Размещено на http://www.allbest.ru/

Размещено на http://www.allbest.ru/

Автореферат

диссертации на соискание ученой степени доктора химических наук

Моно- и полиядерные гетероциклические соединения с фрагментами экранированного фенола. Синтез и применение

Общая характеристика работы

Актуальность темы. Актуальность исследований в области соединений, содержащих фрагменты пространственно-затрудненных (экранированных) фенолов, обусловлена как особенностями их строения и поведения в химических превращениях, так и широким диапазоном их применения в ряде отраслей промышленности, в том числе для решения задач обеспечения жизнедеятельности и здоровья человека.

Пространственно-затрудненные фенолы являются эффективными ингибиторами свободно-радикальных процессов, чем обусловлено их использование для защиты различных органических материалов от окислительной и термической деструкции. Большое значение приобрело использование производных экранированного фенола в качестве антиокислительных компонентов моторных и реактивных топлив, смазочных масел, пищевых продуктов. Соединения этого ряда обладают высоким индексом биологической активности, среди которых найдены высокоэффективные антиоксиданты, малотоксичные противовоспалительные нестероидные средства, антигипертензивные, антиаллергические, кардиологические и антимикробные препараты. Большое значение приобретает использование соединений экранированного фенола как компонентов полимерных и текстильных материалов. Создание эффективных текстильных вспомогательных веществ для модификации и защиты современных волоконных и нетканых материалов от окислительной деструкции, биоповреждений и других негативных воздействий, для создания текстильных изделий специального назначения является актуальной задачей химии и химической технологии в настоящее время.

Вместе с тем, несмотря на достигнутые успехи в этой области химии, на современном этапе развития промышленности новые материалы и технологические процессы требуют создания высокоэффективных препаратов с антиоксидантной активностью, обладающих комплексом утилитарных свойств, что ставит актуальную задачу синтеза и изучения свойств новых представителей ряда пространственно-затрудненных фенолов. Анализ исследований в этой области позволяет утверждать, что наиболее перспективный подход в направлении создания новых материалов состоит в объединении в одной органической молекуле фрагмента экранированного фенола с активными функциональными группами или, что лучше, гетероциклическими соединениями. Результаты некоторых исследований уже подтвердили, что сочетание в молекуле функционально-замещенного фрагмента и пространственно-затрудненной фенольной группы может привести к созданию новых соединений, обладающих комплексом полезных свойств, в том числе проявляющих биологическую активность. На наш взгляд, наиболее актуальное направление развития химии соединений экранированного фенола состоит в разработке методов синтеза полиядерных азотсодержащих гетероциклических соединений, в состав которых входят два и более фрагментов экранированного фенола.

Цель работы заключается в разработке общих подходов к синтезу моноядерных и - на их основе - конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментом экранированного фенола, а также в поиске веществ с полезными свойствами среди синтезированных соединений. В рамках диссертационной работы решались следующие задачи:

1. Разработка ряда общих методов функционализации производных экранированного фенола - синтонов азотсодержащих гетероциклических соединений.

2. Разработка препаративных методов получения моноядерных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола, способных к дальнейшим реакциям пристройки новых циклов.

3. Поиск путей синтеза различных азотсодержащих конденсированных гетероциклических систем с фрагментом экранированного фенола.

4. Поиск путей практического применения полученных соединений.

Постановка задач настоящего исследования обусловлена стремлением к созданию системного подхода в области поиска перспективных промышленных материалов нового поколения на основе экранированных фенолов.

Научная новизна. В ходе выполнения исследования, направленного на синтез и изучение свойств неописанных в литературе моноциклических и конденсированных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола, впервые:

- установлено, что азометины ряда пространственно-затрудненного фенола под действием дииодида самария подвергаются димеризации в вицинальные диамины, содержащие 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутил-фенильные группировки

- производные пространственно-затрудненного фенола с C=N-группировками (азометины, иминоэфиры, гидразиды, N-ацилгидразоны, семикарбазоны тиосемикарбазоны, дитиокарбазаты) использованы в качестве универсальных синтонов при получении различных азотсодержащих гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола - производных имидазола, тиазола, оксазола, 1,2,4- и 1,3,4 - оксадиазола, 1,2,4 - триазола, пиперидина, хиназолина, сим-триазина

- получен ряд аннелированных гетероцикличских систем, содержащих 1 и более фрагментов экранированного фенола

- показано, что ²-имидазолины с фрагментом экранированного фенола подвергаются циклизации в 2,3 - дигидропирроло [1,2 - a] имидазолы и 2,3,5,6,7,7a - гексагидроимидазо [2,1 - b] - оксазолы при взаимодействии с галогенметилкетонами и оксиранами.

- 1,2,4 - триазол-5-тионы с фрагментом экранированного фенола использованы для получения тиазоло [2,3 - c] 1,2,4 - триазолов и 5,6 - дигидротиазоло [2,3 - c] 1,2,4 - триазолов, разработан метод встречного синтеза тиазоло [2,3 - c] 1,2,4 - триазолов, исходя из тиазолил-2-гидразина.

- иминоэфиры и их соли с фрагментом экранированного фенола, использованы для получения конденсированных гетероциклических соединений

- проведены широкие исследования прикладных свойств синтезированных функционально-замещенных и гетероциклических соединений, показана перспективность их применения в качестве эффективных присадок к углеводородным топливам, смазочным маслам, текстильных вспомогательных материалов. Среди полученных гетероциклов с фрагментом экранированного фенола найден ряд видов биологической активности: биоцидная, противовоспалительная, радиопротектроная, противоопухолевая и антилейкимическая, антимутагенная.

Практическая ценность. Разработаны новые препаративные методы получения различных моноциклических и полиядерных азотсодержащих гетероциклов на основе реакционноспособных соединений с фрагментом экранированного фенола, которые обеспечивают высокий выход и чистоту целевых продуктов. К очевидным достоинствам этих методов следует отнести универсальность, заключающуюся в возможности использования большого числа азотсодержащих синтонов для получения гетероциклов; простые схемы синтеза (2-3 стадии) из доступных исходных веществ; возможность широкой модификации заместителей с целью изменения в желаемом направлении свойств синтезируемых гетероциклов, а также исключительно высокую региоспецифичность реакций. Таким образом, разработка указанных методов открыла новые возможности для направленного синтеза гетероциклических соединений с заранее заданной структурой.

