогенодіазоло[3,4-d]піримідинів.

Предмет дослідження: реакції заміщення і трансформації екзоциклічних нітрогеновмісних функцій піримідинів, а також гетероциклізації на основі діімідазо[1,5-a; 1?,5?-d]піразин(4Н,9Н)5,10-діонів, 4,5-заміщених імідазолів, 5,6-заміщених піримідинів, структура супрамолекулярних комплексів отриманих сполук з макрогетероциклами.

Методи дослідження: органічний синтез, ІЧ, УФ, ¹Н ЯМР спектроскопія, мас-спектрометрія і рентгеноструктурний аналіз.

Наукова новизна одержаних результатів. Встановлено, що при взаємодії похідних 1,6-діароїлдіімідазодикетопіперазинів з монофункціональними О- і N-нуклеофілами утворюються 4,5-заміщені імідазоли, а при використанні гідразину, о-фенілендіаміну і б,щ_діаміноалканів реакція призводить до утворення відповідних імідазоло[4,5-d]піридазинів, імідазоло[4,5-f]-1,4-бензодіазоцину та тетраазамакро-гетероциклів, конденсованих з ядрами імідазолу.

Знайдено, що в залежності від властивостей розчинника деструкція 5-азидокарбоніл-4-R-амінокарбонілімідазолів завершується перегрупуванням у ксантини (при термолізі в піридині), або утворенням 5-(1Н-азепіно)карбоніл-4-ариламінокарбонілімідазолів (термоліз у бензолі). Присутність у реакційному середовищі О-нуклеофілів (води, спиртів) сприяє утворенню похідних 5-аміноімідазолів.

Розроблено нові способи синтезу 1- та 3-оксидів 1,2,3-триазоло[4,5_d]піримідин-5,7-діонів, а також 1,2-діоксидів-1,2,3-триазоло[4,5_d]піримідинів.

Встановлено, що взаємодія моно-, ді- та триаміно-5-нітрозопіримідинів з гідроксиламіном приводить до утворення ді-, три-, та тетраоксимів піримідинів.

Показано, що у присутності кислот реакція 6-аміно-5-нітрозоурацилів з тіосечовиною приводить до утворення раніше невідомих сполук - 5-іміноізотіуронієвих солей урацилів.

Знайдена реакція 6-аміно-5-нітрозопіримідинів та 2-аміно-3-нітрозопіридинів з монохлоридами сульфуру і селену, в результаті якої утворюються, відповідно, N-оксиди 1,2,5-халькогенодіазоло[3,4-d]піримідинів та [3,4-b]піридинів.

На основі даних РСА, отриманих для дигідрату 2-оксиду 1,2,5-тіадіазоло[3,4-d]піримідин-5,7(4Н,6Н)діону, вперше встановлені параметри циклу N-оксиду 1,2,5-тіадіазолу. Знайдені перегрупування N-оксиду цього тіадіазолопіримідину в 6-аміноурацил-5-сульфамову кислоту, а також два варіанти окиснювальної десульфуризації під дією Н₂О₂ та NаСlO. Вперше систематично досліджена кристалічна і молекулярна структура більше 30 комплексів “гість-хазяїн”, утворених 1,3-дигідропіримідин-2,4-діонами та спорідненими сполуками з краун- і азакраун-етерами.

Практичне значення одержаних результатів. Розроблені зручні методи синтезу 1,6-дизаміщених діімідазо[1,5_a;1?,5?-d]піразин-5,10-діонів, похідних 5-(4?-R-бензоїл)-, 5_аміноімідазол-4-карбонових кислот та імідазол-4,5-дикарбонової кислоти, імідазо[4,5-c]фурану, монозаміщених ксантинів з замісниками в положенні 1, імідазо[4,5-d]піридазину, імідазо[4,5-f]-1,4-діазоцину, 16- і 18-членних тетрааза-макрогетероциклів, конденсованих з двома імідазольними ядрами, а також гідразино-, гідроксіаміно-, нітрозо- і ізонiтрозопіримідинів, ізомерів 1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-5,7-діон-N-оксидів, аміно-, уреїдо-1,2,3-триазоло-карбонових кислот, їх амідів і гідразидів, 2-оксидів-1,2,5-халькогенодіазоло[3,4-d]піримідинів, 4-оксидів-1,2,4-триазино[5,6-d]піримідинів.

Встановлена здатність краун-етерів утворювати кристалічні комплекси з моно- і біциклічними похідними піримідину дозволяє дослідити особливості їх структури методом рентгеноструктурного аналізу.

Результати роботи можуть знайти застосування у органічному синтезі при одержанні речовин зазначених класів, та інших гетероциклічних сполук на їх основі, а також бути використані у загальних і спеціальних курсах з хімії гетероциклічних сполук.

Особистий внесок автора полягає у виборі напряму, формулюванні мети, постановці і реалізації завдань дослідження, здійснені синтетичної частини експерименту і інтерпретації отриманих результатів.

У співавторстві виконані мас-спектрометричне і ІЧ спектроскопічне вивчення (О.В. Мазепа, О.С. Тимофєєв, С.П. Краснощока, ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України) синтезованих сполук. ¹Н ЯМР-спектри зняті М.І. Поволоцьким (ІОХ НАН України, м. Київ). Структурні дослідження здійснені сумісно з Е.В. Ганіним (Український екологічний університет, м. Одеса); Ю.О. Сімоновим, М.С. Фонарь, В.Х. Кравцовим (Інститут прикладної фізики АН Молдови, м. Кишинiв); Я. Ліпковським, Р. Люборадським (Інститут фізичної хімії АН Польщі, м. Варшава); Г. Бочеллі (Центр структурних досліджень Пармського університету, Італія); О.В. Шишкіним, Р.Ю. Зубатюком (НТК “Інститут монокристалів” НАН України, м. Харків); М. Заворотко (Університет Південної Флориди, м. Тампа, США). Частина експерименту виконана за участю Ю.Е.Іванова (ФХІ ім. О.В. Богатського НАН України). Обговорення завдань дослідження, планування експериментів і узагальнення результатів проведено сумісно з науковим консультантом, професором Е.І. Івановим, якому автор сердечно вдячний за багаторічну співпрацю і доброзичливу підтримку.

