L-ментол, рицинолевая кислота и 4-метилтетрагидропиран в направленном синтезе эндо- и экзогормонов насекомых

Реагенты: a. 2 eq. Bui2AlH, CH2Cl2, -70?C; b. PriOH, HCl.

Спектральные ЯМР ¹Н и ¹³С параметры и величины КССВ протонов циклов полных ацеталей (98-100) и (56) практически совпадают с величинами соответствующих атомов С и Н гемиацеталя (лактола) (55а). Аналогично О-алкильный заместитель имеет экваториальную ориентацию, образующийся оптически активный центр - S-конфигурацию. При любых конформационных переходах оксепанового цикла взаимная ориентация и конфигурации трех оптически активных центров не меняются. R = Me (113), Et (114), Pri (115), Bui (72).

При этом близкие ЯМР ¹³С и ¹Н спектральные характеристики показывают конформационную однородность соединений (98-100, 56), с экваториальной ориентацией всех заместителей гетероцикла.

3.2.3.1. Новый метод синтеза оптически чистых О-алкилпроизводных ментолактола

Поскольку при обработке (-)-ментолактона (7) эквимолярным количеством ДИБАГ образуется единственный эпимер алюмината (58), нами предложен метод синтеза оптически чистых О-алкилпроизводных ментолактола, основанный на низкотемпературной (-70^оС) обработке алюмината (58) абсолютными спиртами (MeОН, EtОН, BuⁱОН, AmⁱОН), насыщенными газообразным НСl. Образовавшиеся ацетали (56, 98, 99, 101) являются оптически чистыми. Поскольку в ходе реакции связь С-2-О не затрагивается, О-алкильный заместитель (как и в алюминате (58)) занимает экваториальное положение и образующийся эпимер имеет S-конфигурацию.

Реагенты: a. 1 eq. Bui2AlH, CH2Cl2, -70оС; b. ROH, HCl

4. ИССЛЕДОВАНИЕ СИНТЕТИЧЕСКИХ ПРЕВРАЩЕНИЙ ПРОИЗВОДНЫХ РИЦИНОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ

4.1. Производные рицинолевой кислоты в реакциях гидроборирования-окисления и дигидроксилирования

Один из методов направленного синтеза оптически активных соединений основывается на трансформации доступных и недорогих субстратов, содержащих асимметрические центры известной конфигурации. В связи с этим со второй половины прошлого века наблюдается повышенный интерес к химическим превращениям производных рицинолевой кислоты (15). Причем особенности строения ее молекулы предполагают, прежде всего, окислительные превращения (эпоксидирование и гидроксилирование) по кратной связи. Таким образом, химия рицинолевой кислоты (15) хорошо исследована, однако, практически не изучен направляющий эффект оптически активного центра молекулы как индуктора асимметрии в реакции гидроборирования-окисления, что было выполнено нами.

4.1.1. Гидроборирование-окисление производных рицинолевой кислоты

Изучение особенностей реакции гидроборирования-окисления (регио- и стереоселективности, асимметрической индукции с участием оптически активного центра), обусловленных присутствием гомоаллильной и удаленной от двойной связи гидроксильных групп, проводилось на доступных субстратах (17) и (20). В качестве гидроборирующего реагента использовали диборан, генерированный реакцией NaBH₄ и BF₃?Et₂O, в растворе ТГФ. Гидроборирование двойной связи соединений (17) и (20) с последующим окислением образовавшихся борорганических интермедиатов щелочным раствором H₂O₂ привело к соответствующим регио- и диастереомерным 1,3-(102), (103) и 1,4-(104), (105) диолам.



Реагенты: a. NaBH₄, BF₃?Et₂O; b. H₂O₂, NaOH.

Содержание региоизомеров (102) и (104) - продуктов гидроборирования-окисления енола (20) в реакционной смеси - по данным ВЭЖХ составляет 55% и 45% соответственно. При этом октадекан-(7R,10RS)-диол (104) представляет собой смесь двух диастереомеров в соотношении 7:3, что позволяет провести однозначное отнесение сигналов их спектров ЯМР. Для подтверждения структуры 1,4-диола (104) и определения конфигурации образующегося асимметрического атома С-10 диастереомеров (104) была проведена количественная циклизация в соответствующие 2,5-диалкилзамещенные цис/транс-стереоизомеры тетрагидрофурана (106) кипячением диола (104) (7:3) в присутствии каталитических количеств TsOH.

Реагенты: a. TsOH, C6H6, ?.

В углеродных спектрах тетрагидрофуранов (106) сигналы атомов углерода С-2 и С-5, а также двух б-атомов углерода CH₂-групп при С-2 и С-5 транс-стереоизомера смещены, по сравнению с цис-изомером, на 2.00-2.50 м.д. в слабопольную область. Подобные слабопольные смещения сигналов указанных атомов углерода транс-изомеров и протонов при этих атомах углерода известны для ряда 2,5-дизамещенных производных тетрагидрофурана, а также сульфолана и силациклопентана. В этих работах прием циклизации используется при установлении конфигурации асимметрических атомов диастереомерных 1,3- и 1,4-диолов, причем образование циклов сопровождается инверсией только одного из двух или обоих асимметрических центров диолов.

Нами был выбран метод циклизации с инверсией только одного асимметрического атома диола (104) при известной (R)-конфигурации исходного субстрата. В спектрах ЯМР ¹³С смеси стереоизомерных тетрагидрофуранов (106) по интенсивности преобладает (7:3) набор сигналов транс (dl)-стереоизомера с более слабопольными величинами х.с. атомов С-2 и С-5, двух б-CH₂-групп алкильных заместителей при С-2 и С-5, а также присутствуют сигналы с более сильнопольными х.с. протонов при С-2 и С-5, относящиеся к цис (мезо)-стереоизомеру тетрагидрофурана (106). При этом с учетом инверсии одного из асимметрических атомов транс-изомер представляет (2R,5R)- или (2S,5S)-энантиомерную пару тетрагидрофурана (106). Из этого следует, что при исходной (R)-конфигурации атома С-7 диола (104), атом С-10 преобладающего диола с учетом инверсии будет иметь (S)-конфигурацию заместителей. Цис (мезо)-изомер тетрагидрофурана (106) при инверсии любого из асимметрических атомов представляет энантиомер с (R)- и (S)-конфигурацией атомов С-2 и С-5, что соответствует с учетом инверсии (R,R)-энантиомеру, представляющего dl-пару диола. Содержание мезо-диола составляет 70%, dl-диола - 30%.

Ненасыщенный диол (17) в реакции гидроборирования-окисления, аналогично (20), образует смесь октадекан-(1,10RS,12R)-триола (103) (53%) и октадекан-(1,9RS,12R)-триола (105) (47%).

Селективная бензилиденовая защита 1,3-диола (103) приводит к цис,цис/транс,транс-стереоизомерным подуктам диалкилфенилзамещенного 1,3-диоксана (107).



Реагенты: a. PhCHO, ZnCl₂, Na₂SO₄.