Среди синтезированных в данной работе соединений в результате направленного биоскрининга выявлены вещества, проявляющие высокую антимикробную, противогрибковую, антиоксидантную, противовоспалительную, противоопухолевую, радиопротекторную и антимутагенную активность при умеренной либо низкой токсичности.

В результате проведенных испытаний среди синтезированных гетероциклов выявлены соединения, являющиеся эффективными антиокислительными присадками для реактивных топлив и синтетических смазочных масел, компонентами композиционных присадок для стабилизации компаундированного дизельного топлива и минеральных смазочных масел, полифункциональными присадками к смазочными маслам, маслорастворимыми ингибиторами коррозии, антимикробными присадками к реактивным топливам и смазочным маслам, высокоэффективными защитными присадками, противоокислительными и биоцидными модификаторами химических волокон.

Апробация работы. Основные результаты диссертационной работы докладывались и обсуждались на научном семинаре «Актуальные проблемы применения нефтепродуктов» (Псков, 1998), П Международной конференции «Актуальные проблемы химии и химической технологии» (Иваново, 1999), XI Всероссийской и XII, XV и XVI Международной конференциях «Химические реактивы, реагенты и процессы малотоннажной химии» (Уфа, 1998, 2002; Москва, 1999, 2003), III и V научно-технических конференциях «Актуальные проблемы состояния и развития нефтегазового комплекса России» Москва, 1999, 2003), Всероссийских научно-технической конференциях «Современные технологии и оборудование текстильной промышленности» (ТЕКСТИЛЬ-2002, Москва; ТЕКСТИЛЬ-2003, Москва), II и III Всероссийских научно-практических конференциях «Нефтегазовые и химические технологии» (Самара, 2001, 2003), VI Республиканской научно-технической конференции «Нефтехимия-2002» (Нижнекамск, 2002), Международной научной конференции студентов, аспирантов и молодых ученых «Ломоносов-2003» (Москва), 2-ой Всероссийской научно-практической конференции «Нефтегазовые и химические технологии».

Публикации. По теме диссертационной работы опубликовано 22 статьи и тезисы 19 докладов.

Объем и структура диссертации. Диссертация изложена на 496 страницах машинописного текста, включающего 65 таблиц и 14 рисунков, и состоит из введения, литературного обзора, обсуждения результатов в четырех главах, экспериментальной части, выводов и списка цитированной литературы из 598 наименований.

Основное содержание работы

фенол гетероцикл фенол азотсодержащий

Синтез функционально-замещенных производных пространственно-затрудненного фенола

Открытые почти 130 лет назад, азометины (основания Шиффа) в ряду экранированных фенолов до сих пор изучены недостаточно. Поэтому было изучено взаимодействие доступных карбонильных соединений этого типа 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензальдегида (2.1) и 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилацетофенона (2.2) с различными аминами и диаминами, гидразином, тиосемикарбазидом и их производными.

Обычно азометины получают взаимодействием эквимолекулярных количеств карбонильного соединения и первичного амина в спиртовом растворе при умеренном нагревании. Однако в случае гидроксибензальдегида (2.1) оказалось, что в указанных условиях реакция гладко протекает только с алифатическими аминами, бензиламином и 4-амино - 2,2,6,6 - тетраметилпиперидином - при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в этаноле или пропаноле-2 в течение 4-5 час. Целевые азометины (2.3а-в, и-п) образуются с выходами 74-90%.

Азометины (2.3г-м) получены при кипячении реагентов в толуоле или диоксане в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты или п-толуолсульфокислоты в течение 12-14 ч с выходами 72-84%. Различия в протекании реакций для алифатических и ароматических аминов связаны со снижением основности аминогруппы при переходе от алифатических производных к ароматическим и гетероциклическим и с пониженной реакционной способностью карбонильной группы в альдегиде (2.1). Азометины (2.6) и (2.7) получены с выходами 80-82% при кипячении альдегида (2.1) с 4-аминоморфолином или 4-амино - 1,2,4 - триазолом в спирте. Бисазометины (2.5а-в) образуются с выходом 74% при кипячении (2 ч) альдегида (2.1) с гидразингидратом, 1,2 - этилендиамином или 1,6 - гексаметилендиамином (молярное соотношение 2:1) в пропаноле-2 в течение 1,5 ч. Не получены бисазометины альдегида (2.1) с 2,6 - диаминопиридином, 2,4 - диамино-6-фенил- и 2,4 - диамино-6-додецил-симм-триазином: несмотря на проведенное варьирование условий реакции (температура, продолжительность процесса, растворитель, количество кислотного катализатора и т.д.), из реакционных смесей были выделены только исходные соединения.

Из 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилацетофенона (2.2) и гексиламина, бензиламина, п-аминофенола, 2-аминотиазола и 2-аминопиридина с выходами 62-73% синтезированы азометины (2.4а-д; см. табл. 2.3). Азометины (2.4а, б) получены при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в этаноле (3 ч), а азометины (2.4в-д) при длительном (14-16 ч) кипячении в толуоле с каталитическим количеством уксусной кислоты.

Изучено взаимодействие бензальдегида (2.1) и ацетофенона (2.2) с гидразидами -гидроксифенилуксусной (миндальной), 2-фуранкарбоновой (пирослизевой), индолил-3-уксусной, 4-пиридинкарбоновой (изоникотиновой), бензимидазолил-2-уксусной и бензотиазолил-2-тиоуксусной кислот. Установлено, что соответствующие N-ацилгидразоны 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензальдегида (2.8а-е) и 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилацетофенола (2.9а, б) N-ацил-N' - (-R¹-4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензилиден) гидразины могут быть получены с хорошими выходами при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в пропаноле-2 (5-6 ч) в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты.