Всім колегам автор висловлює свою щиру подяку за безцінний вклад у вирішення поставлених завдань. Особиста вдячність - академіку НАН України С.А. Андронаті, члену-корреспонденту НАН України Г.Л. Камалову, професору А.І. Греню і професору В.І. Недоступу за сприяння і допомогу у виконанні роботи.

Апробація результатів дослідження. Матеріали дисертації були представлені на конференціях: “Хімія азотовмісних гетероциклів” ( Харкiв, 1997, 2000, 2003); XIX і XX Українських конференціях з органічної хімії (Львів, 2000, Одеса, 2004); 20, 21 st European crystallographic meeting (Krakov, 2001, Durban, 2003); X-th International symposium on molecular recognition and inclusion (Warsaw, 1998); 10^th Conference on physical chemistry (Iasi, 2000); Horizons in hydrogen bond research. XIV Conference (Torino, 2001); 11^th International symposium on organic crystal chemistry (Poznan, 2001); International symposium on crystal chemistry of coordination, organic, and supramolecular compounds (Chisinau, 2001); XII-th International symposium on supramolecular chemistry (Eilat, 2002); XIV-th Conference ``Physical methods in coordination and supramolecular chemistry`` (Chisinau, 2002); XXVIII International symposium on macrocyclic chemistry (Gdansk, 2003); III Национальная кристаллографическая конференция (Черноголовка, 2003); Ukrainian - Polish - Moldavian symposium on supramolecular chemistry (Kyiv, 2003); II Міжнародної науково-практичної конференції ``Дні науки - 2006`` (Дніпропетровськ, 2006).

Публікаціі. За результатами дисертації опубліковано 32 статті і 25 тез доповідей.

Структура та обсяг дисертаціі. Дисертаційна робота складається із вступу, огляду літератури (розділ 1), обговорення результатів (розділи 2 - 6), висновків, списку літератури (227 найменувань). Робота викладена на 250 сторінках, містить 30 рисунків і 30 таблиць.

ОСНОВНИЙ ЗМІСТ РОБОТИ

1. Синтез пуринів і їх аналогів на основі реакцій гетероциклізації похідних піримідинів та імідазолів

У відповідності до мети дослідження у даному розділі розглянуті і систематизовані способи утворення вихідних піримідинів і імідазолів, варіанти їх модифікації, а також реакції гетероциклізації, які призводять до утворення пуринів, N-оксидів 1,2,3-триазолів, 1,2,5-окса-, і 1,2,5-халькогенодіазолів.

2. Похідні імідазол-4,5-дикарбонової кислоти.

Синтез ксантинів в умовах реакції Курціуса

Вся наявна в літературних джерелах інформація про реакції гетероциклізаціі на основі імідазол-4,5-дикарбонової кислоти (ІДК) обмежена декількома прикладами використання діестерів та діамідів ІДК у синтезі імідазо[4,5-d]піридазинів та похідних ксантинів в умовах реакції Гофмана або реакції Лоссена.

Незважаючи на очевидні перспективи, амідогідразиди ІДК як вихідні сполуки в синтезі монозаміщених ксантинів за Курціусом раніше не розглядались.

Вихідні амідоестери ІДК 2.6-2.7, 2.11-2.21 були отримані в результаті взаємодії діестеру діімідазодикетопіперазину 2.1 (схема 1) з двома еквівалентами первинного або вторинного аміну. Тривалість реакції за участю ароматичних амінів скорочується у присутності каталітичної кількості триетиламіну.

Враховуючи низьку нуклеофільність нітроанілінів, у синтезі анілідоестерів ІДК 2.8-2.10 як вихідні сполуки краще використовувати відповідні діаніліди дикетопіперазинів 2.2-2.4.

Амідогідразиди 2.22-2.38 отримані або гідразиногенолізом амідоестерів ІДК 2.5-2.7, 2.11-2.21, або в одну стадію із діамідів діімідазодикетопіперазинів 2.2-2.4 дією гідрату гідразину.

Взаємодією амідогідразидів 2.22-2.36 з NaNO₂ і оцтовою кислотою (схема 2) синтезовані ацилазиди 2.39-2.53.

В результаті проведених досліджень нами було встановлено, що при утворенні ксантинів із азидів ІДК найкращі властивості як реакційне середовище має абсолютний піридин (схема 3), при нагріванні в якому сполуки 2.39-2.41, 2.45, 2.46, 2.51, 2.53 з хорошими виходами перетворюються у пурини 2.54-2.60.

Заслуговує уваги встановлений нами факт взаємодії ацилазидів з бензеном при підвищеній температурі.

Згідно з загальноприйнятим уявленням термічне перегрупування ацилазидів відбувається за узгодженим механізмом - відщеплення молекули азоту та міграція замісника R до атома нітрогену, що залишився, здійснюється синхронно, минаючи стадію утворення нітрену.

Одна із суттєвих підстав для цього ствердження полягала у відсутності продуктів електрофільного приєднання нітрену при проведені реакції термолізу азидів карбонових кислот у середовищі ароматичних вуглеводнів.

Аналіз ¹Н ЯМР спектрів продуктів термолізу азидів 2.40, 2.47, 2.49 в абсолютному бензені (схема 4), поряд з даними про перетворення сполуки 2.61 в біс(N-феніламід)імідазол ІДК 2.64, дозволив визначити їх будову як N-ацил-1Н-азепінів 2.61-2.63.

