Клиническая фармакология

Размещено на http://www.allbest.ru/

ГБОУ ВПО «Нижегородская государственная медицинская академия Министерства здравоохранения РФ»

КЛИНИЧЕСКАЯ ФАРМАКОЛОГИЯ

Контрольная работа № 1

Вариант №3

Выполнила:

Студентка IV курса гр.43-з

фармацевтического факультета

Чертаганова (Лобанова) Надежда Николаевна

Н.Новгород

2016



План

1. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика аминогликозиды и линкозамиды. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

2. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика противотуберкулезных препаратов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

3. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика блокаторов кальциевых каналов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

4. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика статинов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

5. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика фибринолитики и антифибринолитики. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

6. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика гепатопротекторов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

7. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика бронходилятаторов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

фибринолитик аминогликозид антифибринолитик линкозамид



1. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика аминогликозиды и линкозамиды. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Клиническая фармакология аминогликозидов

Аминогликозиды являются бактерицидными антибиотиками широкого спектра действия. В настоящее время выделяют три поколения аминогликозидов (табл. №1).

Таблица 1 - Классификация аминогликозидов

Спектр активности

Стрептомицин, канамицин, виомицин действуют на M. tuberculosis, в то время как амикацин более активен против M. avium и других атипичных микобактерий.

Для аминогликозидов II и III поколения характерна дозозависимая бактерицидная активность против грамотрицательных микроорганизмов семейства Enterobacteriaceae (E. coli, Proteus spp., Klebsiella spp., Enterobacter spp., Serratia spp. и др.) а также неферментирующих грамотрицательных палочек (P. aeruginosa, Acinetobacter spp.). Аминогликозиды активны против стафилококков, кроме метициллинрезистентных штаммов.

Стрептомицин и гентамицин действуют на энтерококки. Стрептомицин активен против возбудителей чумы, туляремии, бруцеллёза.

Аминогликозиды не активны в отношении S. pneumoniae, S. maltophilia, B. cepacia, анаэробов (Bacteroides spp., Clostridium spp. и др.). Более того, резистентность S. pneumoniae, S. maltophilia и B. cepacia к аминогликозидам может быть использована при идентификации этих микроорганизмов.

Несмотря на то что аминогликозиды in vitro активны против гемофил, шигелл, сальмонелл, легионелл, клиническая эффективность при лечении инфекций, вызванных этими возбудителями, не была установлена.

Неомицин имеет спектр действия, близкий к стрептомицину, но из-за высокого риска развития нежелательных лекарственных реакций не применяется парентерально. При приёме внутрь (низкая абсорбция) используется для лечения заблеваний ЖКТ. Применяется наружно при инфекционно-воспалительных заболеваниях кожи.

Фармакокинетика

Фармакинетические параметры аминогликозидов приведены в табл. №2.

Таблица 2 - Фармакокинетические параметры аминогликозидов

Всасывание. При приёме внутрь аминогликозиды практически не всасываются, внутрь их назначают с целью получения местного эффекта (неомицин). После внутримышечного введения всасываются быстро и полностью.

Максимальные (пиковые) концентрации развиваются через 30 мин после окончания внутривенной инфузии и через 0,5-1,5 ч после внутримышечного введения. Основной путь введения парентеральный, можно вводить в серозные полости, эндобронхиально; по жизненным показаниям - эндолюмбально.

Метаболизм. Аминогликозиды не метаболизируются.

Распределение. Пиковые концентрации аминогликозидов варьируют у различных пациентов, поскольку зависят от объёма распределения. Объём распределения, в свою очередь, зависит от массы тела, объёма жидкости и жировой ткани, состояния пациента. Например, у пациентов с обширными ожогами, асцитом объём распределения аминогликозидов повышен. Наоборот, при дегидратации или мышечной дистрофии он уменьшается.

Аминогликозиды распределяются во внеклеточной жидкости, включая сыворотку крови, экссудат абсцессов, асцитическую, перикардиальную, плевральную, синовиальную, лимфатическую и перитонеальную жидкость. При сравнении на биологической модели концентрации гентамицина в бронхиальном секрете при внутримышечном (многократном), внутримышечном (однократном) и внутривенном болюсном введении концентрация гентамицина в бронхах достигала уровня минимальной подавляющей концентрации только при внутривенном болюсном введении. Аминогликозиды медленно накапливаются в макрофагах (рибосомах), но при этом антибиотик теряет свою активность, способны создавать высокие концентрации в органах с хорошим кровоснабжением: печени, лёгких, почках (где они накапливаются в корковом веществе). Низкие концентрации отмечаются в мокроте, бронхиальном секрете, жёлчи, грудном молоке. Средние терапевтические концентрации обнаруживаются в отделяемом ран, гное, грануляциях. В очаги воспаления аминогликозиды хорошо проникают только в острой фазе. Аминогликозиды проникают через плаценту, плохо проходят через ГЭБ. При воспалении мозговых оболочек проницаемость несколько увеличивается. У новорож- дённых в ликворе достигаются более высокие концентрации, чем у взрослых.

Выведение. Выводятся аминогликозиды в неизменённом виде путём клубочковой фильтрации и тубулярной секреции, создавая высокие концентрации в моче. Выводится 50-80% принятой дозы в течение первых 6-8 ч. Печёночный клиренс имеет значение только для канамицина (концентрация его в жёлчи составляет 50% его уровня в крови).

Скорость экскреции зависит от возраста, функции почек и сопутствующей патологии. У пациентов с лихорадкой она может увеличиваться, при снижении функции почек значительно замедляется. У пожилых в результате возрастного снижения клубочковой фильтрации экскреция также может замедляться. Период полувыведения всех аминогликозидов у взрослых с нормальной функцией почек составляет 2-4 ч, у новорождённых - 5-8 ч, у детей - 2,5-4 ч. При почечной недостаточности период полувыведения может возрастать до 70 ч и более, что требует изменения режима дозирования препарата.

Режимы дозирования аминогликозидов

У взрослых пациентов могут осуществляться два режима парентерального назначения аминогликозидов: традиционный, когда их вводят 2-3 раза в сутки, либо однократное внутривенное капельное введение всей суточной дозы.