Конденсация бензальдегида (2.1) с тиосемикарбазидом, 4-фенил -, 4-аллилтиосемикарбазидом в 4-R-тиосемикарбазоны (2.10а-в) также протекает в условиях кислотного катализа с выходами 73-79% (метод А), а метиловый эфир N - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензилиден) - дитиокарбазиновой кислоты (2.11) был получен с выходом 86% в при кипячении эквимолекулярных количеств альдегида (2.1) и метилдитиокарбазата в метаноле в течение 1 ч.

При продолжительном (14-16 ч) кипячении метилового эфира (2.11) с избытком аллиламина, морфолина, 2-аминотиазола или 4-амино - 2,2,6,6 - тетраметилпиперидина (молярное соотношение 1:2) в бутаноле-1 также получены тиосемикарбазиды 10в-е с выходами 58-66% (метод Б).

Синтезирован ряд ацилгидразонов (2.13) с одной и двумя группами экранированного фенола на основе гидразида 2 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтио) уксусной кислоты (2.12) и ряда ароматических и гетероциклических альдегидов.

Одним из наиболее изученных химических превращений азометинов является их восстановление до вторичных аминов. В работе исследовано восстановление N-замещенных 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензилиденаминов (2.3б, в, ж, к, м-о) при действии боргидрида натрия в спиртах (метод А), одного из наиболее эффективных и в то же время селективных восстановителей С=N - связи в азометинах различного строения. Установлено, что наиболее целесообразно проводить восстановление азометинов (2.3б, в, ж, к, м-о) при кипячении реагентов (молярное соотношение азометин: NaBH₄ = 1: 2) в этаноле в течение 4-5 ч с контролем при помощи ТСХ до исчезновения в реакционной смеси исходного азометина). Целевые N-R-4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензиламины (2.14а-ж) образуются с выходами 68-83%. При проведении реакций в метаноле или пропаноле-2 выходы аминов снижаются на 10-15%. Увеличение количества боргидрида натрия до 3-4-х эквивалентов и продолжительности процесса до 6-8 ч не приводит к заметному повышению выходов бензиламинов (2.14а-ж).

Восстановление боргидридом натрия N - (2-гидроксифенил) - (2.3д) и N - (4-гидроксифенил) - 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензилиденамина (2.3е) оказались неудачными из реакционных смесей были выделены только исходные азометины (2.3д, е). По-видимому, это связано с тем, что в щелочной среде, которая реализуется в ходе реакции, азометины (2.3д, е) подвергаются таутомерному превращению в соответствующие п- или о - хинонамины, которые инертны по отношению к боргидриду натрия. N-бензил - (2.14б) и N - (2-метоксифенил) - 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензиламин (2.14в) были также синтезированы с выходами 42-46% каталитическим гидрированием азометинов (2.3в, ж) в присутствии 5% мас. платинового катализатора при атмосферном давлении и температуре 45-50⁰С (1-1,5 ч) в уксусной кислоте (метод Б). Однако при гидрировании азометинов (2.3в, к) в этаноле в присутствии 10% мас. никеля при 40⁰С и давлении 80 атм происходит разложение и сильное осмоление гидрогенизата, из которого не удалось выделить индивидуальные соединения. Восстановлением азометинов (2.3п) и (2.5б) получены производные этилендиамина (2.16) - (2.18) с фрагментами экранированного фенола при атомах азота. Монозамещенный этилендиамин (2.18) был также получен с выходом 55% встречным синтезом алкилированием безводного этилендиамина 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензилхлоридом.

В последние годы бурно развивается применение дииодида самария в качестве мощного агента одноэлектронного переноса. Этот реагент широко используется в восстановительной димеризации карбонильных соединений в виц-диолы, в конденсациях типа пинаколиновой и других.

Для синтеза этилендиаминов с фрагментами экранированного фенола применен метод восстановительной димеризации азометинов при действии иодида самария. Установлено, что при кипячении азометина (2.3в) с SmJ₂ (молярное соотношение 1:3) в безводном тетрагидрофуране в атмосфере аргона и хроматографировании остатка на силикагеле с выходом 74% образуется 1,2 - ди(бензиламино) - 1,2 - ди - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) этан (2.15б) в виде смеси мезо- и DL - диастереомеров. Восстановительная димеризация азометинов (2.3а, ж, к, м, о) и (2.6) проводилась в аналогичных условиях, однако для полного превращения необходимым оказалось более продолжительное кипячение в ТГФ - 14-18 ч (контроль при помощи ТСХ); в этих условиях целевые виц-диамины (2.15а, в-ж) образуются с выходами 62-83%. При уменьшении количества дииодида самария до 1,5-2 эквивалентов на 1 эквивалент азометина (2.3) выход соответствующего диамина 15) снижается до 34-40%, а увеличение количества диодида самария до 4-5 эквивалентов практически не приводит к повышению выхода.

Разработаны методы синтеза 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты и ее производных - эфиров, амидов, нитрила, гидразида и других алкилированием 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилтиофенола различными производными хлоруксусной кислоты.

Кроме алкилирования 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилтиофенола, ряд продуктов получен в реакциях нитрила, хлорангидрида и гидразида 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты.

Синтез моноциклических гетероциклов с фрагментами экранированного фенола

Задачей этого раздела исследования стали поиск и разработка методов синтеза возможно большего количества гетероциклических соединений различных классов, имеющих в своей структуре группировки пространственно-затрудненного фенола.

Традиционно большое внимание уделяются поиску новых -лактамных антибиотиков, обладающих широким спектром антимикробного действия и одновременно являющихся ингибиторами -лактамаз. В работе изучено взаимодействие азометинов (2.3), (2.6) и тиосемикарбазонов (2.10) с хлорацетилхлоридом в присутствии триэтиламина. При выдерживании эквимолекулярных количеств реагентов в безводном бензоле при 20⁰С в течение 3-4 ч из соединений (2.3в, г, к, м), (2.6) и (2.10б) с хорошими выходами 1-R-3-хлор -4 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) азетидин-2-оны (2.31а-е).