Утворення похідних 1Н-азепіну у визначених умовах є свідченням на користь можливості проходження термічного перегрупування Курціуса за ступінчатим механізмом - через стадію утворення ацилнітрена A, який атакує ароматичне кільце з наступним розширенням продукту приєднання В до азепінового циклу 2.61-2.63.

Незважаючи на відомі приклади утворення 1Н-азепінів за участю органічних азидів, будова яких виключає здатність до перегрупування (NC_N₃, C₂H₅OCON₃, RSO₃N₃), отриманий нами результат є єдиним експериментальним доказом утворення нітренів при термічному розкладі азидів карбонових кислот.

Природа кінцевого продукту реакції Курціуса багато в чому залежить від властивостей розчинника, що використовується. При нагріванні ацилазидів 2.39-2.53 у водному діоксані (схема 5) отримані продукти перегрупування - 5-аміноімідазол-4-карбоксаміди 2.65-2.78, а у водному формаміді - їх N-формілпохідні 2.85-2.94.

В той же час, при використанні водного піридину був виділений моноанілід імідазол-4,5-дикарбонової кислоти 1.152, утворення якого, імовірно, є результатом нуклеофільного заміщення азидної групи на гідроксильну. Аміди 4-аміноімідазол-5-карбонової кислоти були перетворені у відповідні імідазо[4,5-d]1,2,3-триазини 2.79-2.84. Уретани 2.95-2.103 утворюються при кип'ятінні ацилазидів 2.39-2.44. 2.47. 2.50, 2.52 в абсолютному метанолі або т-бутанолі (t-BuOH), у випадку ацилазиду 2.40 виділена суміш уретану 2.104 і амідоестеру 2.105.

3. Взаємодія 1,6-дибензоїлдіімідазо[1,5-a; 1',5'-d]піперазин(4Н,9Н)5,10-діонів з нітрогено- та оксигеновмісними нуклеофілами

Реакції гетероциклізації за участю 1,6-заміщених діімідазо[1,5-a; 1^{`</sup>,5<sup>`}-d] піперазин(4Н,9Н)-5,10-діонів практично не вивчені. Використання їх 1,6-дибензоїлпохідних відкриває можливості для отримання широкого спектра конденсованих гетероциклів, які містять імідазольні цикли.

Здійснити реакцію ацилювання бензолу, толуолу, хлоро- і бромобензолу дихлороангідридом 3.1 вдалось у середовищі нітробензолу та AlCl₃ як каталізатора (схема 6). В результаті були синтезовані 1,6-діароїлдіімідазодикетопіперазини 3.2-3.5 та продукти їх гідролізу (кетокислоти 3.6-3.9), які утворюються на стадії виділення.

Хімічні перетворення 1,6-дибензоїлдіімідазо[1,5-a;1?,5?-d]піразин(4Н,9Н-5,10)дiонiв при нуклеофільному заміщені визначаються як наявністю в молекулі субстрату двох пар різних за реакційною здатністю карбонільних груп, так і властивостями нуклеофілу.

Взаємодія сполук 3.2-3.5 з монофункціональними нуклеофілами в першу чергу приводить до розкриття дикетопіперазинового циклу (схема 7).

Так, при нагріванні з водою у присутності триетиламіну утворюються кетокислоти 3.6-3.9, кип'ятіння у безводному метанолі приводить до кетоестерів 3.10-3.13. Реакція дикетону 3.2 з первинними амінами або о-фенілендіаміном у безводному хлороформі проходить з утворенням кетоамідів 3.14-3.18 та 3.19, відповідно.

Дією на сполуки 3.2-3.5 і кетоестери 3.10-3.13 гідратом гідразину отримані імідазо[4,5-d]піридазини 3.20-3.23.

Відновлення кетогрупи діімідазодикетопіперазину 3.2, або кетоестеру 3.10 борогідридом натрію у абсолютному піридині, або метанолі, супроводжується утворенням імідазо[4,5-c]фуран-2-ону 3.24.

Пряму гетероциклізацію сполук 3.2 у імідазо[4,5-f]бензо-1,4-діазоцин 3.25 під дією о-фенілендіаміну вдалось реалізувати при нагріванні у ДМФА. Відповідний кетоанілід 3.19 циклізується у 3.25 при кип'ятінні у п-ксилолі (схема 7).

Отримана інформація про характер перетворень 3.2-3.5 з великою імовірністю дозволяє припустити, що первинними продуктами їх взаємодії з б,щ-діамінами аліфатичного ряду (схема 8) будуть кетоаміди (А).

Подальші перетворення (схема 8) можуть здійснюватись шляхом внутрішньомолекулярної циклізації двома альтернативними маршрутами - з утворенням похідних імідазоліну (B, n=1) і тетрагідропіримідину (В, n=2), або 1,4-діазоцину (С, n=1) і 1,5-діазоніну (С, n=2). Внаслідок різного взаєморозташування фенольних і карбонільних груп у випадку міжмолекулярної циклізації можливе утворення двох типів ізомерних 16- і 18-членних тетраазамакрогетероциклів - сін-D і анти-Е. В результаті нами були одержані макроцикли 3.26, і 3.27. Структура одного з них 3.26 (рис. 3.1) встановлена методом РСА.

4. Піримідини з функціональними групами, що містять зв'язки нітроген-нітроген та нітроген-оксиген.

Синтез N-оксидів 1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідинів N-оксиди гетероциклів суттєво відрізняються за своїми властивостями від вихідних циклів, і, по суті, є самостійними класами сполук. У ряді випадків їх можливо отримати в результаті окислення відповідних гетероциклів. Провести окиснення електронодефіцитних азолів, як правило, не вдається, і необхідні сполуки синтезують способами, за якими N-оксиди утворюються у процесі замикання циклу. Зокрема такий підхід реалізується при синтезі N-оксидів віц-триазолів.

