Клиническая фармакология

При внутривенном введении аминокапроновой кислоты её содержание в растворе должно быть не более 250 мг/мл. Курс лечения составляет обычно 6-8 дней, но при необходимости его можно продлить до 3--4 нед.

Побочные эффекты и противопоказания

Аминокапроновая кислота малотоксична, и выраженность побочных эффектов уменьшается или они полностью исчезают при снижении дозы. Риск передозировки увеличивается при назначении обычных доз больным с нарушениями выделительной функции почек. Описаны аллергические реакции в виде слабо выраженного катарального воспаления верхних дыхательных путей, кожной сыпи, покраснения глаз, заложенности носа. Иногда наблюдают звон в ушах, клинические признаки миопатии. Пероральный приём может вызвать тошноту, боль в эпигастральной области, диарею, а при быстром внутривенном введении возможны снижение и ортостатические колебания АД, головокружение, брадикардия, аритмия. Не рекомендовано одновременное применение аминокапроновой кислоты и ингибиторов протеаз (апротинина), так как это может привести к массивному тромбообразованию.

Противопоказания -- склонность к тромбозам и эмболиям, заболевания почек с нарушением их выделительной функции, беременность. С осторожностью применяют при нарушениях мозгового кровообращения, инфаркте миокарда и тромбоэмболических осложнениях. Не рекомендуют использовать аминокапроновую кислоту при синдроме ДВС в тех случаях, когда повышение фибринолитической активности носит вторичный характер.

Контроль за эффективностью

Контроль за эффективностью проводят путём анализа коагулограммы (содержание фибриногена в плазме крови, фибринолитическая активность). Возможно использование времени вторичного лизиса сгустка.

6. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика гепатопротекторов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Для фармакологической коррекции различных заболеваний органов гепатобилиарной системы в зависимости от этиологических факторов, особенностей патогенеза и клинических проявлений используются лекарственные препараты, которые условно можно разделить на следующие группы:

? 1) средства, влияющие на процессы тканевого обмена (витамины, аминокислоты и гидролизаты белков, пептиды, стероидные и нестероидные анаболики, адаптогены);

? 2) средства, повышающие дезинтоксикационную функцию печени и других органов (адсорбенты, антидоты);

? 3) желчегонные средства;

? 4) противовирусные и антимикробные средства;

? 5) иммуномодуляторы;

? 6) противовоспалительные препараты (стероидные и нестероидные);

? 7) ингибиторы и индукторы микросомальных систем, осуществляющих метаболизм ксенобиотиков;

? 8) гепатопротекторы.

? 9) антиоксиданты.

В целом, ассортимент лекарственных средств, применяемых в комплексной терапии заболеваний печени и желчевыводящих путей, насчитывает более 1000 наименований. Однако среди такого многообразия препаратов выделяют сравнительно небольшую группу оказывающих избирательное действие на печень - гепатопротекторов. Их действие направлено на восстановление гомеостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности и стимуляцию репаративно-регенерационных процессов в печени. Основные требования к идеальному гепатопротектору были сформулированы R.Preisig:

· достаточно полная абсорбция;

· наличие эффекта "первого прохождения" через печень;

· выраженная способность связывать или предупреждать образование высокоактивных повреждающих соединений;

· возможность уменьшать чрезмерно выраженное воспаление;

· подавление фиброгенеза;

· стимуляция регенерации печени;

· естественный метаболизм при патологии печени;

· экстенсивная энтерогепатическая циркуляция;

· отсутствие токсичности.

К сожалению, на сегодняшний день ни один из использующихся в медицинской практике гепатопротекторов не удовлетворяет в полной мере этим требованиям, хотя в последние годы арсенал современных гепатозащитных средств и расширился как за счет появления синтетических препаратов, так и новых природных средств. В целом, в настоящее время, преобладающее использование имеют средства растительного происхождения (до 54%), в то время как на фосфолипидные препараты приходится 16%, а на другие средства, в том числе синтетические, органопрепараты и препараты аминокислот - 30% от общего количества "истинных" гепатозащитных препаратов.

Классификация гепатопротекторов:

1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши:

гепабене, легалон, карсил, гепатофальк-планта, силибор.

2. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений:

хофитол, катерген (цианиданол), ЛИВ-52 (гепалив).

3. Органопрепараты животного происхождения:

сирепар, гепатосан.

4. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды:

эссенциале, фосфоглив, эссливер, эплир.

5. Препараты разных групп:

бемитил, адеметионин (гептрал), кислота липоевая (тиоктацид), гепа-мерц (орнитин), урсодеоксихолевая кислота (урсофальк), нестероидные анаболики (метилурацил, пентоксил, натрия нуклеинат).

1. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды расторопши

Все перечисленные препараты содержат в своем составе экстракт (или смесь флавоноидов) расторопши пятнистой, основным компонентом которого является силимарин. Сам силимарин представляет собой смесь 3-х основных изомерных соединений - силибинина, силикристина и силидианина (в легалоне, например, их соотношение 3:1:1). Все изомеры имеют фенилхроманоновую структуру (флаволигнаны). Силибинин является основным компонентом не только по содержанию, но и по клиническому эффекту. Основными эффектами силимарина (силибинина) являются: мембранпротективный, антиоксидантный и метаболический. Силибинин стабилизирует мембраны клеток печени. При этом повышается сопротивляемость мембраны и снижается потеря составных веществ клетки. Кроме того, силибинин блокирует ФДЭ, что способствует замедленному распаду цАМФ, и следовательно, стимулирует снижение концентрации внутриклеточного кальция в гепатоцитах и снижает кальций-зависимую активацию фосфолипаз. Для стабилизации мембраны также имеют значение антиоксидантные и метаболические свойства силибинина.