Бензилиденирование смеси продуктов цис-гидратации соединения (17) позволило хроматографически разделить и идентифицировать 1,3- и 1,4-диолы. Известно, что циклизация в 1,3-диоксан (107) при бензилиденовой защите проходит без инверсии оптически активного атома и в нейтральной среде алкилзамещенные 1,3-диоксаны имеют устойчивую конформацию «кресло», в которой внутреннее вращение гетероцикла заторможено. Величина х.с. протона при Ph-группе обоих стереоизомеров (5.56 м.д.) указывает на конформационную устойчивость и экваториальную ориентацию фенильной группы в обоих стереоизомерах. В углеродном спектре диоксана (107) имеются два набора сигналов, относящиеся к диастереомерной паре со значительным преобладанием стереоизомера с более слабопольными х.с. атомов углерода цикла С-2 (д, 100.57 м.д.), С-4, С-6 (д, 77.10 м.д.), которые указывают на диэкваториальную ориентацию двух алкильных заместителей, соответствующих цис,цис-изомеру с еее ориентацией заместителей. При (R)-конфигурации оптически активного центра С-12 триола (107) в цис (ее)-С-4, С-6 стереоизомере асимметрический атом С-4 имеет (S)-конфигурацию. Более сильнопольные х.с. атомов углерода цикла С-2 (д, 99.1 м.д.), С-4 (д, 71.34 м.д.), С-6 (д, 77.92 м.д.) относятся к транс (еа)-С-4, С-6 стереоизомеру, в котором аксиальный алкильный заместитель подвержен стерическому взаимодействию с атомом С-2 цикла. В этом случае аксиальная ориентация заместителя при атоме С-4 соответствует (R)-конфигурации. Содержание цис,цис (еее)- и транс,транс (еае)-стереоизомеров составляет 75 и 25% соответственно и свидетельствует о преимущественном образовании (10S,12R)-триола (107), указывая на энантиоспецифичность образования 1,3-диола.

1,3-Диол (102) представляет смесь диастереомеров в соотношении 66:34, триол (105) - 61:39. Сравнительный анализ спектров ЯМР 1,3- и 1,4-диолов (102) и (105) со спектрами диолов (103) и (104), содержащих концевые гидроксильные группы, показывает, что в обоих случаях преобладали диастереомеры с (S)-конфигурацией образующихся асимметрических центров.

Таким образом, полученные данные свидетельствуют о том, что в реакции гидроборирования-окисления производных рицинолевой кислоты гидроксильная группа при оптически активном атоме углерода незначительно влияет на региоселективность, но играет роль индуктора асимметрии по каждому из атомов углерода двойной связи. Концевая гидроксильная группа в молекуле спирта (17) практически не оказывает влияния на протекание данной реакции.

4.1.2. Дигидроксилирование производных рицинолевой кислоты

Из литературных данных известно, что окисление неконцевых олефинов по Прилежаеву протекает с образованием исключительно цис-эпоксидов, что показано на примере метилового эфира рицинолевой кислоты. Раскрытие эпоксидного кольца, как в кислых, так и основных условиях проходит с полной инверсией только одного из углеродных атомов и приводит к образованию транс-диолов.

Дигидроксилирование по Прилежаеву гомоаллильного спирта (20) выполнено действием 30%-ной H₂O₂ в присутствии муравьиной кислоты с последующей обработкой раствором гидроксида натрия.

Для определения конфигурации вновь образующихся асимметрических центров при С-9 и С-10 атомах полученного триола (108) проводили циклизацию 1,3-диольной системы с помощью бензальдегида в стереоизомерные 2,4,6-тризамещенные 1,3-диоксаны (109). Известно, что циклизация с образованием бензилиденовой группы проходит количественно без инверсии оптически активного центра, и в нейтральной среде алкилзамещенные 1,3-диоксаны имеют устойчивую конформацию «кресло» с экваториальной ориентацией фенильной группы в обоих стереоизомерах. Из триола (108) была получена смесь диалкилфенилзамещенных 1,3-диоксанов (109a-c), разделенная хроматографически на три диастереомера (109a), (109b) и (109c) с высокой (?90%) чистотой, и проведена их идентификация методами спектроскопии ЯМР. В спектре ЯМР ¹³С реакционной смеси продукта бензилирования содержится набор сигналов, соответствующий трем диастереомерам из четырех возможных при известной (R)- конфигурации атома С-6' диоксана. Содержание диастереомеров со значительным преобладанием одного из них составляет 63.0, 23.5 и 13.5% (по данным количественной ЯМР ¹³С спектроскопии).

Наложение сигналов протонов метиленовых групп в области 1.50-1.80 м.д., а также неразрешенные мультиплеты и перекрывание сигналов трех протонов при атомах С-4', С-6' и С-1, а также б-метиленовых групп заместителей и протонов при атомах С-5' практически исключают возможность анализа и стереохимического отнесения сигналов в спектрах ЯМР ¹Н диастереомеров диоксана (109a-с). Тем не менее, анализ одно- и двумерных спектров ЯМР COSY (C-H) и COSY (H-H) позволил провести отнесение сигналов атомов углерода и протонов С-6', C-4' и C-1 и установить взаимную ориентацию заместителей при атомах С-6', С-4' цикла и, при известной (R)-конфигурации центра С-6', определить конфигурацию атома С-4' диастереомеров диоксана (109a-c).



Реагенты: a. H2O2, HCOOH; b. NaOH, H2O; c. PhCHO, ZnCl2, Na2SO4; d. Me2CO, CuSO4, (COOH)2.

Стереоизомерное отнесение сигналов ЯМР проводили с использованием данных, приведенных для стереоизомерных 2,4,6-триалкил-1,3-диоксанов, и протонных спектров конформеров 2-этинил-1,3-диоксана.

В углеродных спектрах диастереомеров (109а-с) из трех дублетных сигналов в области 67.0-83.0 м.д. более слабопольный относится атому С-4' цикла. Cигнал протона при этом атоме углерода в спектрах (109а-с), имеющий вид разрешенного дублет-дублет-дублетов определили из корреляционных спектров CОSY (C-H) и CОSY (H-H), величины протон-протонных КССВ с использованием двойного резонанса трех протонов в области 3.5-4.0 м.д. Близкие химические сдвиги атомов C-6' и атомов б-метиленовых групп С-1'' как и большая величина (12.3 Гц) КССВ ³J (H_a-6' - H_a-5') свидетельствуют об экваториальной ориентации алкильного заместителя при атоме C-6'. В спектре ЯМР ¹H преобладающего диастереомера (109а) величина (11.7 Гц) КССВ ³J (H_a-4' - H_a-5') и более слабопольный химический сдвиг атома С-1 (72.51 м.д.) по сравнению с изомерами (109b) и (109с) - 67.66 и 67.70 м.д. соответственно, также указывают на экваториальную ориентацию заместителя при атоме С-4'. При диэкваториальной ориентации заместителей и известной (R)-конфигурации асимметрического центра C-6' в цис,цис-(еее)-диастереомере асимметрический атом C-4' имеет (S)-конфигурацию. В углеродных спектрах диастереомеров (109b) и (109с) сигналы атомов C-1 находятся в более сильнопольной области спектра, что указывает на аксиальную ориентацию заместителя при атоме С-4'. Величины (³J =5.7, 4.2 и 3.1 Гц) вицинальных КССВ так же свидетельствуют об экваториальной ориентации H-4' протона, и, следовательно, аксиальной ориентации заместителя при атоме С-4'. Исходя из известной (R)-конфигурации оптически активного центра C-6' в транс-(еа)-(C-6',C-4')-диастереомерах (109b) и (109с) хиральный атом C-4' будет иметь (R)-конфигурацию.