Основну проблему при виборі схеми синтезу N-оксидів діазолопіримідинів становить відсутність зручного способу введення нітроген-нітроген та нітроген-оксигеновмісних функцій у парні положення вихідних піримідинів. Згідно з джерелами літератури, загальний метод отримання такого роду сполук полягає у дії відповідних нуклеофілів на хлоропіримідини. Недоліками цього способу є багатостадійність, токсичність реагентів, а також самих хлоропіримідинів. Окрім цього, він не дає змогу отримати монозаміщені піримідини з замісниками у положенні 1 циклу.

У зв'язку з цим, нами був використаний підхід, який полягає у застосуванні вихідними сполуками доступних амінопіримідинів.

Встановлено, що 6-аміноурацили 4.1 і 4.2 вступають у каталізовану кислотами реакцію з гідроксиламіном, фенілгідразином, ацетил-, і бензоїлгідразинами, семі-, і тіосемікарбазидами (схема 9), у результаті якої утворюються відповідні продукти обміну 4.3-4.14.

Реакцію проводили у воді при температурі 100⁰С. Гідроксиламін та гідразидовмісні реагенти використовували у дворазовому надлишку відносно до урацилу у суміші ацетату і гідрохлориду.

Структура сполуки 4.9 встановлена методом РСА в комплексі, який складається із двічі протонованого макроциклу (рис. 4.1), аніонів урацилу і води у співвідношенні 1:2:2.

Гідроксіаміноурацил 4.3, також як і 4(6)-амінопіримідини, вступає в реакцію з солями фенілдіазонію (схема 10), утворюючи з хорошими виходами 6-гідроксіаміно-5-фенілазоурацили 4.15-4.22. Реакція відбувається у піридині при 0-5⁰С. Відзначимо, що ароматичні гідроксиламіни в цих умовах утворюють не азосполуки, а 3-гідрокси-1,3-дифенілтриазени. Окисленням 4.15-4.22 K₃[Fe(CN)₆] синтезовані 3-окси-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-5,7-діони 4.23-4.30.

Його комплекс з 1,10-діаза-18-краун-6 складається з двічі протонованого макроциклу, двох аніонів 4.24 і чотирьох молекул води. Міжатомні відстані в триазольному циклі мають середнє значення між довжиною простого та подвійного зв'язку. Відстань нітроген-оксиген у аніоні N-оксиду складає 1,2974(16Е).

Аналогічно 6-аміноурацилам 6-аміно-5-нітрозоурацил 4.31 легко вступає в реакцію обміну з фенілгідразинами (схема 10). Взаємодією 4.31 з фенілгідразинами при 60-80°C за 1,5-2 г отримані 5-нітрозо-6-фенілгідразиноурацили 4.32, 4.33, які були окислені до 1-оксидів 1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-5,7-діонів 4.34, 4.35.

Під дією еквімолярної кількості НNO₂ 6-аміноурацили з хорошим виходом нітрозуються у положення 5 піримідинового циклу (схема 11) з утворенням відповідних 6-аміно-5-нітрозоурацилів (друга стадія синтезу пуринів за В. Траубе). Нами встановлено, що у відповідних умовах нітрозування урацилів 4.2, 4.36, 4.37, 4.38 може приводити до утворення динітрозосполук 4.39, 4.40.

Умови реакції істотно залежать від будови вихідної сполуки. При нагріванні 6-аміно-1-метилурацилу 4.2 або його 5-нітрозопохідного 4.37 з надлишком NaNO₂ у суміші аміловий спирт - оцтова кислота реакція закінчується за 10-20 хвилин. В той же час, піримідин 4.38 реагує з водним розчином HNO₂ практично миттєво при кімнатній температурі. Однак незаміщені у положенні 1 урацили 4.1, і 4.31 (схема 11) перетворити у відповідні динітрозосполуки не вдалось.

Досить висока температура розкладу і відсутність кольору, присутнього нітрозоурацилам, дозволяє припустити, що динітрозопохідні стабілізовані у формі циклічних азо-N,Nґ-діоксидів. На користь цього свідчить те, що в результаті відновлення сполуки 4.39 воднем над 2% Pd/C був виділений 4-метил-4,5,6,7-тетрагідро-3Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-5,7-діон 4.41. З іншого боку, при нагріванні у воді у присутності кислот сполуки 4.39, 4.40 здатні вступати в реакцію Фішера-Хеппа подібно до N-нітрозоалкіланілінів. Реакція еквімолярної суміші 6-аміно-1-метилурацилу 4.2 і його динітрозопохідного 4.39 (схема 12) призводить до утворення 6-аміно-1-метил-5-нітрозоурацилу 4.37 з виходом 80%.

Розкриття піримідинового циклу азолопіримідинів під дією нуклеофілів є зручним способом отримання гетероциклічних амінокислот та їх похідних. Ми спробували поширити цей підхід на ізомери 1,2,3-триазоло-N-оксидів 4.34 і 4.23, у результаті чого було встановлено (схема 13), що нагрівання 1-оксид-2-феніл-1,2,3-триазол[4,5-d]піримідин-5,7-діону 4.34 у водному розчині гідроксиду натрію, а також аміаку, приводить до гідролізу піримідинового циклу з утворенням, відповідно, 1-оксидів 4-аміно- 4.42 і 4-уреїдо-2-феніл-1,2,3-триазол-5-карбонової кислоти 4.43. У результаті взаємодії 4.34 з водним розчином метиламіну (схема 13) утворюється метиламід 1-окси-2-феніл-4-уреїдо-1,2,3-триазол-5-карбонової кислоти 4.44.