При использовании традиционного режима дозирования первоначальная однократная доза гентамицина, тобрамицина и нетилмицина составляет 1-2 мг на 1 кг идеальной массы тела; амикацина и канамицина - 7,5 мг/кг. При нормальной величине клубочковой фильтрации поддерживающую дозу гентамицина, тобрамицина и нетилмицина (3-5 мг/кг в день) распределяют на 3 приёма. Поддерживающая доза для амикацина и канамицина составляет 15 мг/кг в день в 2-3 приёма, продолжительность курса лечения - 7-10 дней; более длительное использование аминогликозидов возможно лишь по строгим показаниям.

Однократное внутривенное капельное введение всей суточной дозы аминогликозида позволяет оптимизировать терапию препаратами данной группы. Многочисленные клинические исследования показали, что эффективность лечения при однократном режиме назначения аминогликозидов такая же, как при традиционном, а нефротоксичность выражена в меньшей степени. К тому же при однократном введении суточной дозы снижаются экономические затраты. Однако такой режим назначения аминогликозидов не должен использоваться при лечении бактериального эндокардита.

На выбор дозы аминогликозидов оказывают влияние такие факторы, как масса тела пациента, локализация и тяжесть инфекции, функция почек.

При парентеральном введении дозы всех аминогликозидов должны рассчитываться на килограмм долженствующей массы тела. Учитывая, что аминогликозиды плохо распределяются в жировой ткани, у пациентов с массой тела, превышающей идеальную более чем на 25%, должна быть проведена коррекция дозы. При этом рассчитанную на фактическую массу тела суточную дозу следует эмпирически снизить на 25%. В то же время у истощённых пациентов доза увеличивается на 25%.

При менингите, сепсисе, пневмонии и других тяжёлых инфекциях назначают максимальные дозы аминогликозидов, при инфекциях мочевыводящих путей - минимальные или средние дозы. Максимальные дозы не следует назначать пожилым.

У пациентов с почечной недостаточностью дозы аминогликозидов обязательно должны снижаться. Это достигается либо снижением разовой дозы, либо увеличением интервалов между введениями. При сопутствующей почечной недостаточности дозу определяют исходя из концентрации креатинина.

Поскольку фармакокинетика аминогликозидов нестабильна и зависит от ряда причин, для достижения максимального клинического эффекта при одновременном снижении риска развития нежелательных реакций проводят терапевтический лекарственный мониторинг. Эффект лечения аминогликозидами зависит от пиковой концентрации препарата в крови. Фармакокинетический мониторинг предполагает определение пиковой концентрации аминогликозида в сыворотке крови через 60 мин после внутримышечного введния или через 15-30 мин после окончания внутривенного.

Пиковая концентрация должна составлять не менее 6-10 мкг/мл для гентамицина, тобрамицина, нетилмицина (до 20 мкг/мл) и не менее 20-30 мкг/мл для канамицина и амикацина (до 50-60 мкг/мл).

Определение остаточной концентрации (перед очередным введением) свидетельствует о степени кумуляции аминогликозида и позволяет контролировать безопасность терапии: менее 2 мкг/мл для гентамицина, тобрамицина и нетилмицина, менее 10 мкг/мл для канамицина и амикацина.

Нежелательные лекарственные взаимодействия

Аминогликозиды обладают потенциальной нефротоксичностью, ототоксичностью и могут вызывать нервно-мышечную блокаду.

Нефротоксический эффект может проявляться значительным увеличением или уменьшением частоты мочеиспускания или количества мочи, повышенным чувством жажды, снижением клубочковой фильтрации и повышением уровня креатинина в сыворотке крови. Факторами риска нефротоксичности являются исходные нарушения функции почек, пожилой возраст, высокие дозы или длительные курсы лечения, одновременное применение других нефротоксичных препаратов (амфотерицина В, полимиксина В, ванкомицина, петлевых диуретиков, циклоспорина).

Ототоксичность проявляется снижением слуха, шумом, звоном или ощущением «заложенности» в ушах. Факторами риска являются пожилой возраст, исходные нарушения слуха, высокие дозы или длительные курсы лечения, одновременное назначение других ототоксичных препаратов.

Вестибулотоксичность проявляется нарушением координации движений, головокружением. Чаще развивается у пациентов пожилого возраста, при исходных вестибулярных расстройствах, использовании высоких доз, длительных курсов лечения.

Нервно-мышечная блокада проявляется угнетением дыхания вплоть до полного паралича дыхательных мышц. Факторы риска: исходные неврологические заболевания (паркинсонизм, миастения), ботулизм, одновременное или предшествовавшее применение миорелаксантов, нарушение функции почек. Меры помощи: внутривенное введение кальция хлорида или антихолинэстеразных препаратов.

Лекарственные взаимодействия

Аминогликозиды нельзя смешивать в одном шприце или одной инфузионной системе с в-лактамными антибиотиками и гепарином вследствие физико-химической несовместимости.

В связи с высокой токсичностью аминогликозидов целесообразно использовать их короткими курсами в синергидных сочетаниях с другими антибиотиками. При инфекциях, вызванных синегнойной палочкой, высокоэффективна комбинация аминогликозидов с карбенициллином. Синергизм также отмечается при сочетании с бензилпенициллином, цефалоспоринами. Вероятность нефротоксических реакций увеличивается при сочетании с цефалоридином, сульфаниламидами, фуросемидом, этакриновой кислотой, другими препаратами, снижающими тубулярную секрецию. Следует избегать совместного применения с другими нефротоксичными ЛС (полимиксином В, амфотерицином В, ванкомицином). Для уменьшения повреждающего действия аминогликозидов на почки больные должны получать достаточное количество жидкости.

Усиление нервно-мышечной блокады при одновременном применении средств для ингаляционного наркоза, опиоидных анальгетиков, магния сульфата и при переливании больших количеств крови с цитратными консервантами.

Индометацин, фенилбутазон и другие НПВС, нарушающие почечный кровоток, могут замедлять скорость экскреции аминогликозидов.

Вероятность аллергических осложнений невысока.

Показания к применению

Основное клиническое значение аминогликозиды имеют при лечении нозокомиальных инфекций, вызванных аэробными грамотрицательными возбудителями, а также бактериального эндокардита. Стрептомицин и канамицин используют при лечении туберкулёза. Неомицин, как наиболее токсичный среди аминогликозидов, применяется только внутрь и местно.