В спектрах ЯМР ¹³C диастереомеров (109b) и (109с), имеющих близкие значения химических сдвигов углерода гетероциклов, небольшое сильнопольное смещение сигнала атома C-4' стереоизомера (109с) (81.43 м.д.) по сравнению с (109b) изомером (82.61 м.д.) и заметный слабопольный химический сдвиг протона (5.84 м.д.) при C-2' атоме в спектре диастереомера (109с) показывают на аксиальную ориентацию Ph-группы, и, следовательно, на (S)-конфигурацию асимметрического центра C-2' диастереомера (109с). Близкие значения химических сдвигов протонов при C-2' атомах диастереомеров (109а) и (109b) (5.51 и 5.54 м.д. соответственно), расположенных в более сильном поле по сравнению с диастереомером (109с), показывают на экваториальную ориентацию Ph-группы, и, следовательно, на (R)-конфигурацию асимметрического центра C-2'.

Учитывая (S)-конфигурацию атома С-4' преобладающего диастереомера (109а), определенную из спектров 1,3-диоксанов, можно заключить, что преобладающий диастереомер триола (108) имеет (7R,9S,10S)-конфигурацию.

4.2. Синтез рацемического аналога компонента феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L.

В 1984 г. был выделен и идентифицирован глицерил-1,2-диолеат-3-пальмитат (114) как компонент феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L., способный вызывать скопление пчел на искусственных маточных ячейках сот.

Реагенты: a. Me2CO, (COOH)2, CuSO4; b. Me(CH2)14CO2Me, EtONa; c. AcOH, H2O; d.

Известен лишь один синтез этого триглицерида (114), заключающийся во взаимной переэтерификации триолеоил- и трипальмитоилглицеринов. Нами предлагается синтез титульного соединения на основе хемоселективных превращений легкодоступного DL-1,2-изопропилиденглицерина (111). Они включают переэтерификацию в присутствии этилата натрия метилового эфира пальмитиновой кислоты дизащищенным триолом (111), кислотный гидролиз промежуточного соединения (112) до -моноглицерида (113) и исчерпывающее ацилирование последнего олеоилхлоридом.

4.3. 10-Ундеценовая кислота в синтезе низкомолекулярных биорегуляторов насекомых

Нами расширен круг феромонов, синтезированных на основе селективных трансформаций доступного из 10-ундеценовой кислоты (21) бифункционального синтона - 10-ундецен-1-ола (22).

4.3.1. Синтез 11Е-тетрадецен-1-ола и его производных - феромонных компонентов насекомых отряда Lepidoptera

В состав феромонов многих насекомых отряда чешуекрылых Lepidoptera входят 11Е-тетрадеценаль (121) и соответствующие ему спирт (119) и ацетат (120).

Нами предложен подход к синтезу соединений (119-121), использующий на ключевой стадии сборки их углеродного скелета протекающую регио- и стереоспецифично по S_N2'-механизму реакцию метилмагнийкупратного реагента со вторичным аллильным ацетатом (117). Последний получен из ундеценола (22) по маршруту (22 115 116 117) на основе конденсации винилмагнийбромида с 10-ундеценалем (115). Селективная анти-марковниковская гидратация продукта сочетания - 1,11Е-тетрадекадиена (118) проведена через алюминийорганический интермедиат. Катализированное тетрахлоридом циркония гидроалюминирование диена (118) с последующим окислением кислородом дало с выходом более 70% спирт (119), превращенный в ацетат (120). Окисление спирта (119) привело к третьему целевому соединению - альдегиду (121). Стереохимическая чистота феромонов (119-121) контролировалась с помощью капиллярной ГЖХ, подтвердившей высокую (Е)-стереоселективность синтеза - содержание основного вещества во всех образцах превышало 99%.

Реагенты: a. PCC; b. CH2=CHMgBr; c. Ac2O, Py; d. MeMgI, CuI; e. DIBAH, ZrCl4; f. O2.

4.3.2. Синтез аналога полового феромона таракана-пруссака

Известно, что рацемический З-метилгенэйкозан-2-он (70), являющийся действующим аналогом полового феромона рыжего таракана-пруссака Вlatella germanica L., в концентрации 6.9*10^-8 моль/мл привлекает 50% испытуемых самцов. Нами разработан рациональный подход к синтезу феромонного аналога (70), базирующийся на реакции восстановительного в-винилирования ключевого б-олефина - 1-эйкозена (123), который получен путем несложных трансформаций спирта (22) через йодид (122). Продукт винилирования (69) содержал суммарно до 25% примесей его изомера (124) и насыщенного аналога (125), от которых легко освобождались хроматографически после трансформации олефина (69) в соответствующий кетон (70) в условиях реакции Уоккера-Цудзи (О₂/РdС1₂-Сu₂С1₂).

Реагенты: a. TsCl, Py; b. NaI; c. Me(CH2)8MgBr, CuI - 2,2'-PyPy; d. AlEt3, Cp2ZrCl2;e. CH2=CHCH2Cl, Ni(acac)2, PPh3, DIBAH; f. O2, PdCl2, Cu2Cl2; g. SiO2.

4.3.3. Синтез аттрактанта медоносных пчел

Выделенный из экстракта плодов медоноса Evodia hupehensis Dode 13-гидрокси-2-оксотридекан (129) активно привлекает медоносных пчел. Нами разработан новый подход к синтезу аттрактанта (129), основанный на селективных трансформациях продукта моноалкилирования ацетоуксусного эфира 1-бром-10-ундеценом (126). Декарбэтоксилирование образующегося непредельного кетоэфира (127) в стандартных условиях дает ключевой тетрадец-13-ен-2-он (128). Озонолиз последнего и использование NaBH(OАc)₃ в качестве восстановителя промежуточного перекисного продукта позволяют избежать стадии получения нестабильного 12-оксотридеканаля (в известном методе) и увеличить общий выход целевого соединения (129) в расчете на бромид (126) с 41% до 71%.

Реагенты: a. AcCH2CO2Et, EtONa, EtOH; b. LiI, DMF; c. O3, CH2Cl2; d. NaBH(OАc)3.