При использовании азометинов N-алкил - (2.3а-б), N - (2-гидроксифенил) - (2.3д), N - (4-гидроксифенил) - (2.3е) и N - (2-меркаптоэтил) азометина (2.3о) во всех случаях наблюдалось сильное осмоление реакционных смесей, из которых не удалось выделить индивидуальные соединения.

Исследовано присоединение диметилового эфира ацетилендикарбоновой кислоты (ДЭАДК) к N-замещенным бензилиденаминам.

Установлено, что при выдерживании эквимолекулярных количеств N - (п-толил) азометина (2.3г) и ДЭАДК в эфире, содержащем 5% мас. воды, в течение 72 ч при 20 ⁰С выделяется осадок метилового эфира 1 - (п-толил) - 2 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) - 4-гидрокси-5-оксо-³-пирролин-3-карбоновой кислоты (2.20б), выход которого составил 17%. Варьирование условий реакции показало, что наилучший выход (31,5%) целевого метилового эфира (2.20б) достигается при проведение реакции в течение 96 ч при 10-15⁰С с последующим кратковременным (5-10 мин) кипячением реакционной смеси в системе растворителей эфир - гексан (75:25) в присутствии 2% мас. воды при мольном соотношении азометин (2.3г): ДЭАДК, равном 1,5:1. При проведении циклоприсоединения ДЭАДК к другим азометинам в аналогичных условиях метиловые эфиры 1-R-2 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) - 4-гидрокси-5-оксо-³-пирролин-3-карбоновых кислот (2.20а, в-д) образуются с выходами 27-41%.

²-Имидазолины с (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтио) - метильным заместителем получены в реакции гидрохлорида иминоэфира (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтио) - уксусной кислоты (2.32) с этилендиамином и N-замещенными этилендиаминами (4 час, кипячение в абсолютном метаноле).

Наличие заместителя при одном из атомов азота этилендиамина несколько увеличивает выходы конечных продуктов.

Использован также альтернативный метод - алкилирование (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) - тиолята натрия 1-R-2-хлорметил-²-имидазолинами (2.35а-в).

Разработан метод получения производных имидазола с - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) винильным фрагментом из азометинов и 4-арилиденоксазолонов-5. Установлено, что при непродолжительном кипячении (3-4 ч) эквимолекулярных количеств реагентов в уксусной кислоте с выходами 67-80% образуются 1-R-2 - [ - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) винил] - 4-бензилиден-²-имидазолин-5-оны (2.36а-г).

В спирте или диоксане (кипячение, 5-6 ч) реакция не проходит. Поэтому можно утверждать, что уксусная кислота выполняет роль катализатора.

Известен пример образования производных имидазолина при ацилировании бисазометинов этилендиамина.

Установлено, что при непродолжительном кипячении (2-3 ч) бисазометина (2.5б) с хлоранидридами кислот в присутствии триэтиламина при молярном соотношении реагентов 1:2:2 в ацетонитриле с выходами 56-64% образуются 1,3 - диацил-2 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) имидазолидины (2.37а-г).

Проведение реакции в малополярных растворителях (бензоле, дихлорметане) снижает выходы 1,2 - диацилимидазолинов (2.37) до 28-33%, при этом наблюдается значительное осмоление реакционных смесей.

Реакция без кислотного катализатора приводит к смеси пиразолов (2.38) и 5-гидроксипиразолинов (2.39).

Лучшие выходы пиразолонов (2.40) достигнуты при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в метаноле или пропаноле-2 в течение 4-6 ч.

Производные тиазолидина с фрагментами пространственно-затрудненного фенола мало изучены и представлены в литературе единичными примерами. В настоящей работе в исследована возможность получения производных тиазола из бензилиденаминов (2.3б-г, е, м, н) и 4-фенилтиосемикарбазона 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензальдегида (2.10б). Найдено, что в результате взаимодействия азометинов с тиогликолевой кислотой образуются соответственно 2 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) - 3-алкил (арил, гетерил) (2.41а-е) и -3 - (3-фенилтиоуреидо) тиазолидин-4-он (2.41ж). Лучшие выходы тиазолидин-4-онов (2.41а-ж) получены при кипячении реагентов в бензоле или диоксане в течение 8-10 ч при молярном соотношении азометин: тиогликолевая кислота 1:2 - 1:2,5.

При нагревании бисазометинов (2.5б, в) с тиогликолевой кислотой (12-15 час, молярное соотношение 1:5 - 1:6) в бензоле с выходами 52-55% были получены ,-бис [2 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) - 4 оксотиазолидин-3-ил] алканы (2.42а, б). Выходы соединений (2.42а, б) могут быть увеличены до 72-74% при проведении циклизации в присутствии 5-10% мол. безводного хлорида цинка.

При взаимодействии растворов эквимолекулярных количеств азометинов (2.3а, г, к), (2.6) или 4-фенилтиосемикарбазона (2.10б) и оксалилхлорида при 20 ⁰С в диоксане рассчитанным количеством воды при комнатной температуре с выходами 45-54% образуются 2 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) - 3-R-оксазолидин - 4,5 - дионы (2.43а-д). В отсутствие воды указанные выше азометины с оксалилхлоридом не взаимодействуют. Вероятно, в присутствии воды первоначально образуется продукт частичного гидролиза оксалилхлорида - монохлорангидрид щавелевой кислоты, - который и является реагентом в реакции циклоконденсации, приводящей к соединениям (2.43).