Силибинин способен блокировать соответствующие места связи ряда токсических веществ и их транспортные системы. Таков механизм действия силибинина при отравлении одним из токсинов бледной поганки - альфа-амантином. Специально для защиты печени в этом случае разработана легкорастворимая форма для внутривенного введения (дигидросукцината натриевая соль (легалон-сил)). Силибинин способен связывать радикалы благодаря фенольной структуре и прерывать процессы ПОЛ. При этом он тормозит как образование малонового диальдегида, так и повышенное поглощение кислорода. Силибинин способствует значительному повышению содержания восстановленного глутатиона в печени, тем самым, повышая защиту органа от окислительного стресса, поддерживая ее нормальную дезинтоксикационную функцию.

Метаболическое действие силибинина состоит в стимуляции синтеза протеинов и ускорении регенерации поврежденных гепатоцитов. Силибинин стимулирует РНК-полимеразу I в клеточном ядре и активирует транскрипцию и скорость синтеза РНК, а, следовательно, и белка в клетках печени. Силибинин не влияет на скорость редупликации и транскрипции в измененных клетках, что исключает возможность опухолепролиферирующего действия. При циррозе печени происходит замедление фиброзирования органа под влиянием препарата.

Представляют также интерес исследования, демонстрирующие иммуномодулирующую активность производных силимарина у больных алкогольным циррозом печени. Длительная терапия легалоном (около 6 мес.) способствует уменьшению исходно повышенных CD8+лимфоцитов и повышает бласттрансформацию лимфоцитов. Уменьшается уровень гамма-глобулинов. Производные силимарина целесообразно применять у больных заболеваниями печени с клиническими и биохимическими признаками активности. Осторожность следует соблюдать у больных с холестазом, поскольку есть сведения, что под воздействием препаратов холестаз может усиливаться. Длительность курса не должна превышать 4 недель, после этого при необходимости продолжать лечение целесообразно сменить препарат, например, назначить препарат эссенциальных фосфолипидов. Карсил и легалон применяют при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, токсико-метаболических поражениях печени, в том числе ксенобиотиками. Особенностью препарата гепатофалькпланта является то, что в его состав наряду с экстрактом расторопши пятнистой, входят извлечения из чистотела большого и яванского турмерика. В силу этого наряду с гепатопротекторным, препарат оказывает желчегонное, спазмолитическое и противовоспалительное действие, снижает насыщенность желчи холестерином, обладает антибактериальными свойствами. Применяют его при острых и хронических гепатитах, жировом гепатозе, циррозе печени.

Близким по свойствам является препарат гепабене, который состоит из экстрактов расторопши пятнистой и дымянки аптечной. Последняя оказывает спазмолитическое действие. Применяют препарат при хронических гепатитах и циррозах печени, жировой дистрофии органа, токсико-метаболических поражениях органа, в том числе ксенобиотиками.

2. Препараты, содержащие естественные или полусинтетические флавоноиды других растений

Цианиданол-3 (катерген) представляет собой тетра-гидрокси-5,7,3-4-флаванол-3. Является полусинтетическим флавоноидным производным растительного происхождения и по химической структуре весьма близок к кверцетину и рутину, а также к силибинину. Полагают, что механизм гепатопротекторного действия обусловлен связыванием токсичных свободных радикалов и стабилизацией клеточных мембран и лизосом (что свойственно и другим флавоноидам). Кроме того, под влиянием катергена происходит стимуляция биосинтеза АТФ в печени, тем самым облегчается протекание биохимических реакций, связанных с затратой энергии и фосфорилирование в печени. Катерген обладает мембраностабилизирующим действием, уменьшая проницаемость клеточных мембран для низкомолекулярных водорастворимых соединений, транспортируемых путем свободной и обменной диффузии.

Клиническое применение катергена при лечении острых и хронических заболеваний печени различной этиологии указывает на эффективность препарата не только в отношении снижения уровня холестаза, но и в отношении снижения активности трансаминаз. Применяют при острых и хронических гепатитах, циррозах печени, включая алкогольные поражения печени. При применении катергена у больных хроническими паренхиматозными заболеваниями печени, эффект препарата может быть недостаточным. Применяют препарат длительно (продолжительность курса около 3 мес.).

Хофитол - препарат, одна ампула которого содержит 0,1 г очищенного экстракта листьев артишока в изотоническом растворе. Основное гепатопротекторное и желчегонное действие обусловлено наличием в экстракте фенольного соединения цинарина в сочетании с фенолокислотами (кофейной, хлорогеновой и др.). Кроме того, содержит каротин, витамины С, В1, В2, инулин. Влияет на функциональную активность печеночных клеток, стимулирует выработку ферментов; этим объясняется влияние препарата на липидный, жировой обмен, повышение антитоксической функции печени. Хофитол снижает уровень холестерина в крови при исходной гиперхолестеринемии, оказывает желчегонное действие за счет умеренного холеретического и слабого холекинетического эффекта. Применяют при токсических гепатитах, циррозе печени. Препарат малотоксичен.

ЛИВ-52 (гепалив) содержит ряд лекарственных растений, широко используемых в народной индийской медицине. Считается, что Лив-52 защищает паренхиму печени от токсических агентов. Действует как лечебное или профилактическое средство. Усиливает внутриклеточный обмен веществ и стимулирует регенерацию. В то же время имеются данные, свидетельствующие, что применение препарата при острой патологии печени может усугублять выраженность цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. В силу этого препарат, возможно, рекомендовать в тот момент, когда выраженность воспалительного синдрома в печени минимальна и превалируют явления синтетической недостаточности органа.

Тыквеол - комплекс биологически активных веществ, получаемых из семян тыквы. Лечебный эффект препарата обусловлен входящими в его состав биологически активными веществами (см.таб 1). Гепатозащитное действие тыквеола определяется его мембраностабилизирующими свойствами и проявляется в замедлении развития повреждений мембран гепатоцитов и ускорении их восстановления. Кроме того, препарат уменьшает процессы воспаления, замедляет развитие соединительной ткани и ускоряет регенерацию паренхимы поврежденной печени. Тыквеол обладает желчегонным действием, нормализует химический состав желчи, снижает риск развития желчекаменной болезни и благоприятно влияет на ее течение. Следует, однако, заметить, что убедительных доказательств высокой эффективности препарата пока не получено. Тыквеол применяют при хронических заболеваниях печени различной этиологии: хронических поражениях печени различной этиологии (гепатитах, циррозах), холецистохолангитах и дискинезии желчевыводящих путей, в послеоперационном периоде холицистэктомии, для профилактики желчекаменной болезни.