5. ИССЛЕДОВАНИЕ ПРЕВРАЩЕНИЙ ПЕРЕКИСНЫХ ПРОДУКТОВ ОЗОНОЛИЗА ПРОИЗВОДНЫХ РИЦИНОЛЕВОЙ КИСЛОТЫ И МЕНТОЛА

Превращение перекисных продуктов озонолиза олефинов в карбонильные соединения (альдегиды, кетоны) широко применяется в препаративном органическом синтезе. Из традиционных реагентов наиболее часто используются диметилсульфид, трифенилфосфин, тиомочевина, бисульфит натрия, цинковая пыль, тиосульфат натрия, закисные соли металлов, иодиды щелочных металлов. Кроме того, эффективным методом является хемоселективное гидрирование на металлах платиновой группы. Окислительное разложение продуктов озонолиза до карбоновых кислот и их производных происходит при действии кислорода и повышенной температуры или катализаторов окисления (озон, соединения металлов переменной валентности, аминокислоты и др.). В качестве окислителей также применяют суспензию окиси серебра в щелочном растворе, перманганат калия, хромовую и азотную кислоты и особенно часто перекись водорода в присутствии двуокиси селена.

5.1. Превращения перекисных продуктов озонолиза олефинов под действием NH₂OHHCl

Применение NH₂OHHCl для превращения перекисных продуктов озонолиза олефиновых соединений ограничено лишь несколькими примерами, причем все они проведены в растворе MeOH и, в зависимости от природы субстратов, отмечено образование альдегидов, альдоксима и сложного эфира. Логично было предположить, что при действии NH₂OHHCl на продукты озонолиза в MeOH сначала образуются альдегиды, которые затем превращаются в альдоксимы, расщепляющиеся по Бекману до соответствующих нитрилов, нитрильная группа которых переводится в метоксикарбонильную с образованием метиловых эфиров.

Для подтверждения данного предположения нами выполнены превращения перекисных продуктов озонолиза дизамещенных производных рицинолевой кислоты (касторовое масло (14) и его ацетат (16), спирт (20)), и тризамещенного (8) и тетразамещенного (9) олефинов, полученных из ментола, при действии солянокислого гидроксиламина.

Окисление касторового масла (14) и его ацетата (16) эквимольным количеством озона при 0^оС в MeOH с последующей обработкой NH₂OHHCl (0^оС, 0.5 ч; , 10 ч) привело к смесям (1.6:4.9:1.0 и 1.0:4.6:2.4) метил (3R)-гидроксинонаноата (130), диметилового эфира (131) и его мононитрильного производного (132) соответственно.

Реагенты: a. O3, MeOH;b. NH2OH?HCl.

При изучении данной реакции на более простой молекуле - гомоаллильном спирте (20) - было зафиксировано образование того же гидроксиэфира (130), нитрила (133) и метилового эфира (134) нонановой кислоты в соотношении 1.0:1.0:1.6.

Реагенты: a. O3, MeOH; b. NH2OH?HCl.

Проведенные реакции показали возможность получения в одну стадию гидроксиэфира (130), исходная 3-гидроксикислота (135) которого является микрокомпонентом плазмы крови человека.

При идентификации полученных соединений использовали ЯМР-спектроскопию и масс-спектрометрический анализ в сочетании с хроматографическим методом разделения компонентов.

Соединение (134) идентифицировано как нонаннитрил. Интерпретацию его масс-спектра проводили при помощи поисковой системы HPChem Station, которая использует библиотеку спектров NISTO2. Индекс сходства записанного спектра и библиотечного (002243-27-8 CAS) составлял 95%.

Главной особенностью масс-спектра соединения (134) с углеродной цепью нормального строения являются две гомологические серии ионов [m/z (I_отн., %)]: 1) N?C-C_nH_2n^¬+ - 40 (8), 64 (48), 68 (11), 82 (94), 96 (98), 110 (47), 124 (10); 2) N?C-C_nH_2n+1^¬+ - 41 (100), 55 (42), 69 (38), 83 (58), 111 (11).

В масс-спектре (132) регистрируются обе гомологические серии ионов, типичных для нитрилов: 1) N?C-C_nH_2n^¬+, 2) N?C-C_nH_2n+1^¬+. Кроме того, присутствуют пики ионов общей формулы (CH₂)_nCOOMe ^¬+ - 59, 73, 87, 101, 115, специфичные для эфиров карбоновых кислот.

Хорошо известно, что основные направления распада молекулярных ионов сложных эфиров связаны с разрывами связей по обе стороны карбонильной группы. При этом ацильные ионы (M-OMe)⁺ - 152 (39), как правило, более интенсивны, чем (M-COOMe)⁺ - 124 (21). Максимальная интенсивность отмечена для перегруппировочных нечетноэлектронных фрагментов состава CH₂C(OH)OMe^¬+• - 74 (100). Таким образом, наличие нитрильной и сложноэфирной функций в (132), разделенных метиленовыми группами, приводит к формированию диагностических серий ионов.

В спектре метилового эфира (3R)-гидроксинонановой кислоты (130) наблюдаются пики ионов [m/z (I_отн., %)] спиртовой серии (CH₂)_nOH^¬+ - 31 (10), 45 (7), 59 (8), 87 (8), 101 (4), 115 (2) и пики 74 (33) - CH₂C(OH)OMe^¬+•, типичные для метиловых эфиров жирных кислот. Положение гидроксильной группы установлено на основе известного факта о предпочтительности разрыва связей в месте разветвления углеродной цепи. В масс-спектре соединения (130) максимальная интенсивность отмечена для иона 103 (100), причем его образование возможно только в случае 3-гидроксизамещенного производного.

Наличие в молекуле (130) гидроксильной и сложноэфирной группировок определяет направления распада M⁺. Для спиртов важен процесс (M-H₂O) - 170 (1), для метиловых эфиров - отщепления метокси- и метоксикарбонильных групп, осуществляемый в данном случае вслед за элиминированием воды. Как и предполагалось, интенсивности пиков ацильных ионов 139 (8) выше, чем углеводородных 111 (0.6).

Обработка перекисных продуктов озонолиза олефинов (8) и (9) подтвердила низкую реакционную способность кетогруппы в сравнении с альдегидной функцией по отношению к солянокислому гидроксиламину. Эти циклоолефины с высокими выходами и селективностью были превращены в ранее описанные кетоэфир (137) и дикетон (138).

Реагенты: a. O3, MeOH; b. NH2OH?HCl, MeOH.

Однако при использовании этого реагента для перекисных продуктов озонолиза циклоолефинов более сложного строения - Д³-карена (139) и (+)--пинена (140) - как при комнатной температуре (60 ч), так и при кипячении (5 ч) были получены оксимоэфиры (141) и (142). Выдерживание реакционной смеси при комнатной температуре позволяет увеличить выход оксимоэфира, так как ее кипячение приводит к частичному осмолению продукта реакции.

Реагенты: a. O₃, MeOH, -5^оС; b. NH₂OH?HCl, 0>20^оС; с. NH₂OH?HCl, ?.

Интересные результаты получены для продукта озонолиза касторового масла (14) в CH₂Cl₂.

Реагенты: a. O3, CH2Cl2; b. NH2OH?HCl;c. TsOH, MeOH.