4,5 - Дигидро - 1,2,4 - оксадиазолы (² - 1,2,4 - оксадиазолины) могут быть получены в результате реакций 1,3 - диполярного циклоприсоединения N-оксидов ароматических нитрилов (1,3 - диполей) к азометинам. 1,3 - Диполи получены in situ из хлорангидридов бензгидроксамовой и 4-нитробензгидроксамовой кислоты в присутствии диполярофилов - азометинов (2.3в, е, к, м) и (2.6). Обычно для генерации N-оксидов нитрилов из хлорангидридов гидроксамовых кислот применяют два способа - действие основания или нагревание в ароматических углеводородах В нашей работе синтез 1,2,4 - оксадиазолинов реакцией 1,3 - диполярного циклоприсоединения был осуществлен обоими методами:

А. Обработка смеси хлорангидрида арилгидроксамовой кислоты и азометина (соединений (2.3в, е, к, м или 2.6) триэтиламин в эфире при комнатной температуре. Б. Кипячение эквимолекулярных количеств хлорангидрида и соответствующего азометина в бензоле до прекращения выделения хлористого водорода (термическая конденсация'').

При проведении реакций этими методами удалось избежать значительного образования фуроксанов (3,4 - диарил - 1,2,5 - оксадиазол-N-оксидов) - продуктов циклодимеризации исходных N-оксидов нитрилов.

В методе А выходы продуктов (2. 44а-ж) составляют 34-60% процентов за 45-48 ч. Изменение мольного соотношения хлорангидрид: азометин не влияет на выходы целевых продуктов и продолжительность реакций; поэтому все конденсации по методу А проведены при эквимолекулярном соотношении реагентов.

При взаимодействии реагентов в кипящем бензоле (метод Б) реакция завершается за 24-30 час, а выходы составляют 57-74%. Использование кипящего толуола приводит к образованию значительного количества смолообразных продуктов и снижению выходов.

Ключевым соединением в синтезе 1,3,4 - окса(тиа) диазолов с фрагментом экранированного фенола и конденсированных гетероциклических соединений на их основе мы избрали гидразид 2 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтио) уксусной кислоты (2.12). Известно, что при обработке 1-ацилтиосемикарбазидов гипогалогенитами металлов в щелочной среде протекает их циклизация в производные 2-амино - 1,3,4 - оксадиазола. 1-Ацилтиосемикарбазид 32 (2.45), полученный при нагревании гидразида (2.12) с роданидом аммония в разбавленной соляной кислоте, при обработке раствором трииодида калия в щелочной среде превращается в оксадиазол (2.46) с выходом 47 - 51%, выделяется также некоторое количество исходного тиосемикарбазида (2.45). Варьирование времени протекания и замена иода бромом не привели к заметному повышению выхода желаемого продукта.

Разработан альтернативный метод: взаимодействие гидразида (2.12) с бромцианом в смеси диоксан - вода в присутствии бикарбоната натрия при 50 - 55^оС в течение 1 - 2 час целевой гетероцикл был получен с выходом (83 - 85%) (метод Б). 2-Амино-5 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтиометил) - 1,3,4 - тиадиазол (2.47) получен в результате кислотно-катализируемой циклизации 1-ацилтиосемикарбазида (2.45) в кипящем толуоле в присутствии метансульфокислоты в течение 1.5 - 2 часов, что позволило тиадиазолиламин с выходом 62 - 65% от теоретического.

3-Замещенные 1,2,4 - триазолин-5-тионы являются удобными синтонами в синтезе тиазоло [2,3 - с] триазолов и других конденсированных гетероциклических соединений с ядром триазола. Мы исследовали некоторые возможности синтеза производных триазола с остатками экранированного фенола. Для получения триазолил-5-тионов с фрагментами экранированного фенола были использованы гидразиды 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензойной (2.48а), - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) пропионовой (2.48б), - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтио) пропионовой (2.48в) бензойной (2.48 г.) и индол-3-карбоновой кислот (2.48д).

При кипячении гидразидов (2.48а-д) с тиоцианатом аммония (молярное соотношение 1:2) в разбавленной соляной кислоте с выходами 58 - 76% образуются 1-ацилтиосемикарбазиды (2.49а-д), которые при обработке 5%-ным раствором NaOH в этаноле (кипячение, 3 - 4 час) с последующей нейтрализацией реакционной массы соляной кислотой дают 3-R - 1,2,4 - триазолин-5-оны (2.50а-д).

1Н - 1,2,4 - Триазолин-5-тионы (2.50а, в) получены также встречным синтезом - циклизацией гидрохлорида иминоэфира 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтиоуксусной кислоты (2.32) с тиосемикарбазидом и 4-фенилтиосемикарбазидом с выходами 58-64% при кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в смеси абсолютный метанол - триэтиламин в течение 3-4 ч.

Строение синтезированных 3 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтио-метил) - 4-R-1Н - 1,2,4 - триазолин-5-тионов (2.50а-в) подтверждено также их химическими превращениями. При кипячении 1Н - 1,2,4 - триазолин-5-тионов с никелем Ренея в спирте в течение 1,5-2 ч происходит их частичное обессеривание, и с выходами 77-89% образуются 3 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтиометил) - 1-R - 1,3,4 - триазолы (2.51а-в).

Алкилированием 1Н - 1,2,4 - триазолин-5-тионов (2.50а-в) метилиодидом, хлоруксусной кислотой или -бромацетофеноном в этаноле в присутствии 5%-ного раствора щелочи (кипячение, 3-4 ч) с выходами 64-86% получены 2 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтиометил) - 4-R-5 - (R¹-тио) - 1,3,4 - триазолы (2.52а-е). На основании спектральных данных им приписано строение 3-замещенных 4-R¹-1Н - 1,2,4 - триазолин-5-тионов, а не таутомерных им 3-замещенных 5-меркапто-4-R¹-4Н - 1,2,4 - триазолов.

Для синтеза 4-амино-5-меркапто - 1,2,4 - триазолов использованы гидразиды карбоновых кислот с фрагментом пространственно-затрудненного фенола (2.48а-в). При их взаимодействии с сероуглеродом в метанольном растворе гидроксида калия с последующем алкилированием in situ полученных тиолятов 3-ацилдитиокарбазиновых кислот метилиодидом с выходами 80 - 88% были получены метиловые эфиры 3-ацилдитиокарбазиновых кислот (2.53а-в), которые при кипячении в спирте с избытком гидразингидрата гладко циклизуются в 3-R-4-амино-5-меркапто - 1,2,4 - триазолы (2.54а-в).

