Методы расчета физико-химических характеристик органических соединений

Размещено на http://www.allbest.ru

Размещено на http://www.allbest.ru

Введение

Количественная оценка реакционных констант органических соединений представляет собой одну из самых главных и в то же время - одну из самых сложных задач теоретической органической химии. Ее решение включает в себя поиск количественных характеристик, позволяющих предсказать сравнительную реакционную способность в ряду сходных по строению соединений или предпочтительное направление реакции при наличии в одном соединении нескольких реакционных центров, а также совершенствование методов расчета указанных величин.

Установление детального механизма реакции для определения лимитирующей стадии процесса; учет влияния среды протекания реакции, выражающегося в сольватационных (специфических и неспецифических) эффектах растворителя, концентрационных и ионных эффектах; влияние строения соединений, проявляющееся в индукционных, стерических, резонансных эффектах заместителей; наличие катализа - вот далеко не полный перечень проблем, стоящих перед химиком-органиком при проведении полноценных исследований в области реакционной способности ряда конкретных соединений. Не удивительно, что до сих пор не создано универсального рецепта, позволяющего преодолеть все указанные трудности на этом пути.

Последнее время характеризуется масштабными исследованиями в области синтеза соединений с заданными биохимическими, фармакологическими, а также физико-химическими свойствами. Изучаются новые условия синтеза соединений самого разнообразного строения. Постоянно растут инструментальные возможности физико-химических методов анализа. Все это находит отражение в бурном росте числа публикаций о вновь синтезируемых соединениях и новых методиках органического синтеза. Создается ситуация, когда теория не поспевает за практикой, когда методы количественной оценки и расчета реакционных констант органических соединений не способны справиться с разнообразием экспериментального материала, ежегодно поставляемого из исследовательских лабораторий. К примеру, такое заурядное, с точки зрения физики, изменение условий проведения реакций, как микроволновая активация, приводит к существенным количественным аномалиям в реакционной способности органических соединений в давно и хорошо исследованных процессах. Теоретические исследования данного вопроса свидетельствуют о том, что единого мнения по поводу механизма микроволнового воздействия на кинетику и термодинамику реакций до сих пор не сложилось. Возможно, это означает, что настало время осмыслить накопившийся опыт с целью систематизации и нахождения универсальных факторов, определяющих поведение соединений в химических реакциях. Одним из возможных путей решения этой проблемы является эмпирический анализ результатов исследований в области органического синтеза, содержащих большой массив разнообразного экспериментального количественного материала.

Цель и задачи работы: Предложить универсальный метод расчета различных физико-химических характеристик органических соединений, пригодный для прогнозирования значений констант равновесий протолитических реакций. Для достижения поставленной цели необходимо было решить следующие задачи:

разработать теоретические основы метода с помощью анализа существующих представлений о связи физико-химических свойств соединений со строением молекул и условиями проведения измерений;

разработать математический аппарат для практического применения метода;

разработать алгоритм практического применения метода в зависимости от имеющихся исходных экспериментальных данных;

определить область применимости метода: круг органических соединений и их физико-химических характеристик, для расчетов значений которых метод может быть эффективно применен;

в соответствии с выбранной областью применения, провести расчеты значений физико-химических свойств органических соединений для оценки достоверности положений и приближений метода и эффективности его математического аппарата;

для проверки достоверности расчетов предлагаемым методом значений показателей констант кислотности (рКа) органических соединений и учета влияния среды на них провести экспериментальные измерения рКа в различных растворителях.

Научная новизна: Предложен новый элементный линейный эмпирический метод (ЭЛЭМ) расчета значений физико-химических характеристик органических соединений с учетом состава и строения их молекул. В методе используются численные значения эмпирических параметров, соответствующие атомам, составляющим молекулу соединения.

Найдены условия строгого выполнения одного из фундаментальных принципов физической органической химии - принципа полилинейности.

Обоснован принцип «линейности нелинейных эффектов», позволяющий рассчитывать нелинейные зависимости «структура-свойство» и «свойство-свойство» органических соединений. Разработанный принцип «элемента постоянной структуры» (ЭПС) позволяет достичь удовлетворительной точности расчетов значений показателей констант кислотности (рКа) органических соединений с помощью ЭЛЭМ при сокращении числа используемых эмпирических параметров.

Получены новые экспериментальные значения рКа карбоновых кислот и аминов в трех органических безводных растворителях, не опубликованные к настоящему времени в научной литературе.

С использованием уравнений ЭЛЭМ аппроксимированы значения ряда стандартных термодинамических параметров (энтальпии, энтропии, энергии Гиббса, изобарной теплоемкости), сродства к протону, поляризуемостей, потенциалов ионизации большого числа органических соединений различных типов. В результате расчетов спрогнозированы 1010 значений указанных термодинамических параметров 365 органических соединений, значения поляризуемостей 6 соединений, значения потенциалов ионизации 6 соединений; соответствующие экспериментальные значения в литературе не обнаружены.

Аппроксимированы значения pKa производных карбоновых кислот, фенолов, аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений в различных средах. Сопоставление значений, полученных эмпирическим методом, с расчетными значениями, полученными в литературе другими методами, продемонстрировало преимущества ЭЛЭМ в точности расчета по сравнению с современными квантово-химическими, эмпирическими и комбинированными методами.