Аналогічним чином відбувається реакція сполуки 4.34 з гідразином та монозаміщеними гідразинами (схема 13), в результаті якої отримані гідразиди 4-уреїдо-5-карбонових кислот 4.45-4.47.

Місце зв'язку N-O у вихідних триазолопіримідинах 4.23, 4.34 істотно впливає на їх реакційну здатність. Якщо 3-оксид 4.23 практично в однакових умовах з 1-оксидом 4.34 утворює ізомери сполук 4.42 і 4.45 - амінокислоту 4.48 і гідразид 4.49 (схема 14), то здійснити реакцію 4.23 з фенілгідразином не вдається - при кип'ятінні протягом шести годин із реакційного середовища виділена лише вихідна сполука 4.23.

Слід зазначити, що в наведених умовах не відмічено відновлення зв'язку N-O, у тому числі і при використанні в реакції надлишку гідразину при 100єС.

Якщо у розглянутих вище випадках взаємодія аміно-, та амінонітрозо-піримідинів з нітрогеновмісними нуклеофілами обмежується заміщенням аміногрупи, то реакція 6-аміно-5-нітрозоурацилу 4.31 з семікарбазидом (схема 15) завершується утворенням 5,7-діоксопіримідо[5,4-e]-1,2,4-триазин-3-он-4-оксиду 4.50. При 60-65єС та використанні семікарбазиду у суміші ацетату і гідрохлориду у водному розчині остаточна конверсія урацилу займає одну годину.

Обробкою 4-оксиду-1,2,4-триазин-3-ону 4.50 гарячим розчином аміаку (схема 15) отримано 3-аміно-1,2,4-триазин-4-оксид 4.51. Розглянуті перетворення є, очевидно, одними із простіших способів створення 5,7-діоксопіримідо[5,4-e]-ас-триазинової системи, яка лежить в основі структури антибіотиків токсофлавіну (із Pseudomonas cocovenans) і фервенуліну (із Streptomyces forvens).

5. Піримідини з функціональними групами, що містять зв'язки нітроген-оксиген та нітроген-сульфур.

Синтез N-оксидів 1,2,5-окса-,тіа- і селенодіазоло[3,4-d]піримідинів

Азини, які містять функціональні групи зі зв'язками N-O в парних положеннях кільця, вивчені недостатньо, що значною мірою пояснюється відсутністю зручних способів їх синтезу. Виходячи з цього, наші дослідження були направлені на розробку методів синтезу, з використанням доступних вихідних сполук, які б призводили до N-O похідних піримідинів, придатних до подальших модифікацій.

Найбільш цікавим варіантом заміщення аміногрупи піримідинів є знайдена нами реакція 6-аміно-5-нітрозопіримідинів 4.31, 5.1 і 5.2 (схема 16) з гідроксиламіном, яка супроводжується ізомеризацією інтермедіатів (схема 17) у оксими піримідинів.

Процес здійснюється при нетривалому нагріванні реагентів у воді при 60-80?C. У даному випадку також була використана суміш ацетату і гідрохлориду гідроксиламіну.

При цьому (схема 16) у вихідних сполуках 4.31, 5.1 і 5.2 відбувається заміщення всіх аміногруп. Нам вдалось поширити цю реакцію на 2,6-діаміно-3-нітрозопіридин (5.6), в результаті чого отримано 2,3,6-триоксим піридину (схема 16), що свідчить про досить загальний характер подібних перетворень.

Слід також відзначити, що наявність у вихідному піримідині двох замісників у сусідніх з аміногрупою положеннях перешкоджає обміну аміногрупи - так, 1-метил-5-нітрозо-6-аміноурацил 4.37 в зазначених умовах з гідроксиламіном не реагує.

Продукт 5.3 заміщення аміногрупи в урацилі 4.31 на гідроксиламін (схема 16) з одного боку, може представляти рівноважну систему прототропних ізомерів (таутомерів), а з іншого - для діоксиму (С) (схема 17) можливі чотири альтернативні стереоізомери (схема 18), суміш'ю яких може бути продукт 5.3.

Нам вдалось отримати придатні для РСА монокристали комплексів діаза-18-краун-6 зі сполукою 5.3 (2:1) та його моноамонійної солі з цис-сін-цис- дициклогексано-18-краун-6 (1:1.

Встановлено, що в обох комплексах сполука знаходиться у формі моноаніона (4Z,5E)-піримідин-2,4,5,6(1Н,3Н)тетраон-4,5-діоксиму, з депротонованою оксимною групою у положенні 5.

При здійсненні реакції між 6-аміно-5-нітрозоурацилом 4.31 і гідрохлоридом гідроксиламіну у воді при температурі кипіння поряд з діоксимом у незначній кількості утворюється продукт його дегідратації - 1,2,5-оксадіазоло[3,4-d] піримідин-5,7(4Н,6Н)діон 5.8.

Окиснення 1,2-діоксимів є поширеним способом одержання фуроксанів і обмежується тільки доступністю вихідних сполук і до цього часу у синтезі фуроксанопіримідинів не застосовувався.

Ми дослідили взаємодію між ді-, три- і тетраоксимами піримідинів 5.3-5.5 та азотною кислотою.

Знайдено, що у випадку ді-, і триоксимів піримідину 5.3 і 5.4 (схема 19) продуктом реакції виявилась одна і та ж речовина - 2-оксид-1,2,5-оксадіазоло[3,4-d] піримідин-5,7(4Н,6Н)діон 5.9. Аналогічно триоксиду 5.4 реагує з HNO₃ тетраоксим 5.5 (cхема 19) - утворення фуроксанового циклу, супроводжується гідролізом оксимної групи у положенні 4 вихідного піримідину 5.5, що приводить до монооксиму 5.10.

Для нітрозо- і ізонітрозосполук відомо декілька варіантів утворення ковалентного зв'язку N-S взаємодією з рядом похідних сульфуру.

