Особый интерес в настоящее время привлекают и амфифильные производные циклодекстринов, содержащие остатки высших жирных кислот, обеспечивающие им органорастворимость, специфическую ориентацию молекул и несущие различные полярные группировки, улучшающие их водорастворимость, что, в сочетании со способностью циклодекстринов как «хозяев» к включению различных «гостей», придает им особую практическую ценность. Между тем, несмотря на хорошую разработанность ряда методик синтеза применительно к моносахаридам и линейным олигосахаридам, простой перенос этой техники на циклодекстрины оказался невозможен из-за ряда их структурных особенностей, главным образом наличие внутренней полости, обладающей склонностью к образованию соединений включения с реагентами и продуктами реакций и, как следствие, изменение «обычного» порядка протекания реакций [36].

1.9 Важные монокарбоновые кислоты: их структура и свойства

Высшими жирными кислотами (ВЖК) называются алифатические карбоновые кислоты, которые выделены из липидов. Жирные кислоты в организме могут находиться в свободном состоянии (следовые количества в клетках и тканях) либо выполнять роль строительных блоков для большинства классов липидов. Из клеток и тканей живых организмов выделено свыше 70 различных жирных кислот. Жирные кислоты, встречающиеся в природных липидах, содержат четное число углеродных атомов (чаще всего 16, 18 или 20) и имеют, в основном, неразветвленную углеродную цепь. По строению неразветвленного углеродного радикала («неполярный хвост») ВЖК делятся на:

- насыщенные - не содержат двойных связей. К ним относятся:

Таблица 4

Масляная (C4)	СН3-(CH2)2-СООН
Капроновая (С6)	СН3-(СН2)4-СООН
Каприловая (C8)	СН3-(СН2)6-СООН
Каприновая (С10)	СН3-(СН2)8-СООН
Лауриновая (С12)	СН3-(СН2)10-СООН
Миристиновая (С14)	СН3-(СН2)12СООН
Пальмитиновая (C16)	СН3-(СН2)14-СООН
Стеариновая (C18)	СН3-(СН2)16-СООН
Арахиновая (С20)	СН3-(СН2)18-СООН
Бегеновая (С22)	СН3-(СН2)20СООН
Лигноцериновая (С24)	СН3-(CH2)22-СООН

Эти кислоты могут синтезироваться в организме.

- ненасыщенные - содержат одну или несколько двойных связей. К ним относятся:

а) мононенасыщенные (с одной двойной связью) жирные кислоты:

Таблица 5

Кротоновая (С4)	СН3-СН=СН-СООН
Пальмитоолеиновая (С16)	СН3-(СН2)5-СН=СН-СН)7-СООН
Олеиновая (С18)	СН3-(СН2)7-СН=СН-(СН2)7-СООН
Эруковая (С22)	СН3-(СН2)7-СН=СН-(СН2)11-СООН
Нервоновая (C24)	СН3-(СН2)7-СН=СН-(СН2)13-СООН

б) полиненасыщенные (с двумя или более двойными связями) жирные кислоты:

Таблица 6

Линолевая (С18)
Линоленовая (С18)
Арахидоновая (С20)

Все ненасыщенные ВЖК являются незаменимыми, т.к. не синтезируются в организме и должны поступать с пищей, в основном, в составе растительных масел.

Все природные ненасыщенные жирные кислоты имеют цис- конформацию. При получении маргарина из растительных масел под воздействием токов высокой частоты может происходить превращение части цис-изомеров в транс-изомеры (ТИЖКи).

Свойства ВЖК:

– ВЖК малорастворимы или не растворимы в воде, т.к. имеют

«неполярный хвост» ? радикал и большую массу. Причем чем больше масса, тем хуже растворимость в воде и лучше растворимость в неполярных растворителях (бензоле). Чем больше двойных связей в кислоте, тем лучше она растворяется в неполярных растворителях.

– с увеличением числа двойных связей снижается температура плавления ВЖК, поэтому все насыщенные ВЖК при комнатной температуре

– твердые, а ненасыщенные - жидкие. Животные жиры содержат насыщенные жирные кислоты, поэтому они твердые (исключение - рыбий жир), а растительные масла содержат в основном ненасыщенные ВЖК, поэтому они жидкие (исключение - кокосовое масло).

– ВЖК обладают всеми свойствами карбоновых кислот, т.к. содержат в своем составе карбоксильную группу СООН.

Биологическое значение ВЖК:

– входят в состав простых и сложных липидов.

полиеновые кислоты, и в первую очередь арахидоновая кислота, ? исходное вещество для образования гормоноподобных веществ: простогландинов, простациклинов, тромбоксанов, лейкотриенов.

– жирные кислоты являются одним из основных источников энергии в организме, особенно в скелетных мышцах при длительной физической работе, в сердечной мышце. При окислении 1 молекулы пальмитиновой кислоты образуется 130 молекул АТФ. Нервная ткань не использует жирные кислоты как источник энергии.

– эссенциальные жирные кислоты необходимы для нормального роста, развития и функционирования организма, поэтому их объединили в группу витаминов F [37].

1.9.1 Пальмитиновая кислота

Пальмитиновая кислота (гексадекановая) C15H31СОOН - это насыщенная одноосновная карбоновая кислота.

Наиболее распространена в природе. Впервые это вещество нашли в пальмовом масле. Эфиры и соли данной кислоты называют пальмитатами. Многочисленные эфиры данной кислоты кристаллические и напоминают воск.

Данное вещество есть в составе глицеридов большинства масел растительного происхождения и животных жиров. Например, соевое масло ее содержит 6,5 %, пальмовое масло - 38 ? 47 %, свиное сало - 30 %. Помимо того, гексадекановая кислота входит в состав некоторых восков: в спермацете кашалота содержится 90 % ацетилового эфира гексадекановой кислоты, а в пчелином воске около 30 % ее миристилового эфира. В организмах животных пальмитиновая кислота является конечным продуктом синтеза жирных кислот из ацетил-КоА. В виде глицерида гексадекановая кислота имеется в составе пальмового масла, в растительном жире североамериканских и китайских плодов Croton sebiferum и Stillinga sebifera, в семенах Rhus succedanea (в воске), в мириконовом воске из ягод Myrica cerifera, в ланолине. В свободном состоянии пальмитиновая кислота встречается в семенах паприки, в спорах Lycopodium и в трупном воске (является главной частью).