Установлено, что последовательная его обработка NH₂OHHCl (, 10 ч) и MeOH в присутствии TsOH (, 6 ч) приводит к единственному низкомолекулярному продукту - гидроксиацеталю (144). Это свидетельствует о том, что солянокислый гидроксиламин выполняет лишь роль восстановителя наиболее вероятно образующихся в этих условиях озонидов до (3R)-гидроксинонаналя (143), превращаемого в 3R-гидроксикислоту (135) - микрокомпонент плазмы крови человека.

5.2. Превращения перекисных продуктов озонолиза олефинов под действием NaBH(OAc)₃

Другой восстановитель, на который мы обратили свое внимание - это трисацетоксиборгидрид натрия, позволяющий восстанавливать имеющуюся или образующуюся альдегидную группу, не затрагивая кето-функции.

Озонолитическое расщепление двойной связи (3R)-p-ментена (8) с последующим восстановлением перекисных продуктов трисацетоксиборгидридом натрия позволяет другим методом получить гидроксикетон (73), в отличие от ранее описанного восстановления перекисных продуктов боргидридом натрия до диола (70) в синтезе R-цитронеллола.

Реагенты: а. O3, CH2Cl2; b. NaBH(OAc)3.

Озонолиз 3-метилментена (9) после восстановления перекисных продуктов NaBH(OAc)₃ приводит к единственному продукту - (4R)-4,8-диметилнонан-2,7-диону (138). Исчерпывающее окисление последнего кислотой Каро по Байеру-Виллигеру протекает региоспецифично, приводя к оптически активному лактону (145), который ранее использовался в синтезе агрегационного феромона мучных хрущаков рода Tribolium (4R,8R-43) и его синергиста (4R,8S-43).

Образование лактона (145) через промежуточный диэфир (146) подтверждено спектральным анализом (ЯМР ¹³С) смеси (1:1) этих соединений, образующейся при окислении диона (138) метахлорнадбензойной кислотой, причем при стоянии в течение месяца она гомогенизируется в целевой пентанолид (145).

Реагенты: a. O3, CH2Cl2, AcOH, then NaBH(OAc)3; b. H2SO5; c. m-CPBA

Дикетон (138) был также получен при каталитическом аллильном окислении 3-метилментена (9) трет-бутилгидроперекисью. В то время как проведение этой реакции в традиционных условиях привело к смеси аллильных спиртов (147) и (148) в соотношении 42:58 (по данным ГЖХ и ЯМР ¹³С).

Реагенты: a. ButOOH, SeO2, CH2Cl2, 0єС; b. SeO2, EtOH, Д; с. NaBH4.

С целью расширения синтетического потенциала 3-метилментена (9) было проведено его цис- и транс-гидроксилирование.

Дигидроксилирование олефина (9) по Вагнеру перманганатом калия протекало с равновероятным образованием энантиомерной пары цис-изомерных диолов (1R,2R)- и (1S,2S)-(149), существующих из-за наличия в исходном 3-метилментене (9) асимметрического центра (R)-конфигурации в виде хроматографически разделимой смеси (1:1) диастереомеров. Процесс сопровождался также частичным их расщеплением до диона (138). По данным ГЖХ и ЯМР ¹³С, соотношение соединений (1R,2R)-(149):(1S,2S)-(149):(138) составляло 46:46:8.

Реагенты: a. KMnO4 , ButOH, 0єС.

При обработке хирального тетразамещенного олефина (9) м-хлор-надбензойной кислотой по Прилежаеву осуществлен стереоспецифичный асимметрический синтез с наведением двух новых хиральных центров эпоксида (150) c цис-ориентацией цикла по отношению к метильной группе при исходном асимметрическом центре. Кроме того, в реакционной смеси присутствуют в минорных количествах продукты транс-раскрытия оксиранового цикла, протекающего традиционно с образованием стереоизомерных (1R,2S)-и (1S,2R)-диолов (149), которые образуют различимую в спектрах ЯМР диастереомерную пару. По данным ГЖХ и ЯМР ¹³С, соотношение соедениний (150):(1R,2S-149): (1S,2R-149) составляет 70:15:15.

Реагенты: a. m-CPBA, CH2Cl2, 0oC.



Таким образом, представлены результаты окислительных трансформаций 3-метил-p-ментена в различных вариантах реакций окисления: эпоксидирования, дигидроксилирования и аллильного окисления.

Восстановление продуктов озонолиза смеси (7:3) 3-фенилзамещенных ментенов (10) и (13) протекает с образованием с выходом 65% индивидуального (по данным ГЖХ и ЯМР) дикетона (151). Другой вероятный продукт озонолитической трансформации олефина (13) - гидроксикетон (152) - не зафиксирован, как и сам субстрат (13). Данный факт объяснен нами возможностью предпочтительной полимеризации стирольного производного (13) в условиях реакции озонолиза. Окисление по Байеру-Виллигеру кислотой Каро дикетона (151), приводит к смеси (4:1) соединений (153) и (154), что показывает пониженную реакционную способность фенилкетонной группы по сравнению с изопропилкетонной.

Реагенты: a. O₃, CH₂Cl₂, AcOH; b. NaBH(OAc)₃; c. H₂SO_5.

6. СИНТЕЗ НИЗКОМОЛЕКУЛЯРНЫХ МЕТАБОЛИТОВ МЕДОНОСНЫХ ПЧЕЛ

6.1. Синтез 9-оксо- и 10-гидрокси-2Е-деценовых кислот

Продукт озонолиза метилциклогексена (155) и последующего восстановления пероксидов трисацетоксиборгидридом натрия - 7-гидроксигептан-2-он (156) - использован в синтезе важнейших компонентов маточного вещества и маточного молочка медоносной пчелы Apis mellifera L. - 9-оксо- (163) и 10-гидрокси- (166) -2Е-деценовых кислот. Последняя обладает бактерицидными, фунгицидными и противоопухолевыми свойствами. В свою очередь, оксокислота (163) является многофункциональным феромоном медоносных пчел, играя исключительную роль в регулировании их поведения и жизнедеятельности. К тому же для нее выявлены значительные фармакологические свойства (антибактериальные, противовоспалительные, как ускорителя заживления лоскутных ран и термических ожогов и иммуномодулятора) и антидотная активность.

Описан целый ряд синтезов кислот (163) и (166), различающиеся по методам введения оксо-, гидрокси- и б,-ненасыщенной карбоксильной групп.

Реагенты: a. O3, CH2Cl2, AcOH; b. NaBH(OAc)3; c. SOCl2; d. m-CPBA; e. МеОН, TsOH; f. DHP, TsOH; g. Mg then CH2=CHCH2Br, CuI-2,2?-PyPy; h. AcCl, AcOH; i. Bui2AlH, ZrCl4; j. O2; k. H2SO4, H2O; l. Ac2O, Py.