Аминогликозиды не рекомендуется использовать для лечения стафилококковых инфекций, поскольку существуют другие более эффективные, но менее токсичные антистафилококковые препараты.

Аминогликозиды нельзя использовать для лечения внебольничных пневмоний как в амбулаторных, так и в стационарных условиях. Это связано с отсутствием активности этой группы антибиотиков против основного возбудителя - пневмококка.

Ошибочным является назначение аминогликозидов для терапии шигеллёзов и сальмонеллёзов (как внутрь, так и парентерально), что обусловлено их клинической неэффективностью против возбудителей, локализованных внутриклеточно.

Аминогликозиды не следует применять для лечения неосложнён- ных инфекций мочевыводящих путей, за исключением случаев, когда возбудитель устойчив к другим, менее токсичным антибиотикам.

Клиническая фармакология линкозамидов

Группа линкозамидов представлена природным антибиотиком линкомицином и его полусинтетическим аналогом клиндамицином, который имеет более высокую активность in vitro. По механизму действия близки к макролидам. Бактериостатический эффект обусловлен действием на 50S-субъединицу бактериальной рибосомы, что приводит к нарушению синтеза белка. Бактерицидный эффект может проявиться при высоких концентрациях в отношении высокочувствительных микроорганизмов.

Спектр активности

Активны по отношению к большинству грамположительных кокков. Наиболее чувствительны стафилококки (кроме метициллинрезистентных), стрептококки, пневмококки и неспорообразующие анаэробы - пептококки, пептострептококки, фузобактерии, бактероиды (включая большинство штаммов B. fragilis). Клиндамицин умеренно активен в отношении некоторых простейших - токсоплазм, B. fragilis пневмоцист, P. falciparum.

Линкозамиды рассматриваются как препараты резерва при стрептококковых и стафилококковых инфекциях, а также при заболеваниях, вызванных неспорообразующими анаэробами.

Имеют множественные механизмы развития резистентности микроорганизмов к препаратам. Отмечается быстро развивающаяся перекрёстная с макролидами резистентность стафилококков к обоим препаратам.

Фармакокинетика

Всасывание. При приёме линкомицина внутрь всасывается 30- 40% препарата, пища замедляет всасывание, биодоступность линкомицина всего 30%. Клиндамицин лучше всасывается в ЖКТ: абсорбция и биодоступность 90%, не зависит от пищи. Время достижении максимальной концентрации обоих препаратов составляет 2-3 ч. Терапевтическая концентрация сохраняется на протяжении 12 ч. Клиндамицин связывается с белками.

Распределение. Хорошо проникают в различные ткани и органы. Плохо проходят через ГЭБ, в костную ткань, достигая 15-25% у линкомицина и до 40% у клиндамицина от их концентрации в сыворотке крови. Концентрация в мокроте клиндамицина 30-75%, в жёлчи, синовиальной и перитонеальной жидкости 50%, а в плевральной жидкости до 50-90%, в аппендиксе, фаллопиевых трубах, трофических язвах, ранах и гное 30%. Хорошо проникают в материнское молоко, составляет 50-100% концентрации в крови. Хорошо проникает через плаценту.

Метаболизм. Частично метаболизируются в печени (клиндамицин до 70-80%).

Выведение. Т1/2 линкомицина составляет 5-6 ч, клиндамицина - 2-3 ч.

Линкомицин выводится в неизменённом виде и в виде метаболитов, в основном с жёлчью и калом; с мочой экскретируется лишь 10-30% принятой дозы. Концентрация его в моче составляет до 17 мкг/мл при приёме внутрь и до 80 мкг/мл после внутривенного введения. Клиндамицин выводится в течение 4 сут почками (10%) и через кишечник (3,6%) в виде активного препарата, остальное - в виде неактивных метаболитов. Не выводится с помощью гемодиализа. Период полувыведения увеличивается у больных с заболеваниями печени и почек.

Нежелательные лекарственные реакции

Побочные эффекты представлены в табл. №3.

Таблица 3 - Нежелательные лекарственные реакции линкозаминов

Псевдомембранозный колит может появляться как на фоне приёма клиндамицина, так и через 2-3 нед после прекращения лечения. Быстрое введение препарата внутривенно может привести к развитию острой левожелудочковой недостаточности и снижению АД, остановке сердца.

При назначении клиндамицина в высоких дозах необходим лекарственный мониторинг.

Показания к применению

* Инфекции нижних отделов дыхательных путей: аспирационная пневмония, абсцесс лёгкого, эмпиема.

* Инфекции кожи и мягких тканей, включая диабетическую стопу.

* Инфекции костей и суставов.

* Интраабдоминальные инфекции: перитонит, абсцессы.

* Инфекции органов малого таза: эндометрит, аднексит, сальпингоофорит, негонорейный абсцесс маточных труб и яичников, пельвиоцеллюлит, послеоперационные анаэробные вагинальные инфекции.

* Хлорохинрезистентная тропическая малярия, вызываемая P. falciparum (только клиндамицин в сочетании с хинином).

* Токсоплазмоз (только клиндамицин в сочетании с пириметамином).

При тяжёлых инфекциях линкозамиды должны сочетаться с антибиотиками, действующими на грамотрицательную флору (аминогликозиды и др.).

Противопоказания

Заболевания ЖКТ в анамнезе (неспецифический язвенный колит, энтерит или колит, связанный с применением антибиотиков), повышенная чувствительность к линкозамидам или доксорубицину, беременность, грудное вскармливание. При терминальной почечной или печёночной недостаточности необходимо уменьшить дозировку.

Лекарственные взаимодействия

Ингаляционные наркотические средства или миорелаксанты - нервно-мышечная блокада (мышечная слабость, угнетение или остановка дыхания). Для снятия блокады необходимы антихолинэстеразные препараты или кальция хлорид.

2. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика противотуберкулезных препаратов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Клиническая эффективность противотуберкулезных препаратов определяется многими факторами, среди которых главными являются: массивность самой микобактериальной популяции, чувствительность или устойчивость находящихся в ней микобактерий туберкулеза (МБТ) к применяемым препаратам, способность отдельных особей к быстрому размножению; уровень создаваемой бактериостатической концентрации препарата в крови и степень проницаемости в очаги поражения; взаимодействие с другими лекарственными средствами; способность препаратов влиять на внутриклеточно расположенные (фагоцитированные) МБТ; свойство препаратов индуцировать лекарственную резистентность возбудителя, а также переносимость больными противотуберкулезных препаратов и их комбинаций.