Пальмитиновую кислоту используют в производстве стеарина (смесь пальмитиновой кислоты со стеариновой кислотой), косметических препаратов, смазочных масел и пластификаторов. Пальмитат кальция используют в качестве компонента составов для гидрофобизации тканей, кожи, дерева, эмульгатора в косметических препаратах, смазки в производстве таблеток; пальмитат натрия - в качестве эмульгатора, компонента хозяйственного и туалетного мыла, косметических препаратов; метилпальмитат - для получения гексадеканола, пальмитиновой кислоты и ее производных, а также как ароматизирующее вещество для пищевых продуктов.

1.9.2 Стеариновая кислота

Стеариновая кислота (октадекановая кислота) С17Н35СООН - это одноосновная насыщенная карбоновая (жирная) кислота.



Стеариновая кислота ? одна из наиболее распространённых в природе жирных кислот, входящая в виде глицеридов в состав липидов, прежде всего, триглицеридов жиров животного происхождения, последние выполняют функцию энергетического депо. Содержание стеариновой кислоты в животных жирах максимально в бараньем жире (до ~30 %), в растительных маслах ? до 10 % (пальмовое масло).

Синтезируется в организме из пальмитиновой кислоты под действием ферментов ? элонгаз, отвечающих за удлинение алифатической цепи жирных кислот.

Стеариновая кислота включается в состав многих лекарственных препаратов в качестве вспомогательного вещества, а также в БАДы. Она используется в качестве стабилизатора смеси и эмульгатора при изготовлении косметических кремов и лосьонов, а также в мыловарении в качестве загустителя, делая мыло твёрдым и матовым. При производстве мыла часто применяется обладающая хорошим моющим свойством соль стеариновой кислоты. Cтеариновая кислота используется также в пищевой промышленности в качестве пищевой добавки ? эмульгатора, стабилизатора пены, глазирователя и пеногасителя, имеющей индекс E570. В химической промышленности её применяют при производстве свечей и резины, пластичных смазок и при производстве стеарина (обычно в смеси с пальмитиновой и/или олеиновой кислотами).

1.9.3 Миристиновая кислота

Миристиновая кислота (тетрадекановая кислота) C13Н27СООН - одноосновная насыщенная (предельная) карбоновая кислота.



Миристиновая кислота характеризуется бактерицидной, вирицидной и фунгицидной активность, приводящей к подавлению развития патогенной микрофлоры и дрожжевых грибков. Миристиновая кислота способна потенцировать в кишечнике антибактериальное действие антибиотиков, что позволяет существенно повысить эффективность лечения острых кишечных инфекций бактериальной и вирусно-бактериальной этиологии. Миристиновая кислота является иммунологическим стимулятором при взаимодействии с бактериальными или вирусными антигенами, способствуя повышению иммунного ответа организма на внедрение кишечного патогенна.

Миристиновая кислота, в комплексе с другими жирными кислотами, входит в состав действующего вещества «Жировые эмульсии для парентерального питания». В частности, в каждых 100 г высокоочищенного рыбьего жира, являющегося активным ингредиентом препарата для парентерального питания Омегавен (1 л раствора), имеется от 1 до 6 г миристиновой кислоты.

В мыловареной промышленности масла с высоким содержанием миристиновой (а также пальмитиновой и стеариновой) кислоты используются для приготовления твёрдого мыла. Миристиновая кислота применяется в косметических средствах с целью усилить проникновение в кожу других компонентов. Она способствует восстановлению защитных свойств кожи. Миристиновая кислота обладает скользящими и смазывающими свойствами. При нейтрализации щелочью используется в эмульсионных кремах в качестве структурообразующего и эмульгирующего компонента, используется в косметике для стабилизации и загущения эмульсий.

1.9.4 Валериановая кислота

Валериановая кислота (пентановая кислота) С4Н9COOH ? одноосновная предельная карбоновая кислота, бесцветная жидкость с неприятным запахом. Соли и эфиры валериановой кислоты называют валератами.

Валериановая кислота впервые была описана Шеврёлем, который получил ее из ворвани дельфинов и тюленей; позже та же кислота была найдена в корне валерианы аптечной, откуда она и получила свое название.

Как в различных растениях, так и животных, валериановая кислота встречается и в свободном состоянии, и в виде сложных эфиров. Природная кислота представляет смесь, по крайней мере, двух изомеров, из которых один вращает плоскость поляризации. Искусственно валериановая кислота получается окислением амильного алкоголя брожения, и такая кислота идет в аптеках на приготовление солей валериановая кислоты, имеющих применение в медицине.

Валериановую кислоту применяют как ароматизирующие вещества для пищевых продуктов, как душистые вещества в парфюмерии; используют также как растворители, сырье в производстве лекарственных веществ ? в производстве валидола, бромизовала, корвалола, валокордина.

1.10 Нестероидные противовоспалительные средства

Нестероидные противовоспалительные средства (НПВС) представляют собой группу лекарственных средств, которые широко применяются в клинической практике, причем многие из них можно купить без рецепта. Более тридцати миллионов людей в мире ежедневно принимают НПВС, причем 40 % этих пациентов имеют возраст старше 60 лет. Около 20 % стационарных больных получают НПВС.

Большая «популярность» НПВС объясняется тем, что они обладают противовоспалительным, анальгезирующим и жаропонижающим эффектами и приносят облегчение больным с соответствующими симптомами (воспаление, боль, лихорадка), которые отмечаются при многих заболеваниях.

За последние 30 лет количество НПВС значительно возросло и в настоящее время данная группа насчитывает большое число препаратов, отличающихся по особенностям действия и применения.

НПВС классифицируются в зависимости от выраженности противовоспалительной активности и химической структуры (табл. 7). В первую группу включены препараты с выраженным противовоспалительным действием. НПВС второй группы, оказывающие слабый противовоспалительный эффект, часто обозначаются терминами «ненаркотические анальгетики» или «анальгетики-антипиретики».