Нами предлагаются два подхода к получению целевых кислот (163) и (166) через стадию общего для них непредельного ацетата (159). Первый из них базируется на хемоселективном превращении кетоспирта (156) в ТГП-эфир хлоргидрина (157), алкилирование которого аллилбромидом приводит к непредельному эфиру (158), в одну стадию переведенному в ацетат (159). Другой подход основан на селективно протекающей реакции моногидроалюминирования октадиена (160) диизобутилалюминийгидридом при комнатной температуре в присутствии четыреххлористого циркония как катализатора (в отличие от ранее описанного термического варианта с помощью триизобутилалюминия при 100єC).

Дальнейшие трансформации ключевого синтона (159) по направлению к оксокислоте (163) состояли в одностадийном его превращении по Уокеру-Цудзи в кетоацетат (162). При построении строительного (165) блока для гидроксикислоты (166) выполнен двухстадийный синтез через промежуточный моноэфир (164) на основе хемо- и региоселективно протекающей реакции гидроборирования-окисления.

Реагенты: a. O2, PdCl2, Cu2Cl2; b. NaOH, H2O; c. PCC, CH2Cl2; d. CH2(COOH)2, Py+Pyp; e. 9-BBN; f. H2O2, AcONa.

6.2. Изучение конденсации 7-оксо- и 8-гидроксиоктаналей с малоновой кислотой в синтезе 9-ОДК и 10-ГДК

В синтезах 9-ОДК (163) и 10-ГДК (164) наиболее распространенным методом введения б,в-ненасыщенной карбоксильной функции является сопровождающаяся декарбоксилированием конденсация по Дёбнеру 7-оксооктаналя (167) или соответственно 8-гидроксиоктаналя (172) с малоновой кислотой. При этом отмечались относительная труднодоступность кетоальдегида (167) и невысокие выходы (32-47%) многофункционального феромона пчел (163), что объяснялось нестабильностью щ-ацетилалканаля (167) из-за наличия в молекуле кето-функции. Попытки блокирования этой группы путем перевода в кетальную несколько увеличивали стабильность субстрата, однако дополнительные стадии протекции и деблокирования кето-функции увеличивали расход реагентов и время синтеза, не оказывая существенного влияния на выход 2Е-ненасыщенной кислоты (163).

Нами при исследовании кислой части продуктов взаимодействия кетоальдегида (167) с малоновой кислотой в условиях реакции Дёбнера (Py+Pyp) наряду с целевой кислотой (163) (выход 42% после перекристаллизации) была обнаружена 7-оксооктановая кислота (168), содержание которой в смеси от опыта к опыту менялось (контроль - ГЖХ), причем образование ее окислением (167) было объяснить нельзя, поскольку реакция проводилась в инертной атмосфере (Ar).

Поэтому была проанализирована нейтральная часть продуктов вышеописанной реакции. Нами впервые установлено, что в условиях конденсации (Py + Рур) образуется приблизительно равное по массе кислой части количество смеси 7-оксооктилового эфира 7-оксооктановой кислоты (169) и 7-оксоокт-1-илацетата (162) - продуктов диспропорционирования по Тищенко исходного альдегида (167) и последующей переэтерификации соответственно. Необходимая для последнего процесса уксусная кислота образуется при декарбоксилировании избыточной малоновой кислоты.

Реагенты: a. CH2(COOH)2, Py+Pyp; b. 115oC; c. NaOH, H2O; d. DIBAH; e. COCl2 then Li2AlH(OBut)3; f. РСС.

Следует отметить, что соотношение эфиров (169) и (162) в условиях декарбоксилирования (~115^оС) во времени (от 2 ч до 4 ч) меняется в пользу последнего (с 10 до 20%), причем по мере переэтерификации дикетоэфира (169) возрастает содержание предельной кетокислоты (168) в кислой части продуктов реакции (~ в тех же соотношениях), что ведет к загрязнению целевой кетокислоты (163). Поэтому для практики рекомендуется строго контролировать процесс декарбоксилирования и завершать его по окончанию выделения CO₂ (контроль - счетчик пузырьков газа).

Щелочной гидролиз смеси сложных эфиров (162) и (169) приводит с хорошими выходами к кетокислоте (168) и кетоспирту (170), а гидридное восстановление - к диолу (171), которые известными методами могут быть легко переведены в исходный 7-оксооктаналь (167), что позволяет увеличить его конверсию и выход феромона (163) (на 15-18%).

Аналогичные исследования, выполненные для 8-гидроксиоктаналя (172), позволили объяснить относительно невысокий (49%) выход непредельной гидроксикислоты (166) превращением исходного оксиальдегида (172) в условиях реакции Дебнера (~ на 30%) в нереакционноспособный циклический полуацеталь - 2-оксонанол (173).

Реагенты: a. CH2(COOH)2, Py+Pyp.

Следует отметить, что в синтезах 10-ацетокси-2Е-деценовой и 2Е-деценовой кислот - предшественника 2Е-ненасыщенной кислоты и минорного компонента феромона медоносной пчелы Apis mellifera L. соответственно - выходы высоки (> 75%) и побочных продуктов диспропорционирования по Тищенко и внутримолекулярной циклизации не наблюдается, т.е. невысокие выходы целевых 2Е-деценовых кислот в условиях реакции Дебнера объясняются особой природой исходных альдегидов.

7. СИНТЕЗ МАКРОЛИДОВ С АЗОТСОДЕРЖАЩИМИ ФРАГМЕНТАМИ

Полифункциональные макрогетероциклы обладают интересными комплексообразующими свойствами и биологической активностью, находят широкое применение в качестве катализаторов межфазного переноса, экстрагентов, аналитических реагентов и материалов при создании ион-селективных электродов.

Нами разработан синтез потенциально полезных 17- (174) и 23- (176) членных макролидов, содержащих азинный или гидразидный фрагменты, на основе [1+1]-конденсации при комнатной температуре 7-оксооктил-7-оксооктаноата (169) с гидразин гидратом и дигидразидом янтарной кислоты (175).

Реагенты: a. Al(OR)3, petroleum ether;b. N2H4*H2O, dioxane; c. (192),

При изучении состава побочных продуктов взаимодействия кетоальдегида (167) с малоновой кислотой в условиях реакции Дебнера было установлено, что дикетоэфир (169) образуется (до 15%) уже на стадии окисления гидроксикетона (170) по Кори. Выход дикетоэфира (169) может быть увеличен (до 70%) при осуществлении её в классическом варианте: в присутствии каталитических количеств триизопропилата алюминия. [1+1]-Конденсация полученного дикетоэфира (169) в диоксане в условиях высокого разбавления при комнатной температуре с гидразин гидратом или дигидразидом янтарной (175) кислоты и последующая последовательная обработка реакционной смеси хлористым метиленом и гексаном, взятых в соотношении 1:10, позволяют получить с хорошими (40-50%) выходами макролиды с азинным (174) или гидразидным (176) фрагментами соответственно.

Структуры полученных макроциклов (174) и (176) изучены методами спектроcкопии ЯМР ¹³С и ¹Н и хроматомасс-спекторометрии.