3. Органопрепараты животного происхождения

Сирепар представляет собой гидролизат экстракта печени крупного рогатого скота, содержащий в 1 мл 10 мг цианокобаламина. Репаративное действие препарата, очевидно, связано с наличием в его составе аминокислот, низкомолекулярных метаболитов, и, возможно, фрагментов ростовых факторов печени. Препарат способствует регенерации паренхимы печени, оказывает детоксикационное действие. Сирепар не следует назначать больным с активными формами заболеваний печени, так как в этом случае могут возрастать явления цитолитического, мезенхимально-воспалительного и иммунопатологического синдромов. Назначается при хронических гепатитах и циррозах печени, токсических и лекарственных поражениях паренхимы печени. До начала лечения обязательно проводится определение чувствительности к препарату.

Новым направлением в терапии заболеваний печени стало использование изолированных гепатоцитов, полученных на основе сублимационной сушки клеток печени донорских животных (гепатосан). Механизм действия препарата имеет 2 фазы: кишечную, в которой препарат оказывает детоксикационное действие за счет сорбции токсических продуктов в кишечнике и метаболическую (гепатопротективную), в ходе которой гепатоциты разрушаются, а продукты их деградации всасываются и действуют уже как протекторы на уровне клеток печени, восстанавливая функциональную активность гепатоцитов. Препарат способен ограничивать явления цитолиза, усиливать белковосинтетическую способность печени. Использование гепатосана в комплексном лечении активных, декомпенсированных циррозов печени с явлениями печеночно-клеточной недостаточности оказывает детоксикационный эффект и способствует ускорению репаративных процессов.

4. Препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды

Помня о том, что при всех заболеваниях печени отмечается повреждение мембран гепатоцитов, патогенетически обоснованным является назначение терапии, оказывающей восстанавливающее и регенерирующее действие на структуру и функции клеточных мембран и обеспечивающей торможение процесса деструкции клеток. Средствами такой направленности действия являются препараты, содержащие эссенциальные фосфолипиды (ЭФЛ).

Субстанция ЭФЛ представляет собой высокоочищенный экстракт из бобов сои и содержит преимущественно молекулы фосфатидилхолина (ФХ) с высокой концентрацией полиненасыщенных жирных кислот. Главным активным ингредиентом ЭФЛ является 1,2 - дилинолеоил - фосфатидилхолин, синтез которого человеческим организмом невозможен. Наличие двух эссенциальных (необходимых) жирных кислот обусловливает превосходство этой специальной формы фосфолипидов в сравнении с эндогенными фосфолипидами.

Мембраностабилизирующее и гепатопротективное действие ЭФЛ достигается путем непосредственного встраивания молекул ЭФЛ в фосфолипидную структуру поврежденных печеночных клеток, замещения дефектов и восстановления барьерной функции липидного бислоя мембран. Ненасыщенные жирные кислоты фосфолипидов способствуют повышению активности и текучести мембран, уменьшают плотность фосфолипидных структур, нормализуют проницаемость. Экзогенные ЭФЛ способствуют активации расположенных в мембране фосфолипидзависимых ферментов и транспортных белков, что, в свою очередь, оказывает поддерживающее влияние на обменные процессы в клетках печени, способствует повышению ее детоксикационного и экскреторного потенциала.

Гепатозащитное действие ЭФЛ, очевидно, основывается также на ингибировании процессов перекисного окисления липидов (ПОЛ), которые рассматриваются как один из ведущих патогенетических механизмов развития поражений печени. Однако, очевидно, не стоит переоценивать собственные антиоксидантные свойства ЭФЛ, так как они сами могут вовлекаться в процессы липопероксидации.

Прототипом соединений, содержащих субстанцию ЭФЛ, является препарат эссенциале, в состав которого входят эссенциальные фосфолипиды, ненасыщенные жирные кислоты и витамины. Не так давно на рынке появился эссенциале Н, который одержит только субстанцию ЭФЛ высокой степени очистки. В клинической практике эссенциале используется по 3 основным направлениям: при заболеваниях печени и ее токсических поражениях; при патологии внутренних органов, осложненной повреждением печени; как метод "медикаментозного прикрытия" при применении лекарственных препаратов, вызывающих поражения печени (тетрациклина, рифампицина, парацетамола, индометацина и др.). В гепатологии эссенциале назначают при хронических гепатитах, циррозе печени, жировой дистрофии, печеночной коме. Его также применяют при радиационном синдроме и токсикозе беременных, для профилактики рецидивов желчно-каменной болезни, для предоперационной подготовки и послеоперационного лечения больных, особенно в случаях хирургических вмешательств на печени и желчных путях. В то же время, применение эссенциале при активных гепатитах требует известной осторожности, т. к. в ряде случаев может способствовать усилению холестаза и воспалительной активности. Обычно эффективность эсенциале оценивается как достаточно высокая, однако есть и ряд сообщений об отсутствии убедительных данных в пользу выраженной клинической активности эссенциале при острых и хронических поражениях печени. Близким по составу и свойствам к эссенциале является препарат эссливер, содержащий кроме субстанции эссенциальных фосфолипидов лечебные дозы витаминов (В1, В2, В6, В12, токоферол и никотинамид), что обеспечивает препарату широкий спектр терапевтических свойств. Действие компонентов препарата направлено на восстановление гемостаза в печени, повышение устойчивости органа к действию патогенных факторов, нормализацию функциональной активности печени, стимуляцию репаративно-регенерационных процессов. Применяется препарат при острых и хронических гепатитах, циррозе печени, алкогольной, наркотической интоксикации и других формах отравлений, радиационном синдроме, псориазе.

