L-ментол, рицинолевая кислота и 4-метилтетрагидропиран в направленном синтезе эндо- и экзогормонов насекомых

Размещено на http://www.allbest.ru/

L-ментол, рицинолевая кислота и 4-метилтетрагидропиран в направленном синтезе эндо- и экзогормонов насекомых

02.00.03 - Органическая химия

АВТОРЕФЕРАТ

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Яковлева Марина Петровна

Уфа 2010

Работа выполнена в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра Российской академии наук.

Научный консультант: доктор химических наук, профессор Ишмуратов Гумер Юсупович

Официальные оппоненты:

член-корреспондент РАН Кучин Александр Васильевич

доктор химических наук, профессор Куковинец Ольга Сергеевна

доктор химических наук, доцент Гималова Фануза Арслановна

Ведущая организация: Учреждение Российской академии наук

Новосибирский институт органической химии им. Н.Н. Ворожцова РАН

Защита диссертации состоится 23 апреля 2010 г. в на заседании диссертационного совета Д 002.004.01 в Учреждении Российской академии наук Институте органической химии Уфимского научного центра РАН по адресу: 450054, Башкортостан, г. Уфа, проспект Октября, 71, зал заседаний; факс (347) 2356066; e-mail: chemorg@anrb.ru.

С диссертацией можно ознакомиться в научной библиотеке Учреждения Российской академии наук Института органической химии Уфимского научного центра РАН.

Автореферат разослан 2010 г.

Ученый секретарь диссертационного совета доктор химических наук, профессор Валеев Ф.А.

метилтетрагидропиран экзогормон алкилирование

ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА РАБОТЫ

Актуальность темы. В интегрированной системе защиты растений и сохранения урожая все возрастающее значение приобретают экологически безопасные средства регулирования численности экономически важных насекомых-вредителей и управление поведением полезных. Наибольший эффект достигается при воздействии на их гормональную систему. Оно может быть как извне (с помощью экзо-гормонов, к которым относятся феромоны), так и внутри организма (с помощью эндо-гормонов, к которым относятся ювенильные гормоны и их аналоги). Эффективность феромонов насекомых и ювеноидов в большинстве случаев зависит от их стереохимической чистоты: для ахиральных объектов решающее значение имеют положение и конфигурация кратных связей, для хиральных - строение и оптическая чистота асимметрических центров. Несмотря на существование большого числа подходов к синтезу низкомолекулярных биологически активных веществ, для их широкого внедрения актуальной задачей остается правильный выбор доступного и возобновляемого исходного сырья и разработка новых и удобных в препаративном плане путей его трансформации в целевые молекулы. Один из них - функционализация доступных природных соединений (с сохранением имеющихся асимметрических центров) и продуктов нефтехимического синтеза.

Для синтеза рацемических аналогов метилразветвленных феромонов насекомых и ювеноидов удобным исходным соединением представляется синтетическое сырье - 4-метилтетрагидропиран. Для получения биологически активных соединений, стереохимия которых существенным образом оказывает влияние на активность, перспективным является использование субстратов, которые уже содержат нужные фрагменты - хиральные центры необходимой конфигурации и оптической чистоты. К таким исходным относится сырье природного происхождения - l-ментол и рицинолевая кислота.

Работа выполнена по приоритетному направлению развития науки, технологии и техники в Российской Федерации «Живые системы» в рамках перечня критических технологий «Технологии экологически безопасного ресурсосберегающего производства и переработки сельскохозяйственного сырья и продуктов питания».

Исследование проведено в соответствии с планом научно-исследовательских работ Института органической химии Уфимского научного центра РАН по темам «Разработка эффективных путей и методов полного синтеза природных соединений и их аналогов с практически важной биологической активностью (регистрационные №№ 01.90.0 011565, 01.99.00 11834, 01.9.40 009075, 0120.0500678) и «Дизайн и направленный синтез органических молекул с заданными свойствами» (регистрационный № 0120.0 801447) при финансовой поддержке гранта «Направленный синтез веществ с заданными свойствами и создание функциональных материалов на их основе», Программы 2006-РИ-112.0/001/409 «Развитие системы ведущих научных школ как среды генерации знаний и подготовки научно-педагогических кадров высшей квалификации. Проведение научно-исследовательских работ по приоритетным направлениям Программы» (государственный контракт № 02.445.11.7430 от 09 июня 2006 г.), Целевой программы «Интеграция науки и высшего образования России на 2002-2006 годы» и Гранта РФФИ № 08-03-99029-р_офи «Создание препаратов для борьбы с болезнями и вредителями пчел».

Цель работы. Направленный синтез низкомолекулярных биорегуляторов насекомых, основанный на изучении ранее неописанных химических превращений производных 4-метилтетрагидропирана, l-ментола и рицинолевой кислоты, доступных из сырья синтетического («дигидропирановая фракция») и природного (мятное и касторовое масла) происхождения. В соответствии с целью работы были поставлены следующие задачи:

1. Исследование продуктов низкотемпературного гидридного восстановления (-)-ментолактона и их синтетического потенциала в синтезе феромонов насекомых.

2. Расширение области применения производных 4-метилтетрагидропирана в синтезе эндо- и экзо-гормонов насекомых на основе продуктов алкилирования ацетоуксусного эфира.

3. Изучение трансформаций производных рицинолевой кислоты в направленном синтезе.

4. Исследование превращений перекисных продуктов озонолиза олефиновых производных l-ментола и рицинолевой кислоты под действием NH₂OH?HCl и NaBH(OAc)₃.

5. Разработка препаративного синтеза 9-оксо-2Е-деценовой кислоты - многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera - и создание на её основе препарата для пчеловодства.

Научная новизна. Развито перспективное научное направление полного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов, основанное на исследовании ранее неизвестных превращений l-ментола, 4-метилтетрагидропирана и производных рицинолевой кислоты, и включающее разработку технологических методов получения большой группы универсальных блок-синтонов ациклического типа (ахиральных и хиральных в рацемической и оптически активной формах) и осуществление на их основе экономичных синтезов ряда феромонов насекомых и ювеноидов.

Разработан хемоселективный метод прямого восстановления трисацетоксиборгидридом натрия перекисных продуктов озонолиза олефинов до кетоспиртов, не затрагивающим имеющуюся или образующуюся кето-функцию.

На основе реакции алкилирования ацетоуксусного эфира 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном - продуктом кислотного раскрытия цикла 4-метилтетрагидропирана - найдены новые возможности для хемоселективного синтеза феромонов насекомых и ювеноидов ациклического строения с метильными группами в заданном месте углеродной цепи.