В масс-спектрах, полученных в условиях химической ионизации при атмосферном давлении (ХИАД) были зарегистрированы весьма интенсивные пики протонированных MH⁺ и депротонированных (M-H)^- ионов, а также их ионные ассоциаты с 1 или 2 молекулами воды. Так, для макроцикла (174) масс-спектр ХИАД (20 эВ), m/z: М=280, MH⁺ 281, [MH+H₂O]⁺ 299, [MH+2H₂O]⁺ 317, (M-H)^- 279, (M+H₂O-H)^- 297; для макролида (176) - MH⁺ 395, [MH+H₂O]⁺ 413, (M-H)^- 393, (M+H₂O-H)^- 411. В масс-спектре соединения (176) при ионизации электронами (ИЭ, 70 эВ) присутствует молекулярный ион M^+. 394.255 (C₁₉H₃₀N₄O₄, расчетное значение 394.2580), доказывающий образование соответствующего макроцикла.

ВЫВОДЫ

1. В рамках приоритетного направления развития науки, технологии и техники в Российской Федерации «Живые системы» развито перспективное научное направление полного синтеза низкомолекулярных биорегуляторов, основанное на исследовании ранее неизвестных превращениях l-ментола, 4-метилтетрагидропирана и производных рицинолевой кислоты, включающее разработку технологических методов получения большой группы универсальных блок-синтонов ациклического типа (ахиральных и хиральных в рацемической и оптически активной формах) и осуществление на их основе экономичных синтезов феромонов (10 видов насекомых) и ювеноидов (метопрена и гидропрена). Выбраны оптимальные комбинации и последовательность применения современных синтетических методов в приложении к технологии получения феромонов насекомых и ювеноидов, предложены новые препаративные методы и синтетические подходы.

2. Разработан хемоселективный метод прямого восстановления перекисных продуктов озонолиза олефинов до кетоспиртов трисацетоксиборгидридом натрия, не затрагивающим имеющуюся или образующуюся кето-функцию.

3. Найдены новые возможности для хемоселективного синтеза феромонов насекомых и ювеноидов ациклического строения с метильными группами в заданном месте углеродной цепи на основе реакции алкилирования ацетоуксусного эфира 1-ацетокси-5-бром-3-метилпентаном - продуктом кислотного раскрытия цикла промышленно доступного 4-метилтетрагидропирана. С использованием этого подхода получен ряд рацемических аналогов низкомолекулярных биорегуляторов насекомых: феромонов красной калифорнийской щитовки Aonidiella aurantii и сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion, мучных хрущаков рода Tribolium, аттрактанта яйцекладки желтолихорадочного комара Aedes aegypti и ювеноидов (метопрена и гидропрена).

4. Впервые изучена реакция низкотемпературного (-70єС, CH2Cl2) восстановления (-)-ментолактона (3R,7-диметилоктан-6S-олида) диизобутилалюминийгидридом:

* показано, что процесс протекает с образованием 3 соединений: ментолактола (в виде смеси (1:1) 7S-изопропил-4R-метил-2S-оксепанола и 6S-гидрокси-3R,7-диметилоктаналя), его изобутилового ацеталя (2S-изобутокси-7S-изопропил-4R-метил-2-оксепана) и гидроксикетона (2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-она), для каждого из которых подобраны условия преимущественного образования;

* установлено, что метилидентрифенилфосфоран (в отличие от других фосфоранов) в условиях реакции Виттига с ментолактолом и его алкоголятом выступает в качестве не олефинирующего, а восстанавливающего агента;

* обнаружена новая реакция в алюмоорганическом синтезе и предложена вероятная схема образования оптически чистого изобутилового ацеталя ментолактола (2S-изобутокси-7S-изопропил-4R-метилоксепана);

* зафиксирован 2,6R-диметил-8-гидроксиоктан-3-он - продукт внутримолекулярной реакции окисления-восстановления ментолактола по Меервейну-Понндорфу-Верлею-Оппенауэру, на основе которого выполнены синтезы оптически чистых метилразветвленных феромонов муравьев родов Crematogaster и Myrmica, персикового минера Lyonetia clerckella и сосновых пилильщиков родов Diprion и Neodiprion.

5. Окислением (1R)-3-метил-р-мент-3-ена м-хлорнадбензойной кислотой по Прилежаеву осуществлен стереоспецифичный асимметрический синтез с наведением двух новых хиральных центров эпоксида [(1R,3R,6R)-6-изопропил-1,3-диметил-7-оксабицикло [4.1.0]гептана] c цис-ориентацией цикла по отношению к метильной группе при исходном асимметрическом центре.

6. Предложена схема образования сложноэфирной функции при действии солянокислого гидроксиламина на перекисные продукты озонолиза олефинов в метаноле по маршруту: альдегид > альдоксим > нитрил > сложный эфир, которая подтверждена впервые обнаруженными нитрильными производными. Впервые зафиксировано образование кетоксимных производных при обработке перекисных продуктов озонолиза бициклических олефинов [?3-карена и (+)-б-пинена].

7. Установлено, что в реакции гидроборирования-окисления и дигидроксилирования по Прилежаеву оптически активный центр производных рицинолевой кислоты [(R)-октадец-(9Z)-ен-7-ола и (R)-октадец-(9Z)-ен-1,12-диола] индуцирует образование новых асимметрических центров преимущественно (S)-конфигурации, что впервые доказано циклизацией 1,3-гликолей в соответствующие стереоизомерные 2-фенил-4,6-диалкилзамещенные 1,3-диоксаны.

8. Впервые в химии низкомолекулярных биорегуляторов насекомых при построении углеродного скелета 3-метилгенэйкозан-2-она - биологически активного аналога полового феромона таракана-прусака - использована протекающая через стадию циклоалюминирования реакция восстановительного -винилирования -олефинов.

9. На основе продукта термолиза касторового масла - 10-ундеценовой кислоты - предложен хемо- и стереоспецифичный синтез 11Е-тетрадеценаля и соответствующих ему спирта и ацетата (феромонных компонентов насекомых отряда Lepidoptera) с использованием на ключевой стадии построения углеродной цепи протекающей по SN2'-механизму реакции кросс-сочетания метилмагнийкупратного реагента со вторичным аллильным 1,12-тридекадиен-3-илацетатом.

10. Исходя из 1-метилциклогексена и 1,7-октадиена на основе хемо- и региоселективных трансформаций общего промежуточного строительного блока (7-октен-1-илацетата) предложены эффективные и экономичные синтезы биологически активных компонентов маточного вещества (9-оксо-2Е-деценовой кислоты) и маточного молочка (10-гидрокси-2Е-деценовой кислоты) медоносных пчел на основе которых организован выпуск семи сертифицированных в Российской Федерации феромонных препаратов для пчеловодства серий «Апимаг® (Амимил, Меллан, Опылил)» и «Аписил® (Аписил, Кандисил, ТОС-3, ТОС-БИО)» и запатентован многофункциональный феромонный препарат «Апимил-М» [в рамках развития критической технологии Российской Федерации «Технологии экологически безопасного ресурсосберегающего производства и переработки сельскохозяйственного сырья и продуктов питания»].