Нами исследовано взаимодействие азометинов (2.3б, г, к, м) и N-ацилгидразонов (2.8б, г) с глутаровым ангидридом. При кипячении эквимолекулярных количеств реагентов в течение 6-8 ч в смеси (1:5) уксусная кислота диоксан с хорошими выходами образуются 1-алкил (арил, гетерил) - (2.55а-г) и 1 - (N-ациламино) - 6 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) - 2-оксопиперидин-5-карбоновые кислоты (2.55д, е). В отсутствие уксусной кислоты образование 2-оксопиперидин-5-карбоновых кислот (2.55) не происходит.

5-Арил - 2,3 - дигидрофуран - 2,3 - дионы являются реакционноспособными соединениями, которые в мягких условиях подвергаются термическому декарбонилированию. Образующиеся при этом неустойчивые арилкетены могут вступать in situ в реакции 4 + 2-циклоприсоединения с соединениями, содержащими кратные связи, в том числе - с основаниями Шиффа. При кипячении эквимолекулярных количеств азометинов (2.3в, е, к) или (2.6) и 5-арил - 2,3 - дигидро - 2,3 - дионов в безводном бензоле в течение 2 ч с выходами 50-67% образуются 3-замещенные 6-арил-2 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) - 2,3 - дигидро-4Н - 1,3 - оксазин-4-оны (2.56а-д).

При термическом декарбонилировании N-ацилгидразонов (2.8а-е) и 4-R-тиосемикарбазонов (2.10б, в) образуется только продукт димеризации бензоилкетена - 4-окси-3-бензоил-6-фенилпиран-2-он. Это свидетельствует о том, что в реакциях 4 + 2 - циклоприсоединения N-ацилгидразоны (2.8а-е) и 4-R-тиосемикарбазоны (2.10б, в) являются значительно менее реакционноспособными, чем азометины. Реакция бензоилкетена с азометинами (2.4а-д) также оказалась безуспешной.

Неожиданно было обнаружено, что 5-фенил - 2,3 - дигидрофуран - 2,3 - дион все же реагирует с азометинами (2.4б, в) при кратковременном (10-15 мин) нагревании в кипящем бензоле, т.е. в условиях, исключающих образование бензоилкетена. Спектральные и аналитические данные выделенных продуктов реакции соответствуют N-R-N - [ - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) винил] амидам 3-бензоилпировиноградной кислоты ((2.57а, б). Образование соединений (2.57), вероятно, является следствием возможности существования азометинов (2.4) в форме енамина, концентрация которой достаточна для того, чтобы реакция протекала аномально, причем с достаточно высокой скоростью. 2,3 - Фурандион в данном случае выполняет роль ацилирующего агента.

До начала наших исследований в литературе практически отсутствовали сведения о производных хиназолина с фрагментами экранированного фенола. Известно, что 2-метил-4Н - 3,1 - бензоксазин-4-он при взаимодействии с основаниями Шиффа превращается в 3-замещенные 2-стирил - (3Н) - хиназолин-4-оны. Этот метод использован нами для получения 2,3 - дизамещенных хиназолин-4-онов с фрагментами 2,6 - ди-трет-бутилфенола. При нагревании (3-5 ч) эквимолекулярных количеств 2-метил-4Н - 3,1 - бензоксазин-4-она и азометинов (2.3б, г, м) или 4-фенилтиосемикарбазона (2.10б) в уксусной кислоте в присутствии ацетата натрия с выходами 42-64% образуются 3-R-2 - [ - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) винил] - - хиназолин-4 (3Н) - он (2.58а-г).

Для расширения возможностей исследования изучено взаимодействие вторичных аминов (2.14а, б, г, е) с 2-замещенными 4,6 - дихлор-симм-триазинами (2.59а-в). При кипячении бензиламинов (2.14) и дихлортриазинов (2.59) (молярное соотношение 2:1) в диоксане в течение 8-10 ч с использованием в качестве акцептора хлористого водорода водного раствора щелочи с высокими выходами образуются 2R-тио - 4,6 - диамино-симм-триазины (2.60а-к).

Разработан также метод получения производных 2-амино-симм-триазина (2.62) с фрагментами экранированного фенола алкилированием 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилтиофенола (2.20) 2-амино-4-R-6-хлорметил-симм-триазинами (2.61)

Конденсированные гетероциклические системы с фрагментами экранированного фенола

Алкилирование Д²-имидазолинов бензил-либо фенацилгалогенидами легко протекает с их кватернизацией. В случае, когда в положении 2 солей 3 - фенацил- имидазолиния расположена метильная или метиленовая группа, возможно протекание реакции циклоконденсации с участием карбонильной группы фенацильного заместителя. Этот метод аннелирования пиррольного фрагмента к имидазольному циклу использован нами для получения биядерных гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола.

Кватернизация Д²-имидазолинов (2.63 а-з) фенацилбромидом (2.64а) и 4-бромацетил - 2,6 - ди-трет-бутилфенолом (2.64б) протекает в ацетоне при 0^оС с выходами 1,2,3 - тризамещенных бромидов имидазолиния (2.65 а-к) 72 - 86%. При нагревании солей Д²-имидазолиния (2.65) в метаноле в присутствии метилата натрия при молярном соотношении 1:1.2 с выходами 64 - 83% образуются 4-R₁-5-R-6-фенил - (2.66 а, в, д) и 4-R₁-5-R-6 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) - 2,3 - дигидропирроло [1,2 - a] имидазолы (2.66 б, г, е - к).