В процессе низкотемпературного восстановления (-)-ментолактона диизобутилалюминийгидридом обнаружено образование оптически чистого изобутилового ацеталя ментолактола по новой реакции в химии алюминийорганических соединений и 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-она - продукта внутримолекулярной реакции окисления-восстановления ментолактола по реакции Меервейна-Понндорфа-Верлея.

Установлено, что метилидентрифенилфосфоран (в отличие от других алкилиденфосфоранов) в условиях реакции Виттига с ментолактолом и его алкоголятом выступает в качестве не олефинирующего, а восстанавливающего агента, что является крайне редким и интересным случаем в химии илидов.

Осуществлен стереоспецифичный асимметрический синтез с наведением двух новых хиральных центров эпоксида c цис-ориентацией цикла по отношению к метильной группе при исходном асимметрическом центре окислением (1R)-3-метил-р-мент-3-ена по Прилежаеву.

Предложена схема образования сложноэфирной функции при действии солянокислого гидроксиламина на перекисные продукты озонолиза олефинов в метаноле по маршруту: альдегид > альдоксим > нитрил > сложный эфир, которая подтверждена впервые обнаруженными нитрильными производными. Впервые зафиксировано образование кетоксимных производных при обработке перекисных продуктов озонолиза бициклических олефинов [?³-карена и (+)-б-пинена].

Показано, что оптически активный центр производных рицинолевой кислоты [(R)-октадец-(9Z)-ен-7-ола и (R)-октадец-(9Z)-ен-1,12-диола] в реакции гидроборирования-окисления и дигидроксилирования по Прилежаеву индуцирует образование новых асимметрических центров преимущественно (S)-конфигурации, что впервые доказано циклизацией 1,3-гликолей в соответствующие стереоизомерные 2-фенил-4,6-диалкилзамещенные 1,3-диоксаны.

Установлено, что невысокие выходы 9-оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовых кислот - биологически активных компонентов секрета мандибулярной железы медоносной пчелы Apis mellifera L. - при конденсации 7-оксо- или 8-гидроксиоктаналей с малоновой кислотой по Дёбнеру обусловлены образованием продукта диспропорционирования по Тищенко (7-оксооктил-7-оксооктаноата) и нереакционноспособного циклического полуацеталя (2-оксонанола) соответственно.

Разработан синтез потенциально биологически и фармакологически активных 17- и 23-членных макролидов, содержащих азинный или гидразидный фрагменты, на основе [1+1]-конденсации 7-оксооктил-7-оксооктаноата с гидразингидратом и дигидразидом янтарной кислоты.

Практическая значимость. Исходя из промышленно доступного 4-метилтетрагидропирана предложен хемоселективный синтез этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноата - универсального синтона для ряда рацемических аналогов низкомолекулярных биорегуляторов насекомых: феромонов красной калифорнийской щитовки Aonidiella aurantii и сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion, мучных хрущаков рода Tribolium, аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes aegypti и ювеноидов (метопрена и гидропрена). На основе доступных из l-ментола универсальных блок-синтонов - ментолактола и 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-она - разработаны экономичные схемы синтеза оптически чистых метилразветвленных феромонов таракана-прусака Blatella germanica, муравьев родов Crematogaster и Myrmica, персикового минера Lyonetia clerckella и сосновых пильльщиков родов Diprion и Neodiprion. Осуществлены практичные синтезы биологически активных компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносной пчелы Apis mellifera L. - 9-оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовых кислот, на основе которых организован выпуск семи сертифицированных в Российской Федерации феромонных препаратов для пчеловодства серий «Апимаг^®(Амимил, Меллан, Опылил)» и «Аписил^®(Аписил, Кандисил, ТОС-3, ТОС-БИО)». Предложена схема регенерации 7-оксооктаналя из побочных продуктов реакции Дебнера, позволяющая увеличить выход целевой 9-оксо-2Е-деценовой кислоты до 60%. На основе последней создан и запатентован эффективный многофункциональный феромонный препарат «Апимил-М».

Апробация работы. Результаты исследований были представлены на Международном симпозиуме «Биологически активные вещества в защите растений» (Анапа, 1999), V Международном симпозиуме по химии природных соединений (Ташкент, 2003), Международной научной конференции «Химия, технология и медицинские аспекты природных соединений» (Алматы, 2003), Международной научно-практической конференции «Биологическая защита растений - основа стабилизации агроэкосистем» (Краснодар, 2004), Международной научно-практической конференции «Биологические науки в XXI веке. Проблемы и тенденции развития» (Бирск, 2005), Международной конференции «Техническая химия. От теории к практике» (Пермь, 2008), Международной научно-технической конференции «Китайско-Российское научно-техническое сотрудничество. Наука-образование-инновации» (КНР, Харбин-Санья, 2008), Международной конференции «Химия соединений с кратными углерод-углеродными связями» (Санкт-Петербург, 2008), XI-ой Международной научно-технической конференции «Перспективы развития химии и практического применения алициклических соединений» (Волгоград, 2008), III-ем Всероссийском симпозиуме по органической химии «Стратегия и тактика органического синтеза» (Ярославль, 2001), III-ем Всероссийском совещании «Лесохимия и органический синтез» (Сыктывкар, 1998), VI-м Всероссийском научном семинаре «Химия и медицина» с Молодежной научной школой (Уфа, 2007), Всероссийской конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2000), IV-ой Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Сыктывкар, 2006), V-ой Всероссийской научной конференции «Химия и технология растительных веществ» (Уфа, 2008), Научной конференции «Органическая химия для медицины» (Черноголовка, 2008) и других.

Публикации. По теме диссертации опубликованы 1 монография, 1 раздел в монографии, 42 статьи в журналах, рекомендуемых ВАК РФ, включая 5 обзоров, 16 статей в региональных сборниках, тезисы 46 докладов на конференциях и симпозиумах, получен 1 патент РФ на изобретение.

Структура и объем диссертации. Диссертационная работа изложена на 335 страницах машинописного текста и состоит из введения, литературного обзора, посвященного использованию монотерпеноидов в синтезе оптически чистых и энантиомерно обогащенных феромонов насекомых, обсуждения результатов, экспериментальной части и выводов, содержит 3 таблицы. Список цитируемой литературы составляет 457 наименований. В приложение включены акты и заключения по биологической активности синтезированных соединений.