В результате расчетов предсказаны: 22 значения pKa органических соединений в воде, 17 значений pKa в метаноле, 38 значений pKa в формамиде, 31 значение pKa в этаноле, 18 значений pKa в нитрометане, 8 значений pKa в ДМСО, 10 значений pKa в ацетоне, 6 значений pKa в ацетонитриле, 20 значений pKa в бензонитриле и 10 значений pKa в пропиленкарбонате, экспериментальные данные по которым в литературе отсутствуют.

На основании анализа значений эмпирических параметров, полученных из расчетных уравнений ЭЛЭМ, предложены оригинальные подходы к определению предпочтительного центра депротонирования у бифункциональных соединений и к классификации слабых органических кислот по типу центра депротонирования.

Теоретически показано и экспериментально подтверждено, что молекулярный объем органического соединения в пределе бесконечного разбавления в некотором растворителе связан с кислотно-основными свойствами этого соединения в данной среде.

Предложен новый способ спектрофотометрического измерения показателей констант кислотности органических соединений. Создан фотоэлемент оригинальной конструкции, позволяющий регистрировать вольтамперные характеристики запирания прямого фототока без искажений, вносимых наличием обратного фототока.

Практическая значимость: Разработанные на основе ЭЛЭМ принципы «линейности нелинейных эффектов» и «элемента постоянной структуры» (ЭПС) позволяют находить аппроксимирующие уравнения для расчета любой измеряемой физико-химической характеристики по экспериментальным значениям другой в тех случаях, когда явный вид зависимости между ними не установлен или наблюдается низкий коэффициент корреляции значений указанных величин.

Расчетные уравнения ЭЛЭМ, основанные на принципах «линейности нелинейных эффектов» и ЭПС, а также определенные в настоящей работе эмпирические параметры атомов позволяют рассчитывать значения термодинамических величин (энтальпии, энтропии, энергии Гиббса, изобарной теплоемкости), сродства к протону, поляризуемости, потенциалов ионизации органических соединений различных типов; значения показателей констант кислотности различных классов органических кислот в самых разнообразных растворителях с относительной погрешностью менее 10 %. Проведенные в настоящей работе расчеты кислотно-основных свойств соединений в воде могут быть использованы для оценки биохимических параметров как известных, так и еще не синтезированных соединений.

Полученные экспериментальные данные о значениях pKa в неводных растворителях (этанол, метанол, формамид) позволяют устанавливать соотношения прототропных форм изученных соединений в зависимости от кислотности среды и, тем самым, предсказывать оптимальные условия проведения реакции для получения целевых продуктов в тонком органическом синтезе.

Разработанный новый фотоэмиссионный метод регистрации спектров может быть использован для определения pKa в тех случаях, когда спектры прототропных форм соединений не разрешены, т. е. для решения тех задач, которые не доступны традиционным и многоволновым методам спектрофотометрического анализа.

Основные положения диссертации, выносимые на защиту:

- постановка цели и задач исследования;

- доказательство принципа полилинейности и формулировка двух условий, при соблюдении которых достигается точное полилинейное разложение исследуемых физико-химических характеристик соединений как функций многих переменных;

- теоретические положения элементного линейного эмпирического метода и три его приближения (единственный эмпирический коэффициент, соответствующий определенному химическому элементу, принцип «линейности нелинейных эффектов» и принцип ЭПС), позволяющие использовать метод для расчета кислотно-основных свойств органических соединений;

- расчеты: значений ряда термодинамических параметров для 1055 органических соединений, значений сродства к протону 395 соединений, 363 значений констант диссоциации в 11 растворителях 33 производных бензойной и уксусной кислот, 192 значений констант диссоциации 24 протонированных аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений в 8 растворителях, значений поляризуемостей и потенциалов ионизации 78 CHNO-содержащих органических соединений;

- измерения 58 значений констант диссоциации карбоновых кислот, протонированных аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений в безводных метаноле, этаноле и формамиде потенциометрическим методом и измерения 6 значений pKa органических кислот в воде спектрофотометрическим методом;

- методика выявления предпочтительного центра депротонирования у бифункциональных соединений и разделения слабых органических кислот по типу центра депротонирования на основании анализа значений эмпирических параметров в расчетных уравнениях ЭЛЭМ;

- новый фотоэмиссионный метод регистрации спектров для измерений констант равновесий прототропных форм органических соединений, а также определение с помощью этого метода значений констант ионизации трех органических красителей.

Апробация работы: Результаты работы доложены на Международной конференции «Современная физическая химия» (MPC'07) в Харькове, 26-30 июня 2007 года; на XVIII Менделеевском съезде по общей и прикладной химии (IUPAC) в Москве, 23-28 сентября 2007 года; на II Международной конференции по компьютерной химии (WSEAS COMPUCHEM'08) в Пуэрто де ла Круз, Тенерифе, Испания, 15-17 декабря 2008 года; на I Международной конференции «Новые направления в химии гетероциклических соединений» в Кисловодске, 3-8 мая 2009 года; на V Международной конференции по органической химии «Universities Contribution in the Organic Chemistry Progress» (InterYCOS-2009) в Санкт-Петербурге, 22-25 июня 2009 года; на XVII Международной конференции по химической термодинамике в России (RCCT) в Казани, 29 июня - 3 июля 2009 года.

Публикации: По теме диссертации опубликовано 17 статей в российских и зарубежных рецензируемых научных журналах, получено 2 патента Российской Федерации, опубликовано 8 тезисов докладов в сборниках трудов международных и всероссийских научных конференций.