Таблица 7 ? Классификация НПВС по активности и химической структуре

НПВС с выраженной противовоспалительной активностью
Кислоты
Салицилаты	Ацетилсалициловая кислота (аспирин) Дифлунизал Лизинмоноацетилсалицилат
Пиразолидины	Фенилбутазон
Производные индолуксусной кислоты	Индометацин Сулиндак Этодолак
Производные фенилуксусной кислоты	Диклофенак
Оксикамы	Пироксикам Теноксикам Лорноксикам Мелоксикам
Производные пропионовой кислоты	Ибупруфен Напроксен Флурбипрофен Кетопрофен Тиапрофеновая кислота
Некислотные производные
Алканоны	Набуметон
Производные сульфонамида	Нимесулид Целекоксиб
НПВС со слабой противовоспалительной активностью
Производные антраниловой кислоты	Мефенамовая кислота Этофенамат
Пиразолоны	Метамизол Аминофеназон Пропифеназон
Производные парааминофенола	Фенацетин Парацетамол
Производные гетероарилуксусной кислоты	Кеторолак

С практической точки зрения важным является то, что препараты, относящиеся к одной и той же группе и даже близкие по химической структуре, несколько различаются как по силе эффекта, так и по частоте развития и характеру нежелательных реакций. Так, среди НПВС первой группы наиболее мощной противовоспалительной активностью обладают индометацин и диклофенак, а наименьшей - ибупрофен. Индометацин, являющийся производным индолуксусной кислоты, более гастротоксичен, чем этодолак, также относящийся к данной химической группе. Клиническая эффективность препарата может зависеть от вида и особенностей течения заболевания у конкретного больного, а также от его индивидуальной реакции [39].

1.10.1 Кетопрофен

Кетопрофен (3-бензоил-б-метилбензолуксусная кислота) C16H14O3 лекарственное средство, нестероидный противовоспалительный препарат из группы производных пропионовой кислоты, обладает болеутоляющим и жаропонижающим действием. По своей структуре и фармакологическим свойствам имеет сходство с ибупрофеном. Используется при лечении ревматоидного артрита и остеоартрита.

Представляет собой рацемическую смесь двух энантиомеров 2-(3-бензоилфенил) пропановой кислоты.

По физическим свойствам: белый или почти белый мелкозернистый или гранулированный порошок, без запаха, практически нерастворим в воде, легко растворим в органических растворителях.

В готовых лекарственных формах также может применяться в виде лизиновой соли кетопрофена (D,L-лизин,2-(3-бензоилфенил)пропионат). Лизиновая соль обладает одинаково выраженным противовоспалительным, анальгетическим и жаропонижающим действием.

Как и большинство других нестероидных противовоспалительных препаратов, фармакологическое действие кетопрофена связано с подавлением активности фермента циклооксигеназы ЦОГ1 и ЦОГ2, регулирующих синтез простагландинов. При этом кетопрофен показывает выраженную селективность в отношении ЦОГ1, что следует отнести к его недостаткам (основной противовоспалительный эффект даёт ингибирование ЦОГ2, в то время как подавление ЦОГ1 обеспечивает побочные ульцерогенные эффекты). Кетопрофен не оказывает катаболического влияния на суставной хрящ. Противовоспалительный эффект наступает к концу первой недели приема.

При острых закрытых травмах мягких тканей кетопрофен может использоваться наружно в виде какой-либо местной формы (гель, аэрозоль и т. п.). Местные лекарственные формы нестероидных противовоспалительных препаратов обладают преимуществом в виде прямой доставки действующего вещества к локально поражённым тканям, минуя высокие концентрации препарата в крови, что предполагает снижение частоты системных побочных эффектов (главным образом, язв желудка и желудочно-кишечных кровотечений).

Имеются достоверные данные, что кетопрофен при местном применении имеет достаточно высокую биодоступность, обеспечивая таким образом необходимый терапевтический эффект. Так, в ходе рандомизированного двойного слепого исследования было установлено, что семидневный курс лечения кетопрофеном (местно по 100 мг один раз в день) в сравнении с плацебо эффективно купирует боли при растяжении связок, без каких-либо существенных побочных эффектов.

1.10.2 Напроксен

Напроксен ((S)-6-метокси-б-метил-2-нафталинуксусная кислота) C14H14O3 ? лекарственное средство, нестероидный противовоспалительный препарат из группы производных пропионовой кислоты, обладает болеутоляющим и жаропонижающим действием. Используется при лечении ревматоидного артрита и других ревматических заболеваний и заболеваний опорно-двигательного аппарата, а также при дисменорее и острой подагре. В лекарственных формах используется как в исходной форме, так и в виде натриевой соли.

Напроксен -- белый или почти белый кристаллический порошок без запаха. Растворим в липидах, практически нерастворим в воде при низком pH, свободно растворим в воде при высоком pH. Напроксена натриевая соль -- кристаллическое вещество белого или бело-кремового цвета, свободно растворимое в воде при нейтральном pH.

Широко применяется при ревматизме, анкилозирующем спондилите, ревматоидном артрите у взрослых и детей. У больных с остеоартрозами он тормозит активность фермента протеогликаназы, предупреждая дегенеративные изменения суставного хряща, чем выгодно отличается от индометацина. Широко используется в качестве анальгетика, в том числе при послеоперационных и послеродовых болях, при гинекологических процедурах. Отмечена высокая эффективность при дисменорее, паранеопластической лихорадке.

1.10.3 Индометацин

Индометацин (1-(4-хлорбензоил)-5-метокси-2-метил-1H-индол-3- уксусная кислота) C19H16ClNO4 ? лекарственное средство, нестероидный противовоспалительный препарат, производное индолилуксусной кислоты. Оказывает противовоспалительное, обезболивающее и жаропонижающее действие. Его фармакологическое действие, как и у других нестероидных противовоспалительных препаратов, обусловлено ингибированием фермента циклооксигеназы (ЦОГ), ответственного за каталитический синтез простагландинов.

Индометацин ? белый или слегка желтоватый порошок без запаха или почти без запаха. Практически нерастворим в воде; умеренно растворим в этаноле, хлороформе, эфире; растворим в растворах щелочей.