В основе лечебного действия противотуберкулезных препаратов лежит их непосредственное бактериостатическое и бактерицидное влияние на микробную клетку. Препараты способствуют разрушению МБТ, подавляют их репликацию, что приводит к уменьшению бактериальной популяции в организме больного. Наиболее существенным для эффективного лечения является бактерицидное действие некоторых противотуберкулезных препаратов (в частности, изониазида и рифампицина), способных быстро убивать большое количество активно размножающихся МБТ. При уменьшении бактериальной популяции применение таких препаратов, как рифампицин и пиразинамид, позволяет добиться и стерилизующего эффекта, т.е. подавить и медленно размножающиеся МБТ.

Следует также иметь в виду, что противотуберкулезные препараты оказывают разное влияние на внутриклеточно и внеклеточно расположенные МБТ. Так, при прогрессировании процесса происходит интенсивное размножение МБТ в организме человека, их выход в ткани пораженных органов, распространение лимфо-бронхогенным и гематогенным путем, в результате чего появляются новые участки воспаления, развивается казеозный некроз. Большинство МБТ в этот период находится внеклеточно, а та часть бактериальной популяции, которая оказалась фагоцитированной в процессе воспалительной реакции, вследствие интенсивного внутриклеточного размножения обусловливает разрушение фагоцитов и вновь оказывается расположенной внеклеточно.

Таким образом, внутриклеточная локализация МБТ на этом этапе является сравнительно кратковременной. На активно размножающуюся бактериальную популяцию выраженное антибактериальное действие оказывают практически все противотуберкулезные препараты.

Для лечения туберкулеза используют стандартные режимы терапии, рекомендованные ВОЗ, длительностью от 6 до 9 мес, включающие комбинации 2--5 противотуберкулезных препаратов. Пациенты должны принимать препараты под наблюдением медицинского персонала. Эти режимы терапии подтвердили свою высокую эффективность и предупреждают формирование лекарственной устойчивости у М.tuberculosis.

В отношении М. tuberculosisактивны множество препаратов различного происхождения, химической структуры и механизма действия. В основу современной классификации противотуберкулезных препаратов (ПТП) положены эффективность и переносимость.

Существуют ПТП первого ряда (изониазид, рифампицин, пиразинамид, стрептомицин, этамбутол) и второго ряда (этионамид, протионамид, циклосерин, капреомицин, канамицин, амикацин, рифабутин, ципрофлоксацин, офлоксацин).

Классификация Международного союза борьбы с туберкулезом основана на распределении препаратов по эффективности:

препараты высокой эффективности -- изониазид, рифампицин;

препараты средней эффективности -- стрептомицин, канамицин, флоримицин (Виомицин), циклосерин, этамбутол, этионамид, протионамид, пиразинамид;

препараты низкой эффективности -- ПАСК, тиоацетазон.

Классификации ПТП пока не содержат новых ЛС, включенных в стандарты химиотерапии многих стран (капреомицин, амикацин, рифабутин и фторхинолоны).

Для лечения впервые выявленного туберкулеза используют изониазид и рифампицин, а комбинации с ними пиразинамида, стрептомицина и этамбутола позволяют добиться излечения большинства пациентов. Созданы комбинированные ПТП, представляющие собой различные сочетания препаратов 1-го ряда. Опыт их применения в России пока недостаточен.

Препараты второго ряда, или резервные, применяют для лечения полирезистентного туберкулеза. Форма и тяжесть туберкулеза, характер предыдущего лечения, чувствительность М. tuberculosis и переносимость ПТП пациентом определяют выбор препаратов и длительность их применения.

В связи с рекомендованными ВОЗ протоколами краткосрочной химиотерапии, были предложены комбинации препаратов первого ряда: рифампицина, изониазида, пиразинамида. Эти препараты оптимальны для амбулаторного лечения и для пациентов с низкой комплаентностью.

Целесообразность сочетания рифампицина, изониазида и пиразинамида объясняется обеспечением бактерицидного и стерилизующего эффектов в зоне туберкулезного воспаления в начальной фазе краткосрочной химиотерапии.

При приеме комбинированных ПТП необходимо помнить о возможности суммирования НЛР.

Комбинированные ПТП следует с осторожностью назначать пациентам с заболеваниями печени, подагрой, сахарным диабетом, пожилым людям. В процессе лечения необходим контроль за функцией печени и зрением, уровнем мочевой кислоты в плазме крови.

3. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика блокаторов кальциевых каналов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Антиангинальный эффект этих препаратов связан как с прямым действием их на миокард и коронарные сосуды, так и с влиянием на периферическую гемодинамику. Антагонисты кальция блокируют поступление ионов кальция в клетку, уменьшая таким образом ее способность развивать механическое напряжение, а следовательно, и снижая сократимость миокарда.

Действие этих средств на стенку коронарных сосудов ведет к их расширению (антиспастический эффект) и увеличению коронарного кровотока, а влияние на периферические артерии -- к системной артериальной дилатации, снижению периферического сопротивления и систолического АД. Благодаря этому достигается увеличение снабжения миокарда кислородом при снижении потребности в нем (схема 7). Антагонисты кальция обладают также антиаритмическими свойствами. В нашей стране из препаратов этой группы применяются нифедипин и верапамил, каждый из которых имеет определенные особенности.

Нифедипин (коринфар, фенигидин, адалат) -- активный системный артериолярный дилататор, обладающий лишь незначительным негативным инотропным эффектом и практически не имеющий антиаритмических свойств. В результате расширения периферических артерий происходит снижение АД, которое вызывает незначительное рефлекторное учащение сердечных сокращений. Кроме того, он блокирует агрегацию тромбоцитов. Препарат применяется для профилактики приступов стенокардии напряжения, а также, из-за его способности устранять спазм, при вариантной (вазоспастической) стенокардии покоя. Нифедипин достаточно полно абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (его биодоступность составляет 82%). Препарат быстро метаболизируется при прохождении через печень. Период полувыведения составляет 3,5 ч. Начало действия нифедипина при приеме внутрь наступает через 1 ч. Через 2 ч после приема достигается максимальная концентрация препарата в крови. Гемодинамический эффект продолжается от 4 до 6 ч. Разжевывание препарата ускоряет начало его действия. Эффект при защечном всасывании наступает через 5--10 мин, достигая максимума через 15--45 мин. Антиангинальный эффект при этом несколько уступает действию нитроглицерина, Препарат экскретируется в основном почками. Внутрь назначают по 10--30 мг 4 раза в день, защечно -- 10 мг с учетом индивидуальной переносимости. Лечение можно проводить длительно. Толерантность к препарату не развивается.