1. Реакционная способность и кислотно-основные свойства органических соединений. Методы расчета и экспериментального определения

В первой главе аналитического обзора рассмотрены понятия реакционной способности и региоселективности органических соединений, встречающиеся в современной научной литературе. В первом разделе освещены методы нахождения скоростей реакций с известным механизмом на основе анализа координаты реакции на поверхности потенциальной энергии. Подробно разобраны методы, основанные на теории функционала электронной плотности. Рассмотрены методы квантовой молекулярной динамики, а также группа статистических методов Monte-Carlo. Приведены примеры модификаций теории переходного состояния, использующиеся для расчета поверхности потенциальной энергии и скоростей химических реакций. Подробно описана новая теория «отсутствия барьера», а также рассмотрены разнообразные методики предсказания механизмов химических реакций на основе методов молекулярной механики.

Во втором разделе рассмотрено современное состояние корреляционного анализа.

В третьем разделе разобраны теоретические основы и приведены примеры квантовых методов дескрипторов реакционной способности.

В четвертом разделе проведен анализ методов QSPR (количественные соотношения структура-свойство), являющихся лидером по числу публикаций в научной литературе на тему оценки реакционной способности. Приведены примеры методов расчета корреляционных зависимостей «структура-свойство» и «свойство-свойство». В заключении к главе приведен перечень востребованных практических задач, которые не решены современными расчетными методами.

Во второй главе аналитического обзора рассмотрены основные понятия современной концепции кислотно-основных свойств органических соединений и их связи с реакционной способностью. Приведены методы расчета показателей кислотности органических соединений в различных средах. Отмечены методы, показавшие на практике лучшие результаты расчетов. В заключении ко второй главе обосновано суждение о том, что теоретические расчеты констант протолитических равновесий еще весьма далеки от совершенства, несмотря на элементарность реакции переноса протона.

В третьей главе аналитического обзора разобраны основные методы экспериментального определения констант диссоциации органических кислот в растворах. Приведена классификация растворителей, существующие стандарты и шкалы кислотности в них. Приведен перечень основных проблем экспериментальных измерений констант кислотности в неводных средах: гомо- и гетероассоциация ионов, методические ошибки при калибровке измерительных систем, недостаточно достоверно определенные шкалы кислотности в растворителях, за исключением метанола, этанола, ацетонитрила, ДМСО и частично ДМФА.

В заключении аналитического обзора обоснована необходимость поиска новых методов расчета и оценки реакционных констант органических соединений. На фоне имеющегося многочисленного и разнообразного экспериментального материала эмпирический подход к расчету и прогнозированию констант скоростей и равновесий химических реакций приобретает особое значение, так как его применение требует строгой систематизации и обобщения экспериментальных данных. На основании проанализированного теоретического материала выдвинуто предположение о том, что для успешного решения фундаментальной задачи о количественном определении реакционных констант органических соединений имеются все предпосылки и необходимые составляющие. На основании многочисленных примеров оценки достоверности теоретических предсказаний и методик расчета реакционных констант показано, что тестирование новых методов целесообразно проводить на примере расчета констант протолитических равновесий. В этой области накоплены многочисленные значения показателей констант кислотности различных классов органических соединений в самых разнообразных средах - протонных, апротонных, полярных и неполярных растворителях.

2. Элементный линейный эмпирический метод расчета физико-химических характеристик. Основные расчетные уравнения.

Основой для практического применения метода является положение о том, что для некоторой пары физико-химических характеристик X и Y органического соединения существует линейная зависимость в некотором ряду соединений между отклонениями (дX, дY) экспериментальных значений этих величин Xex и Yex от сумм атомных вкладов в эти величины (УgiXi, УgiYi). Математически это положение можно выразить следующими уравнениями:

(1)

(2)

, (3)

где a и b - постоянные коэффициенты, gi - количество i-ых атомов в молекуле соединения (по брутто-формуле), Xi, Yi - величины, характеризующие вклады i-го атома в соответствующую экспериментальную молекулярную характеристику. Уравнения (1)-(3) являются формальным математическим представлением принципа линейности нелинейных эффектов, являющегося одним из приближений предлагаемого метода (см. главу IV «Теоретические положения и математический аппарат ЭЛЭМ»).

Следующее положение метода - величины атомных вкладов (Xi, Yi) независимы от состояния гибридизации атома и его принадлежности к функциональным группам и определяются только зарядом его ядра. Это приближение метода имеет важное практическое значение, так как позволяет сократить количество эмпирических параметров, необходимых для расчета целевой физико-химической величины.

Существенно то, что наличие выраженной корреляции между самими экспериментальными величинами Xex и Yex в ряду исследуемых соединений не обязательно для использования метода. Выражения (1)-(3) являются частными случаями более общей математической модели метода, позволяющей учитывать нелинейные эффекты с помощью принципа полилинейности В.А. Пальма, которая будет изложена ниже, в главе IV. На основе этих выражений были получены три основные расчетные уравнения метода (4)-(6), позволившие реализовать на практике основную цель работы - расчет физико-химических характеристик.

Изложенная выше модель была использована для аппроксимации и расчета значений одного термодинамического параметра по значениям другого для 1055 органических соединений различного строения; значений сродства к протону 395 соединений, значений потенциалов ионизации, поляризуемостей и энтальпии атомизации 78 CHNO-содержащих органических соединений по молекулярному объему.

Указанные расчеты проводились по общему уравнению (4), в незначительных модификациях в каждом конкретном случае:

, (4)

где a и b - постоянные коэффициенты, Xех - экспериментальная физико-химическая величина, с которой связывается искомая; Y - искомая расчетная физико-химическая величина; Хi, Yi - атомные вклады i-го атома в соответствующую молекулярную величину, gi - количество i-ых атомов в молекуле по брутто-формуле, AX, BY - калибровочные коэффициенты, постоянные для больших групп рассмотренных органических соединений и выбранной пары физико-химических величин.