Индометацин особенно эффективен при анкилозирующем спондилите и остром приступе подагры. Широко используется при ревматоидном артрите и активном ревматизме. При ювенильном ревматоидном артрите является препаратом резерва. Имеется большой опыт применения индометацина при остеоартрозах тазобедренного и коленного суставов. Однако недавно было показано, что у больных остеоартрозами он ускоряет деструкцию суставного хряща. Особой областью использования индометацина является неонаталогия.

Глава II. Обсуждение результатов

2.1 Прямая этерификация в-циклодекстрина некоторыми монокарбоновыми насыщенными кислотами и нестероидными противовоспалительными средствами

Ранее в группе М.К. Грачева была показана возможность прямой этерификации свободного (незамещенного) в-циклодекстрина (I) некоторыми фармакологически важными кислотами: бензойной (II) (модельное соединение), п-аминобензойной (III) (витамин H1, витамин B10), 2-(4-изобутилфенил) пропионовой (IV) (действующее средство препарата «Ибупрофен»), никотиновой (V) (витамин PP, витамин B3) и изоникотиновой (VI) (антивитамин PP) кислотами [40].

Оказалось, что даже при использовании 7 мольных эквивалентов указанных кислот образуются только монозамещенные по первичным гидроксильным группам продукты.

В настоящей работе мы исследовали возможность прямой этерификации в-циклодекстрина 1 некоторыми предельными алифатическими кислотами (стеариновой 2, пальмитиновой 3, миристиновой 4, валериановой 5) и нестероидными противовоспалительными средствами (кетопрофеном 6, напроксеном 7, индометацином 8).

Этерификацию проводили в системе ДМФА-бензол 3:1 с насадкой Дина-Старка при температуре 120-130 °C в течение 3 ч в присутствии каталитических количеств серной кислоты. Оказалось, что и в этом случае даже при использовании 7 мольных эквивалентов указанных кислот образуются только монозамещенные по первичным гидроксильным группам продукты 9-15, выделенные с высокими выходами (табл. 8).

Таблица 8 ? Выходы и физико-химические характеристики соединений 9 ? 15

Номер соединения	Остаток жирной кислоты (R)	Выход, %	Tпл (разл), °C	Rf*
	9

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

75	207 ? 209	0.65
	10

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

69	205 ? 207	0.66
	11

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

72	204 ? 206	0.68
12		90	186 ? 188	0.69
13		70	200 ? 202	0.63
14		66	204 ? 206	0.61
15		71	194 ? 196	0.59

*элюент: ацетонитрил-хлороформ, 1:1

Строение полученных соединений 9-15 подтверждали данными спектроскопии ЯМР 1Н, 13C. Монозамещение подтверждали из данных ЯМР 1Н (рис. 5), сопоставляя интегральные интенсивности сигналов протонов циклодекстринового каркаса с интегральной интенсивностью сигналов протонов заместителя.

Регионаправленность замещения по первичным гидроксильным группам подтверждали данными спектроскопии ЯМР 13C (рис. 5).

Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Рисунок 5 - Спектр ЯМР 1Н (сверху) и 13C сложного эфира на основе в-циклодекстрина и кетопрофена

В спектрах ЯМР 13C соединений 9 ? 15 присутствуют сигналы ядер незамещенных атомов C6 при д 60.4 м.д. и характерные слабопольные минорные сигналы ядер С6'1, несущие остаток кислоты, при д 65.3 м.д. При этом появления дополнительных сигналов от ядер C2 и C3 не наблюдалось, т. е. вторичные гидроксильные группы не затрагивались при этерификации.

Положения гидроксильных протонов уточняли по значительному смещению сигнала (на 0.3-0.8 м.д.) при съемке спектра раствора того же образца при повышенной температуре (80 °С), а правильность отнесения положений сигналов в спектрах ЯМР 1Н и 13С дополнительно подтверждали анализом спектров двумерной спектроскопии ЯМР HOMOCOR {1Н-1Н} и HETCOR {1Н-13С}, а также съемкой образца в режиме DEPT.

Таким образом, ковалентное «привязывание» (конъюгирование) лекарственного средства к циклодекстринам открывает широкие возможности для получения более эффективных лекарственных препаратов с менее выраженными побочными эффектами.

2.2 Комплексы включения в-циклодекстрина с некоторыми монокарбоновыми предельными кислотами и нестероидными противовоспалительными средствами

Благодаря способности инкапсулировать гидрофобные вещества в- циклодекстрин нашел важное применение в фармакологии как «контейнер» лекарственных соединений, что, помимо защиты включенного «гостя» от биоразложения и повышения водорастворимости, в ряде случаев способствует эффективной и избирательной доставке лекарства к цели (targeting site delivery) [41-43]. Ранее в группе М.К. Грачева были предложены практические пути получения стабильных при хранении и эксплуатации соединений включения циклодекстринов с некоторыми моно-и дикарбоновыми кислотами ароматического и алифатического строения и определено влияние размера полости, природы растворителя, характера и количества заместителей на циклодекстриновом каркасе на возможность выделения комплексов в индивидуальном виде [44-46].

Поэтому следующим этапом нашей работы было изучение возможности образования стабильных (выделяемых и устойчивых при длительном хранении в нормальных условиях) комплексов включения в- циклодекстрина с некоторыми насыщенными кислотами (стеариновой 2, пальмитиновой 3, миристиновой 4, валериановой 5), а также нестероидными противовоспалительными средствами (кетопрофеном 6, напроксеном 7 и индометацином 8).

Соединения включения получали путем совместного растворения в- циклодекстрина и стехиометрического количества «гостя» в воде при 70 °C с последующим охлаждением до 20 °C и медленным упариванием раствора в эксикаторе над P2O5. Выпавший осадок отфильтровывали, промывали минимальным количеством воды и сушили в вакууме. Индивидуальность и состав предполагаемых комплексов проверяли методом ТСХ и сопоставляли интегральные интенсивности сигналов протонов циклодекстринового остова в области 3.10-3.75 м.д. и включенного соединения в спектрах ЯМР 1H (рис. 6). Физико-химические характеристики полученных соединений включения в-циклодекстрина с гостями различной природы представлены в таблице 9.