Верапамил (изоптин, финоптин) кроме вазодилатирующего оказывает выраженное отрицательное инотропное действие. ЧСС и АД под влиянием препарата незначительно снижаются. Существенно подавляются проводимость по атриовентрикулярному соединению и автоматизм синусного узла, что позволяет применять препарат и для лечения суправентрикулярных нарушений ритма. Верапамил является препаратом выбора для лечения стенокардии вазоспастического генеза. Обладает высокой эффективностью и при лечении стенокардии напряжения, а также при сочетании стенокардии с суправентрикулярными нарушениями ритма и сердечных сокращений.

Несмотря на хорошую абсорбцию из желудочно-кишечного тракта при приеме внутрь биодоступность препарата низка и составляет 10--22%. Это объясняется высокой степенью связывания препарата с белками плазмы (90%). Верапамил быстро метаболизируется в печени, распадаясь на несколько активных метаболитов. Накопление в организме основного препарата и его метаболитов объясняет усиление эффективности при курсовом приеме верапамила. Период полувыведения его составляет около 5 ч. При приеме внутрь действие верапамила начинается через 1 ч, достигает максимума через 2 ч и продолжается до 6 ч. При внутривенном болюсном введении действие препарата начинается через 3--5 мин. Однако уже через 10--20 мин оно заканчивается, что отражает высокий уровень метаболизма лекарственного вещества при первом прохождении через печень. Метаболиты верапамила выводятся почками и желудочно-кишечным трактом. Внутрь препарат назначают в дозе 80--120 мг 3--4 раза в день, максимально -- до 720 мг/сут. Внутривенно его вводят по 5--10 мг болюсом для лечения аритмий. Толерантности к верапамилу не возникает.

Дилтиазем -- новый антагонист кальция, обладающий благоприятным эффектом при лечении стенокардии. По данным литературы, побочные эффекты редки, наблюдаются только у 2--4% больных.

Дилтиазем -- это бензотиазепин, который является новым типом антагонистов кальция. Препарат ингибирует поступление кальция в клетки гладкой мускулатуры, блокируя медленные кальциевые каналы. Это вызывает дилатацию артериол, в особенности коронарных коллатеральных сосудов. Вследствие дилатации коронарных коллатеральных сосудов увеличивается коронарное кровообращение. Отмечается также некоторое увеличение почечного кровообращения. Дилтиазем уменьшает агрегацию тромбоцитов, что следует учитывать при его применении.

Принимаемый перорально дилтиазем всасывается почти полностью. Из-за особенностей метаболизма возможность его биологического использования равна приблизительно 50%. Около 80% дилтиазема находится в плазме в связанном виде, но только 40% связано с альбумином. Поэтому дигоксин, гидрохлортиазиды, пропранолол, салициловая кислота или варфарин не имеют никакого влияния на концентрацию свободного дилтиазема. Дилтиазем почти полностью метаболизируется, и только 0,1--4% выделяется в неизмененном виде. Гемодинамический ответ хорошо коррелирует с концентрацией дилтиазема в плазме.

Препарат применяется при стенокардии, стенокардии Принцметала, артериальной гипертонии.

При стенокардии приема одной дозы дилтиазема (90 мг) достаточно, для того чтобы увеличить толерантность больного к нагрузке. По данным клинических опытов, при приеме нитроглицерина сублингвально наблюдается такой же эффект, однако эффект дилтиазема проявляется медленнее.

Лечение индивидуально подобранной дозой (100--240 мг/сут) в течение нескольких недель уменьшает возможность появления болей при нагрузке и снижает потребность в нитроглицерине более эффективно, чем плацебо. Хорошо известно, что плацебо купирует около 30% симптомов стенокардии. По данным клинических тестов, дилтиазем уменьшает потребность сердечной мышцы в кислороде и отодвигает начало ишемических болей.

При стенокардии Принцметала большинство больных чувствуют значительное улучшение после двухнедельного лечения дилтиаземом. Благоприятный эффект, полученный после кратковременного лечения, сохраняется и при длительном приеме препарата. Воздействие дилтиазема на периферическое кровообращение зависит, в частности, от тонуса кровеносных сосудов. Как правило, лекарство не влияет на нормальное кровяное давление, но, если оно повышено, снижает его в большинстве случаев, притом как систолическое, так и диастолическое. Совместное применение тиазидных диуретиков потенцирует гипотензивный эффект.

Дозировка препарата индивидуальна -- в пределах 30--60 мг 3--4 раза в день. Обычная доза дилтиазема 120 мг 3 раза в день.

Препарат нельзя применять при кардиогенном шоке, декомпенсированной сердечной недостаточности, синдроме слабости синусного узла, нарушении проводимости, брадикардии. Не рекомендуется принимать дилтиазем во время беременности и кормления.

Побочные эффекты отмечаются только у 2--4% больных. Самыми обычными являются головные боли, головокружение, усталость, покраснение кожи, незначительные отеки нижних конечностей. Описаны также желудочно-кишечные симптомы, брадикардия.

Противопоказания к назначению антагонистов кальция. Считается, что коринфар не следует назначать при исходной гипотонии, синдроме слабости синусного узла, беременности. Верапамил противопоказан при нарушениях атриовентрикулярной проводимости, синдроме слабости синусного узла, выраженной сердечной недостаточности и при различных гипотензивных состояниях.

Взаимодействие антагонистов кальция с другими препаратами. При совместном применении хинидин усиливает антиаритмическое действие верапамила, а в сочетании с препаратами дигиталиса -- отрицательный хронотропный эффект и токсичность сердечных гликозидов.

Необходимо тщательно следить за применением этой группы препаратов.