Эплир - фракция полярных липидов илового озерного осадка, содержащая фосфолипиды, сульфолипиды и тетратерпеноидные пигменты. Является достаточно активным антиоксидантом (подавляет образование первичных и вторичных продуктов липопероксидации, защищает от истощения эндогенные антиоксидантные системы печени), поставляет нативные фосфолипиды в поврежденные мембраны гепатоцитов, препятствует их жировой дистрофии, улучшает биоэнергетику и синтез гликогена. Тиолы в составе эплира могут становиться предшественниками в синтезе глутатиона. Эплир улучшает экскреторную функцию печени, стимулирует обезвреживание билирубина конъюгацией с глюкуроновой кислотой. Под действием препарата снижается активация звездчатых ретикулоэндотелиоцитов в печени. Эплир оказывает влияние на показатели цитолитического синдрома, явления холестаза, уменьшает явления белковой и жировой дистрофии. Под влиянием препарата быстрее улучшается самочувствие, однако, астеновегетативные нарушения поддаются терапии слабее. Применяется эплир в основном при хронических гепатитах.

Определенный интерес представляет отечественный препарат фосфоглив, состоящий из 0,1 г фосфатидилхолина и 0,05 г тринатриевой соли глицирризиновой кислоты. За счет входящего в состав препарата ЭФЛ улучшается или ускоряется нормализация субъективных симптомов заболеваний печени, их клинических проявлений и лабораторных показателей. Уменьшается выраженность воспалительных реакций, некроз печеночных клеток, их жировая инфильтрация. Глицирризиновая кислота обладает иммуностимулирующим действием, обуславливая стимуляцию фагоцитоза и повышение активности ЕКК-клеток, индукцию гамма-интерферона. Кроме того, она обладает противовирусным действием, блокируя проникновение вирусов в клетки, проявляет антиоксидантные свойства. Применяется при острых гепатитах, при купировании алкогольного абстинентного синдрома, в пред- и послеоперационный период холецистэктомии. Однако следует отметить, что улучшение состояния печени и снижение симптомов интоксикации отмечается не у всех больных. Кроме того, при применении препарата необходим очень тщательный контроль за больными с явлениями аутоиммунной агрессии.

5. Препараты разных групп

Механизм действия бемитила заключается в активации синтеза РНК, а затем белков в различных клетках. Под влиянием препарата усиливается синтез белков - ферментативных, структурных, белков, имеющих отношение к иммунной системе. Усиление образования митохондриальных ферментов и структурных белков митохондрий обеспечивает увеличение энергопродукции и поддержание высокой степени сопряженности окисления с фосфорилированием. Поддержание высокого уровня синтеза АТФ при дефиците кислорода способствует выраженной антигипоксической и противоишемической активности бемитила. Препарат усиливает синтез антиоксидантных ферментов и обладает достаточно выраженной антиоксидантной активностью. Дополнительный компонент в механизм гепатопротекторного действия препарата вносит его иммуномодулирующий эффект, заключающийся в нормализации гуморального и, преимущественно, клеточного звеньев иммунитета.

Применение бемитила в комплексной восстановительной терапии гепатитов и цирроза печени приводит к ускорению, как клинического выздоровления, так и восстановлению физической работоспособности реконвалесцентов. Отмечено также позитивное влияние препарата на показатели цитолитического и мезенхимально-воспалительного синдромов. Важной особенность препарата является его выраженное влияние на протеинсинтетическую и глюкостатическую функции печени.

S-аденозил-L-метионин (гептрал) играет центральную роль в биохимических реакциях трансметилирования (биосинтез фосфолипидов), транссульфатирования (синтез и оборот глутатиона и таурина, конъюгация желчных кислот с увеличением их гидрофильности, детоксикация желчных кислот и многих ксенобиотиков) и аминопропилирования (синтез таких полиаминов как путресцин, спермидин и спермин, играющие важную роль в формировании структуры рибосом и процессах регенерации), где служит либо донором групп, либо модулятором ряда ферментов. При применении адеметионина повышается элиминация свободных радикалов и других токсических метаболитов из гепатоцитов. В эксперименте показана антифибротическая активность адеметионина. Препарат обладает также антинейротоксическим и антидепрессивным действием. Адеметионин достаточно эффективен при патологии печени, сопровождающейся печеночной энцефалопатией. Следует, однако отметить, что максимальной выраженности гепатопротекторный эффект достигает лишь в том случае, если препарат вводится парентерально. Преимущественное влияние адеметионин оказывает на проявления токсемии и в гораздо меньшей степени влияет на показатели цитолиза и холестаза. Принимается препарат между приемами пищи. Применяют при острых и хронических гепатитах, циррозе печени.

L-орнитин-L-аспартат (гепа-мерц) - достаточно новый препарат для лечения болезней печени, регулирующий обмен веществ в печеночных клетках. В кишечнике препарат диссоциирует на составляющие его компоненты - аминокислоты орнитин и аспартат, которые участвуют в дальнейших биохимических процессах:

· 1) орнитин включается в цикл мочевины в качестве субстрата (на этапе синтеза цитруллина);

· 2) орнитин является стимулятором карбамоилфосфатсинтетазы I (первого фермента цикла мочевины);

· 3) аспартат также включается в цикл мочевины (на этапе синтеза аргининсукцината);

· 4) аспартат служит субстратом для синтеза глутамина, участвуя в связывании аммиака в перивенозных гепатоцитах, мозге и других тканях.

Таким образом, орнитина аспартат усиливает метаболизм аммиака, как в печени, так и в головном мозге. Выявлено положительное воздействие гепа-мерца на гипераммониемию и динамику энцефалопатии у больных циррозом печени. Способствует нормализации КОС организма, выработке инсулина и соматотропного гормона. Применяется при жировой дистрофии, гепатитах, циррозах, при поражениях печени в результате алкоголизма и наркомании, для лечения нарушений со стороны головного мозга, возникающих в результате нарушения деятельности печени. Продолжительность курса лечения определяется динамикой концентрации аммиака в крови и состоянием больного. Курс лечения можно повторять каждые 2-3 мес.