ОСНОВНОЕ СОДЕРЖАНИЕ РАБОТЫ

1. ИСХОДНЫЕ СОЕДИНЕНИЯ

1.1. 4-Метилтетрагидропиран

4-Метилтетрагидропиран (3) является единственным продуктом гидрирования «дигидропирановой фракции» с т. кип. 107-119^оС, являющейся отходом промышленного производства изопрена из изобутилена и формальдегида через стадию расщепления в условиях кислотного катализа промежуточного 4,4-диметил-1,3-диоксана и включающей в свой состав 4-метилентетрагидропиран (1) и 4-метил-5,6-дигидро-2Н-пиран (2). Раскрытие цикла пирана (3) происходит под действием кислот (AcBr-ZnCl₂) и приводит к 1-ацетил-5-бром-3-метилпентану (4), с помощью которого удобно строить метилразветвленный каркас молекул биологически активных веществ. Поэтому бромацетат (4) уже неоднократно применялся в синтезе феромонов насекомых и ювеноидов с использованием на ключевых стадиях протекающих неоднозначно и с невысокими выходами реакций катализированного кросс-сочетания с реактивами Гриньяра и литийкупратными реагентами, однако алкилирование ацетоуксусного эфира этим соединением ранее не рассматривалась.

Реагенты: a. H₂, Ni; b. AcBr, ZnCl₂.

1.2. L-Ментол

Мятное масло, получаемое из перечной мяты Mentha piperita в стадии цветения, в качестве основного компонента содержит оптически чистый монотерпеноид - l-ментол (5). Последний нашел широкое применение в фармакологии, в парфюмерии и пищевой промышленности. В то же время, неоправданно малое внимание уделялось этому монотерпеноиду в органическом синтезе: в основном, он использовался для наведения оптической активности прохиральных соединений и разделения смесей энантиомеров. Окисление l-ментола в (-)-ментон и превращение последнего в (-)-ментолактон либо (R)-4-ментенон значительно увеличили область его применения в направленном синтезе биологически активных соединений, однако осталось неисследованным низкотемпературное восстановление (-)-ментолактона до соответствующего лактола, что могло бы существенно расширить синтетический потенциал этого оптически чистого монотерпеноида.

В литературе для окисления (-)-ментона (6) по Байеру-Виллигеру предложено несколько надкислот: с хорошими выходами и селективностью эта реакция протекает под действием мононадянтарной кислоты в воде, 35%-ной Н₂О₂ в присутствии катализатора [(o-dppb)Pt(CF₃)(CH₂Cl₂)]BH₄ при 50^оС или во фторсодержащей бифазной каталитической системе Sn[N(SO₂C₈F₁₇)₂]₄ в CF₃C₆F₁₁ и 1,4-диоксане при 50^oC, надуксусной и мета-хлорнадбензойной кислот.

Нами для регио- и стереоспецифичного окисления кетона (6) в лактон (7) впервые использована втор-декансульфонадкислота в ацетонитриле, метод синтеза и способ применения которой разработан в Институте органической химии УНЦ РАН.

Реагенты: a. PCC, CH₂Cl₂; b. sec-C₁₀H₂₁SO₃H, MeCN.



Другой метод активации цикла l-ментола (5) заключается в превращении этого монотерпеноида в 1R-мент-3-ен (8) и его 3-метил- (9) и 3-фенил- (10) -производные. 3-Метил- (11) и 3-фенил- (12) -ментолы получены реакцией сочетания (-)-ментона (6) с реагентами Гриньяра из метилйодида и фенилбромида соответственно. Для получения их олефиновых производных (9) и (10) вышеназванные спирты подвергались кислотной дегидратации под действием серной, фосфорной или щавелевой кислот без растворителя (100^оС, 24 ч) либо TsOH в бензоле (?, 24 ч). Эта реакция для 3-метилментола (11) протекала региоспецифично, в то время как 3-фенилментол (12) давал смесь (7:3) двух региоизомеров (10) и (13), в которой доминирует термодинамически более стабильный.

Реагенты: а. PPh3, CCl4, CH3CN; b. H2SO4 or H3PO4 or (COOH)2, ?; TsOH, benzene

Окислительные трансформации олефинов (8-10) не изучены, за исключением восстановления литийалюминийгидридом перекисных продуктов озонолиза двойной связи 3-ментена до 3R,7-диметилоктан-1,6S-диола в синтезе R-цитронеллола. Использование для обработки перекисных продуктов озонолиза олефинов (8-10) иных восстановителей (трисацетоксиборгидрид натрия, солянокислый гидроксиламин), а также проведение других окислительных превращений (аллильное окисление, дигидроксилирование по Вагнеру и Прилежаеву) олефина (8) позволят значительно расширить спектр получаемых продуктов реакций, тем самым существенно расширить синтетический потенциал оптически чистого l-ментола (5).

1.3. Рицинолевая кислота

Касторовое масло из семян клещевины обыкновенной Ricinus communis широко используется в различных отраслях промышленности, в том числе и косметической, а также и в медицине и ветеринарии. Содержащаяся в его составе (85-95%) уникальная (R,Z)-(+)-12-гидрокси-9-октадеценовая (рицинолевая) кислота (15) может быть выделена щелочным гидролизом. Последняя, благодаря наличию оптически активного С-12-центра, является перспективным субстратом для получения хиральных полифункциональных соединений, в частности эпоксидов, диолов и хлоргидринов. Её производные нашли применение в качестве сополимеров и пластификаторов, превосходных смазочных веществ и антикоррозийных покрытий, пищевых и косметических добавок, составных компонентов лекарственных препаратов.

Термолиз касторового масла (14) дает еще одно ценное исходное соединение - 10-ундеценовую кислоту (20), переведенную в 10-ундецен-1-ол (21), которые широкое применяются в пищевой и химико-парфюмерной промышленности. Указанные соединения, содержащие в своих молекулах две реакционноспособные функциональные группы, уже неоднократно использовались в направленном органическом синтезе, в том числе и феромонов насекомых.

Несмотря на то, что химия рицинолевой кислоты достаточно полно изучена, недостаточно исследованы направляющий эффект оптически активного центра молекулы как индуктора асимметрии и озонолитическое расщепление её двойной связи с использованием азотсодержащих восстановителей. До конца не исчерпан и химический потенциал 10-ундеценовой кислоты. Поэтому изучение химических трансформаций производных рицинолевой и 10-ундеценовой кислот расширяет возможности выхода к новым ацетогениновым и хиральным соединениям (в рацемическом и оптически активном вариантах) как с известной, так и потенциальной биологической активностью.

Для этого ацилированием гидроксильных групп касторового масла (14) нами был получен его ацетат (16), а гидридным восстановлением триглицерида (14) - диол (17), дезоксигенирование первичной гидроксильной группы которого через монотозилат (18) приводит к (R,Z)-октадец-9-ен-7-олу (19).

Реагенты: a. KOH, MeOH then HCl, H₂O; b. Ac₂O, ?; c. DIBAH, THF; d. TsCl, Et₃N; e. LiAlH₄, Et₂O; f. 500^oC; g. LiAlH₄, Et₂O.