11. Обнаружено, что при конденсации 7-оксооктаналя по Дёбнеру наряду с целевой 9-оксо-2Е-деценовой кислотой (выход 42%) образуется сопоставимое количество продуктов диспропорционирования по Тищенко (7-оксооктилового эфира 7-оксооктановой кислоты) и последующей переэтерификации уксусной кислотой (7-оксооктенил-1-ацетата). Разработан процесс регенерации 7-оксооктаналя из побочных продуктов реакции, что позволило увеличить выход 9-оксо-2Е-деценовой кислоты до 60%. Найдено, что невысокий выход (49%) 10-гидрокси-2Е-деценовой кислоты обусловлен превращением (~ на 30%) 8-гидроксиоктаналя в нереакционноспособный циклический полуацеталь - 2-оксонанол.

12. На основе хемоселективных трансформаций глицерина впервые осуществлен направленный синтез глицерил-1-олеата-2,3-дипальмитата - рацемического аналога феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L.

13. Разработан синтез потенциально биологически и фармакологически активных 17- и 23-членных макролидов, содержащих азинный или гидразидный фрагменты, на основе [1+1]-конденсации 7-оксооктил-7-оксооктаноата с гидразин гидратом и дигидразидом янтарной кислоты.

ОСНОВНЫЕ РЕЗУЛЬТАТЫ ДИССЕРТАЦИИ ИЗЛОЖЕНЫ В СЛЕДУЮЩИХ РАБОТАХ

Монография и глава в монографии

1. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Монотерпеноиды в синтезе оптически активных феромонов насекомых. - Уфа: Гилем, 1999. - 99 с.

2. Яковлева М.П., Галяутдинова А.В., Ишмуратов Г.Ю. СН-кислоты в синтезе феромонов насекомых / в Учебном пособии «Панорама современной химии России. Природные и синтетические биологически активные вещества». - М.: Химия, 2008. - С. 287-326.

Обзорные статьи

3. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Монотерпеноиды в синтезе оптически активных феромонов насекомых // Успехи химии. - 1997. - № 12. - C. 1095-1124.

4. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Толстиков Г.А. 10-Ундеценовая кислота в синтезе феромонов насекомых // Химия природ. соедин. - 2000. - № 2. - С. 87-96.

5. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Выдрина В.А., Толстиков Г.А. Енолизация (-)-ментона в направленном синтезе низкомолекулярных биологически активных веществ // Химия растительного сырья. - 2008. - № 1. - С. 5-28.

6. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Шаяхметова А.Х., Ишмуратова Н.М., Толстиков Г.А. Асимметрическое эпоксидирование и дигидроксилирование олефинов в синтезе феромонов насекомых // Химия растительного сырья. - 2008. - № 3. - С. 5-32.

7. Амирханов Д.В., Ишмуратова Н.М., Яковлева М.П., Ишмуратов Г.Ю., Толстиков Г.А. Феромоны медоносных пчел // Баш. хим. ж. - 2004. - Т. 11, № 3. - С. 5-18.

Статьи в резензируемых журналах

8. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Толстиков Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. ХLII. Феромоны насекомых и их аналоги. XLII. Синтез 2,6-диметилокт-1-илформиата - имитатора агрегационного феромона мучных хрущаков рода Tribolium // Химия природ. соедин. - 1992. - № 5. - С. 571-573.

9. Одиноков В.Н., Ишмуратов Г.Ю., Ибрагимов А.Г., Яковлева М.П., Золотарев А.П., Джемилев У.М., Толстиков Г.А. Феромоны насекомых и их аналоги. XXVIII. Синтез (+)-3-метилгенэйкозан-2-она и (+)-2-ацетокси-3,7-диметилпентадекана с использованием реакции восстановительного -винилирования -олефинов // Химия природ. соедин. - 1992. - № 5. - С. 567-571.

10. Ишмуратов Г.Ю., Боцман О.В., Боцман Л.П., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Толстиков Г.А. Синтез октадека-2Е,13Z-октадиенилацетата - компонента половых феромонов Synanthedon tipuliformis и Zenzera pyrina из ундеценовой кислоты // Химия природ. соедин. - 2000. - № 2. - С. 164-166.

11. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Харисов Р.Я., Боцман О.В., Изибаиров О.И., Маннапов А.Г., Толстиков Г.А. Синтез 13-гидрокси-2-оксотридекана - аттрактанта медоносных пчел // Химия природ. соедин. - 2001. - № 2. - С. 165-166.

12. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Галяутдинова А.В., Файфер Л.В., Харисов Р.Я., Зорин В.В., Толстиков Г.А. Универсальный подход к синтезу ювеноидов - гидропрена и метопрена из 4-метилтетрагидропирана // Химия природ. соедин. - 2001. - № 4. - С. 413-416.

13. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Боцман Л.П., Ишмуратова Н.М., Муслухов Р.Р., Хамбалова Г.В., Толстиков Г.А. Изучение конденсации 7-оксооктаналя с малоновой кислотой в синтезе многофункционального феромона медоносных пчел Apis mellifera // Химия природ. соедин. - 2003. - № 1. - С. 28-30.

14. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М. П., Галяутдинова А.В., Толстиков Г.А. Синтез 4R-метилнонанола и 4R,8RS-диметилдеканаля из (S)-(+)-3,7-диметил-1,6-октадиена // Химия природ. соедин. - 2003. - № 1. - С. 31-33.

15. Яковлева М.П., Шаяхметова А.Х., Гумеров И.Р., Ишмуратов Г.Ю. Синтез рацемического аналога компонента феромона расплода медоносных пчел Apis mellifera L. // Химия природ. соедин. - 2004. - № 6. - С. 488-489.

16. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Зарипова Г.В., Боцман Л.П., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Новый синтез (4R)-4-метилпентанолида из (L)-(-)-ментола // Химия природ. соедин. - 2004. - № 6. - С. 451-453.

17. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева В.А., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Изучение подходов к синтезу перспективного хирального синтона - изопропил-4R-метил-6-йодгексаноата - из L-(-)-ментола // Химия природ. соедин. - 2005. - № 1. - С. 33-36.

18. Ишмуратов Г.Ю., Яковлева М.П., Ганиева В.А., Гареева Г.Р., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Синтез оптически чистого 3R-метилциклопентан-1-она из L-(-)-ментола // Химия природ. соедин. - 2005. - № 5. - С. 448-450.

19. Ишмуратов Г.Ю., Харисов Р.Я., Яковлева М.П., Галяутдинова А.В., Газетдинов Р.Р., Муслухов Р.Р., Толстиков Г.А. Изучение подходов к синтезу (3S,6RS)- и (3RS,6RS)-аналогов компонента AI полового феромона красной калифорнийской щитовки (Aonidiella aurantii) на основе ступенчатого алкилирования ацетоуксусного эфира // Химия природн. соедин. - 2005. - № 6. - С. 589-591.

...