Певний інтерес має реакція Г.Д. Тімміса, який запропонував спосіб отримання 1,2,5-тіадіазоло[3,4-d]піримідинів плавленням амінонітрозопіримідинів з тіосечовиною. Здійснивши цю реакцію у м'яких умовах, ми встановили, що початковою стадією взаємодії 6-аміно-5-нітрозоурацилів 4.31 і 5.11-5.13 з тіосечовиною (схема 20) є утворення стабільних S-імінотіуронієвих солей 5.14-5.17, які були виділені як відповідні п-толуолсульфонати.

Подальший напрям перетворень залежить від характеру аміногрупи у положенні 6 урацилу - якщо остання первина, то при нагріванні проявляється помітна тенденція до трансформації урацилу 4.21 (схема 20) у 1,2,5-тіадіазол 5.18, утворення якого спостерігається також під дією на іміноізотіуронієву сіль 5.14 основ.

У випадку урацилів з вторинною і третинною аміногрупами 5.11-5.13 і 5.15-5.17 не менш легко відбуваються міжмолекулярні конденсації.

Так, при нагріванні суміші 6-бензиламіно-5-нітрозоурацилу 5.11, тіосечовини і п-толуолсульфокислоти утворюється піримідо[4,5-g]птеридинотетраон 5.20 (схема 21), отриманий також із чистого зразка іміноізотіуронієвої солі 5.15.

Гідроліз S-імінотіуронієвих солей 5.16 і 5.17 (схема 22), при низький температурі у розчині тетрагідрофурану (ТНF) i триетиламіну (ТЕА) приводить не до очікуваних похідних 5-тіонітрозоурацилів, а відразу до продуктів їх димеризації 5.21, 5.22.

Разом з тим, ізотіуронієві солі 5.14-5.17 досить стабільні у нейтральному середовищі - в водному розчині сполуки 5.14 протягом десяти діб при 20-30єС спостерігається гідроліз (схема 20) екзоциклічної аміногрупи урацилу, в результаті чого з високим виходом утворюється S-імінотіуронієва сіль барбітурової кислоти 5.19 (рис. 5.3). Рис. 5.3. Структура моногідрату п- толуолсульфонату барбітурової кислоти 5.19

З моменту встановлення будови (1970 р.) і дотепер N-оксиди 1,2,5-халькогенодіазолів залишаються маловивченим класом сполук. Відомий лише один приклад відновлення N-оксиду до тіадіазолу, а також декілька варіантів фотохімічних реакцій 1,2,5-селенодіазолів. До початку наших досліджень існував один спосіб синтезу 2-оксидів 1,2,5-тіа(селено)діазолів - із 1,2-діоксимів.

Єдиним варіантом утворення гетероанельованих N-оксидів 1,2,5-халькогенодіазолів є знайдена нами реакція монохлоридів сульфуру і селену з о-амінонітрозосполуками.

Обробка амінонітрозоурацилів 4.31, 4.37 і 5.23 (схема 23) монохлоридом сульфуру або селену у безводному ДМФА при 40-60⁰С приводить до відповідних N-оксидів 1,2,5-халькогендіазоло[3,4-d]піримідинів 5.25-5.30.

Використання в цій реакції амінонітрозопіримідинів, що містять гідроксильну групу 5.24 і аміногрупи 5.1, 5.2, а також 2,6-діаміно-3-нітрозопіридину 5.6 (схема 23), не виявляє суттєвого впливу на утворення N-оксидних гетероциклів 5.31-5.40.

Нами встановлено, що при нетривалому нагріванні з водою 2-оксид 1,2,5-тіадіазолу 5.25 утворює стійкий до 140С дигідрат міжатомні відстані та валентні кути урацильного фрагмента якого, в цілому, аналогічні таким, що є в молекулі 1,2,5-тіадіазоло[3,4-d]піримідин-5,7-діону.

Значно більше відрізняються від останнього параметри тіадіазольного циклу. Якщо зв'язки S-N у молекулі 1,2,5-тіадіазолу мають значення 1.633Е і 1.612Е і є проміжними між величинами зв'язків S-N (1.74Е) і S=N (1.54Е), то в N-оксидному циклі молекули 5.25 ^. Н₂О зв'язок S¹-N⁴ досягає 1.647(2)Е, а зв'язок S¹-N¹ дуже близький до простого - 1.736(2)Е. Міжатомні відстані N¹-C¹ і N⁴-C⁴ в N-оксидному циклі 5.25 ^. Н₂О неоднакові і становлять 1.347(3)Е і 1.316(3)Е, відповідно.

Викладене дозволяє зробити висновок про неароматичну природу циклу N-оксиду 1,2,5-тіадіазолу 5.25. Відзначимо, що подібна кратність зв'зків відома для похідних 1,2,5-оксадіазол-2-оксиду (фуроксанів), в яких відстані між ендоциклічними атомами нітрогену і атомом оксигену близькі до значення простого зв'язку, а довжина N-оксидного зв'язку відповідає значенню подвійного N=O (1.11Е). Для дигідрату 5.25 ця відстань (NO) становить 1.267(2)Е.

Припущення щодо неароматичного характеру 1,2,5-халькогендіазоло-2-оксидів добре узгоджується з їх здатністю легко окиснюватись. Для порівняння бензо-1,2,5-тіадіазол, як і його селеновий аналог, не окиснюється 30% пероксидом водню в оцтовій кислоті при 100⁰С. Не більш чутливі до окиснення 1,2,5-тіа- і селенодіазоли, анельовані з піримідиновим циклом. В той же час, при взаємодії N-оксидів 5.25-5.30 (схема 24) з 10-30%

пероксидом водню спостерігається бурхлива реакція, у результаті якої ми отримали 6-аміно-5-нітроурацили 5.41-5.43.