2. СИНТЕЗ МЕТИЛРАЗВЕТВЛЕННЫХ БИОРЕГУЛЯТОРОВ НАСЕКОМЫХ НА ОСНОВЕ 4-МЕТИЛТЕТРАГИДРОПИРАНА

Удобным подходом к синтезу ювеноидов и метилразветвленных феромонов насекомых, у которых один энантиомер биологически активный, а антипод не проявляет ингибирующих свойств, представляется реакция алкилирования ацетоуксусного эфира (АУЭ) 1-ацетил-5-бром-3-метилпентаном (4), доступным из 4-метилтетра-гидропирана. Выбор этой реакции обусловлен основными требованиями, предъявляемыми к субстратам: доступность, высокий синтетический потенциал и способность к региоселективным превращениям. Этим условиям как раз и отвечают СН-кислоты, например, ацетоуксусный эфир (АУЭ), малоновая кислота и др., образующие под действием основных агентов карбанионы, которые, в отличие от многих карбониевых ионов, не подвергаются перегруппировкам и вступают в реакции замещения и присоединения с высокими выходами.

2.1. Изучение взаимодействия 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентана с ацетоуксусным эфиром

Реакция моноалкилирования АУЭ 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном (4) проведена с высоким выходом (96%) в смеси (1:1) апротонных растворителей - ДМФА и бензола - и использовании гидрида натрия в качестве основания.

Полученный этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метилгептаноат (22) в силу широких синтетических возможностей (способность к повторному алкилированию и хемоселективному декарбоксилированию) является ключевым синтоном в синтезе ряда низкомолекулярных биорегуляторов насекомых.

Реагенты: a. AcCH₂CO₂Et, NaH, C₆H₆-DMF.

2.2. Синтез рацемического аналога компонента АI полового феромона красной калифорнийской щитовки

Природный компонент АI полового феромона злостного вредителя садов - красной калифорнийской щитовки Aonidiella aurantii - идентифицирован как ацетат (3S)-метил-(6R)-изопропенилдец-9-ен-1-ола. Данные биологических испытаний свидетельствуют, что действие АI не ингибируется энантиомерами.

Ретросинтетический анализ структуры соединения (23) показывает, что кето-предшественник (24) может быть синтезирован декарбэтоксилированием б,б-дизамещенного производного ацетоуксусного эфира (25), легко получаемого сочетанием дикетоэфира (22) с гомоаллильным бромидом (26).

Реагенты: a. NaH, PhH-DMF; b. (26); c. KOH, DB[18]6; d. Ac₂O, Py; e. SiO₂; f. MePPh₃I, BuⁿLi, THF.

При получении ключевого соединения (25) нами была проведена конденсация кетодиэфира (22) с бромидом (26) при использовании гидрида натрия в качестве основания. На стадии декарбэтоксилирования диалкилированного ацетоуксусного эфира (25) мы столкнулись с высокой стабильностью данного соединения. Так, если обычно этот процесс успешно завершается при кипячении в ДМФА в присутствии LiI, в нашем случае даже стандартная обработка водным раствором щелочи положительных результатов не дала. Это, вероятно, связано со значительными стерическими затруднениями, возникающими при гидролизе карбэтокси-группы. Лишь применение едкого кали в условиях межфазного катализа позволило после ацилирования выделенного сырого продукта с невысоким выходом получить смесь (3:2) соединений (25) и (24), разделенную хроматографически. Олефинирование по Виттигу завершило синтез ()-феромонного аналога компонента АI полового феромона красной калифорнийской щитовки.

2.3. Применение продукта реакции моноалкилирования АУЭ в синтезе биологически активных соединений

Хемоспецифичное декарбоксилирование этил-2-ацетил-7-ацетокси-5-метил-гептаноата (22) в стандартных условиях (LiI, ДМФА) дало 8-ацетокси-6-метилоктан-2-он (27) - полупродукт для ряда феромонов насекомых и ювеноидов.

Реагенты: a. LiI, DMF, ?.

2.3.1. Синтез ювеноидов гидропрена и метопрена

К перспективным и высокоактивным регуляторам численности насекомых-вредителей растений и сельскохозяйственной продукции относятся ювеноиды, воздействующие на гормональную систему насекомого на личиночной стадии его развития.

Реагенты: a. MePPh3I, BunLi; b. Hg(OAc)2, MeOH; c. NaBH4, NaOH; d. PCC;

NaH, DMF; h., NaH, DMF; f. NaOH, MeOH, H2O; g. H2, Pd-C.

В группу наиболее активных гормональных препаратов такого действия входит ряд производных 3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты, среди которых наибольшее практическое применение нашли изопропиловый эфир 11-метокси-3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты (метопрен) (31) и этиловый эфир 3,7,11-триметил-2Е,4Е-додекадиеновой кислоты (гидропрен) (34).

Предлагаемый нами подход к синтезу ювеноидов (31) и (34) базируется на олефинировании 8-ацетокси-6-метилоктан-2-она (27) метилидентрифенилфосфо-раном по Виттигу, приводящем к 3,7-диметилокт-7-ен-1-илацетату (28).

Для получения метопрена (31) ацетат (28) был региоселективно метоксилирован обработкой диацетатом ртути в метаноле с последующим восстановлением промежуточного ртутьорганического соединения боргидридом натрия в присутствии избытка NaOH в водно-метанольной среде. Образующийся метоксицитронеллол (29) окислением пиридинийхлорхроматом в дихлорметане переведен в метоксицитронеллаль (30) (ценное душистое вещество) и далее в ювеноид метопрен (31).

Синтез гидропрена (34) выполнен превращением того же непредельного ацетата (28) в 3,7-диметилокт-7-ен-1-ол (32), который после восстановления в его предельный аналог окислен в «пергидроцитраль» (33) и далее переведен в целевой гидропрен (34).

2.3.2. Синтез аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара

Аттрактант яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes aegypti идентифицирован как 7,11-диметилоктадекан. Хотя стереохимия его не установлена, известно, что рацемический аналог (39) проявляет заметную биологическую активность.

Реагенты: a. Me(CH2)5PPh3Br, BunLi; b. KOH, MeOH; c.TsCl, Py; d. Me(CH2)4MgBr, Li2CuCl4; e. H2, Pd-C.

Нами для синтеза соединения (39) проведено олефинирование по Виттигу кетоацетата (27) н-гексилидентрифенилфосфораном при 0 > 20^оС. В результате образуется смесь изомеров (E:Z ~1:1) непредельного ацетата (35), что следует из данных ГЖХ-анализа и соотношения интенсивностей синглетов протонов метильных групп при двойной связи, резонирующих в области д 1.63 м.д. (для Z-изомера) и 1.48 м.д. (для Е-изомера). Для завершения синтеза полученный из ацетата (35) (через алкенол (36)) тозилат (37) вовлечен в реакцию катализируемого кросс-сочетания с реактивом Гриньяра из н-пентилбромида, а продукт сочетания (38) прогидрирован.