Контроль за лечением. О действии верапамила судят по уровню АД и ЧСС. При увеличении дозы необходимо следить за изменением интервала PQ на ЭКГ. При лечении нифедипином контролируют субъективную переносимость возможного учащения ЧСС, уровня АД и состояния периферического кровообращения. При появлении отеков голеней необходимо уменьшить дозу нифедипина или назначить диуретики. Часто отеки проходят без изменения терапии при ограничении физической активности больного.

Сочетанное применение антагонистов кальция с другими средствами.

P-Блокаторы могут потенцировать брадикардию и нарушение атриовентрикулярной проводимости, противогипертензионные средства и диуретики -- усиливать гипотензивный эффект, галотан -- угнетающее воздействие дилтиазема на деятельность сердца.

Случаи передозировки антагонистов кальция пока не известны. Лечение должно быть симптоматическим. При передозировке других антагонистов кальция терапия проводится с помощью внутривенной инфузии хлорида кальция.

Побочное действие антагонистов кальция. Общими для антагонистов кальция побочными действиями являются гиперемия кожных покровов лица и шеи, гипотония, расстройства желудочно-кишечного тракта (запоры). При приеме коринфара возможна тахикардия и отеки голеней, не связанные с сердечной недостаточностью. Верапамил может вызывать брадикардию, атриовентрикулярную блокаду и в редких случаях при применении больших доз -- атриовентрикулярную диссоциацию. Гипотония как побочный эффект может развиваться в основном при внутривенном введении препаратов.

4. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика статинов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Наиболее высокой гипохолестеринемической активностью обладают ста-тины, полученные из плесневых культур (ловастатин, мевастатин), полусинтетическим (симвастатин, правастатин) и синтетическим (флувастатин, атор-вастатин, церивастатин) путем.

Для достижения одинакового эффекта по снижению уровня холестерина требуется применение разных суточных доз следующих лекарственных препаратов:

· флувастатин -- 40 мг;

· ловастатин -- 20 мг;

· правастатин -- 20 мг;

· симвастатин -- 10 мг;

· аторвастатин -- 5 мг;

· церивастатин -- 0,2 мг.

Механизм действия: ингибируют редуктазу, угнетают образование ХС.

Показания: ГХС, ГХС + ГТГ.

Фармакодинамика и механизм действия. Гипохолестеринемический эффект при применении статинов проявляется сравнительно быстро. Они снижают синтез холестерина и ЛПОНП в печени благодаря угнетению активности фермента З-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А-редуктазы. Это способствует компенсаторному увеличению липопротеиновых рецепторов печени, что приводит к уменьшению в плазме концентрации ЛПНП, ЛППП и аполипопротеина В вследствие их печеночного катаболизма. В меньшей степени в крови снижается содержание триглицеридов и повышается количество ЛПВП.

Статины не только замедляют прогрессирование атеросклероза, но и дают ряд других эффектов:

* улучшение функционирования эндотелия;

* уменьшение процессов окисления ЛПНП;

* истощение и физико-химическая стабилизация липидного ядра атеросклеротической бляшки;

* ингибирование тромбообразования;

* уменьшение тромбогенного ответа;

* противовоспалительный эффект.

Основной целью при лечении статинами является снижение уровня холестерина ЛПНПна 25%. Лечение статинами должно быть многолетним, практически пожизненным, так как при их отмене клинический эффект быстро исчезает. Препараты безопасны, в частности, в плане оцкогенности.

Фармакокинетика.

Ловастатин и симвастатин являются пролекарствами: в печени из них образуются соответствующие в-гидроксикислоты, которые являются активными метаболитами. Для правастатина и флувастатина дополнительной активации не требуется. Фармакокинетические свойства статинов приведены в табл. 4.

Препараты принимают 1 раз в сутки перед сном. При совместном назначении со средствами, нарушающими всасывание холестерина (холестирамин и др.), абсорбция статинов нарушается.

Таблица 4 - Фармакокинетические свойства статинов

Основные свойства	Ловастатин	Симвастатин	Правастатин	Флувастатин
Всасывание из желудочно-кишечного тракта, %				95-100
Пресистемная элиминация, %	80-85			Высокая
Биодоступность, %	<5	<5	10-25	Низкая
Время достижения максимальной концентрации, ч	2-4	1-2	0,7-1,5	0,7-1,5
Связывание с белками крови, %	>95	>95	43-48
Т 1/2, час		15,6	1-2,5	0,5
Выведение с желчью, %

НЛР. Статины обычно хорошо переносятся. У 1--2% пациентов наблюдается повышение печеночных трансаминаз без нарушения функций печени; у 10-11% больных повышается уровень мышечной креатинкиназы (как правило, не более чем в 3--5 раз), что может сопровождаться миалгией, редко -- миопатией (у 0,1--0,2% больных) и повреждением мышечной ткани (рабдомиолиз). Кроме того, возможны диспепсические расстройства (запор, боли в животе, тошнота), головная боль, кожная сыпь.

Статины противопоказаны при активном гепатите и циррозе печени, повышении уровня трансаминаз, при беременности и кормлении грудью, при индивидуальной непереносимости.

Лекарственные взаимодействия. Во избежание связывания с анионообменны-ми смолами статины принимают через 4 ч после приема холестирамина. Циметидин, ранитидин и омепразол могут повысить биодоступность препаратов.

Один из путей печеночной биотрансформации большинства статинов осуществляется с помощью микросомального изофермента Р450 CYP 3A4. Флувастатин метаболизируется на 50--80% с помощью изофермента CYP 2C9. Конкуренция с другими ЛС на уровне ферментативных реакций может привести к увеличению концентрации статинов в крови и усилению побочных реакций.

Лекарственные взаимодействия можно представить следующим образом: симвастатин, аторвастатин, ловастатин-- циклоспорин А, эритромицин, карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, астемизол, лоратидин, терфенадин, верапамил, фелодипин, нифедипин, амиодарон, хинидин, лидокаин, мидазо-лам, триазолам, имипрамин, флуоксетин, нефазодон, тербинафин, флуконазол, итраконазол, флувастатин-- алпрснолол, диклофенак, гексобарбитал, диазепам, толбутам ид.