Інший варіант окиснювальної десульфуризації відбувається під дією гіпохлориту натрію (схема 24), яка призводить до 1,2,5-оксадіазолів 5.8, 5.44 і 5.45.

На прикладі сполуки 5.25 ми продемонстрували, що 1,2,5-оксадіазол-2-оксиди в досить м'яких умовах під дією гідразину або вторинних амінів здатні до відновлення зв'язку NO (схема 24), а нагрівання водного розчину цього N-оксиду призводить до сульфамової кислоти 5.46 (рис. 5.5).

Ми припускаємо, що внаслідок розкриття 1,2,5-тіадіазольного циклу вихідного N-оксиду 5.25 на початковій стадії цієї реакції утворюється інтермедіат А (схема 25), рециклізація якого приводить до 1,2,3,6-тіаоксадіазину В. Продуктом приєднання двох молекул води до інтермедіату В може бути аміносульфіт С, який, як відомо, здатний легко перегруповуватись у сульфамову кислоту 5.46.

Разом з тим, альтернативним наведеному може бути маршрут, який включає міграцію атома оксигена до атома сульфуру з утворенням проміжного продукту 1-оксиду 1,2,5-тіадіазолу.

6. Особливості кристалічної та молекулярної структури комплексів “гість-хазяїн”, утворених 1,3-дигідропіримідин-2,4-діонами та спорідненими сполуками з макроциклічними полі- і азаполіетерами

Як відомо, однією з найважливіших властивостей пуринів і піримідинів, які визначають їх роль у біологічних процесах, є здатність до селективного утворювання міцних міжмолекулярних зв'язків. Так, 3Н-піримідин-2,4-діоновий цикл сприяє формуванню традиційних димерів із пар АТ (У) у нуклеїнових кислотах, комплементарна взаємодія яких відбувається за рахунок системи Н-зв'язків за участю N-H та С=О фрагментів амідних груп і є унікальним прикладом біологічного розпізнавання.

Згідно з існуючими уявленнями, біологічна активність деяких природних пуринів і піримідинів, а також їх синтетичних аналогів, обумовлена здатністю функціонувати у складі ди-, три-, і тетрамолекулярних комплексів. Такі асоціати вдається зафіксувати та дослідити різними методами, але найчастіше, для вирішення таких завдань використовують метод РСА. Незважаючи на чисельні дані про міжмолекулярні взаємодії за рахунок Н-зв'язків, на даний час не запропоновані специфічні рецептори для дослідження особливостей Н-зв'язування нейтральних молекул. Однак, на роль таких Н-акцепторів, здатних у ряді випадків утворювати з Н-донорами придатні для РСА кристалічні сполуки (з простою цілочисельною стехіометрією), можуть претендувати краун-етери (КЕ) та їх аза-, тіа-, і фосфорні аналоги. Вивчення такого виду комплексів виявилось дуже плідним для встановлення особливостей структури як самого КЕ, так і молекули “гостя”, особливо у випадках, коли фізичні властивості, або якість кристалів останнього не дозволяє використовувати РСА.

У даному розділі обговорюються препаративні аспекти синтезу кристалічних комплексів похідних 1,3-дигідропіримідин-2,4-діонів 4.9, 4.24, 5.3, 5.8, 5.46 та споріднених сполук, утворених з аналогічних структурних фрагментів (амідних, тіоамідних, сульфо-, аміно-, нітрозо- і ізонітрозогруп, а також 1,2,3-триазольних, 1,2,5-окса- і 1,2,5-тіадіазольних циклів), здатних до утворення зв'язків на зразок “гість-хазяїн” з макроциклічними полі- й азаполіетерами.

Наявність у молекулі “гостя” декількох Н-донорних (СН, NH, OH) та Н-акцепторних центрів (=O, =S, =N-) планарної і тетраедричної геометрії створює умови, які дозволяють забезпечити часткове збереження самоорганізації “гостя” з можливістю його асоціації з макроциклом внаслідок “звільнення” з “гість-гість” взаємодій сильних Н-донорів.

Нам вдалось отримати і вивчити структуру 31 комплексу (нумерація комплексів відповідає наведеній у дисертаціі):

12-К-4 з дитіобісечовиною (К24);

15-К-5 з дитіооксамідом (К21), дитіобісечовиною (К25), 3,4-діаміно-1,2,5-оксадіазолом (К8);

Б-15-К-5 з 3,4-діаміно-1,2,5-оксадіазолом (К9);

18-К-6 з моногідратом 3,4-діаміно-1,2,5-оксадіазолу (К10), етиловим естером 4-аміно-1,2,5-оксадіазол-3-карбонової кислоти (К12), моногідратом аміду 4-аміно-1,2,5-оксадіазол-3-карбонової кислоти (К13), гідразидом 4-(2-хлороетиламіно)-1,2,5-оксадіазол-3-карбонової кислоти (К14), 1-(4-аміно-1,2,5-тіадіазол-3-карбоніл) тіосемікарбазидом (К15), гідразидом 5-аміно-1-бензил-1,2,3-триазол-4-карбонової кислоти (К16), дигідратом гідразиду 2-амінобензойної кислоти (К17), тіосемікарбазидом 2-амінобензойної кислоти (К18), 1-фенілтіосемікарбазидом (К19), тіосемікарбазидом хінолін-2-карбонової кислоти (К20), дитіобісечовиною (К26), 4-нітрозо-6-хлоро-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-сульфамідо-1,1-діоксидом (К30);

цис-анти-цис-ДЦГ-18-К-6 з 2-тіо-1,2,3-тригідропіримідин-4-оном (К7), 3,4-діаміно-1,2,5-оксадіазолом (К11), дитіооксамідом (К23), дитіобісечовиною (К27), 4-нітрозо-6-хлоро-3,4-дигідро-2Н-1,2,4-бензотіадіазин-7-сульфамідо-1,1-діоксидом (К31);