Сбалансированность параметров, входящих в уравнение (4), является весьма существенным с точки зрения физического смысла. Абсолютные значения всех слагаемых: aXех, , и b должны быть одного порядка с искомой величиной , а отношение Xех к и Y к - в пределах от 0.1 до 10 по абсолютной величине. Если указанные отношения больше 10, то атомные вклады (Хi, Yi) практически незначимы, а если отношения менее 0.1, то это приведет к высокой погрешности расчета искомой величины Y.

Другая модификация метода применялась при расчете 363 значений констант диссоциации в 11 растворителях 33 производных бензойной и уксусной кислот, 192 значений констант диссоциации 24 протонированных аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений в 8 растворителях. В этих расчетах искомую величину - рКа - связывали со значениями экспериментальных параметров растворителей уравнением (5):

, (5)

где рКаjk - константа диссоциации k-го органического соединения в j-том растворителе; Xехj - известный молекулярный параметр j-того растворителя, в качестве которого выбирали: молекулярный объем (VM), энтальпию протонирования в газовой фазе (PA) или сольватохромный параметр Димрота-Райхардта (ET30). gij - стехиометрический коэффициент i-го атома в брутто-формуле j-го растворителя; ak, bk - эмпирические коэффициенты, относящиеся к k-ому соединению, ck - калибровочный коэффициент, Xi - постоянный эмпирический вклад i-го атома в выбранный молекулярный параметр растворителя; Yj - константа j-го растворителя. При поиске вышеуказанных эмпирических коэффициентов путем аппроксимации экспериментальных данных по уравнению (5) уделяли внимание сбалансированности параметров (особенно значению ck) аналогично уравнению (4).

Исследования механизмов реакций органических соединений и соотношений типа «структура-свойство» свидетельствует о том, что ближайшее окружение реакционного центра оказывает влияние более существенное, чем заместители на периферии молекулы.

С точки зрения практического применения ЭЛЭМ это дает основание к объединению органических соединений по принципу общности строения - наличию общего элемента структуры молекулы, которому принадлежит один или несколько исследуемых реакционных центров. Например, все производные анилина имеют элемент постоянной структуры (ЭПС) в виде бензольного кольца и аминогруппы. Главной целью такой группировки соединений является повышение точности аппроксимации значений искомой физико-химической величины в рамках групп при одновременном уменьшении числа необходимых для расчета эмпирических параметров. Чем больше атомов включено в элемент постоянной структуры, тем более выровнено влияние на реакционный центр любых атомов с одним и тем же зарядом ядра, находящихся на периферии молекулы.

При расчете показателей констант кислотности в воде по молекулярному объему органических соединений были использованы все вышеуказанные положения ЭЛЭМ. Расчеты проводили по уравнению (6), представляющему собой комбинацию вышеизложенных принципов линейности нелинейных эффектов и ЭПС, без разложения искомой величины pKa на атомные составляющие:

, (6)

где pKaj - константа ионизации j-го органического соединения в воде, Vj - значение его молекулярного объема; gij - стехиометрический коэффициент i-го атома в брутто-формуле этого соединения, gi* - стехиометрический коэффициент i-го атома в брутто-формуле элемента постоянной структуры группы; Xi - постоянный эмпирический коэффициент i-го атома, включающий в себя линейную комбинацию значений атомного объема Vi и атомного вклада в величину константы ионизации.

В отличие от уравнения (5), параметры a, b являются постоянными в рамках группы соединений с общим ЭПС. Это привело к резкому снижению числа эмпирических параметров, необходимых для расчета искомой величины при том же объеме исходных экспериментальных данных по сравнению с числом эмпирических параметров в уравнении (5).

Примеры использованных в настоящей работе ЭПС приведены на рис. 1.

Неизвестные эмпирические параметры в расчетных уравнениях (4)-(6) находили путем минимизации суммы квадратов относительных расхождений между экспериментальными Yex и расчетными значениями искомой величины (?Y). Явный вид системы уравнений, решение которой осуществляли численными методами, приведен в главе IV.



Рисунок 1. Примеры ЭПС, использованных при расчете значений рКа в воде

кислотный реакционный химический органический

Процедура вычисления неизвестных значений целевой физико-химической величины по расчетным уравнениям (4)-(6) на основании массива экспериментальных данных описывается следующим алгоритмом:

Составление представительного массива достоверных экспериментальных значений целевой физико-химической величины Yex, измерения которых производили в сходных условиях: температура, давление, агрегатное состояние.

Выбор физико-химической величины (Xex), значения которой известны, а зависимость от которой целевой физико-химической величины Yex в явном виде неизвестна.

Составление аналогичного представительного массива достоверных экспериментальных данных по выбранной величине (Xex). Объединение экспериментальных данных целевой (Yex) и известной (Xex) величин в массив для аппроксимации с помощью уравнений (4) или (5).

Выбор в качестве атомных параметров (Xi и Yi) экспериментально определенных атомных вкладов для величин X и Y, если таковые существуют.

Если принцип ЭПС не используется, то производятся следующие действия:

A. Решение системы линейных уравнений для нахождения эмпирических параметров а, b, c, AX, BY. Если пункт «4» не использовался, то находят значения Xi и Yi.

B. Расчет искомых значений Y с использованием полученных параметров по соответствующим уравнениям (4) или (5).

Если используется принцип ЭПС, последовательность действий выглядит так:

Группировка органических соединений по принципу общности строения и выбор ЭПС для каждой группы.