Оказалось, что в случае использования в качестве гостей предельных монокарбоновых кислот, независимо от стехиометрического соотношения реагентов, комплекс включения образуется только с валериановой кислотой состава 1:1 (16), а в случае использования нестероидных противовоспалительных средств, независимо от соотношения исходных реагентов, комплекс включения образуется только с кетопрофеном состава 1:1 (17).

Рисунок 6 - Спектры ЯМР 1Н соединений включений в-циклодекстрина с кетопрофеном (слева) и валериановой кислотой

Таблица 9 - Физико-химические характеристики соединений включения в-циклодекстрина с гостями различной природы

Номер соединения	Номер гостя	Выход, %	Tпл(разл), °C	Rf*
16	5	68	260 ? 262	0.69
17	6	35	254 ? 256	0.63

*элюент: ацетонитрил?хлороформ, 1:1

Таким образом, комплексы циклодекстринов с гидрофобными гостями, благодаря интересу фармакологических компаний, представляют собой один из наиболее интенсивно изучаемых объектов химии соединений включения в последние годы. Одним из достоинств наших комплексов является увеличение растворимости в воде «гостей» в составе комплекса с циклодекстрином, повышение их стабильности в среде физиологических жидкостей, усиление фармакологической активности, пролонгирование терапевтического действия, снижение побочных эффектов и т.д.

Глава III. Экспериментальная часть

Спектры ЯМР 1Н и 13C регистрировали на приборе Jeol ECX-400 на частоте 399.78 МГц. Химические сдвиги приведены относительно сигнала ТМС. Элементные анализы выполнены на приборе Flash EA 1112HT. Для тонкослойной хроматографии применяли алюминиевые пластины с закрепленным слоем силикагеля (Silufol UV-254), элюент: ацетонитрил- хлороформ, 1:1. В работе использовали в-циклодекстрин фирмы Wacker (США).

Моно-6-О-стеариноил-в-циклодекстрин (9). К раствору 1.00 г (0.88 ммоль) в-циклодекстрина 1 в смеси 30 мл ДМФА и 5 мл бензола прибавляли при перемешивании 1.75 г (6.17 ммоль) стеариновой кислоты 2 и добавляли

0.04 г концентрированной серной кислоты. Раствор перемешивали в течение 3 ч при 120-130 °C и охлаждали до комнатной температуры. Через 24 ч реакционную массу нейтрализовали гидроксидом кальция, затем упаривали досуха в вакууме. Твердый остаток затирали с 15 мл диэтилового эфира, отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2Ч5 мл) и сушили в вакууме. Выход 0.92 г (75%), т.пл. 207-209°C, Rf 0.65. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), д, м.д.: 0.80 т (3H, CH3), 1.18 уш. c (28H, (CH2)14CH3), 1.42 т (2Н, СН2СН2СО), 2.13 т (2Н, СН2СО), 3.12 ? 3.75 м (42Н, С2Н?С5Н, С6Н2), 4.42 уш. с (6Н, С6ОН), 4.78 уш. с (7H, С1Н), 5.65 уш. с (14H, С2ОН-С3ОН). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), дC, м.д.: 15.5 (СН3), 22.7 (СН2СН3), 25.0 (СН2СН2СО), 29.5 ((СН2)13СН2СН3), 31.3 (СН2СО), 60.4 (C6), 65.3 (C6'), 70.4 (C5'), 72.5 (С3), 72.9 (С2), 73.5 (С5), 82.1 (С4), 102.4 (С1), 175.1 (С=О). Найдено, % C 51.26; H 7.55. C60H104O36. Вычислено, %: C 51.42; H 7.48.

Соединения 10 - 15 получали аналогично.

Моно-6-О-пальмитоил-в-циклодекстрин (10) получен из 1.00 г (0.88 ммоль) в-циклодекстрина и 1.58 г (6.17 ммоль) пальмитиновой кислоты 3. Выход 0.83 г (69%), т.пл. 205-207°C, Rf 0.66. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), д, м.д.: 0.80 т (3H, CH3), 1.18 уш. c (24H, (CH2)12CH3), 1.42 т (2Н, СН2СН2СО), 2.12 т (2Н, СН2СО), 3.12 ? 3.75 м (42Н, С2Н?С5Н, С6Н2), 4.42 уш. с (6Н, С6ОН), 4.78 уш. с (7H, С1Н), 5.66 уш. с (14H, С2ОН-С3ОН). Спектр ЯМР 13C (ДМСО- d6), дC, м.д.: 15.5 (СН3), 22.7 (СН2СН3), 25.0 (СН2СН2СО), 29.5 ((СН2)11СН2СН3), 31.3 (СН2СО), 60.4 (C6), 65.3 (C6'), 70.4 (C5'), 72.5 (С3), 72.9 (С2), 73.5 (С5), 82.1 (С4), 102.4 (С1), 175.1 (С=О). Найдено, % C 50.55; H 7.4. C58H100O36. Вычислено, %: C 50.72; H 7.34.

Моно-6-О-миристиноил-в-циклодекстрин (11) получен из 1.00 г (0.88 ммоль) в-циклодекстрина и 1.41 г (6.17 ммоль) миристиновой кислоты 4. Выход 0.86 г (72%), т.пл. 204-206°C, Rf 0.68. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), д, м.д.: 0.80 т (3H, CH3), 1.18 уш. c (20H, (CH2)10CH3), 1.42 т (2Н, СН2СН2СО), 2.13 т (2Н, СН2СО), 3.04 ? 3.74 м (42Н, С2Н?С5Н, С6Н2), 4.45 уш. с (6Н, С6ОН), 4.78 уш. с (7H, С1Н), 5.65 уш. с (14H, С2ОН-С3ОН). Спектр ЯМР 13C (ДМСО- d6), дC, м.д.: 14.3 (СН3), 22.7 (СН2СН3), 24.7 (СН2СН2СО), 29.1 ((СН2)9СН2СН3), 31.3 (СН2СО), 60.2 (C6), 65.3 (C6'), 70.4 (C5'), 72.5 (С3), 72.9 (С2), 73.5 (С5), 82.1 (С4), 102.4 (С1), 175.1 (С=О). Найдено, % C 49.84; H 7.26. C56H96O36. Вычислено, %: C 50.00; H 7.19.