Урсодеоксихолевая кислота (УДХК)- гидрофильная, нетоксичная, третичная желчная кислота. Её содержание в естественном пуле желчных кислот человека лишь 4%. Прием УДХК приводит к уменьшению энтерогепатической циркуляции гидрофобных желчных кислот, обладающих гепатотоксическим действием, предупреждая тем самым их токсический эффект на мембраны гепатоцитов и на эпителий желчных протоков, подавляет выработку иммуноглобулинов, нормализует антигены HLA-DR на поверхности клеточных мембран, что снижает их аутоиммунность, снижает холестаз-опосредованную иммуносупрессию. Определенное влияние придается и положительному холеретическому влиянию УДХК, которое вследствие увеличения пассажа желчи, обусловливает и усиленное выведение токсических веществ из печени. УДХК обладает антиоксидантным действием, снижая оксидативную активацию Купферовских клеток гидрофобными желчными кислотами. В настоящее время назначение УДХК считается оправданным при заболеваниях печени, сопровождающихся или вызванных холестазом вне зависимости от этиологии. О дозировке УДХК существует единое мнение, которое состоит в том, что суточные дозы препарата, эффективные при холестазе, не отличаются от доз, применяемых для растворения желчных камней, и составляют 8-15 мг/кг массы тела больного. Применяют препарат при острых и хронических гепатитах (включая аутоиммунные), токсических (в том числе алкогольных) поражения печени, неалкогольном стеатогепатите, первичном билиарном циррозе (до формирования выраженной циррозной трансформации печени), гепатопатии беременных.

Кислота альфа-липоевая (липамид, тиоктацид) является коферментом, участвующим в окислительном декарбоксилировании пировиноградной кислоты и альфа-кетокислот, играет важную роль в биоэнергетике клеток печени, участвует в регулировании углеводного, белкового, липидного обменов, оказывает липотропный эффект. Она участвует как кофермент в мультиэнзимных комплексах митохондрий:

- в дегидрогеназе пировиноградной кислоты, обеспечивающей преобразование ПВК в ацетил-КоА (образование НАД) через цепь процесса дыхания-АТФ;

- в альфа-дегидрогеназе кетоглутарата, ферменте цитратного цикла, который катализирует преобразование альфа-кетоглутарата в сукцинил-КоА (образование НАД через цепь процесса дыхания-АТФ);

- в дегидрогеназе аминокислот, имеющих разветвленные цепи.

По экспериментальным данным, липоевая кислота обладает иммуномодулирующим действием, восстанавливая иммунный ответ у иммуносупрессированных мышей. Также у препарата выявлена антиоксидантная активность. Дополнительное введение альфа-липоевой кислоты оказывает хороший эффект при патологии, связанной с возникновением оксидативного стресса (реперфузионные повреждения органов, диабет, катаракта, радиационные повреждения). Применяют альфа-липоевую кислоту при вирусном гепатите А, жировом гепатозе, хронических гепатитах, алкогольных поражения и циррозе печени.

Нестероидные анаболики (метилурацил, пентоксил, калия оротат, натрия нуклеинат, рибоксин).

Значение этой группы препаратов в настоящее время незначительно вследствие их относительно невысокой эффективности, однако они иногда еще продолжают применяться при различной патологии печени благодаря низкой токсичности и малой стоимости.

Рибоксин - является пуриновым производным. Проникая через клеточную мембрану фосфорилируется, превращаясь в инозиновую кислоту, которая является общим предшественником адениловых и гуаниловых нуклеотидов. Благодаря этому рибоксин обеспечивает:

- создание основы для образования в ходе окислительного и субстратного фосфорилирования основных макроэргов (улучшается течение энергозависимых реакций и реакций синтеза, активируется тканевое дыхание, оптимизируется утилизация лактата и пирувата);

- формирование пула пуриновых нуклеозидов, который используется в синтезах РНК и ДНК (ускоряются процессы регенерации и адаптивного синтеза);

При лечении рибоксином заболеваний печени действие препарата проявляется в уменьшении нарушений метаболической и антитоксической функций, в ускорении регенерации ткани печени. Применяют препарат острых и хронических гепатитах, циррозе печени.

Калия оротат является единым биохимическим предшественником всех пиримидиновых оснований нуклеиновых кислот. В отличие от рибоксина не содержит остатка рибозы и требует привлечения пентозофосфатного цикла для образования оротидин-5-фосфата, который непосредственно идет на синтез пиримидиновых нуклеотидов. При этом, однако, расходуется значительное количество энергии АТФ (что можно компенсировать одновременным назначением рибоксина). Калия оротат облегчает создание фонда пиримидиновых нуклеотидов, необходимых для оперативных синтезов РНК (а, следовательно, и белка) и редупликации ДНК. При патологии печени препарат наибольшее действие оказывает на протеинсинтетическую функцию, способствует скорейшему восстановлению участия органа в пигментном обмене, сокращается длительность желтушного периода. Дезинтоксикационное действие препарата, однако, нередко оказывается недостаточным. Практически не влияет на процессы холестаза. Назначают, в основном, при острых вирусных гепатитах.

Метилурацил и пентоксил являются аналогами пиримидиновых нуклеотидов, но они практически не включаются в обмен в качестве предшественников в синтез нуклеотидов. Действие этих препаратов реализуется благодаря блокаде фермента уридинфосфатазы, в результате чего уменьшается разрушение д-тимидинмонофосфата, лимитирующего синтез ДНК. В результате происходит стимуляция митогенеза в чувствительных клетках. Активация синтеза РНК и белка носит вторичный характер и менее выражена, чем, например, при введении рибоксина и оротат калия. При патологии печени включение в терапию метилурацила и пентоксила ускоряет восстановление протеинсинтетической функции печени, уменьшает симптомы интоксикации и диспептические явления. Сокращается длительность желтушного периода и улучшается участие печени в пигментном обмене. Повышаются показатели неспецифической резистентности организма. По выраженности гепатопротекторного эффекта метилурацил превосходит пентоксил. Применяют препараты при острых вирусных гепатитах, до и после холецистэктомии (по 1,0ґ3 р/сут ґ10 дней до и после операции).