Ловастатин (мевакор) -- первый и наиболее широко применяемый препарат этой группы для терапии атеросклероза с 1987 г. Поддерживающее лечение проводится всю жизнь. При правильном режиме дозирования препарата уровень общего холестерина и холестерина ЛПНП снижается на 20--45%. Отмечают также падение уровня холестерина ЛПОНП, триглицеридов, аполипопротеинов В и Е на 10--25% и повышение содержания ЛПВП на 6--15%.

Симвастатин (зокор) обладает наиболее выраженной антиатеросклеротической активностью, является пролекарством, которое после всасывания из кишечника подвергается гидролизу с образованием в-гидроксикислотного активного метаболита. Препарат избирательно накапливается в печени, которая одновременно для него является и органом-мишенью. Симвастатин назначают 1 раз в сутки, что позволяет при его 8-недельном приеме снизить уровень общего холестерина на 20--40%, холестерина ЛПНП на 35--45%, триглицеридов на 10--20%, аполипопротеина В на 30%. Содержание холестерина ЛПВП повышалось на 5--15%. Длительное использование препарата (несколько лет) приводит к снижению общей смертности на 30%, коронарной смертности на 42%, риск основных осложнений ИБС (преимущественно несмертельный инфаркт миокарда) уменьшается на 34%.



5. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика фибринолитики и антифибринолитики. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Фибринолитики -- активаторы плазминогена

Основные тромболитические препараты -- стрептокиназа, стрептодеказа и алтеплаза.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Стрептокиназа -- фермент, продуцируемый р-гемолитическим стрептококком группы С. Стрептокиназа -- непрямой активатор плазминогена, образующий с ним комплекс, активирующий переход плазминогена в плазмин. Плазмин обладает способностью расщеплять фибрин тромба и фибриноген, циркулирующий в крови. Антигенные свойства стрептокиназы могут быть причиной аллергических реакций, однако частота развития их развития невысока (0,1%). Стрептокиназу нельзя вводить повторно в течение I года.

Алтеплаза -- тканевой активатор плазминогена, фермент, синтезируемый клетками млекопитающих и способный превращать плазминоген в плазмин в присутствии фибрина. Активация плазминогена алтеплазой происходит на поверхности фибрина; образующийся плазмин защищен от действия ингибитора а2-антиплазмина.

Стрептодеказа -- препарат стрептокиназы из группы иммобилизированных ферментов; получен путём нанесения стрептокиназы (её иммобилизации) на водорастворимую полисахаридную матрицу. В связи с этим стрептодеказа длительно циркулирует в крови, оказывая пролонгированное фибринолитическое действие. Активность препарата оценивают в фибринолитических единицах (ФЕ). Разовое введение одной средней терапевтической дозы стрептодеказы вызывает повышение фибринолитической активности крови в течение 48--72 ч. В терапевтических дозах стрептодеказа вызывает значительное увеличение в крови активатора плазминогена и выраженное тромболитическое действие, незначительно влияя на показатели свёртываемости крови.

Фармакокинетика

Стрептокиназа имеет белковую структуру, при приёме внутрь она разрушается в ЖКТ. При внутривенном введении Т препарата составляет около 30 мин, Т комплекса стрептокиназа-плазминоген -- 80--90 мин. Стрептокиназа распределяется в системном кровотоке, наибольшее её количество определяют в органах и тканях, содержащих отложения фибрина в мелких тромбах. Часть её связывается с антистрептокиназами (AT, образовавшимися в результате предшествующей сенсибилизации стрептококками) с образованием комплексов, частично выводимых с мочой, а частично разрушающихся в печени и селезёнке до аминокислот и пептидов, также элиминируемых почками.

Стрептокиназа проникает во внесосудистые пространства (интерстициальную жидкость и лимфу). Достаточно хорошо проникает через плаценту в I триместре беременности, а во II и III триместрах через интактную плаценту проходит лишь небольшое количество введённого препарата, что незначительно активирует фибринолитическую систему плода. Применение стрептокиназы приводит к увеличению содержания антистрептокиназ в крови беременной и плода. В молоко матери переходит в незначительном количестве.

Показания и режим дозирования

Основные показания к применению тромболитических препаратов -- острый распространённый тромбоз глубоких вен таза и нижних конечностей, острая массивная тромбоэмболия лёгочной артерии или менее выраженная тромбоэмболия на фоне нарушений функций дыхательной системы и ССС, острая периферическая эмболия или артериальный тромбоз при невозможности хирургического вмешательства, хронические стенозы крупных артериальных сосудов длительностью несколько недель (месяцев), нестабильная стенокардия с выраженным прогрессированием симптоматики и высоким риском возникновения инфаркта миокарда, острый инфаркт миокарда в первые 6--12 ч.

Установлена линейная зависимость между временем начала тромболитической терапии и смертностью, поэтому предполагают её начинать на 1--2 ч раньше по сравнению с существующими на сегодняшний день требованиями.

Наиболее распространена схема внутривенного введения стрептокиназы в дозе 1500000 ME в 90 мл физиологического раствора. Первую половину дозы вводят в течение 20 мин, вторую -- 40 мин. При развитии артериальной гипотензии скорость введения препарата можно уменьшить. Перед введением стрептокиназы целесообразно определить содержание фибриногена, тромбиновое время и активированное частичное тромбопластиновое время, а также количество тромбоцитов и гематокрит. В связи с коротким Т1/2 стрептокиназу следует назначать в виде непрерывной инфузии; прерывистое введение её с большими (часовыми) интервалами небезопасно. Как правило, препарат вводят в течение 16--18 ч. При выраженных артериальных и венозных тромбозах может потребоваться введение препарата в течение 4 дней, а при достижении частичного успеха терапия может быть продолжена до 6 дней. Более длительное лечение не проводят вследствие быстрого нарастания содержания AT к стрептокиназе и развития резистентности к ней.

Схема внутривенного введения алтеплазы: 100 мг препарата растворяют в 100 мл апирогенной воды. В течение 1--2 мин вводят 15 мг болюсно, затем в виде инфузии (50 мг в течение 30 мин, последующие 35 мг за 60 мин). После завершения инфузии вводят гепарин (5000 ЕД болюсно, затем капельно со скоростью 1000 ЕД/ч) под контролем активированного частичного тромбопластинового времени, удлиняя его в 2--2,5 раза больше нормальных показателей (60--80 с).