Продолжительность реакции циклизации и выходы 2,3 - дигидропирроло [1,2 - a] имидазолов (2.66) зависят от природы заместителей в положении 2 бромидов 3-фенацил-Д²-имидазолиния (2.65). В ряду R ArCH₂ - Me - ArCH₂CH₂ время реакции увеличивается с 1 до 6-8 час, а выходы снижаются с 80-83% до 675%. Проведение реакции при более высокой температуре - при замене метанола другими спиртами - не привело к заметному повышению выходов 2,3 - дигидропирроло [1,2 - a] имидазолов (2.66 а-к). Циклизация солей имидазолиния (2.65) водными растворами неорганических оснований - едкого натра или бикарбоната натрия - протекает со значительным осмолением, и продукты циклизации выделяются с выходами 43 - 48%.

Реакция Д²-имидазолинов с оксиранами может протекать с циклизацией по связи C=N гетероцикла. Мы исследовали эту возможность получения биядерных гетероциклических соединений с фрагментами экранированного фенола. Нагревание эквимолекулярных количеств Д²-имидазолинов (2.63 а-г), (2.63 и) и (2.63 к) и оксиранов (2.67) в инертном растворителе (диоксан, толуол, диглим) при 140 - 160^оС в течение 5 - 6 часов под давлением с выходами 52 - 68% образуются 2-R²-7-R¹-7a-R - 2,3,5,6,7,7a-гексагидроимидазо [2,1 - b] оксазолы (2.68а-л).

Триазолинтионы - универсальные синтоны для создания различных конденсированных гетероциклических систем с ядром 1,2,4 - триазола. Мы исследовали их возможности в синтезе конденсированных гетероциклов с фрагментами экранированного фенола. Реакция 1,2,4 - триазолин-5-тионов (2.50 а-д) и б-бромметилкетонов (2.64 а-в) приводит к 3-замещенным 5 - (R¹-карбонилметилтио) - 1,2,4 - триазолам (2.69 а-к), которые при нагревании в фосфорилхлориде циклизуются в тиазоло [2,3 - c] 1,2,4 - триазолы (2.70 а-к) с выходами 60 - 75%.

Разработан также альтернативный метод - циклизация 2 - (2-ацилгидразино) - 4 - (5-нитрофурил-2) - тиазолов. При нагревании эквимолекулярных количеств 2-гидразино-4 - (5-нитрофурил-2) - тиазола (2.71) с эфирами - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) пропионовой и - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтио) пропионовой кислот в смеси диметилформамид - диоксан при 100^оС с выходами 70 - 74% образуются ацилгидразины (2.72 а, б), которые в фосфорилхлориде при 100^оС циклизуются в тиазоло [2,3 - c] 1,2,4 - триазолы (2.70 е, з). К сожалению, выходы продуктов циклизации невысоки - 39 (2.70 е) и 43% (2.70 з).

Гидрированные тиазоло [2,3 - c] 1,2,4 - триазолы (2.73 а-в) получены алкилированием триазолин-5-тионов дибромэтаном.

Для превращений 4-амино-5-меркапто - 1,2,4 - триазолов (2.54 а-в) в биядерные гетероциклы использован широкий набор различных реагентов.

При нагревании триазолов (2.54 а-в) с карбоновыми кислотами в фосфорилхлориде с хорошими выходами (55 - 76%) получены 3,6 - дизамещенные 1,2,4 - триазоло [3,4 - b] 1,3,4 - тиадиазолы (2.74 а-к).

Длительное нагревание (24 - 30 час) эквимолярных количеств триазолов (2.54 а-в) и арилизотиоцианатов в безводном диметилформамиде с выходами 54 - 65% приводит к 3-R-6-ариламино - 1,2,4 - триазоло [3,4 - b] 1,3,4 - тиадиазолам (2.75 а-г). Реакция аминотионов (2.54 а-в) с сероуглеродом в сухом пиридине при 100^оС протекает с образованием 3-R - 5,6 - дигидро - 1,2,4 - триазоло [3,4 - b] - 1,3,4 - тиадиазол-6-тионов (2.76 а-в).

3-R-6 - (R¹-тио) - 1,2,4 - триазоло [3,4 - b] тиадиазолы (2.77 а-ж) получены двумя методами - взаимодействием эквимолекулярных количеств (2.54 а-в) и тиоцианатов в полифосфорной кислоте и алкилированием тиолятов 1,2,4 - триазоло [3,4 - b] - 1,3,4 - тиадиазол-6-тионов (2.76 а-в) метилиодидом либо бензилхлоридом.

Для синтеза азолотриазинов с остатком экранированного фенола мы использовали 5-амино - 1,2,4 - оксадизол (2.46) и 5-амино - 1,2,4 - тиадизол (2.47).

При их взаимодействии с ароматическими альдегидами в пропаноле-2 в присутствии каталитических количеств уксусной кислоты были получены азометины (2.78) и (2.79), а с ацилизотиоцианатами - N-ацил - N' - [5 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтиометил) - 1,3,4 - окса(тиа) диазолил-2] тиомочевины (2.80) и (2.81).

Для синтеза 2,6,7 - тризамещенных 1,3,4 - тиадиазоло [3,2 - a] 1,3,5 - триазин-5-тионов (2.82) и 1,3,4 - оксадиазоло [3,2 - a] 1,3,5 - триазин-5-тионов (2.83) использована реакция 1,4 - циклоприсоединения арилизотиоцианатов к азометинам (2.78, 2.79). Тиомочевины (2.80) и (2.81) при обработке пентахлоридом фосфора в кипящем фосфорилхлориде подвергаются циклодегидратации с образованием 2-Ar-5-R - 1,3,4 - окса(тиа) диазоло [3,2 - a] 1,3,5 - триазин-5-тионов (2.84) и (2.85) с выходами 62 - 78%. 1,3,4 - Окса(тиа) диазоло [3,2 - a] 1,3,5 - триазин-5-тионов (2.84) и (2.85) являются структурными изомерами соединений (2.82) и (2.83),

Получен также ряд конденсированных гетероциклических соединений пристройкой шестичленных азотсодержащих гетероциклов к моноядерным производным. Конденсацией гидрохлоридов иминоэфиров (2.32) и (2.86a-г) с 2,3 - диаминопиридином и 2-амино-3-гидроксипиридином получены 2-замещенные имидазо [4,5 - b] пиридины (2.87а-д) и оксазоло - [4,5 - b] пиридины (2.88а-д) с фрагментами пространственно-затрудненного фенола.