2.3.3. Синтез феромонов мучных хрущаков и сосновых пилильщиков

Малый (Tribolium confusum) и булавоусый (T. сastaneum) мучные хрущаки выделяют агрегационный феромон - 4R,8R-диметилдеканаль (43). Половой феромон большого мучного хрущака Tenebrio molitor идентифицирован как 4R-метилнонан-1-ол (53). Так как рацемические аналоги этих феромонов также проявляют заметную аттрактантную активность, разработка методов их синтеза имеет практическое значение. Природный половой феромон сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion определен как (2S,3S,7S)-3,7-диметилпентадец-2-илацетат (46). Остальные конфигурационные изомеры не обладают аттрактивностью, но у большинства видов не ингибируют ответной реакции насекомых на (2S,3S,7S)-энантиомер.

Реагенты: a. EtPPh3Br, BunLi; b. KOH, MeOH; c. H2, Pd-C; d. HBr, H2SO4; e. Mg; f. DMF; g. TsCl, Py; h. Me(CH2)5MgBr, LiCuCl4; i. NaBH4, BF3*Et2O; j. H2O2, AcONa; k. Ac2O, NEt3, DMAP.

Предлагаемый нами подход к синтезу соединений (43) и (46) базируется на олефинировании 8-ацетоксиоктан-2-она (27) по Виттигу этилидентрифенил-фосфораном при 0>20^оС, приводящем к смеси (~1:1) E:Z изомеров непредельного ацетата (40), что следует из данных ГЖХ-анализа и соотношения интенсивностей синглетов протонов винильных метильных групп при двойной связи СН₃-7, резонирующих в области д 1.65 м.д. (для Z-изомера) и 1.56 м.д. (для Е-изомера). Полученный гидролизом ацетата (40) спирт (41) далее гидрировали, а насыщенный спирт (42) путем несложных трансформаций переведен в рацемический 4,8-диметилдеканаль (43). Кроме того, полученный из спирта (41) тозилат (44) вовлечен в реакцию катализируемого кросс-сочетания с н-гексилмагнийбромидом, а полученный олефин (45) с использованием региоспецифичной реакции гидроборирования-окисления превращен в смесь диастереомерных ацетатов (46).

Использование препаратов, даже частично обогащенных природным энантиомером, позволяет, во многих случаях, существенно повысить активность феромонов. Однако для того, чтобы применение оптически активных биорегуляторов было экономически целесообразно, необходимо использовать доступные и дешевые исходные хиральные соединения с известной абсолютной конфигурацией асимметрических центров и простые, препаративно удобные схемы синтеза.

Нами разработан синтез оптически активного 4,8-диметилдеканаля (4R-43) в виде эквимолярной смеси природного энантиомера (4R,8R)-конфигурации и синергетически действующего на хрущаков вида Тr. castaneum (4R,8S)-энантиомера, а также 4R-метилнонан-1-ола (R-53), исходя из (S)-цитронеллола (47) (ee 50%).

Реагенты: а. [202]; b. AcCH2CO2Et, NaH; c. LiI, DMF; d. O3; e. NaBH(OAc)3; f. N2H4*H2O, KOH; g. MeCH=PPh3; h. H2, Pd-C; i. PCC.

Последний переведен в цитронеллилбромид (48), алкилирование которым ацетоуксусного эфира дает непредельный кетоэфир (49). Использование гидрида натрия в качестве основания и проведение реакции в смеси растворителей ДМФА-бензол позволяет поднять выход соединения (49) до 89% по сравнению с 55% при использовании этилата натрия в этаноле. Определяющей стадией схемы синтеза феромонов (4R-43) и (57) является озонолитическое расщепление промежуточного (6R,10)-диметил-9-ундецен-2-она (50). Причем, использование в качестве восстановителя трис-ацетоксиборгидрида натрия, способного хемоселективно превращать перекисные продукты в гидроксипрозводные без затрагивания имеющейся или образующейся кето-функции, позволяет получить с высоким выходом исключительно ключевой (6R)-метил-9-гидроксинонан-2-он (51).

Завершающими стадиями синтеза для аттрактанта (4R-43) были олефинирование этилидентрифенилфосфораном, гидрирование промежуточного енола (52) и последующее окисление; для феромона (53) - восстановление карбонильной функции по Хуанг-Минлону.

Таким образом, на основе доступного энантиомерно обогащенного (ee ~50%) (S)-цитронеллола (47) осуществлен синтез оптически активных (4R,8RS)-диметилдеканаля (4R-43) - аналога агрегационного феромона мучных хрущаков Tribolium confusum и Tr. castaneum, и (4R)-метилнонан-1-ола (53) - полового феромона большого мучного хрущака Tenebrio molitоr L. - с использованием на ключевых стадиях реакции моноалкилирования ацетоуксусного эфира оптически активным цитронеллилбромидом (48) и озонолитического превращения (6R,10)-диметил-9-ундецен-2-она (50) в (6R)-метил-9-гидроксинонан-2-он (51).

3. ИСПОЛЬЗОВАНИЕ ПРОИЗВОДНЫХ l-МЕНТОЛА В СИНТЕЗЕ БИОЛОГИЧЕСКИ АКТИВНЫХ ВЕЩЕСТВ

Для получения энантиомерно чистых феромонов насекомых и других биологически активных веществ чрезвычайно перспективными представляются производные l-ментола (5), в частности оптически чистый (-)-ментолактон (7), использование которого в направленном органическом синтезе ограничено лишь несколькими примерами.

3.1. Исследование пространственного строения (-)-ментолактона

Несмотря на то, что ментолактон (7) впервые был получен сравнительно давно, в литературе отсутствуют данные о его пространственном строении. Оно изучено нами с использованием методов ЯМР-спектроскопии (двумерной корреляционной спектроскопии COSY (C-H) и COSY (H-H) и двойного резонанса). Установлено, что подобно другим лактонам, наличие уплощающей группы в семичленном гетероцикле приводит к плоской конформации C⁷O¹C²(O)C³ фрагмента и жесткой, исключающей псевдовращение, кресловидной конформации лактона. Для оценки конформационного состояния ментолактона (7) проведен анализ протон-протонных констант спин-спинового взаимодействия (КССВ) в интервале температур -60+60С. Большая величина (³J=9.2 Гц) вицинальной КССВ протона при атоме С-7 указывает на его аксиальную ориентацию и, следовательно, на экваториальную Prⁱ-группы. Дублет - дублетный сигнал протона при атоме С-4 с геминальной КССВ (²J=13.3 Гц) имеет вицинальную КССВ (3J=10.9 Гц) с протоном при атоме C-5, что указывает на ее аксиальную ориентацию и отсюда - экваториальную метильной группы при атоме С-4. Эти величины протон-протонных КССВ подтверждают кресловидную конформацию лактона (7). Величины КССВ

при варьировании температуры изменяются незначительно, что указывает на конформационную устойчивость (-)-ментолактона (7).