Моно-6-О-валерианоил-в-циклодекстрин (12) получен из 1.00 г (0.88 ммоль) в-циклодекстрина и 0.63 г (6.17 ммоль) валериановой кислоты 5. Выход 0.97 г (90%), т.пл. 186-188°C, Rf 0.69. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), д, м.д.: 0.81 т (3H, CH3), 1.22 м (2H, CH2CH3), 1.41 м (2Н, СН2СН2СН3), 2.14 т (2Н, СН2СО), 3.13 ? 3.77 м (42Н, С2Н?С5Н, С6Н2), 4.45 уш. с (6Н, С6ОН), 4.77 уш. с (7H, С1Н), 5.67 уш. с (14H, С2ОН-С3ОН). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), дC, м.д.: 14.2 (СН3), 22.2 (СН2СН3), 27.1 (СН2СН2СН3), 31.3 (СН2СО), 60.5 (C6), 65.3 (C6'), 70.4 (C5'), 72.5 (С3), 72.9 (С2), 73.6 (С5), 82.3 (С4), 102.3 (С1), 175.1 (С=О). Найдено, % C 46.14; H 6.51. C47H78O36. Вычислено, %: C 46.31; H 6.45.

6-О-[2-(3-бензоилфенил)пропионил]-в-циклодекстрин (производное в-циклодекстрина с кетопрофеном) (13) получен из 1.00 г (0.88 ммоль) в- циклодекстрина и 1.57 г (6.17 ммоль) кетопрофена 6. После упаривания твердый остаток затирали с 5 мл диэтилового эфира, отфильтровывали, промывали диэтиловым эфиром (2Ч5 мл) и сушили в вакууме. Выход 0.85 г (70%), т.пл. 200-202°C, Rf 0.63. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), д, м.д.: 1.35 д (3H, CH3), 3.18 ? 3.69 м (42Н, С2Н?С5Н, С6Н2), 4.43 уш. с (6Н, С6ОН), 4.77 уш. с (7H, С1Н), 5.66 уш. с (14H, С2ОН-С3ОН), 7.52-7.69 м (9Н, СНаром). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), дC, м.д.: 19.0 (СН3), 45.1 (СН), 60.5 (C6), 65.3 (C6'), 70.4 (C5'), 72.5 (С3), 72.9 (С2), 73.5 (С5), 82.0 (С4), 102.5 (С1), 128.8-133.3 (СНаром), 175.6 (СНС=О), 195.9 (PhC=O). Найдено, % C 50.63; H 6.1. C58H82O37. Вычислено, %: C 50.80; H 6.03.

6-О-[2-(6-метоксинафталин)пропионил]-в-циклодекстрин (производное в-циклодекстрина с напроксеном) (14) получали из 1.00 г (0.88 ммоль) в-циклодекстрина и 1.42 г (6.17 ммоль) напроксена 7. После упаривания твердый остаток затирали с 5 мл этилового спирта, отфильтровывали, промывали этиловым спиртом (2Ч5 мл) и сушили в вакууме. Выход 0.78 г (66%), т.пл. 204-206°C, Rf 0.61. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), д, м.д.: 1.38 д (3H, СНCH3), 3.18 ? 3.69 м (42Н, С2Н?С5Н, С6Н2), 4.43 уш. с (6Н, С6ОН), 4.78 уш. с (7H, С1Н), 5.67 уш. с (14H, С2ОН-С3ОН), 7.08-7.75 м (9Н, СНаром). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), дC, м.д.: 19.0 (СНСН3), 45.1 (СН), 55.7 (ОСН3), 60.4 (C6), 65.3 (C6'), 70.4 (C5'), 72.5 (С3), 72.9 (С2), 73.5 (С5), 82.0 (С4), 102.5 (С1), 106.2 (С5)2, 119.2 (С7), 126.1 (С4), 127.0 (С1), 127.4 (С3), 128.9 (С8), 129.6 (С9), 133.7 (С10), 136.8 (С2), 157.6 (С6), 176.0 (С=О). Найдено, % C 49.77; H 6.2. C56H82O37. Вычислено, %: C 49.93; H 6.14.

6-О-(2-{1-[(4-хлорфенил)карбонил]-5-метокси-2-метил-1H-индол-3- ил}ацетил)-в-циклодекстрин (производное в-циклодекстрина с индометацином) (15) получали из 1.00 г (0.88 ммоль) в-циклодекстрина и г (6.17 ммоль) индометацина 8. После упаривания твердый остаток затирали с 5 мл ацетона, отфильтровывали, промывали ацетоном (2Ч5 мл) и сушили в вакууме. Выход 0.46 г (71%), т.пл. 194-196°C, Rf 0.59. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), д, м.д.: 1.18 уш. с (3H, CH3), 3.03 ? 3.95 м (47Н, С2Н?С5Н, С6Н2, CH3O, C2H, C3H), 4.41 уш. с (6Н, С6ОН), 4.78 уш. с (7H, С1Н), 5.67 уш. С 2(14H, С2ОН-С3ОН), 6.69 -7.62 м (9Н, СНаром). Спектр ЯМР 13C (ДМСО-d6), дC, м.д.: 13.7 (СН3), 56.0 (СН3O), 60.5 ? 61.3 (C6, C2, C3), 65.3 (C6'), 72.5 (С3), 72.9 (С2), 73.5 (С5), 82.0 (С4), 102.5 (С1), 111.8 (С4), 114.0 (С6), 115.1 (С7), 129.4 (С3', C5'), 129.6 (С9), 131.7 (С2', C6'), 138.2 (С8), 156.1 (С1'), 168.4 (С4'), 172.6 (С=О), 207.1 (PhC=O). Найдено, % C 49.09; H 5.85; N 1.02. C60H84ClNO38. Вычислено, %: C 49.27; H 5.79; N 0.96.