Натрия нуклеинат - натриевая соль нуклеиновых кислот, получаемых гидролизом дрожжей и дальнейшей очисткой. Содержит как пуриновым, так и пиримидиновых нуклеотиды, которые могут быть использованы в различных нуклеиновых синтезах в организме, активирует протеинсинтез. Подобно метилурацилу стимулирует гранулоцитопоэз и неспецифическую резистентность организма. Применяется в основном при острых гепатитах. Препарат малотоксичен и очень редко вызывает побочные эффекты (аллергического характера). Применяют при острых вирусных гепатитах.

Таким образом, применение гепатопротекторов при поражениях печени различной этиологии является обоснованным с точки зрения механизмов патогенеза данной патологии. Важным фактором является отсутствие выраженной токсичности у препаратов этой группы и небольшое число побочных эффектов даже при грубом поражении паренхимы печени.

Таблица 1 - Совместимость некоторых гепатопротекторов при заболеваниях печени (Ю.Б.Белоусов и др., 2000)

Препараты	Эссенциале	Легалон	Катерген	a-Липоевая кислота
Эссенциале	-	+	±	+
Легалон	+	-	±	±
Катерген	±	±	-	±
a-Липоевая кислота	±	±	±	-

- не сочетаются ± только по особым показаниям + сочетаются

Использование гепатопротекторов при различной патологии печени

В клинической практике прежних лет в качестве средств патогенетической терапии применялись самые разные препараты, многие из которых оказались малоэффективными и вышли из употребления. Вместе с тем, широко известные данные о способности ткани печени к регенерации позволяют достаточно высоко оценивать перспективы и потенциальные возможности патогенетической терапии гепатитов с использованием гепатопротекторов.

Лекарственная терапия больных патологией печени должна всегда быть максимально экономной. В каждом случае необходимо сопоставлять степень необходимости назначения препарата и потенциальную опасность его побочного действия. При лечении больных с заболеваниями печени полипрагмазия является крайне нежелательной, а назначаемые дозы, как правило, не должны превышать средних терапевтических и курсовых.

Острые гепатиты (вирусные и токсические)

Острые гепатиты представляют традиционно трудную глобальную проблему, все еще далекую от своего разрешения. Согласно данным ВОЗ только вирусными гепатитами в разных странах мира инфицировано или перенесли их до 2 млрд. человек. В отдельные периоды в нашей стране число больных острыми гепатитами достигало 1 млн. в год. Для лечения данной патологии используются практически все группы гепатопротекторов, за исключением, пожалуй, органопрепаратов.



7. Клиническая фармакология (КФ) и сравнительная характеристика бронходилятаторов. Взаимодействие с другими лекарственными препаратами

Препараты, рекомендованные для применения в небулайзерной терапии

Препараты	Показания	Использование вкомпрессорном небулайзере	Использование вультразвуковом небулайзере
Средства, расширяющие бронхи (бронходиляторы):беротек, сальбутамол, беродуал, атровент, сульфат магния.	Бронхиальная астма, бронхиты	да	да
Препараты, разжижающие мокроту (муколитики):лазолван, флуимуцил, физиологический раствор хлорида натрия (0,9%), дегазированные "Боржоми", "Нарзан", гипертонический раствор хлорида натрия (3 - 4%).	Любые процессах в бронхах, когда имеется вязкая, трудноотделяемая мокрота - пневмонии, бронхиты, бронхиальная астма, муковисцидоз	да	да
Антибактериальные средства: флуимуцил-антибиотик, гентамицин, диоксидин	Тонзиллиты, фарингиты, бронхиты бактериального происхождения, пневмониии, нагноительные заболевания лёгких - абсцессы, бронхоэктазы, муковисцидоз	да	нет
Стабилизаторы мембран тучных клеток:кромоглициевая кислота	Бронхиальная астма	да	да
Препараты легочного сурфактанта: порактант альфа, сурфактант	РДС и бронхолегочная дисплазия у детей, в т.ч. новорожденных	да	нет
Противовоспалительные средства: гормональные препараты - дексаметазон, будесонид, пульмикорт и фитопрепараты - ротокан	Острые и хронические воспалительные заболевания дыхательной системы	да	Только фитопрепараты
Противокашлевые средства: лидокаин 2%.	Рефрактерный кашель, чаще всего привирусных трахеитах, ларингитах, рак лёгкого	да	да
Противогрибковые препараты: амфотерицин	Системные микозы (кандидомикоз, аспергиллез и др.), лейшманиоз	да	да

Препараты, не рекомендованные для применения в небулайзерной терапии

Все растворы, содержащие масла (за исключением применения при терапии ЛОР-патологии с использованием назальных канюль);

Растворы, содержащие взвешенные частицы, в т. ч. отвары и настои трав;

Ингаляция системными глюкокортикостероидами (гидрокортизон, дексазон, преднизолон) через небулайзер технически возможна, но при этом достигается системное, а не местное действие препаратов. Поэтому небулайзерная терапия системными глюкокортикостероидами не имеет преимуществ и не рекомендуется.

Эуфиллин, папаверин, платифиллин, димедрол и им подобные средства как не имеющие субстрата воздействия на слизистой оболочке.

1. Средства, расширяющие бронхи:

а) b-2 агонисты

ФЕНОТЕРОЛ

В форме готового раствора под торговым названием Беротек (Boehringer Ingelheim, Австрия) во флаконах по 20 мл в дозе 1 мг/мл.

Показаниями к применению Беротека являются: бронхиальная астма и хронический обструктивный бронхит, особенно в стадии обострения, а также острые бронхиты, сопровождающиеся бронхоспазмом. Доза на одну ингаляцию 1-2 мг Беротека (1-2 мл), пик действия - 30 мин., длительность действия - 2-3 часа. Количество ингаляций в день зависит от сте-пени выраженности бронхоспазма. В период обострения, как правило, пациент ингалирует лекарство 3-4 раза в день, в период ремиссии - 1-2 раза в день или по потребности. При тяжелых приступах удушья рекомендуются частые ингаляции Беротека - каждые 20 минут в первый час, далее - с интервалом в 1 час до улучшения состояния, а потом - каждые 4 часа.