По действию, показаниям, противопоказаниям стрептодеказа аналогична стрептокиназе. Вводят стрептодеказу в/в струйно в пробной дозе 300 000 ФЕ. Затем через 1 ч при отсутствии побочных явлений вводят дополнительно ещё 2 700 000 ФЕ. Скорость введения 300 000-- 600 000 ФЕ/мин. Для предупреждения ретромбозов вводят гепарин в терапевтической дозе не ранее чем через 4 ч после прекращения фибринолитической терапии с последующим переходом на профилактические дозы или антикоагулянты непрямого действия.

Побочные эффекты и противопоказания

Геморрагический синдром при назначении стрептокиназы напоминает ДВС, а иногда и провоцирует его. В зависимости от степени нарушения свёртываемости крови и дозы препарата его частота колеблется от 10 до 20%, однако при точном соблюдении правил назначения он не носит тяжёлого характера, его частота снижается до 1%. Возможны распространённые подкожные кровоизлияния, гематомы в местах внутримышечных инъекций. Спонтанные кровоизлияния и кровотечения без наличия предрасполагающих факторов, как правило, не возникают. Вероятность развития геморрагического синдрома значительно увеличивается при сочетанном применении стрептокиназы и гепарина. При развитии геморрагических осложнений применяют аминокапроновую кислоту, антигемофильную плазму.

Применение стрептокиназы нередко приводит к таким нежелательным последствиям, как повышение температуры тела, озноб, головная боль, боли в суставах, спине, тошнота, рвота, потливость, тахикардия, чувство нехватки воздуха, тревога, возбуждение, крапивница, артериальная гипотензия. Они могут быть результатом массивного поступления в кровь продуктов тромболиза или следствием аллергических реакций. Титр антистрептокиназы увеличивается с 8--14-го дня от начала лечения, достигает максимума к 3--4-й неделе и снижается через 3--6 мес. Повторный курс более опасен развитием побочных эффектов; к тому же необходимы более высокие дозы препарата в связи с большим количеством циркулирующих АХ

При применении стрептодеказы геморрагический синдром возникает значительно реже, а общие аллергические реакции аналогичны таковым при введении стрептокиназы. Геморрагические осложнения, как правило, отмечают лишь при наличии факторов риска, а также при сочетании стрептодеказы и гепарина.

Противопоказания -- кровотечения (в том числе менструации), кровоизлияния или высокий риск их возникновения, беременность, ранний послеродовой период, индивидуальная непереносимость препарата.

Контроль за эффективностью

Контроль за эффективностью стрептокиназы нередко затруднителен, что обусловлено высокой активностью препарата -- на высоте его действия определение времени свёртывания, оценка тромбоэластограммы неинформативны, так как кровь практически не сворачивается. Поэтому необходимо тщательно наблюдать за состоянием пациента, каждую порцию мочи исследовать на эритроциты. Критический уровень фибриногена 100--200 мг%.

Ингибиторы фибринолиза

К группе относят аминокапроновую кислоту, а также естественный ингибитор кининовой системы и протеаз -- апротинин.

Механизм действия и основные фармакодинамические эффекты

Препараты этой группы угнетают фибринолиз за счёт конкурентного блокирования активаторов плазминогена и (частично) неконкурентного ингибирования плазмина, что препятствует лизированию сформировавшегося фибринового сгустка. Механизм действия аминокапроновой кислоты связан с торможением физиологической секреции урокиназы или повышением уровня эндогенного плазмина. При кровотечениях, связанных с первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, аминокапроновая кислота не вызывает резкой гиперкоагуляции, а лишь нормализует уровень фибриногена, время свёртывания и тромбиновое время, не влияя на ПИ.

Гемостатический эффект аминокапроновой кислоты при нормальной или даже сниженной фибринолитической активности крови и тканей связан с умеренным усилением адгезии и агрегации тромбоцитов, а также с ингибированием местной фибринолитической активности. Воздействие на фибринолитическую активность при профилактическом использовании аминокапроновой кислоты сохраняется в течение 1--3 дней после её отмены, а затем постепенно уменьшается. Аминокапроновая кислота ингибируеттакже высвобождение кининов, подавляет химотрипсин и а-химотрипсин, что определяет её умеренную десенсибилизирующую и противовоспалительную активность, а также способность повышать АД у больных с эссенциальной артериальной гипотензией. Аминокапроновая кислота обладает также умеренной иммуносупрессивной активностью, блокируя реакцию Аг-АТ и снижая титр AT Снижение цитотоксической активности лейкоцитов возникает после 2--4 введений препарата и длится нередко в течение 2--3 нед после его отмены. Даже при достаточно длительном назначении толерантность к постоянной дозе возникает редко.

Фармакокинетика

Аминокапроновая кислота быстро всасываемся из ЖКТ (на 60% и более). Сmах в крови наблюдают через 1--2 ч после однократного перорального приёма. Т1/2 составляет 2 ч. Препарат практически не связывается с белками плазмы. Через 2 ч после приёма аминокапроновой кислоты внутрь 40--60% выделятся почками в неизменённом виде, в последующие 12 ч -- только 2-4%. При внутривенном введении Сmах отмечают через 10--15 мин, Т1/2 составляет 1 ч. Торможение системного фибринолиза наиболее выражено при концентрации аминокапроновой кислоты в крови 130 мг/мл и более. При нормальных функциях почек за 4 ч выводится почти весь препарат.

Аминокапроновая кислота хорошо проникает через плацентарный барьер. Её поступление в молоко матери достоверно не доказано.

Показания и режим дозирования

Препараты применяют при кровотечениях, сопровождающихся первичным повышением фибринолитической активности крови и тканей, а также для профилактики геморрагий при хирургических вмешательствах, в первую очередь на органах, богатых тканевыми активаторами фибринолиза.

Суточная доза аминокапроновой кислоты составляет обычно 10-15 г. Для достижения быстрого эффекта (при острой гипофибриногенемии) в/в капельно вводят до 100 мл 5% раствора. При необходимости введение можно повторять каждые 4 ч под контролем коагулограммы. При приёме внутрь назначают одномоментно 4--5 г, а затем 1 г каждые 4 ч, растворяя или запивая вещество сладкой водой. В отдельных случаях доза препарата может достигать 20-30 г/сут.

...