Соединение включения в-циклодекстрина с валериановой кислотой (16). К раствору 0.50 г (0.44 ммоль) в-циклодекстрина 1 в 20 мл воды при 70°C прибавляли при перемешивании 0.045 г (0.44 ммоль) валериановой кислоты 5 и перемешивали при 70°C 1 ч. Реакционную массу охлаждали до комнатной температуры, раствор медленно упаривали в эксикаторе над P2O5 на 2/3 объема, выпавший осадок отфильтровывали, промывали водой (2Ч2 мл) и сушили в вакууме (1 мм рт.ст.) 4 ч при 50°С. Выход 0.67 г (68%), т.пл. 260-262°С (разл.), Rf 0.69. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), д, м.д., циклодекстрин 1: 3.18-3.69 м (42Н, СН2- С5Н, С6Н2), 4.42 уш.с (7H, С6ОН), 4.79 уш.с (7Н, С1Н), 5.69 уш.с (14Н, С2ОН, С3ОН); кислота 5: 0.82 т (3H, CH3), 1.24 м (2H, CH2CH3), 1.43 м (2H, CH2CH2CH3), 2.15 т (1Н, СНСО), 12.18 уш.с (1Н, СООН). Найдено, % C 44.99; H 6.49. С46Н78О37.

Вычислено, %: C 45.17; H 6.43.

Соединение включения в-циклодекстрина с кетопрофеном (17) получали аналогично соединению 16 из 0.50 г (0.44 ммоль) циклодекстрина 1 и 0.112 г (0.44 ммоль) кетопрофена 6. Выход 0.21 г (35%), т.пл. 254-256°С (разл.), Rf 0.63. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), д, м.д., циклодекстрин 1: 3.18- 3.69 м (42Н, СН2- С5Н, С6Н2), 4.10 уш.с (7H, С6ОН), 4.79 уш.с (7Н, С1Н), 5.40 уш.с (14Н, С2ОН, С3ОН); кетопрофен 6: 1.35 д (3H, CH3), 3.77 м (1Н, СНСН3), 7.45-7.72 м (9Н, СНаром), 12.18 уш.с (1Н, СООН). Найдено, % C 49.62; H 6.10. С57Н82О38. Вычислено, %: C 49.78; H 6.01.

Заключение

Таким образом, на основе проведенных исследований нами:

1. Реакцией этерификации в-циклодекстрина с монокарбоновыми жирными кислотами и нестероидными противовоспалительными средствами были получены конъюгаты, выделенные с высокими выходами.

2. Независимо от стехиометрического соотношения реагентов в реакции этерификации образуются только монозамещенные продукты, что доказано данными спектроскопии ЯМР 1Н.

3. Монозамещение на остаток кислоты протекает только по первичным гидроксильным группам, что доказано данными спектроскопии ЯМР 13С.

4. Предложены практические пути получения стабильных при хранении и эксплуатации соединений включения в-циклодекстрина с некоторыми монокарбоновыми жирными кислотами и нестероидными противовоспалительными средствами.

циклодекстрин этерификация кислота

Список используемой литературы

1. Сramer F., Henglein F. M.: Chem. Ber; 91, 308 (195-8).

2. Wens G. / Cyclodextrins as building blocks for supramolecular structures and functional units // Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1994. V. 33 P. 803-822.

3. Федорова П.Ю., Андресон Р.К., Алехин Е.К., Усанов Н.Г. Природные циклические олигосахариды - циклодекстрины в системах доставки лекарств. - Уфа, Т. 6, №4, 2011. - С. 125-131.

4. Иванова Л.А., Войно Л.И., Шипарева Д.Г. Циклодекстрины и комплексы включения на их основе // Международный журнал экспериментального образования. - 2011. - № 11. - С. 94-95.

5. История циклодекстринов [Электронный ресурс] [2015]. URL: http://www.studfiles.ru/preview/4514548/

6. Uekama K., Minami K., Hirayama F. J. Med. Chem. 1997, 40, 2755.

7. Atwood J.L. et al. Comprehensive Supramolecular Chemistry Vol. 3: Cyclodextrins. Pergamon. New York. 1996.

8. Uekama K., Hirayama F. Irie T. / Cyclodextrin drug carrier system // Chem. Rev. 1998. V. 98. № 5. p. 2045-2076.

9. Грачев М.К. Циклодекстрины как уникальные природные объекты для супрамолекулярной химии / М. К. Грачев // Химия в школе. - 2013. - № 8. - С.5-10.

10. Szejtli J. Introduction and general overview of cyclodextrin chemistry // Chem. Rev. -- 1998. -- V.98. -- P.1743-1753.

11. Reineccius T. A. Encapsulation of Flavors using Cyclodextrins: Comparison of Flavor Retention in Alpha, Beta, and Gamma Types / T. A. Reineccius, G. A. Reineccius, T. L. Peppard // J. Food Sci. -- 2002. -- V.67. -- P.3271?3279

12. Challa R. Cyclodextrins in Drug Delivery: An Updated Review. / R. Challa, A. Ahuja, J. Ali, R. K. Khar // AAPS Pharm. Sci. Tech. -- 2005. -- V. 6.

-- P. E329-E357.

13. Connors K. A. The Stability of Cyclodextrin Complexes in Solution / K.A. Connors // Chem. Rev. --1997. -- V. 97 -- P. 1325-1357

14. Fromming K.-H. Cyclodextrins in Pharmacy / K.-H. Fromming, J. Szejtli. Dordrecht: Kluwer, 1994. -- 224 p.

15. Van Etten R.L. Acceleration of phenyl ester cleavage by cycloamyloses. A model for enzymic specificity / R.L. Van Etten, J.F. Sebastian, G.A. Clowes, M.L. Bender // J. Am. Chem. Soc. -- 1967. -- V. 89 (13). -- P. 3242-3253.

16. Szejtli J. Cyclodextrin technology. -- 1988. -- P. 26-34.

17. Бикбулатова С.М. и др. Установление филогенетического родства различных видов и штаммов микроорганизмов - продуцентов ЦГТаз на основе сравнительного анализа их аминокислотных последовательностей // Микробиология. -- 2000. -- Т. 69, № 5. -- С. 686-694.

18. Абелян В.А. и др. Цикломальтодекстрин-глюканотрансферазы из термофильных актиномицетов // Биохимия. -- 1995. -- Т. 60, Вып. 10. -- С. 1600-1607.

19. Абелян В.А. и др. Особенности получения циклодекстринов с помощью циклодекстринглюканотрансфераз различных групп микроорганизмов // Прикладная биохимия и микробиология. -- 2002. -- Т. 38, № 6. -- С. 616-624.