Решение системы линейных уравнений для нахождения параметров a, b и комбинированных значений Хi для каждой группы.

По значениям комбинированных значений параметров Хi расчет атомных параметров Xi, не зависящих от типа ЭПС.

Расчет искомых значений Y с помощью значений a, b и Xi по уравнению (6).

Проверка достоверности расчетов по значениям целевой физико-химической величины, не вошедшим в исходный массив. Желательно значения для тестирования получить экспериментально, а не путем исключения при составлении исходного массива экспериментальных данных.

При использовании ЭПС необходима проверка достоверности расчетов с помощью уравнения (6) значений целевой физико-химической величины Y для соединений, не вошедших ни в одну из сформированных групп. По уравнению (7), аналогичному уравнению (4), без коэффициентов AX и BY были рассчитаны значения энтальпий атомизации, поляризуемостей и потенциалов ионизации 78 CHNO-содержащих органических соединений по их молекулярным объемам:

 (7)

Vex - значение молекулярного объема соединения, Vi - атомные объемы, вычисленные по ковалентным радиусам атомов, gij - стехиометрический коэффициент i-го атома в брутто-формуле этого соединения.

Таблица 1. Значения коэффициентов a и b, а также коэффициентов корреляции r при расчетах по уравнению (7) для некоторых классов органических веществ

Величина	Энтальпия атомизации	Поляризуемость	Потенциал ионизации
Соединения (количество)	a, эВ/?3	b, эВ	|r|	a	b, ?3	|r|	a, эВ/?3	b, эВ	|r|
Алканы (7)	-0.508	23.7	0.9999	-0.053	2.63	0.9987	-1.62	75.2	0.9999
Алкены (4)	-0.516	26.7	0.9999	-0.050	2.66	0.9984	-1.63	91.5	0.9999
Алкины (4)	-0.498	21.5	0.9999	-0.051	2.73	0.9994	-1.58	83.4	0.9999
н-спирты (10)	-0.488	10.0	0.9999	-0.043	0.83	0.9996	-1.52	27.6	0.9998
изо-спирты (3)	-0.506	13.4	0.9999	-0.048	1.17	0.9999	-	-	-
Эфиры (3)	-0.498	22.6	0.9989	-0.040	0.62	0.9999	-1.58	68.7	0.9989
Кетоны (3)	-0.492	14.5	0.9999	-0.054	2.32	0.9995	-1.56	56.1	0.9999
Альдегиды (5)	-0.500	15.1	0.9986	-0.052	2.16	0.9999	-1.67	66.3	0.9994
Карбоновые кислоты (4)	-	-	-	-0.056	2.22	0.9983	-1.48	35.0	0.9999
Алициклы (3)	-0.649	32.4	0.9999	-0.069	3.71	0.9998	-1.91	89.5	0.9999
Ароматические (10) (3) (тв)	-0.536 -0.951	15.6 109	0.9940 0.9963	-0.048 -0.101	2.14 13.3	0.9898 0.9961	-1.68 -3.03	87.3 392	0.9930 0.9961
Азины (2) (ж) (3) (тв)	-0.493 -0.185	7.39 -25.5	- -	-0.087 -	6.74 -	- -	-0.786 -0.514	-35.0 -61.3	- 0.9749
Азолы (3) (тв)	-0.311	-7.45	0.9999	-	-	-	-0.625	-43.7	0.9986
Алициклические имины (4)	-0.533	11.7	0.9995	-	-	-	-1.66	33.6	0.9998

Параметры a и b, приведенные в таблице 1, были постоянны в переделах указанных в ней групп соединений. Все соединения были разделены на группы (табл. 1) по принципам общности функциональной группы или строения. Коэффициенты корреляции полученных зависимостей составили более 0.997.

Термодинамические величины: стандартная энтальпия (?Hf), энтропия (?Sf), энергия Гиббса (?Gf) образования и изобарная теплоемкость (Cp) - 1055 органических соединений были попарно скоррелированы (массив одних экспериментальных значений с массивом других) по уравнению (8), аналогичному уравнению (4), но без коэффициента BY:

, (8)

где X, Y - пара из вышеперечисленных стандартных термодинамических параметров. В качестве атомных вкладов Xi, Yi использованы соответствующие термодинамические величины для элементов в газовой фазе.

Коэффициент AX был введен в уравнение (8) для улучшения корреляции между значениями дX и дY в исходных уравнениях (1)-(3). В результате рассчитаны 1010 значений Hf, Sf, Gf и Cp у 365 органических соединений, для которых экспериментальные данные в литературе отсутствуют.

Для применения метода в данном случае важно было соблюдение следующих условий: (1) ряд соединений не должен быть гомологическим; (2) коэффициент корреляции между значениями атомных сумм и не должен быть равным 1.

Для этого отобранные из базы данных NIST соединения были объединены в 9 групп, для которых эти условия были выполнены: 1 - алкилпроизводные бензола; 2 - галоген-, гидрокси-, алкилпроизводные бензола; 3 - все производные бензола; 4 - карбоновые кислоты и их производные (амиды, нитрилы, эфиры); 5 - шестичленные гетероциклы с 1 и 2 атомами азота; 6 - ациклические одноатомные спирты, тиолы, эфиры, сульфиды; 8 - циклические эфиры, сульфиды; 9 - все спирты, эфиры, тиолы, сульфиды; 10 - одноатомные спирты, простые эфиры, альдегиды, кетоны группы С1 - С8. Следует отметить, что некоторые соединения попадали в несколько групп. В результате в пределах групп для выбранной пары термодинамических величин коэффициенты корреляции между X и Y по уравнению (3) составляли не менее 0.983. Примеры эмпирических параметров для группы спиртов, эфиров, тиолов и сульфидов приведены в таблице 2.