По бронходилятирующему эффекту Беротек превосходит Сальбутамол приблизительно в 4 раза. Преимущество небулизированного b-2 агониста перед обычным, дозированным в аэрозольных баллончиках, в том, что первый создает существенно большие концентрации в мелких бронхах, в то время как основная доза второго оседает в ротовой полости и, всасываясь в кровь, вызывает сердцебиения, перебои в работе сердца, дрожание рук и повышает артериальное давление.

Кроме того, для эффективного действия баллонного ингалятора, необходимо задерживать дыхание после ингаляции на 10 секунд, что практически невозможно в период приступа. При использовании небулайзера необходимость в этом отпадает в силу создания непрерывного потока аэрозоля с продолжительностью ингаляции 5-7 минут.

Особенно важно это свойство небулайзеров в лечении детской астмы, когда невозможно заставить ребёнка правильно выполнить технику ингаляции дозированного аэрозоля.

Для детей в комплекте компрессорных небулайзеров предусмотрены маски.

САЛЬБУТАМОЛ

В форме готового раствора под торговыми названиями Стери-Неб Саламол или Ген-сальбутамол в ампулах по 2,5 мл.

Показания к применению жидкого Сальбутамола такие же, как и для Беротека. Доза на 1 ингаляцию обычно составляет 2,5 мг Сальбутамола (1 ампула), но может колебаться: от 1/2 ампулы в лёгких случаях до 2 ампул (5 мг) при тяжёлых приступах одышки (пик действия 30-60мин., длительность действия - 4-6 часов). Количество ингаляций в день зависит от степени выраженности симптомов заболевания.

В период обострения, как правило, пациент ингалирует лекарство 3-4 раза в день, в период ремиссии - 1-2 раза в день или по потребности. При тяжёлых обострениях бронхиальной астмы рекомендуются частые ингаляции Сальбутамола - каждые 20 минут в первый час (вплоть до постоянной небулизации), далее - с интервалом в 1 час до выхода из приступа на фоне базисного лечения основного заболевания.

б) Комбинированные препараты

ФЕНОТЕРОЛ

Фенотерол комбинированный с ипратропиума бромидом - торговое название Беродуал (Boehringer Ingelheim, Австрия). Выпускается во флаконах по 20 мл, 1мл раствора содержит 250 мкг ипратропиума бромида и 500 мкг фенотерола.

Во многих исследованиях было доказано преимущество комбинированной терапии по сравнению с монотерапией симпатомиметиками, особенно у лиц с очень выраженной бронхиальной обструкцией, страдающих хроническим обструктивным бронхитом в сочетании с бронхиальной астмой. На ингаляцию берется 2-4 мл раствора Беродуала, в который добавляется 1-1,5 мл 0,9% раствора хлорида натрия.

Кратность применения - такая же как и для Сальбутамола.

в) М-холинолитики

ИПРАТРОПИУМ БРОМИД

Готовый раствор для ингаляций, торговое название - Атровент (Boehringer Ingelheim, Австрия), во флаконах по 20 мл, в 1мл раствора содержится 250 мкг ипратропиума бромида. Разовая доза через небулайзер - 500-1000 мкг, пик действия - 60-90 мин.

Бронхорасширяющий эффект продолжается до 5-6 часов. Основным показанием для назначения Атровента является хронический обструктивный бронхит. По бронхорасширяющему эффекту он несколько уступает Беротеку и Сальбутамолу, но основным достоинством терапии Атровентом является безопасность применения. Назначение Атровента не приводит к гипоксемии, гипокалиемии, практически отсутствуют побочные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, что особенно актуально у пациентов страдающих ХОБЛ в сочетании с заболеваниями сердца и сосудов.

г) Сульфат магния

Уступает в бронхолитическом действии вышеперечисленным препаратам, но более доступен и дёшев. Показания к применению те же, что у Сальбутамола.

Для приготовления раствора для ингаляции необходимо взять 1 мл 25% раствора сульфата магния и добавить к нему 2 мл физиологического раствора.

2. Препараты, разжижающие мокроту

ЛАЗОЛВАН (Boehringer Ingelheim, Австрия)

Раствор для ингаляций во флаконах по 100 мл. Является ингаляционным аналогом Бромгексина. Воздействуя непосредственно на бокаловидные клетки слизистой оболочки бронхов, увеличивает секрецию ими жидкого компонента мокроты, в результате чего снижается вязкость мокроты, облегчается ее откашливание и выведение ресничками эпителиальных клеток. Препарат показан при любых процессах в бронхах, когда имеется вязкая, трудноотделяемая мокрота - пневмониях, бронхитах, бронхиальной астме, муковисцидозе. В первую стадию ОРВИ - когда воспаление слизистых еще не сопровождается выделением секрета с ощущением сухости, жжения в трахее и бронхах, сухом кашле - применение Лазолвана помогает быстро преодолеть эти симптомы. Доза на ингаляцию: 2-3 мл раствора лазолвана 2-4 раза в день.

ФЛУИМУЦИЛ

Действующее начало - ацетилцистеин. Он разрушает полимерные связи в компонентах мокроты, уменьшая ее вязкость.

Наиболее эффективное средство при бронхитах и муковисцидозе с обильной секрецией трудноотделяемой мокроты в том числе гнойного характера. Данный препарат не имеет смысла применять при "сухих" бронхитах и трахеитах со скудным количеством секрета. Стандартная доза на ингаляцию - 3 мл раствора флуимуцила (1 ампула) 2 раза в день.

Физиологический 0,9% раствор хлорида натрия или слабощелочные минеральные воды типа "Боржоми", "Нарзан".

Хорошие средства при любых простудных заболеваниях и легких формах бронхита и астмы. Увлажняют слизистую оболочку на всем ее протяжении от ротоглотки до мелких бронхов, смягчая катаральные явления, и увеличивают жидкую часть бронхиального секрета. Берётся 3 мл раствора на ингаляцию (минеральную воду необходимо отстоять до дегазации). Применять 3-4 раза в день.