20. Абелян В.А. и др. Модель действия цикломальтодекстрин- глюканотрансферазы галофильных бацилл // Биохимия. -- 1995. -- Т. 60, Вып. 6. -- С. 898-903.

21. Белякова Д.Ю. Ляшенко А.Г. Гребенюк Л.С. Дзюбенко. Комплексы включения «в-циклодекстрин-бензолкарбоновая кислота»: стехиометрия, термодинамика комплексообразования, устойчивость, термостабильность // Поверхность. -- 2009. -- Вып. 1 (16).

22. Kurkov S. Cyclodextrins / S. Kurkov, T. Loftsson // Int. J. Pharm. -- 2013. -- V. 453. -- P. 167-180.

23. Davis M.E. Cyclodextrin-based pharmaceutics: past, present and future / M.E. Davis, M.E. Brewster // Nature Reviews Drug Discovery -- 2004. -- V. 3. -- P. 1023-1035.

24. Buschmann H.J. Applications of cyclodextrins in cosmetic products: a review / H.J. Buschmann, E. Schollmeyer // J. Cosmet. Sci. -- 2002. -- P. 575-592.

25. Крамер Ф. Соединения включения. М.: Изд-во иностр. лит., 1958. - 172с.

26. Хаган М., Клатратные соединения включения. - М.: Мир, 1980. - 165с.

27. Пауэлл Г.М., Клатратные соединения, в кн.: Нестехиометрические соединения. - М.: Мир, 1971. - 398 с.

28. Дядин Ю.А., Удачин К.А., Бондарюк И.В. Соединения включения. Новосибирск: Издательство Новосибирского государственный университета, 1988. - 92 с.

29. Обухова Н.А. Термодинамические характеристики взаимодействий циклодекстринов с некоторыми биоактивными молекулами: дисс. … канд. хим. наук (02.00.04) / Обухова Наталья Анатольевна. - Иваново, 2006.

30. Терехова И.В. Комплексообразование циклодекстринов c некоторыми биологически активными соединениями в водных растворах: дисс. … канд. хим. наук (02.00.04) / Терехова Ирина Владимировна. - Иваново, 2013.

31. Штейнман А.А. Циклодекстрины // Журн. Всес. хим. об-ва им. Д.И. Менделеева. - 1985, Т. 30, № 5. - С. 514-518.

32. Loftsson T., Brewster M.E. Pharmaceutical applications of cyclodextrins:

1. Drug solubilisation and stabilization // J. Pharm. Sci. 1996. V. 85. P. 1017-1025.

33. Энциклопедия. Пищевые добавки // Наука и технологии РФ

34. Щукин Е.А., Перцов А.В., Амелина Е.А. Коллоидная химия. 3-е изд. М.: Высшая школа, 2004., 445 с.

35. Грачев М.К., Курочкина Г.И., Маленковская М.А. Особенности синтеза амфифильных конъюгатов б- и в-циклодекстринов, содержащих остатки фармакологически важных кислот.

36. Грачев М.К., Сенюшкина И.А., Курочкина Г.И., Лысенко K.А., Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е. ЖОрХ. 2010, 46, 1501 [Grachev M.K., Senyushkina I.A., Kurochkina G.I., Lysenko K.A., Vasyanina L.K., Nifant'ev E.E. Russ. J. Org. Chem. 2010, 46, 1506].

37. Титов В.Н., Лисицын Д.М. Жирные кислоты - М., Тверь, Изд. «Триада», 2006, 670 стр. ISBN 5-94789-154-9

38. Болотин И. М., Милосердое П. Н., Суржа Е. И.. Синтетические жирные кислоты и продукты на их основе, М., 1970.

39. Страчунский Л.С., Козлов С.Н. Нестероидные противовоспалительные средства.

40. Д.А. Шипилов, Г.И. Курочкина, Е.Н. Расадкина, Л.К. Васянина, Н.О. Соболева, М.К. Грачев. ЖОХ, 2015. 85. 1864-1867 [D.A. Shipilov, G.I. Kurochkina, E.N. Rasadkina, L.K. Vasyanina, N.O. Soboleva, and M.K. Grachev. Russian Journal of General Chemistry, 2015, 85, 2605-2608].

41. Davis M.E., Brewster M.E. Nature Rev. Drug Discovery. 2004, 3, 1023.

42. Challa R., Ahuja A., Khar R.K. AAPS PharmSciTech. 2005, 6 (43), E329.

43. Tiwari G., Tiwari R., Rai A.K. J. Pharm. Bioallied Sci. 2010, 2, 72.

44. Курочкина Г.И., Кудрявцева Н.А., Грачев М.К., Лысенко С.А., Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е. ЖОХ. 2007, 77, 477 [Kurochkina G.I., Kudryavtseva N.A., Grachev M.K., Lysenko S.A., Vasyanina L.K., Nifant'iev E.E. Russ. J. Gen. Chem. 2007, 77, 442].

45. Сенюшкина И.А., Курочкина Г.И., Грачев М.К., Гринберг В.А., Баталова Т.А., Нифантьев Э.Е. ЖОХ. 2009, 79, 995 [Senyushkina I.A.,

Kurochkina G.I., Grachev M.K., Grinberg V.A., Batalova T.A., Nifant'ev E.E.

Russ. J. Gen. Chem. 2009, 79, 1167].

46. Грачев М.К., Сенюшкина И.А., Курочкина Г.И., Лысенко K.А., Васянина Л.К., Нифантьев Э.Е. ЖОрХ. 2010, 46, 1501 [Grachev M.K., Senyushkina I.A., Kurochkina G.I., Lysenko K.A., Vasyanina L.K., Nifant'ev E.E. Russ. J. Org. Chem. 2010, 46, 1506].

47. A.A. Sergievich, V.Yu. Anan'ev, D.A. Shipilov, G.I. Kurochkina, M.K. Grachev, T.A. Batalova, P.P. Khoroshikh, U.S. Gafurov, and K.S. Golohvast. Nootropic effect peculirities of в-cyclodextrin clathrate with succinic acid in experiment. Der Pharmacia Lettre, 2016, Vol. 8, No. 7, pp. 40-45.

Размещено на Allbest.ru

...