Таблица 2. Примеры значений параметров a, b, АX и коэффициентов корреляции r в уравнении (8) для попарных корреляций термодинамических величин

Пара величин Y - X	Значения параметров	Коэффициент корреляции, r	Число пар известных экспериментальных значений
	a	b	АX
	0.070	-8.77	0.54	0.9935	11
	0.387	50.3	0.76	0.9836	24
	0.037	-11.9	0.89	0.9901	18
	0.383	48.1	0.78	0.9834	27
	0.038	-12.9	0.87	0.9908	21

Расчет значений энтальпий протонирования в газовой фазе (РА) по молекулярным объемам (VM) 395 органических соединений проводили по формуле (4). Коэффициенты AX, BY, a, b были постоянными для четырех групп органических соединений, при максимальной погрешности расчета, не превышавшей 4 % (табл. 3). В литературе в большинстве случаев для оценки «точности» расчетного метода используется коэффициент корреляции между расчетными и экспериментальным величинами. В этой работе в качестве критерия точности использованы средние (?ср) и максимальные (?макс) относительные отклонения расчетных значений от экспериментальных. Это сделано в связи с тем, что при расчете PA по VM, а также в некоторых работах других авторов высокий коэффициент корреляции не давал адекватного представления о погрешности расчета. Так, при r = 0.95 относительное отклонение расчетных значений от экспериментальных может достигать 30 %, что делает корреляционную зависимость непригодной для практического использования.

Таблица 3. Группы соединений, количество соединений в группе N, коэффициенты a, b, AX , BY и средние относительные отклонения расчетных энергий протонирования от экспериментальных данных при расчетах по уравнению (4)

Состав группы	N	a	b	AX	BY	?ср, %
Кислоты без фенильного фрагмента, спирты, кетоны, альдегиды, эфиры	37	-0.0108	7.62	-9.65	0.0710	2.0
Спирты, тиолы, простые эфиры, сульфиды	50	-0.00750	7.72	-2.12	0.0393	3.9
Вещества на основе пиридина	22	-0.0165	9.45	-0.287	0.0515	1.0
Вещества с нитрильной группой	18	-0.00482	8.00	-10.4	0.0344	2.3

Задача расчета показателей констант кислотности в различных средах включает в себя учет молекулярного состава растворителя, что существенно усложняется наличием специфической сольватации. Принципиальным отличием расчетов по уравнению (5) от расчетов по уравнению (4) в его различных модификациях является то, что уравнение (5) связывает молекулярные параметры, относящиеся не к одному, а к разным веществам.

Несмотря на то, что в литературе было найдено множество экспериментальных значений рКа разнообразных по строению соединений в различных растворителях, простое объединение данных различных работ в единый массив для обработки и анализа не является корректным по следующим причинам: несогласованность методов и условий измерений между различными источниками экспериментальных данных; неверная калибровка измерительных систем и методические ошибки, связанные с неверными представлениями о системе протолитических равновесий и отсутствием четко определенной шкалы кислотности (), особенно в малополярных протофобных растворителях. Это приводит к тому, что значения рКa одного и того же соединения в одном и том же растворителе из различных работ могут различаться на 5 лог. ед. Поэтому для карбоновых кислот в базовый массив экспериментальных данных для аппроксимации ЭЛЭМ были выбраны значения рКa замещенных бензойных и уксусных кислот в сериях из 12 и 5 полярных растворителей соответственно, полученные в основном одними и теми же авторами и дополненные недавними данными, полученными по единой методике (потенциометрическое титрование) [Bartnicka H. et al. // Austr. J. Chem. - 1991. - Vol. 44, N. 8. - P. 1077-1084; 1993. - Vol. 46, N. 1. - P. 31-36]. Для аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений значительный массив данных, полученных одними авторами в одних условиях, в литературе отсутствовал, поэтому отбор данных для обработки представил собой самостоятельную аналитическую задачу, включавшую в себя оценку достоверности имеющихся данных, исходя из использованной экспериментальной методики, и статистическую обработку при наличии значений рКа для одного соединения в нескольких источниках. В окончательный массив для обработки по ЭЛЭМ включали карбоновые кислоты при наличии 5 или более экспериментальных значений констант диссоциации в разных растворителях, а амины и азотсодержащие гетероциклические соединения - при наличии 4 или более значений.

Для расчета значений рКа органических кислот в различных средах был использован принцип линейности нелинейных эффектов. Соответственно, аппроксимацию и расчеты значений рКа карбоновых кислот, аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений проводили по уравнению (5). В результате для всех 555 рассчитанных значений pKa органических кислот в различных растворителях по уравнению (5) относительное отклонение от экспериментальных величин не превышало 10 %.

В качестве молекулярного параметра растворителя для карбоновых кислот использованы сродство к протону (PA) и сольватохромный параметр Димрота-Райхардта (ET30), а для аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений - молекулярный объем (VM) и ET30.