3.2. Исследование низкотемпературного восстановления (-)-ментолактона

Синтетический потенциал лактона (7) может быть существенно расширен превращением его в лактол (55) (скрытый гидроксиальдегид). Так как при использовании LiAlH₄ для восстановления сложного эфира (7) до диола (54) остановить процесс на стадии гидроксиальдегида (55) невозможно, нами исследовано его низкотемпературное (-70єС) гидридное восстановление с помощью диизобутилалюминийгидрида (ДИБАГ). Этот процесс протекал неоднозначно, приводя к смеси собственно ментолактола (55), гидроксикетона (57) и полного ацеталя ментолактола (56).

Варьированием температуры, соотношения реагентов, продолжительности реакции и способа разложения подобраны условия преимущественного образования каждого из них.

Реагенты: a. LiAlH₄, Et₂O; b. DIBAH, CH₂Cl₂, -70C.

3.2.1. Получение ментолактола и изучение его химических свойств

3.2.1.1. Синтез 7S-изопропил-4R-метил-2S-оксепанола и 6S-гидрокси-3R,7-диметилоктаналя

Установлено, что лактол (55) предпочтительно образуется при добавлении к ментолактону (7) эквимолярного количества ДИБАГ в режиме титрования при -70°С и быстрого разложения образующего алюмината (58) большим избытком воды при 0єС и представляет собой смесь (1:1, по данным ЯМР) оптически чистого (S)-эпимера лактола (55a) и оксиальдегида (55b).

Реагенты: a. 1 eq. DIBAH, CH₂Cl₂, -70C, 15 min.; b. exess H₂O, 0C.

Спектральные параметры ЯМР 13С и 1Н лактола (55а) [ацетального атома углерода С-2 (94.53 м.д., д.) и протона Н-2 (5.20 м.д., д.д., 3J=8.7 и 5.6 Гц)] и оксиальдегида (55b) [С-1 (203.21 м.д., д.) и протона Н-1 (9.75 м.д.)] находятся в пределах величин, приведенных для насыщенных полуацеталей и альдегидов. Величины химических сдвигов (х.с.) показывают, что свойственной для оксикарбонильных соединений кольчато-цепной таутомерии между полуацеталем (55a) и оксиальдегидом (55b) в данном случае нет, поскольку медленное (в шкале времени ЯМР) равновесие приводило бы к появлению в спектрах дополнительных со смещенными х.с. сигналов атомов углерода и протонов форм (55a) и (55b), или, в случае быстрого (в шкале времени ЯМР) обменного равновесия двух форм, к усредненному сигналу резонанса каждой пары соответствующих атомов углерода и протонов (55a) и (55b). Отсутствие сигнала рацемического атома С-2, хорошо различимого в спектрах ЯМР диастереомерного гемиацеталя (55a), неизбежно образующегося в случае равновесной циклизации оксиальдегида (55b), также подтверждает отсутствие таутомерного равновесия. Анализ спектров ЯМР 1Н лактола (55а) и алюмината (55) показывает, что протон при ацетальном углероде С-2 (д.д.)имеет вицинальные КССВ с двумя геминальными протонами при атоме С-3 равные 3J=8.7 и 3J=5.6 Гц. Из этих констант следует, что протон при ацетальном атоме С-2 имеет аксиальную ориентацию, следовательно, заместитель (-ОН или -Оal) - экваториальную. Исходя из этого, при известных конфигурациях атомов С-4 и С-7, образующийся оптически активный центр алюмината (58) имеет R-, а лактола (55а) - S-конфигурацию.

Образование смеси лактола (55a) и оксиальдегида (55b) можно обьяснить превращениями на стадии разложения алюминиевого производного (58). Продукт гидролиза по связям С-Al (59) имеет гораздо меньшие размеры, по сравнению с алюминатом (58), и роль группы -Al(OH)₂ как стереонаправляющей, заметно уменьшена. Поэтому молекула воды может атаковать С-2 равновероятно с обеих сторон связи С-ОAl(ОН)₂. В результате образуются стабильный S-лактол (55a) и оксиальдегид (55b), вероятно, образующийся при раскрытии нестабильного R-эпимера лактола:

3.2.1.2. Изучение взаимодействия 7S-изопропил-4R-метил-2S-оксепанола и 6S-гидрокси-3R,7-диметилоктаналя с алкилидентрифенилфосфоранами

Так как ментолактол (55) является скрытой формой гидроксиальдегида, было изучено его олефинирование различными n-алкилидентрифенилфосфоранами, причем в реакцию Виттига вовлекались как заранее полученный ментолактол (55), так и его алюминат (58).

3.2.1.2.1. Изучение взаимодействия С-2чС-6 и С-16-трифенилфосфоранами

При взаимодействии с С₂-С₆- и С₁₆-трифенилфосфоранами реакция протекала стандартно с образованием соответствующих непредельных спиртов (60-65), которые могут быть использованы в синтезе биологически активных веществ, в частности феромонов насекомых и ювеноидов.

m = 0 (60), 1 (61), 2 (62), 3 (63), 4 (64), 14 (65)

Реагенты: a. Me(CH2)mCH2PPh3Br, BunLi, THF.

3.2.1.2.2. Синтез аналога полового феромона таракана-прусака

Половым феромоном основного из бытовых вредителей - рыжего таракана-прусака Вlatella germanica L. - является 3S,11S-диметилнонакозан-2-он, а (S)-(+)-3-метилгенэйкозан-2-он (S-70) - его действующим оптически активным аналогом. Нами осуществлен синтез оптически чистого аттрактанта (S-70) исходя из продукта олефинирования по Виттигу алюмината ментолактола (58) - (Z)-непредельного спирта (65) (содержание основного стереоизомера 78% по данным капиллярной ГЖХ). Слабопольное смещение сигнала С-7 атома в спектре ЯМР ¹³С соединения (65) обусловлено в-влиянием СН₃-группы на экранирование С-7 ядра. На (Z)-конфигурацию двойной связи указывает характеристичный химический сдвиг С-10 атома, равный 27.45 м.д., тогда как в случае (Е)-конфигурации эта величина составляет ?33 м.д.