Продолжительность циклизации зависит от реакционной способности исходных гидрохлоридов иминоэфиров: соединения (2.87б-д) и (2.88б-д) - кипячение в этаноле 5-6 ч; имидазо [4,5 - b] пиридин (2.87а) и оксазоло [4,5 - b] пиридин (2.88а) из иминоэфира (2.86а) - кипячение в диоксане 14-16 час.

Конденсацией гидрохлоридов иминоэфиров (2.86а, в, г) и (2.89a) с эфирами 4-замещенных 2-аминотиофен-3-карбоновых кислот (2.92a-б) нами были синтезированы 2,5 - дизамещенные (3Н) - тиено [2,3 - d] пиримидин-4-оны (2.93a-л).

R₁ = 4-HO - 3,5 - (t-Bu)₂C₆H₂ (2.86а, в), (2.93a-д), 4-HO - 3,5 - (t-Bu)₂C₆H₂S (2.86 г., 2.89a, 2.93e-л);

R₂ = 4-MeOC₆H₄, (2.92a, 2.93a, г, e, и), циклопропил (2.92б, 2.93б, д, ж, к), 4-НО - 3,5 - (t-Bu)₂C₆H₂ (2.92в, 2.93в, з, л)

n = 0 (2.86a, 2.89a, 2.93a-в, и-л), n=1 (2.86 г., 2.93e-з), n=2 (2.86в, 2.93 г., д)

Лучшие выходы соединений (2.93) получены при кипячении реагентов в диоксане или метилцеллозольве.

В последние годы разработан ряд методов синтеза поликонденсированных гетероциклических систем с фрагментом изохинолина на основе орто-арилзамещенных аминогетероциклов - субстратов Пикте - Шпенглера второго поколения. Отличительная особенность этих методов - возможность широкого варьирования заместителей в молекуле. 4 - (3,4 - Диметоксифенил) - 5-аминопиразолы (2.94) вступают в реакцию окислительной циклизации с 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензальдегидом с образованием 5 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) - пиразоло [3,4 - c] изохинолинов (2.96) с высокими выходами. Аналогично, из метил 3-амино-5-метил-4 - (3,4 - диметоксифенил) - тиофен-2-карбоксилата (2.97) получен 1-метил-3-метоксикарбонил-5 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенил) - тиено [3,4 - c] изохинолин (2.98). 2-Амино-3 - (3,4 - диметоксифенил) - малеинимид (2.99) в реакции с 4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилбензальдегидом не дает продуктов циклизации, как и с 4-гидроксибензальдегидом, после обработки реакционной массы выделяется продукт ацидолиза - 2-гидрокси-3 - (3,4 - диметоксифенил) - малеинимид (2.100).

Исследование биологической активности синтезированных соединений

Значительное количество полученных соединений прошло биоскрининг для определения их физиологической активности. Предварительный компьютерный скрининг, который проводился с использованием программы PASS (ИБМХ АМН РФ, чл.-кор. В.В. Поройков), показал, что большинство синтезированных структур с высокой вероятностью (вероятность наличия активности 0.4-0.6, вероятность отсутствия активности < 0.1) могут проявлять преимущественно антибактериальную, противовоспалительную, противоопухолевую, противовирусную, гипотензивную, антиаритмическую, радиозащитную, антимутагенную, спазмолитическую и противосудорожную активность. Для всех соединений, подвергнутых направленному биоскринингу, была определенна острая токсичность и определены значения LD₅₀ по модифицированному методу Литчфилда - Уилкоксона. Установлено, что большинство изученных соединений малотоксичны (LD₅₀ 800-1950 мг/кг).

Наиболее высокую антибактериальную и противогрибковую активность проявили 3-R - оксазолидин - 4,5 - дионы (2.43а, б), а также азометины (2.14а, д). Большинство соединений обладает слабой противовоспалительной активностью, за исключением имидазолонов (2.36а-в) и хиназолин-4-онов (2.58а-в), активность которых значительно превосходит активность эталонов. Результаты свидетельствуют, что введении между гетероциклом и фрагментом экранированного фенола винильного мостика происходит увеличение противовоспалительного действия.

Изучена противоопухолевая и антилейкимическая активность серии гетероциклов имидазолонов 2.36а-г, 2-оксопиперидин-5-карбоновых кислот 2.55а-е, 2,3 - дигидро-4Н - 1,3 - оксазинов 2.56а-в и хиназолин-4-онов 2.58а-г. Наибольшим противоопухолевым эффектом обладают соединения (2.36а), (2.58а) и (2.58 г.), для которых индекс торможения опухоли достигал 60-63%. Эти же соединения проявляют и наибольший антилейкимический эффект УПЖ достигает 45-47% при лимфолейкозе L-1210. Изучена радиозащитная активность тиосемикарбазонов 2.10а-е, аминов 2.14 г., ж, 2.15 г., е, тиазолидин-4-онов 2.41а-ж, ,-бис (4-оксотиазолидин-3-ил) алканов 2.42а, б и 2,4 - ди (N-R-4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутил-бензиламино) - 6-октилтио - (2.60 г.-е) и -6 - (4-гидрокси - 3,5 - ди-трет-бутилфенилтио) - сим-триазинов (2.60ж-к). Большинство соединений проявило выраженную или хорошую радиозащитную активность (25-69% в дозах 50-300 мг/кг), наиболее высоким радиозащитным действием (72-81%) при внутрибрюшинном введении обладают соединения (2.41ж) и (2.10д), а при пероральном способе введения гидрохлориды (2.14ж) и (2.15е). Соединения (2.15е), (2.41ж) и (2.58 г.) наиболее сильно снижают развитие мутаций у тест-культур, уменьшая число мутаций на 70-79% (для Е. coli P-678 thr) и на 38-44% (для Actinomuces rimosus 222 lys). Некоторые соединения проявляют иммуностимулирующую активность, но уступают эталону - дибазолу.