В результате расчетов атомные вклады Xi оказались одинаковыми при использовании обоих молекулярных параметров растворителей для одного типа органических кислот, но различными для разных типов (карбоновых кислот и аминов). При использовании в качестве молекулярного параметра растворителя VM ожидалось, что удачными приближениями для Xi станут значения объемов соответствующих атомов, но результаты расчетов показали, что это не так. Поэтому атомные вклады для параметров растворителя подбирали эмпирически. Найденные оптимальные значения атомных вкладов Xi, соответствующие атомам С, Н, О, N и S для карбоновых кислот, а также для аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений приведены в таблице 4

Таблица 4. Оптимальные значения атомных вкладов Xi атомов С, Н, О, N и S в параметры растворителя (PA, ET30) для карбоновых кислот и в параметры растворителя (VM, ET30)для аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений

Атом (i)	XC	XH	XO	XN	XS
Карбоновые кислоты (XexPA, ET30 )
Xi	1.97	-1.75	2.30	-2.85	0.76
Амины и азотсодержащие гетероциклические соединения (XexPA, VM)
Xi	1.88	1.22	-1.75	-6.10	0.50

Оптимальные значения констант растворителей Yj для карбоновых кислот приведены в таблице 5, а для аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений - в таблице 6. Как видно из таблиц 5 и 6, отличия значений этих констант значительно меньше для аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений по сравнению с карбоновыми кислотами.

Наибольшее влияние на величины относительной погрешности расчета констант диссоциации (pKa) оказывают значения констант растворителей Yj и атомного вклада кислорода XО. Полученные значения коэффициентов ak и bk хотя и не одинаковы для всех 33 кислот (22 производных бензойной кислоты и 11 производных уксусной), как предполагалось, но одного порядка, причем отношение ak к bk является относительно постоянной величиной. Для карбоновых кислот диапазоны изменения параметров составляют: ak = 0.42 ч 0.64, bk = -49.5 ч -62.4, ck = -7.71 ч 4.74 для ET30. Для PA: ak = 0.0210 ч 0.0457, bk = _15.5 ч -30.5, ck = 8.4 ч 34.9. Наименьшее значение ck = 8.4 соответствует пропионовой кислоте. Для аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений параметры находятся в пределах: ak = -0.019 ч -0.423, bk = -2.4 ч 25.9 ck = -1.32 ч 22.9 для ET30. Для параметра растворителя VM: ak = 0.109 ч 0.178, bk = -2.4 ч -12.2, ck = 1.57 ч 4.08. В данном случае аномальное значение сk соответствует кодеину (22.9).

Таблица 5. Константы растворителей Yj, использованные для расчета pKa карбоновых кислот по уравнению (5), при выборе PA и ET30 в качестве экспериментальных параметров растворителей

j	Растворитель	Yj
		XexPA	Xex ET30
1	Ацетонитрил	15.41	57.8
2	Ацетон	13.62	44.4
3	ДМФА	5.35	41.4
4	ДМСО	5.82	33.2
5	Пропиленкарбонат	11.90	66.1
6	Вода	4.28	23.8
7	Метанол	8.70	28.9
8	Формамид	0.60	37.8
9	Бензонитрил	11.60	77.9
10	Нитрометан	11.80	61.2
11	Этанол	9.60	27.2

Таблица 6. Константы растворителей Yj, использованные для расчета pKa аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений по формуле (5), при выборе VM и ET30 в качестве экспериментальных параметров растворителей

j	Растворитель	Yj
		Xex VM	Xex ET30
1	Ацетон	8.77	8.21
2	ДМСО	5.91	6.01
3	Ацетонитрил	12.7	11.8
4	Нитрометан	9.82	9.75
5	Этанол	8.86	9.63
6	Метанол	10.7	10.5
7	Формамид	6.36	7.73
8	Вода	11.1	11.1

Достоверность расчетов значений pKa ЭЛЭМ по формулам (5) и (6) оценивали следующими путями:

сравнением расчетных значений с экспериментально полученными в настоящей работе значениями;

сравнением с литературными значениями, полученными другими расчетными методами для одних и тех же органических соединений в близких условиях;

сравнением с полученными в настоящей работе методом DFT по программе Jaguar 7.0 расчетными значениями для одного ряда карбоновых кислот (20 соединений) в одних и тех же растворителях (вода, ДМСО, метанол);

сравнение со значениями, рассчитанными в настоящей работе методом корреляционного анализа (по известным константам) для всех исследованных по ЭЛЭМ мета- и паразамещенных фенолов в воде.

В качестве критерия оценки достоверности расчетных значений была принята относительная погрешность расчета менее 10 % лог. ед.

В 25 из 53 опубликованных в печати в период с 1998 по 2009 год работах расчетные значения pKa органических соединений различных типов получены путем расчета геометрии и термодинамических параметров свободных молекул квантово-химическими методами аb initio в рамках теории самосогласованного поля Хартри-Фока или теории DFT с последующим учетом влияния растворителя методом поляризованного диэлектрического континуума в различных модификациях (PCM, CPCM, COSMO, IPCM, SCRF).

При этом в 5 работах исходные данные или результаты расчетов дополнительно обрабатывались эмпирическими методами (в том числе QSPR), а в 21 работе метод QSPR в различных современных модификациях (ComSA, ComFA, QTMS, 3D-QSPR) применялся для расчета pKa самостоятельно, без аb initio расчетов геометрии молекул изучаемых соединений. Структура сольватных комплексов изучаемых соединений с 1-2 молекулами растворителя учитывалась только в 5 из указанных работ. В вышеуказанной литературе приведено 4886 расчетных значений рКа для 2382 веществ в воде и неводных растворителях, из которых 3004 значения вычислены с относительной погрешностью менее 10 %.