Реагенты: а. Н2, Ni; b. РСС; c. МСРВА; d. КОН, МеОН; e. Рb(ОАс)4, Сu(ОАс)2*Н2O; f. O2, РdCl2-Сu2С12

Непредельный спирт (65) превращен каталитическим гидрированием в его насыщенный аналог (66). При создании структуры целевого б-метилкетона (S)-конфигурации (S-70) использована цепь протекающих без затрагивания С-6 асимметрического центра превращений: последовательное окисление хлорхроматом пиридиния в кетон (67), а затем - по региоспецифичной (по данным капиллярной ГЖХ) реакции Байера-Виллигера - в изопропиловый эфир (68), окислительное декарбоксилирование соответствующей кислоты и трансформация образующегося терминального алкена (S-69) по Уоккеру-Цудзи молекулярным кислородом в присутствии палладиевого катализатора.

3.2.1.2.3. Изучение взаимодействия с метилидентрифенилфосфораном

Метилидентрифенилфосфоран в условиях реакции Виттига повел себя необычно. Генерированный из CH₃PPh₃I с помощью BuⁿLi фосфоран в реакции олефинирования с лактолом (55) и его алюминатом (58) оказался инертным: образования соответствующего продукта (71) не наблюдалось.

Реагенты: a. MePPh3I, BunLi, THF

Известно, что соли Li, образующиеся при депротонировании алкилтрифенилфосфонийгалогенидов, снижают активность фосфоранов, кроме того, метилидентрифенилфосфоран сам по себе является малоактивным.

Для исключения влияния иона Li⁺, осуществлена попытка олефинирования соединений (55) и (58) метилидентрифенилфосфораном, генерированным с помощью NaN(SiMe₃)₂. Но и при этом продукт олефинирования не был обнаружен.



Реагенты: a. MePPh3I, NaN(SiMe3)2, THF.

Установлено, что при взаимодействии метилидентрифенилфосфорана с алюминатом (58) образуются продукты полного восстановления и изомеризации лактола (55) - диол (54) и гидроксикетон (57) соответственно, в соотношении 3:1.

Реагенты: a. CH2=PPh3, THF.

Из этих опытов следовало, что данный фосфоран может выступать в роли как восстанавливающего, так и вызывающего перегруппировку агента. Однако оставалось невыясненным влияние еще одного компонента реакции - алюминийорганического соединения (58). Для исключения его воздействия метилидентрифенилфосфоран вовлечен во взаимодействие с заранее полученным ментолактолом (55), представляющим собой смесь (1:1) 7S-изопропил-4R-метил-2S-оксепанола (55a) и 6S-гидрокси-3R,7-диметилоктаналя (55b). При этом образовался единственный продукт восстановления - диол (54).

Реагенты: a. CH2=PPh3, THF.

Следовательно, в описанных превращениях метилидентрифенилфосфоран выступает только как восстанавливающий агент, что является крайне редким и интересным случаем и не противоречит известным фактам, что илиды фосфора могут окисляться (О₂, периодаты и др.), выступая в качестве восстановителей. Продукт перегруппировки ментолактола (55) - оксикетон (57), вероятно, образуется в присутствии алюминиевого алкоголята по механизму Мейервейна-Пондорфа-Верлея.

3.2.2. Получение 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-она и применение в синтезе феромонов насекомых

3.2.2.1. Синтез 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-она

Низкотемпературное (-70єС) разложении алюмината ментолактола (58) небольшим количеством воды и выдерживании этой смеси в течение 1 ч при -60єС преимущественно приводит к продукту перегруппировки - гидроксикетону (57).

Реагенты: a. 1 eq. DIBAH, CH2Cl2, -70?C; b. 10 eq. H2O, -50?? -60?C, 2 h.



По-видимому, изомеризация промотируется алюмоксанами, возникающими при неполном разложении алюмината ментолактола (58). Вероятный механизм реакции подобен механизму Меервейна-Понндорфа-Верлея, так как при разложении алюминиевого производного ментолактола (58) щелочным раствором метанола, исключающим образование алюмоксанов, оксикетон (57) не обнаружен:

3.2.2.2. Применение 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-она в синтезе ряда феромонов насекомых

Полученный при восстановлении метолактона (7) гидроксикетон (57) послужил в качестве исходного соединения для изопропилового эфира 4R-метил-6-йодгексановой кислоты (72) - функционального аналога метилового эфира 4R-метил-6-бромгексановой кислоты (73), доступного из R-(+)-пулегона (74) и применяемого в синтезе биологически активных соединений для медицины, агрохимии, а также парфюмерных материалов и жидких кристаллов.

Кроме того, соединение (73) использовалось в синтезе 1-ацетокси-10R-метилдодекана (75), 3S,11S-диметилнона-козан-2-она (76) и 2S-ацетокси-3S,7S-диметилпентадекана (77) - половых феромонов малой чайной листовертки, таракана-пруссака и сосновых пилильщиков соответственно.

Кроме приведенного выше способа получения оксикетона (57) нами разработаны и другие. Один из них основан на первоначальной трансформации ментолактона (7) в соответствующий диол (54), который подвергнут исчерпывающему окислению по Кори. Обработка образующегося кетоальдегида (78) трисацетоксиборгидридом натрия, позволяющим хемоселективно восстанавливать альдегидную функцию в присутствии кето-группы, приводит к целевому продукту (57) с выходом лишь 50%. Низкий выход объясняется образованием значительных количеств (до 50% по данным ГЖХ) дикетоэфира (79) - продукта реакции типа диспропорционирования по Тищенко кетоальдегида (78).

Реагенты: a. PCC, CH2Cl2; b. NaBH(OAc)3; с. 2 eq. NaClO, AcOH.

Использование в реакции другого окислителя - гипохлорита натрия, широко применяемого для окисления вторичных спиртовых групп в присутствии первичных по описанной ранее методике, при соотношении реагентов (диол (54) : NаСlO = 1 : 2.1), также осложняется образованием значительных количеств побочных продуктов: 61% того же дикетоэфира (79) и 23% кетокислоты (80) - продукта переокисления альдегида (93). Наилучший результат достигнут при проведении процесса в режиме титрования (очень медленное добавление окислителя) при эквимолярном количестве реагентов, что позволяет получить гидроксикетон (57) с выходом 87% без посторонних примесей.

Реагенты: а. 1 eq. NaClO, AcOH

Хемоселективное превращение оксикетона (57) в целевой иодэфир (72) включало защиту гидроксильной группы, окисление по Байеру-Виллигеру промежуточного тозилоксикетона (81) и замену p-толуол-сульфонатной группы на иодидную.

Реагенты: a. TsCl, Py; b. m-CPBA, CHCl3; c. NaI, acetone.