цис-сін-цис-ДЦГ-18-К-6 з амонійною сіллю піримідин-2,4,5,6(1Н,6Н)-тетраон-4,5-діоксиму (К4), дитіооксамідом (К22);

ДА-18-К-6 з дигідратом 2-(2-метилфеніл)-2Н-1,2,3-триазоло[4,5-d]піримідин-5,7(4Н,6Н)-діон-3-оксиду (К2), піримідин-2,4,5,6(1Н,3Н)-тетраон-4,5-діоксимом (К3), моногідратом 1,2,5-оксадіазоло[3,4-d]піримідин-5,7(4Н,6Н)-діону (К5), моногідратом 6-аміно-2,4-діоксо-1,2,3,4-тетрагідропіримідин-5-іл-сульфамової кис-лоти (К6), моногідратом 4-амінобензолсульфокислоти (К29);

мезо-5,7,7,12,12,14-гексаметил-1,4,8,11-тетраазоциклотетрадекана (tet-a) з (2E)-2-ціано-2-(гідроксііміно)ацетамідом (К28), моногідратом 2(2,6-діоксо-1,2,3,6-тетрагідропіримідин-4-іл)-гідразинокарбоксаміду (К1).

Досить просту будову у кристалі має комплекс К-7, у полімерному ланцюгу якого (рис. 6.1) молекула КЕ чергується з димерами із молекул тіоурацилу, утвореними за рахунок двох центросиметричних водневих зв'язків NH^…S.

Димери “гостя” з двох сторін однаковим чином орієнтовані відносно центросиметричної молекули “хазяїна” і утворюють з його атомами оксигену Н-зв'язки NH^…О і СН^…О. Присутність в урацилі додаткових центрів, здатних не тільки до Н-зв'язування, але і до депротонування, сприяє ускладненню супрамолекулярної архітектури комплексів і приводить до формування тривимірних сіток.

Так, у кристалі комплексу К-3 два аніони депротанованого “гостя” утворюють центросиметричний планарний димер) за рахунок пари біфуркатних Н-зв'язків ОН^…ОЇ і ОН^…N при участі вох оксимних груп, депротоновані форми яких виcтупають у ролі Н-акцепторів.

Атоми нітрогену і оксигену депротонованої оксидної групи, а також сусіднього з нею карбоксильного оксигену є Н-акцепторами також по відношенню до симетрично розташованих амонійних груп бікатіона ДА18К6. Димер із аніонів “гостя” разом з бікатіоном “хазяїна” створює елемент полімерного ланцюга кристалічної структури комплексу К-3, що розвивається у двовимірні і далі у тривимірні сітки.

Аналогічним чином, у кристалі комплексу К-4 утворюються димери депротонованого діоксиму які за рахунок симетричної пари зв'язків N-Н^…O (восьмичленний цикл) формують ланцюг.

Останній, за участю катіона амонію, взаємодіє з молекулами КЕ, з утворенням стрічкової структури.

Подібний “мотив” спостерігається у кристалічній структурі комплексу K-28 яка утворена бікатіоном макроциклу і двома димерами оксиму, які складаються з його нейтральної і депротонованої форми, асоційованих “класичними” Н-зв'язками (восьмичленний цикл), характерними для амідів.

При цьому в комплексах tet-a протонуються більш доступні атоми нітрогену N(1) і N(8).

Відзначимо, що утворення кристалічних комплексів аза-КЕ з урацилами, в яких молекули останніх депротоновані (К-1 - К-4, К-6), неможливо пов'язати тільки з кислотними властивостями останніх. Не менш сильна NН-кислота - 1,2,5-оксадіазоло[3,4-d]піримідин-5,7(4Н,6Н)діон “солеподібного” комплексу з ДА-18-краун-6 (К-5) не утворює.

Очевидно, що це не має відношення до комплексів аза-КЕ з похідними таких сильних кислот як п-амінобензолсульфокислота (К-29) і сульфамова кислота (К-6).

У комплексі К-6 бікатіон ДА18К6 взаємодіє з димером депротонованого “гостя” за посередництвом Н-зв'язків амонійних груп макроциклу з карбонільними атомами оксигену в положенні 4 гетероциклу - ⁺NH-Н (crown)^…О=C (het). В кристалі комплексу К-6 бікатіон ДА18К6 знаходиться між шарами, які зв'язані в 3D структуру, утворену, з одного боку, одинарними і біфуркатними ¹N-Н^…O зв'язками, а з іншого - за посередництвом двох молекул води.

Таким чином, у кристалах комплексів К-1, К-3, К-4, К-6 і К-7 можна виділити ряд структурних елементів (рис. 6.6), утворених ді- (A, B) і тетрамолекулярними (C, D) асоціатами урацилів. В залежності від характеру замісників в гетероциклі, ді- і тетрамери утворюють восьми- (A), чотирнадцяти- (B), шістнадцяти- (C) та вісімнадцятичленні (D) цикли, які стабілізовані системою з двох (A), чотирьох (В, C) і шести (D) H-зв'язків.

Наявність у анельованих азолоурацилів лише двох Н-донорних центрів (>N-H), у випадку комплексів К-2 і К-5, компенсується за рахунок молекул води, здатність якої утворювати чотири Н-зв'язки у поєднанні з малим об'ємом, дозволяє збільшити число зв'язків “гість-хазяїн” (рис. 6.7 і 6.8), а також, можливо поліпшити топологічну відповідність. Так, у комплексі К-5 молекули “гостя” утворюють центросиметричний димер типу А який за участю місточкової молекули води взаємодіє з молекулою ДА18К6, формує ланцюги, стабілізовані за рахунок (crown)N-Н^…O(w), (het)С=O^…НO(w) и (het)N-H^…O(w) зв'язків.

...