Сравнение расчетов значений pKa карбоновых кислот, аминов и азотсодержащих гетероциклических соединений, полученных ЭЛЭМ по уравнению (5) со значениями, полученными другими методами, опубликованными в литературе ко второй половине 2009 года, представлены в таблице 7.

Таблица 7. Сравнение результатов литературных расчетов pKa карбоновых кислот и аминов, выполненных различными методами, с результатами расчетов, выполненными по уравнению (5) ЭЛЭМ

1	2	Тип соединений	3	4	5	6
Вода	CPCM, QSPR	Вещества различного строения	64(64)	42	8(8)	0
Вода	CPCM	Карбоновые кислоты	6(183)	115	2(33)	0
Вода	CPCM	Карбоновые кислоты	28(56)	10	7(14)	3
Вода	PCM	Карбоновые кислоты	66(132)	60	13(26)	3
Вода	PCM	Карбоновые кислоты	66(132)	20	6(12)	0
Вода	CPCM	Карбоновые кислоты	6(27)	15	3(13)	1
Вода	PCM	Карбоновые кислоты	6	3	3	0
Вода	CPCM	Хлоруксусные кислоты, нуклеотиды	9(60)	0	1(7)	0
Вода	CPCM, кластер, QSPR	Карбоновые кислоты, фенолы, соли пиридиния	64(64)	53	14(16)	4
Вода	Кластер, QSPR	Карбоновые кислоты, фенолы, спирты	57(57)	11	1(1)	1
Вода	PCM, QSPR	Карбоновые кислоты	16(32)	17	4(8)	1
Вода	PCM	Различные кислоты	7(7)	4	4(4)	0
Вода	PCM	Кислоты, спирты, тиолы	14(14)	5	4(4)	0
Вода	PCM	Карбоновые кислоты	8(16)	3	4(8)	2
Вода, ДМСО, MeCN	PCM	Карбоновые кислоты, фенолы, амины	8(144)	23	3(54)	2
Вода	PCM	Амины, имины, гетероциклы	25(72)	18	5(15)	1
Вода	PCM, кластер	Вещества различного строения	17(17)	5	2(6)	0
ДМСО	Кластер	Вещества различного строения	106(212)	98	8(16)	0
ДМСО	IPCM	Вещества различного строения	36(36)	12	1(1)	0
ДМСО	PCM	Кислоты, спирты и амиды, имины	42(42)	28	2(2)	1
Разные	QSPR, CNN	Карбоновые кислоты, анилины	44(266)	261	38(167)	69
Разные	QSPR, CNN	Бензойные кислоты	138(519)	501
Вода	QSPR	Карбоновые кислоты, амины	76(76)	57	13(3)	5
Вода	QSPR	Анилины	36(36)	28	8(8)	3
Вода	PCM, ПЭ	Пиридины	15(15)	7	1(1)	1
Вода	ПЭ, QSPR	Анилины	63(126)	49	12(24)	0
Вода	ИРС, КА	Вещества различного строения	64(64)	44	19(19)	0
Вода	Кластер	Карбоновые кислоты	49	44	17(17)	5
Вода	DFT/SCRF	Вещества различного строения	300	214	17(17)	4
Вода	ПЭ, QSPR	Вещества различного строения	430	311	24(26)	6
Вода	QSPR	Амины	25	14	8	0
Вода	QSPR	Вещества различного строения	33	33	3	0
Вода	ComSA, CNN	Карбоновые кислоты	89(352)	273	22(70)	4
Вода	QSPR QTMS	Карбоновые кислоты	5(15)	5	3(9)	0
Вода	СOSMO	Анилины, биоактивные молекулы	24(384)	53	4(64)	0

Обозначения столбцов:

1. Растворители, в среде которых рассчитывали значения pKa.

2. Расчетная модель оптимизации геометрии и учета влияния растворителя.

Если указана только модель влияния растворителя, то это означает, что квантово-химический расчет геометрии и энергии молекулы без растворителя производился различными методами в рамках теории ССП Хартри-Фока. В остальных случаях использованы следующие обозначения: DFT - квантовохимический расчет выполнен методом ФЭП, PCM - метод поляризованного диэлектрического континуума, CPCM - метод поляризованного проводящего диэлектрического континуума, IPCM - метод интегрального проводящего диэлектрического континуума, СOSMO - conductor-like screening solvation model, PBSM - модель сольватации Пуассона-Больцмана, SCRF - метод самосогласованного реакционного поля. Кластер - квантовохимический расчет с учетом геометрии комплекса «сольват-растворитель», QSPR - метод «структура-свойство», который использовался при обработке результатов или (и) при расчете энергий сольватации или депротонирования сольватированных объектов, KA - корреляционный анализ, ИРС - индексы реакционной способности, ПЭ - дескрипторы вычислены полуэмпирическими методами, СNN - использованы нейронные сети, ComSA - сравнительный анализ молекулярных поверхностей (3D-QSPR), ComFA - сравнительный анализ молекулярных фрагментов (3D-QSPR).

3. Общее количество соединений, изученных методом, указанным в столбце 2. В скобках - количество вычисленных для них различными способами значений pKa.

4. Количество расчетных значений pKa, удовлетворяющих критерию рКa<10 %. Если число этих значений превышает половину от всех рассчитанных, то оно указано жирным шрифтом.

5. Число соединений, исследованных указанным в столбце 2 методом, для которых были проведены расчеты pKa с помощью ЭЛЭМ. В скобках - полное количество значений pKa, вычисленных для этих кислот различными способами.

6. Количество значений pKa из столбца 5, для которых относительная пог...