Гипертонический раствор NaCl (3 или 4%).

Главное показание к применению - вязкая мокрота в бронхах с невозможностью эффективно откашляться. Обладает мягким дезинфицирующим действием. Можно использовать при малом количестве секрета с целью получения мокроты для анализа, так называемая "индуцированная мокрота". С осторожностью следует применять у пациентов с бронхиальной астмой, т. к. часто провоцируется бронхоспазм. На ингаляцию используется 4-5 мл раствора 1-2 раза в день.

3. Антибактериальные средства

ФЛУИМУЦИЛ-АНТИБИОТИК

Комбинированный препарат ацетилцистеина и тиамфеникола, антибиотика широкого спектра действия, к которому чувствительны главные возбудители респираторных заболеваний.

Рекомендуется при тонзиллитах, фарингитах, бронхитах бактериального происхождения, пневмониях, нагноительных заболеваниях лёгких - абсцессах, бронхоэктазах, муковисцидозе. Может быть использован для профилактики послеоперационных пневмоний у больных с постельным режимом. Для приготовления лечебного раствора 5 мл растворителя добавляют во флакон с сухим порошком препарата. На 1 ингаляцию берут половину полученного раствора. В лечебных целях препарат ингалируют 2 раза в сутки, в профилактических - 1 раз в день.

ГЕНТАМИЦИН 4%

Раствор выпускается в ампулах для инъекций по 2 мл. Его можно использовать и для ингаляций. Обладает активностью в отношении большой группы микроорганизмов. Особенно эффективен при обострении хронических гнойных бронхитов у ослабленных больных, курильщиков, страдающих сахарным диабетом. Ингалируется по 2 мл готового раствора Гентамицина 2 раза в день.

ДИОКСИДИН 0,5% раствор

Дезинфицирующее средство широкого спектра действия. Его следует применять у пациентов с гнойными заболеваниями легких: бронхоэктазами, абсцессами. Доза: 3-4 мл раствора дважды в сутки.

ФУРАЦИЛЛИН

Обладает умеренными дезинфицирующими свойствами. Наиболее целесообразны ингаляции с профилактической целью у больных ОРВИ, чтобы не допустить распространение инфекции вглубь бронхиального дерева. Предпочтительнее использовать готовый 0,02% раствор по 4 мл на ингаляцию 2 раза в день. Можно приготовить раствор самостоятельно. Для этого 1 таблетку Фурациллина растворяют в 100 мл стерильного раствора 0,9% NaCl.

4. Стабилизаторы мембран тучных клеток

КРОМОГЛИЦИЕВАЯ КИСЛОТА

При регулярных ингаляциях снижает частоту обострений БА, а также уменьшить дозы бронходиляторов и системных глюкокортикостероидов. В целом терапевтический эффект меньший, чем при применении ингаляционных глюкокортикостероидов, но также значительно ниже проявления побочных эффектов.

Показания: бронхиальная астма различной этиологии. Лекарственная форма для небулайзерного введения -Интал (Великобритания). Раствор 1% для ингаляций в ампулах по 2 мл.

5. Препараты легочного сурфактанта

Сурфактант - природный комплекс фосфолипидов и сурфактант - ассоциированных белков. Он препятствует коллапсу альвеол в конце выдоха т обеспечивает нормальную механику дыхания.

ПОРАКТАНТ АЛЬФА

Фосфолипидная фракция, выделенная из легких свиньи. Показания: РДС у недоношенных детей массой тела более 700 г. Применеять интратрахеально у интурбированных детей с ИВЛ. Начальная разовая доза - 100-200 мг/кг. Максимальная общая доза - 300-400 мг/кг.

СУРФАКТАНТ

Лиофилизированный порошок для приготовления эмульсии. Используется болюсное эндобронхиальное, интратрахеальное и ингаляционная введение. При сурфактант терапии острых бронхопневманий детям вводят препарат в дозе 100 или 200 мг.

6. Противовоспалительные средства

а) Глюкокортикостероиды

БУДЕСОНИД

Суспензия для ингаляций через ингалятор, выпускается под торговым названием Пульмикорт в пластиковых контейнерах по 2 мл в трех дозировках - 0,125 мг/мл, 0,25 мг/мл, 0,5 мг/мл. Основным показанием для назначения является бронхиальная астма. Суточная доза составляет от 1 до 20 мг в зависимости от фазы и степени тяжести заболевания.

б) Фитотерапия

РОТОКАН

Представляет собой экстракт из растений, обладающих противовоспалительными свойствами и традиционно использующихся в фитотерапии - ромашки, календулы и тысячелистника. Показан для лечения острых воспалительных заболеваний верхних и средних дыхательных путей. Раствор для ингаляций готовят путем разведения 1/2 чайной ложки ротокана в 100 мл физиологического раствора хлористого натрия. Лечебная доза: 3-4 мл 2-3 раза в день.

7. Противокашлевые средства

ЛИДОКАИН

В случаях навязчивого сухого кашля как симптоматическое средство можно использовать ингаляции Лидокаина через ингалятор. Лидокаин, обладая местными анестезирующими свойствами, снижает чувствительность кашлевых рецепторов и эффективно подавляет кашлевой рефлекс. Наиболее частые показания к ингаляциям Лидокаина - вирусные трахеиты, ларингиты, рак лёгкого. Можно ингалировать 2% раствор Лидокаина, выпускаемый в ампулах по 2 мл дважды в день. При одновременном назначении нескольких препаратов следует соблюдать очередность. Первым ингалируется бронхорасширяющее средство, спустя 10-15 минут - отхаркивающее, затем, после отхождения мокроты, - противовоспалительное или дезинфицирующее.

8. Противогрибковые средства

АМФОТЕРИЦИН

Полиеновый противогрибковый препарат.

Показания: системные микозы и лейшманиоз.

Лекарственные формы: Амбизом, порошок лиофилизированный для инъекций 50 мг, вл.30 мл., Амфоцил, порошок лиофилизированный для инъекций, 50 и 10 мг.

Размещено на Allbest.ru

...