3.2.2.3. Синтез феромона тревоги муравьев родов Crematogaster и Myrmica

В состав секрета мандибулярных желез вредителей деревьев - различных видов муравьев родов Myrmica и Crematogaster входит 6S-метилоктан-3-он (86).

Реагенты: a. LiAlH4, Et2O; b. PCC, CH2Cl2; c. EtMgBr.

Нами для получения 6S-метилоктан-3-она (86) тозилоксиэфир (82) гидридным восстановлением, протекающим по обеим сложноэфирным группам, переведен в 4S-метилгексан-1-ол (83), окисленный далее по Кори. Вовлечение образующегося альдегида (84) в реакцию сочетания с этилмагнийбромидом позволило получить 6S-метилоктан-3RS-ол (85), окисление которого завершает синтез целевого феромона (86). Соответствие найденного угла вращения кетона (86) литературным данным свидетельствует о полном сохранении асимметрического С-3 центра l-ментола (5) во всех выполненных нами превращениях.

3.2.2.4. Синтез полового феромона персикового листового минера

Половой феромон вредителя плодовых деревьев - персикового листового минера - идентифицирован как 14S-метил-1-октадецен (90). Для осуществления синтеза соединения (90) нами использована следующая цепь селективно протекающих трансформаций. Катализированное Li₂CuCl₄ кросс-сочетание иодида (72) с этилмагнийбромидом при -10^оС, протекающее лишь по галогенидной функции, приводит к изопропил-4S-метилоктаноату (87). Щелочным гидролизом последний переведен в соответствующую кислоту (88), вовлеченную в реакцию Хунсдиккера с выходом на 1-бром-3S-метилгептан (89). Сочетание с 10-ундецен-1-илмагнийбромидом при катализировании системой иодид меди (I)-2,2`-бипиридил приводит к 14S-метилоктадецену (90), найденное значение удельного угла вращения которого свидетельствует о полном сохранении асимметрического центра l-ментола (5).

Реагенты: a. EtMgBr, Li2CuCl4; b. KOH, H2O; c. Ag2O; d. Br2; e. CH2=CH(CH2)9Br, Mg,CuI - 2,2`-bipy

3.2.2.5. Синтез ключевых синтонов для полового феромона сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion

Оптически активный 2S-ацетокси-3S,7S-диметилпентадекан [(S,S,S)-диприонилацетат] (76) является наиболее предпочтительным аттрактантом для многих видов хвойных пилильщиков родов Diprion и Neodiprion. Все существующие схемы синтеза оптически чистого (S,S,S)-(76) основываются на конвергентном подходе.

Ретросинтетический анализ и литературные данные показывают, что наиболее оптимальными являются синтезы на основе двух пар хиральных синтонов: (91) и (92) или (93) и (94). Однако в них в качестве исходного субстрата для получения оптически чистых строительных блоков (92) и (94) использовался дорогой и малодоступный (R)-пулегон (74).

Нами разработан подход к синтезу 1-бром-3S-метилундекана (92) и 1-бром-4S-метилдодекана (94) в виде единственных энантиомеров через общий промежуточный для них изопропиловый эфир 4S-метилдодекановой кислоты (95). Последний может быть получен купратно-катализированным кросс-сочетанием иодэфира (72) с реагентом Гриньяра, генерированным из n-гексилбромида. Омыление сложного эфира (95) до кислоты (96) и вовлечение её в реакцию Хунсдиккера позволяют получить ключевое соединение (92). Другой бромид (94) синтезирован через промежуточный спирт (97) - продукт гидридного восстановления сложного эфира (95).

Реагенты: a. Me(CH2)6MgBr, Li2CuCl4; b. KOH, H2O; c. Ag2O then Br2; d. DIBAH; e. HBr, H2SO4.

Полученные хиральные синтоны (92) и (94) могут быть использованы для введения асимметрического С-7 центра в молекулу (S,S,S-76).

Таким образом, на основе хемо- и стереоселективных трансформаций производных L-(-)-ментола предложен новый подход к синтезу 1-бром-3S-метилундекана и 1-бром-4S-метилдодекана - ключевых синтонов в синтезе (S,S,S)-диприонил-ацетата.

3.2.3. Синтез О-алкилпроизводных ментолактола

При действии двухкратного мольного количества ДИБАГ на лактон (7) и выдерживании реакционной смеси при -70С в течение 2 ч получается изобутильное производное ментолактола (56).

Реагенты: a. 2 eq. Bui2AlH, CH2Cl2, -70?C.

Нами предлагается вероятная схема образования ацеталя (56) на основе данных спектральных исследований реакционной смеси непосредственно после добавления 2-х эквивалентов ДИБАГ к ментолактону (7).

Реагенты: a. 2 eq. Buⁱ₂AlH, CH₂Cl₂, -70C; b. Н₂О.

В углеродном спектре алюминийорганического соединения имеются заметные слабопольные по сравнению с ацеталем (56) смещения сигналов атомов С-2 и С-7, связанных с атомами кислорода, соответственно на +7 и +3 м.д., которые свидетельствуют о том, что в комплексообразовании с ДИБАГ участвуют оба атома кислорода с образованием промежуточного (А). Существование последнего подтверждается наличием уширенного дублетного сигнала 130.63 м.д., который можно отнести к sp²-гибридизованному С-2 атому фрагмента с О-стабилизированным енолят-анионом. Последующее превращение комплекса (А) в ацеталь (56) проходит, вероятно, через состояние (B) [слабые сигналы изобутилена, образующегося, по-видимому, из-за стерических затруднений в комплексе (A), регистрируются при 25.99, 110.69 и 142.27 м.д.]. Изобутилен, активированный алюминиевыми производными как кислотами Льюиса, выступает как алкилирующий агент, приводя к алюминату (C), гидролиз которого ведет к целевому ацеталю (56). Так как связь С-О в алюминате не затрагивается, в ацетале (56) сохраняется конфигурация С-2 асимметрического центра соединения (58). Отмечаем, что роль растворителя (CH₂Cl₂) в данном процессе до конца не выяснена.

Возможность ацеталей переалкилироваться в избытке спирта и присутствии кислот продемонстрирована нами на примерах получения оптически чистых метилового (98) и этилового (99) производных ментолактола. Синтез осуществлен последовательной обработкой ментолактона (7) при -70єС двухкратным мольным количеством ДИБАГ и соответствующими абсолютными спиртами, насыщенными газообразным HCl.

Реагенты: a. 2 eq. Bui2AlH, CH2Cl2, -70?C; b. ROH, HCl.

При использовании менее активного изопропилового спирта в вышеописанных условиях образуется смесь (~1:1) изопропилового (100) и изобутилового (56) ацеталей, что доказывает протекание реакции О-алкилирования через промежуточное изобутильное производное (56).

...